CN104592099A - 提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法 - Google Patents

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张冬梅
王文笙
张淑婷
胡明珠
高占文
王小丹
唐磊
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Abstract

本发明公开了一种提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法，属于药物合成技术领域，将酮类溶剂升温到25-40℃，搅拌下加入苯磺酸左旋氨氯地平，搅拌5-20分钟后，溶解成溶液，继续搅拌30-120分钟，逐渐析出结晶，保温25-50℃，搅拌2-20小时养晶，降温至0-25℃，过滤，冷酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平。本发明提供的提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法，工艺简单、反应条件温和、易于工业化生产，该方法所得产品外观好，溶解度高，产品中含微量或不含苯磺酸右旋氨氯地平，光学纯度99.9-100％，产品纯度99.8-100％，极大地降低临床病人不良反，提高病人的依从性，有利于疾病的治疗。

Description

提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法。
背景技术
氨氯地平，化学名为：3－乙基－5－甲基－2－(2－氨基乙氧甲基)－4－(2－氯苯基)－1，4－二氢－6－甲基－3，5－吡啶二羧酸酯，是1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂或满通道阻滞剂，属于第三代钙拮抗剂。本品具备最佳抗高血压药物应有的起效缓慢且作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛用于治疗高血压及心绞痛。
苯磺酸盐制剂苯磺酸氨氯地平片(商品名络活喜)由美国辉瑞公司于1999年最先在美国生产上市，2010年进入我国销售市场，近年来一直为世界医药市场上销售额最大的抗高血压药。
氨氯地平有左旋和右旋两种同型异构体，左旋氨氯地平是在氨氯地平基础上拆分出的氨氯地平的左旋体，其药效是氨氯地平的2倍，是右旋体的近1000倍。1993年美国Sepracor公司发表的专利文献证明：左旋氨氯地平可以避免氨氯地平引起的头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等副作用(Young,J.,W.,Methods and Compositions for TreatingHypertension,angina and Other Disorders Using Optically Pure(-)Amlodipine.WO93/10779)，从而证明了氨氯地平的副作用来自右旋体。左旋氨氯地平与氨氯地平相比，去掉了基本无生物活性的右旋氨氯地平，减轻了肢端水肿、头痛、头晕、面部潮红等副作用。苯磺酸左旋氨氯地平片(商品名：施慧达)是我国首例实现手性拆分的光学纯药物，也是世界首例手性拆分的抗高血压药物。苯磺酸左旋氨氯地平片是中国科学院“九五”重大科研项目，由中国科学院应用化学研究所研制开发，成为具有自主知识产权的民族降压药。1999年在中国首先上市。2014年据南方医药经济研究所统计，“施慧达”降压药连续3年零售市场全国排名第一。
专利(申请号CN200910114807)苯磺酸左旋氨氯地平生产方法公开了以DMF为手性助剂用L-(+)酒石酸拆分消旋的氨氯地平制备左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平直接成盐，制得苯磺酸左旋氨氯地平。
专利(申请号WO200504957)公开了采用L(+)或D(-)酒石酸将消旋的氨氯地平拆分，与可接受的有机酸成盐，包括苯磺酸，得到产品的光学纯度范围是96-99％。
专利(申请号EP1407773)公开了将左旋氨氯地平溶于乙醇或异丙醇中，加苯磺酸水溶液成盐，得到产品的光学纯度为98.3％。该方法制得的产品包括4-1.7％的右旋体，容易造成服药患者的不良反应。
专利(申请号CN102659672)公开了一种高纯度左旋氨氯地平的制备工艺，左旋氨氯地平溶于热水中，加苯磺酸成盐，降温析晶，得粗品，再加入乙醇溶解，加水析出固体，该工艺的缺点是成盐过程中需要40-70的高温，在强酸性及高温的条件下，易造成氨氯地平的降解，精制过程中加水后迅速析晶，晶型不易控制，并且经过实施验证该方法只能提高产品纯度而不能提高光学纯度。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、反应条件温和、易于工业化生产的提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法，该方法所得产品仅含微量或不含苯磺酸右旋氨氯地平，降低临床病人的不良反应发生率，提高病人的依从性，有利于疾病的治疗。
本发明提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法,将酮类溶剂升温到25-40℃，搅拌下加入苯磺酸左旋氨氯地平，搅拌5-20min后，溶解成溶液，继续搅拌30-120min，逐渐析出结晶，保温25-50℃，搅拌2-20小时养晶，降温至0-25℃，过滤，冷酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平。
所述酮类溶剂与苯磺酸左旋氨氯地平的用量比为(5-20):1(ml：g)。
所述酮类溶剂为C3-C10的烷基酮。
所述降温时间为1-2h。
所述冷酮温度为10-15℃。
本发明过滤后的酮类母液，可以通过减压蒸馏回收酮类溶剂进行套用，残渣物为消旋的苯磺酸氨氯地平，可以用氢氧化钠游离成氨氯地平碱后再次按常规方法进行拆分。
本发明的有益效果为：本发明提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法，工艺简单、反应条件温和、易于工业化生产，该方法所得产品外观好，溶解度高，产品中含微量或不含苯磺酸右旋氨氯地平，光学纯度99.9-100％，产品纯度99.8-100％，极大地降低临床病人不良反，提高病人的依从性，有利于疾病的治疗。
具体实施方式
实施例1
1000ml四口瓶中，加丁酮500ml，搅拌，加热至25℃，逐渐加入光学纯度95％的苯磺酸左旋氨氯地平50g，搅拌5min，溶液呈澄清溶液，继续搅拌30min，逐渐析出结晶，保温25℃，搅拌2h，降温至5℃，过滤，温度为10℃丁酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平类白色结晶，产品光学纯度100.0％，产品纯度99.8％。
实施例2
1000ml四口瓶中，加甲基异丁基酮500ml，搅拌，加热至40℃，逐渐加入光学纯度94％的苯磺酸左旋氨氯地平50g，搅拌10min，溶液呈澄清溶液，继续搅拌60min，逐渐析出结晶，保温40℃，搅拌10h，降温至15℃，过滤，温度为15℃甲基异丁基酮酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平类白色结晶，产品光学纯度99.9％，产品纯度99.9％。
实施例3
1000ml四口瓶中，加丙酮400ml，搅拌，加热至30℃，逐渐加入光学纯度90％的苯磺酸左旋氨氯地平50g，搅拌20min，溶液呈澄清溶液，继续搅拌90min，逐渐析出结晶，保温30℃，搅拌15h，降温至12℃，过滤，温度为12℃丙酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平类白色结晶，产品光学纯度99.9％，产品纯度99.9％。
实施例4
1000ml四口瓶中，加苯乙酮500ml，搅拌，加热至35℃，逐渐加入光学纯度92％的苯磺酸左旋氨氯地平100g，搅拌15min，溶液呈澄清溶液，继续搅拌120min，逐渐析出结晶，保温35℃，搅拌15h，降温至12℃，过滤，温度为12℃苯乙酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平类白色结晶，产品光学纯度100.0％，产品纯度99.9％。
实施例5
1000ml四口瓶中，加丙酮1000ml，搅拌，加热至40℃，逐渐加入光学纯度90％的苯磺酸左旋氨氯地平50g，搅拌10min，溶液呈澄清溶液，继续搅拌30min，逐渐析出结晶，保温50℃，搅拌20h，降温至15℃，过滤，温度为15℃丙酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平类白色结晶，产品光学纯度99.9％，产品纯度99.9％。

Claims (5)

1.一种提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法,其特征在于，将酮类溶剂升温到25-40℃，搅拌下加入苯磺酸左旋氨氯地平，搅拌5-20min后，溶解成溶液，继续搅拌30-120min，逐渐析出结晶，保温25-50℃，搅拌2-20小时养晶，降温至0-25℃，过滤，冷酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平。
2.根据权利要求书1所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光学纯度的精制方法，其特征在于，酮类溶剂与苯磺酸左旋氨氯地平的用量比为(5-20):1(ml：g)。
3.根据权利要求书1或2所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光学纯度的精制方法，其特征在于：所述酮类溶剂为C3-C10的烷基酮。
4.根据权利要求书1所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光学纯度的精制方法，其特征在于，所述降温时间为1-2h。
5.根据权利要求书1所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光学纯度的精制方法，其特征在于，所述冷酮温度为10-15℃。
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