CN113045525A - 一种c-糖苷类衍生物的制备方法及其制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含(2S,3R,4R,5S,6R)‑2‑(3‑(4‑(((1R,3s,5S)‑二环[3.1.0]己烷‑3‑基)氧基)苄基)‑4‑氯苯基)‑6‑(羟甲基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇与L‑脯氨酸共结晶体的制备方法及其药物制剂。本发明的制备方法杂质含量少，收率高，尤其适于药物制剂制备。且使用本发明方法制备的共结晶体得到的制剂，具有良好的稳定性、溶出性，作为一种SGLT‑2抑制剂药物，能有效的起到治疗糖尿病、降低血糖的疗效；能够满足临床用药的需求，且具有良好的安全性。

Description

一种C-糖苷类衍生物的制备方法及其制剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（简称式（I）化合物）的药物制备方法，本发明还涉及式I所示化合物与L-脯氨酸共结晶体的药物制剂、制备方法，及其在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
背景技术
全世界大约有1亿人患有II型糖尿病，其特征在于因过量肝葡萄糖产生和外周胰岛素抗性所致的高血糖。高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与晚期II型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预计胰岛素的正常化可以改善II型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病药物大多数为促胰岛素分泌药或胰岛素增敏剂，如磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、和二甲双胍等，具有潜在的副作用，如易引起体重增加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需开发作用机制新颖、安全、有效的抗糖尿病药物。
在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天)，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-葡萄糖转运体对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT-1和SGLT-2，而SGLT-2的作用尤为突出。已有证据表明 SGLT-2抑制剂的一个重要的临床优势是不易引起低血糖症。而抑制SGLT-1会引起糖-半乳糖吸收不良综合征，可导致脱水，且已有证据表明SGLT-1抑制剂将延缓碳水化合物的吸收，会引起个体难以耐受的胃肠道症状，而选择高的SGLT-2抑制剂不会阻断SGLT-1在肠道转运吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃肠道症状。另外，SGLT-1同样高度表达于人体心肌组织，对其阻断后将可能会引起心脏功能新或器质性病变。因此，开发对SGLT-2具有高选择性的化合物对研究治疗糖尿病的药物具有重要意义。
专利申请201410004395.2中公开了式（I）化合物及其制备方法。研究表明，式（I）化合物具有优异的SGLT-2抑制活性，显示出良好的降血糖作用，为糖尿病的治疗提供了可能性，且具有良好的安全性。
Figure 444653DEST_PATH_IMAGE001
式（I）
研究中发现，由于上述式（I）所示化合物本身特性原因，其纯品较为粘稠，无法满足制备成为固体制剂的需要；而为了满足制剂、生产、运输等情况的要求，申请人对式(1)化合物的晶型进行了研究，发现了一种其与脯氨酸的共结晶体，并记录在专利CN201780032964.6中。虽然，式（I）所示化合物与脯氨酸共结晶体能够形成稳定晶型，但此类共结晶体存在强凝集性等问题，需要在工业化制备工艺和制剂研发中进一步解决其问题。
专利CN201410004395.2公开了式（I）所示化合物及其合成工艺，但其工艺中需要用到三氟化硼乙醚，反应要在较低温度下进行，反应过程中也会产生难以去除杂质，增加纯化工艺要求，增加生产成本。而中国专利申请CN201780032964.6对式（I）化合物的晶型进行了研究，提供了一种式(1)化合物的L-脯氨酸共结晶体，其具有优异的生物利用度和良好的降糖效果，然而，该技术方案在工艺放大过程中存在物料粘稠，导致析晶时搅拌困难；难以实现规模化生产应用，制备的晶体粘稠难以用于相关制剂。
专利CN201511027692.X公开了一种依格列净口服固体制剂，其包含L-脯氨酸依格列净共晶物，并通过添加抗粘剂解决此类化合物普遍存在的溶解度差或崩解性差、及其与脯氨酸共结晶体凝集性差等的问题。但本申请发明人实验发现该方法并不适用于本申请（I）所示化合物与脯氨酸的共结晶体。
专利CN201080047947.8同样公开一种化合物A与脯氨酸的共结晶体，并且在研究中发现，由于制备工艺中使用了水，导致其共结晶体崩解特性发生变化，并发现通过在制剂中添加结晶纤维素能够改善上述问题。但申请人将上述方法用于本申请（I）所示化合物与脯氨酸的共结晶体时，其制备的制剂仍然存在溶出差、制备的片剂过硬影响崩解等问题。
为了解决上述问题，满足生产、运输等的要求，我们对式（I）所示化合物自身特点及其晶型特点，进行了针对性的工艺开发和制剂研究，以得到适于工业化生产的工艺和具有良好稳定性、溶出性能的药物制剂，满足临床用药的需求。
发明内容
为解决上述问题，针对本发明涉及式（I）所示化合物与L-脯氨酸共结晶体，本申请发明人研究提供一种适合工业化生产式（I）所示化合物及其与L-脯氨酸共结晶体的工艺方法，并提供一种包含所述方法制备的共结晶体的药物制剂。本发明的工艺适于工业化生产，产率高，且能保证产品质量；而本发明药物制剂中使用微晶纤维素与一水乳糖的组合作为填充剂，并通过对润湿剂选择、制备工艺的组合选择，得到一种具备良好溶出性、稳定性的药物制剂。
本发明的第一目的在于提供一种（I）所示化合物与L-脯氨酸共结晶体制备方法，具体方法包括如下步骤：
（1）将D-(+)-葡萄糖酸-1,5-内酯悬浮于四氢呋喃中，加入N-甲基吗啉，控温0~10℃滴加三甲基氯硅烷，滴毕，升温至30~35℃反应；反应结束后降温至10~20℃，加甲苯稀释，滴加水淬灭反应；萃取，过滤减压蒸馏，甲苯置换得式（III）所示化合物的甲苯溶液；
Figure 191154DEST_PATH_IMAGE002
（III）；
（2）将式（IV）所示化合物、式（V）所示化合物、苄基三乙基氯化铵和Cs2CO3悬浮于N-甲基吡咯烷酮中，60~70℃反应，反应结束后降温至20~30℃，加甲基叔丁基醚萃取两次，有机相减压蒸馏、无水乙醇置换，补加N-甲基吡咯烷酮后降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，过滤，干燥得类白色式（VI）所示化合物；
Figure 439733DEST_PATH_IMAGE003
（IV） （V） （VI）；
（3）将式（VI）所示化合物、甲苯和四氢呋喃加入反应器A中，氮气保护，降温至-80℃~-70℃，滴加正丁基锂/正己烷溶液；滴毕，保温反应2~5小时；将式（III）所示化合物的甲苯溶液加入反应器B中，氮气保护，降温至-80℃~-70℃；将反应器A中料液滴加至反应器B中，控温-80℃~-70℃；滴毕，保温反应1~4小时；控温滴加甲磺酸/甲醇溶液，滴毕升温至20~30℃反应；向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取两次，有机相减压蒸馏、甲苯置换；甲苯溶液滴加至正庚烷中析晶，离心，干燥得黄色粉末状式（II）所示化合物；
（4）将式（Ⅱ）所示化合物与三乙基硅烷加入到二氯甲烷中，在氮气保护下，降温至-35℃~-45℃，控温滴加三氟化硼乙腈络合物，在-35℃~-45℃下保温进行式（Ⅰ）所示化合物的合成反应；之后，将反应液滴加至碳酸氢钠水溶液中淬灭反应；
Figure 162838DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅱ） （Ⅰ）；
（5）将淬灭后的式（I）所示化合物溶液搅拌，静置，分液；水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用纯化水洗涤；有机相控温35-50℃减压蒸馏，加入乙酸乙酯，即得式（I）所示化合物的乙酸乙酯溶液；
（6）将式（I）所示化合物的乙酸乙酯溶液、N-甲基吗啉、DMAP加入反应器中，降温至0-10℃，滴加乙酸酐，滴加完毕后于25-35℃反应；反应后加乙酸乙酯和水进行萃取，有机相用水反洗，减压蒸馏，无水乙醇置换、析晶并过滤，滤饼用乙醇/乙腈体系重结晶，过滤，干燥得式（VII）所示化合物；
Figure 446052DEST_PATH_IMAGE005
（VII）
将式（VII）所示化合物、氢氧化锂一水合物溶于甲醇、水和四氢呋喃中，30~40℃反应，旋干溶剂，用稀盐酸调节pH为6.0~7.0，加乙酸乙酯萃取，有机相用水反洗，减压蒸馏，无水乙醇置换，获得式（I）所示化合物游离体乙醇溶液；
（7）向溶解釜内加入式（I）所示化合物游离体乙醇溶液、乙醇和纯化水，搅拌下将反应体系升温至40~70℃，加入L-脯氨酸，其中（I）所示化合物与L-脯氨酸的摩尔比为1:1-1:3，将反应体系升温至60~75℃，搅拌至溶液澄清，所得的料液压滤转移至含正庚烷的、温度为65~75℃结晶釜中，保温搅拌，控制反应体系缓慢降温至5~10℃，保温析晶至少15小时；离心或抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，于35~45℃下真空干燥，检测溶剂残留合格，即得所述共结晶体。
进一步地，上述步骤（4）所述三氟化硼乙腈络合物为20%的三氟化硼乙腈络合物（20%是指该络合物与乙腈的质量比，为市售标准规格），所述碳酸氢钠水溶液中碳酸氢钠的质量分数为5wt%~9wt%，优选为5wt%；反应液与碳酸氢钠水溶液的体积用量比为100：10~100：15；将反应液向碳酸氢钠水溶液中滴加的速度控制在5kg/min~12kg/min；碳酸氢钠水溶液的温度为5~30℃，优选为20~30℃。
进一步地，上述步骤（7）中，所述式I所示化合物与L-脯氨酸的摩尔比优选为1:2；所述乙醇优选为无水乙醇；正庚烷对应每克式I所示化合物的用量为3mL/g-7mL/g；控制反应体系以10℃/小时的降温速率降温至5~10℃；将料液压滤转移至结晶釜中后，保温搅拌30分钟。
本发明的第二目的在于提供一种包含式（I）所示化合物与L-脯氨酸共结晶体的药物制剂，本发明药物制剂中使用微晶纤维素与一水乳糖的组合作为填充剂，并通过湿法制粒工艺设计及工艺中对润湿剂的选择，得到一种具备良好溶出性、稳定性的药物制剂；所述式（I）所示化合物与L-脯氨酸共结晶体是按照本申请上述制备方法制备的。
本申请发明人在研究中发现，本申请涉及的式（I）所示化合物与L-脯氨酸共结晶体使用上述类似化合物已有配方和工艺制备制剂时，仍然存在溶出慢、稳定性差，放置一段时间会出现片剂变硬、颜色变黄的现象。根据深入研究分析，推测是由于共结晶体中L-脯氨从晶体结构脱离导致其制剂特性变化和不稳定；且脱离的脯氨酸在部分辅料存在情况下，会发生相互作用或反应，导致制剂出现黄色。申请人在研究中发现，出人意料的是：（1）只有使用微晶纤维素与一水乳糖的组合，能够解决本申请涉及共结晶体溶出不良问题；（2）而在制剂制备过程中，只有使用90%以上乙醇作为润湿剂才能够保证所述L-脯氨酸不会从共结晶体中脱离，不会导致游离脯氨酸不稳定，产生制剂发黄等问题，能够制备得到溶出优良、稳定性优良的制剂。
因此，本发明提供一种式（I）所示化合物与L-脯氨酸共结晶体的药物制剂，所述制剂还包含一种或多种药用辅料，其中所述共结晶体以所述药物制剂的5%至60%的重量存在，优选5%至40%，更优选10%至40%，进一步优选20%至40%，更进一步优选30%±2%。
进一步地，本发明所述药用辅料包含填充剂，所述填充剂为微晶纤维素与一水乳糖的组合，优选地，所述微晶纤维素与一水乳糖比例不高于1:1；更优选地，所述比例为1:1至1:3，最优选地，所述比例为1:1；更优选地，所述填充剂以所述药物制剂的40%至85%的重量存在，优选45%至70%，更优选50%至70%，进一步优选55%至65%，更进一步优选60%±2%；优选地，所述微晶纤维素优选为微晶纤维素PH101。
进一步地，本发明所述制剂使用湿法制粒工艺制备，工艺中使用乙醇作为润湿剂，优选地，所述润湿剂选自90%乙醇、95%乙醇或无水乙醇；优选地，所述润湿剂的添加量为药物制剂总量的18-23%，更优选地，所述湿润剂的添加量为18%。
进一步地，所述药用辅料包含粘合剂，所述的粘合剂选自：卡波姆、阿拉伯胶、海藻酸、壳聚糖、聚维酮、共聚维酮、糊精、麦芽糊精、麦芽糖，优选聚维酮、共聚维酮；优选地，所述粘合剂以所述药物制剂的1%至6%的重量存在，优选1%至5%，更优选2%至4%；更优选地，所述粘合剂与润湿剂一起加入，粘合剂与润湿剂的体积比为1:5至1:20，优选1:8至1:15，更优选1:10。
进一步地，本发明所述制剂的药用辅料包含至少一种崩解剂，且所述的崩解剂以所述药物制剂的1%至10%的重量存在，优选1%至8%，更优选2%至6%，进一步优选3%至6%，更进一步优选5%±1%；优选地，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟甲淀粉钠、交联聚维酮。
进一步地，本发明所述制剂的药用辅料包含至少一种润滑剂，且所述润滑剂以所述药物制剂的0.2至2%的重量存在，优选0.5%至1.5%，更优选0.5%至1%，进一步优选1%±0.2%；优选地，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙。
进一步地，本发明所述制剂的药用辅料包含至少一种助流剂，且所述助流剂以所述药物制剂的0.2%至2%的重量存在，优选0.5%至1.5%，更优选0.5%至1%，进一步优选1%±0.2%；优选地，所述的助流剂选自二氧化硅。
此外，本发明所述制剂的药用辅料还可以包含L-脯氨酸，所述的L-脯氨酸以所述药物制剂的2%至20%的重量存在，优选5%至15%。
进一步地，本发明所述制剂为片剂，优选片剂经薄膜包衣。
进一步地，本发明所述制剂的药用辅料包含至少一种包衣预混剂，包衣预混剂选自羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁的混合物，且所述包衣预混剂以所述药物制剂的1%至8%的重量存在，优选1%至6%，更优选1%至5%，进一步优选1至4%，更进一步优选3%±1%。
进一步地，本发明所述制剂的药用辅料包含至少一种包衣分散剂，包衣分散剂选自70%以上的乙醇，优选80%以上的乙醇，更优选80%乙醇。
优选地，本发明提供另一种包含式（I）化合物与L-脯氨酸共结晶体的配方药物制剂，其中，所述的共结晶体以5 mg-150 mg的量存在；更优选地，以7.5 mg、15 mg、37.5 mg、75 mg、150 mg的量存在。
此外，进一步地，在本发明提供药物制剂中，所述的共结晶体，其粒径分布为D90＜80μm，优选D90＜50μm，更优选D90＜20μm。
进一步地，本发明提供一种药物制剂，在某些实施方案中，式（I）化合物的药物制剂的溶出为：在45分钟后至少有75%、优选80%、更优选85%的式（I）化合物溶出。
此外，本发明还提供一种药物制剂的制备方法，其中所述方法包括如下步骤：
（1）在制粒机中混合所述共结晶体、填充剂、崩解剂，获得预混合物，所述填充剂为微晶纤维素和一水乳糖，优选微晶纤维素PH101和一水乳糖；
（2）配置粘合剂溶液，粘合剂溶液以90%以上乙醇或无水乙醇作为润湿剂；
（3）将粘合剂溶液加入步骤（1）中的预混合物，调节制粒机至合适的参数，制粒；
（4）在流化床制粒机中干燥步骤（3）的颗粒，并进行干整粒；
（5）在混合机中混合步骤（4）得到的颗粒、崩解剂、助流剂、润滑剂，得到最终混合物；
（6）将步骤（5）所得的最终混合物在压片机上压制，制得片芯；
（7）对步骤（6）获得的片芯包衣，包衣增重为1%至6%，优选3% ± 1%。
优选地，所述的制备方法中，制粒机的搅拌速度选自100-600 rpm，优选200-400rpm；剪切速度选自600-2200 rpm，优选800-2000 rpm。
进一步地，所述制备方法中，流化床进风速度选自40℃-70℃，优选50℃-60℃；其中，混合机转速选自5-25 rpm，优选10~15 rpm，混合5-20 min。
此外，本发明提供一种药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，所述组合物包括式（1）所示化合物与L-脯氨酸的共结晶体，任选地，还包括一种或多种其他治疗剂。
优选地，所述的其他治疗剂为降糖药物，选自磷酸西格列汀、维格列汀、沙格列汀、苯甲酸阿格列汀、利格列汀、替格列汀、吉米格列汀、二甲双胍、苯乙双胍、依西那肽或利拉鲁肽。本发明所述的以上实施方案中的任一个或两个以上的任意组合，都包含在本发明的保护范围之内。
本发明所述的“药物制剂”，为药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要其的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供包含式（I）所示化合物与L-脯氨酸共结晶体的制剂治疗糖尿病的方法，其包括向需要此治疗的患者给予治疗有效量的制剂，可以通过本领域中已知的任何常规和可接受的方式给药，治疗有效量根据患者的种族、性别、年龄、体重、医疗条件、疾病的类型、疾病的严重程度、施用途径和相关健康状况以及本领域技术人员已知的其他因素进行调整。
如本文中所使用的“治疗有效量”是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患者的一般情况例如年龄，体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
本发明包含式（I）所示化合物与L-脯氨酸共结晶体的药物制剂，表现出：（1）良好的崩解和溶出性能；（2）性质稳定的固体制剂，提供较长的保质期；（3）良好的降血糖作用。
具体实施方式
以下结合具体实施例及实验例对本发明的上述内容作进一步的详细说明。应理解，以下实施例和实验例仅用于说明本公开，但并不以此来限定本公开的保护范围。下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的进行。所用药品或试剂未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：式I所示化合物和L-脯氨酸共结晶体的制备
（1）将D-(+)-葡萄糖酸-1,5-内酯悬浮于四氢呋喃中，加入N-甲基吗啉，控温0~10℃滴加三甲基氯硅烷，滴毕，升温至30~35℃反应；反应结束后降温至10~20℃，加甲苯稀释，滴加水淬灭反应；萃取，过滤减压蒸馏，甲苯置换得式（III）所示化合物的甲苯溶液；
（2）将式（IV）所示化合物、式（V）所示化合物、苄基三乙基氯化铵和Cs2CO3悬浮于N-甲基吡咯烷酮中，60~70℃反应，反应结束后降温至20~30℃，加甲基叔丁基醚萃取两次，有机相减压蒸馏、无水乙醇置换，补加N-甲基吡咯烷酮后降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，过滤，干燥得类白色式（VI）所示化合物；
（3）将式（VI）所示化合物、甲苯和四氢呋喃加入反应器A中，氮气保护，降温至-80℃~-70℃，滴加正丁基锂/正己烷溶液；滴毕，保温反应2~5小时；将式（III）所示化合物的甲苯溶液加入反应器B中，氮气保护，降温至-80℃~-70℃；将反应器A中料液滴加至反应器B中，控温-80℃~-70℃；滴毕，保温反应1~4小时；控温滴加甲磺酸/甲醇溶液，滴毕升温至20~30℃反应；向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取两次，有机相减压蒸馏、甲苯置换；甲苯溶液滴加至正庚烷中析晶，离心，干燥得黄色粉末状式（II）所示化合物；
（4）将式（Ⅱ）所示化合物与三乙基硅烷加入到二氯甲烷中，在氮气保护下，降温至-35℃~-45℃，控温滴加三氟化硼乙腈络合物，在-35℃~-45℃下保温进行式（Ⅰ）所示化合物的合成反应；之后，将反应液滴加至碳酸氢钠水溶液中淬灭反应；
（5）将淬灭后的式（I）所示化合物溶液搅拌，静置，分液；水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用纯化水洗涤；有机相控温35-50℃减压蒸馏，加入乙酸乙酯，即得式（I）所示化合物的乙酸乙酯溶液；
（6）将式（I）所示化合物的乙酸乙酯溶液、N-甲基吗啉、DMAP加入反应器中，降温至0-10℃，滴加乙酸酐，滴加完毕后于25-35℃反应；反应后加乙酸乙酯和水进行萃取，有机相用水反洗，减压蒸馏，无水乙醇置换、析晶并过滤，滤饼用乙醇/乙腈体系重结晶，过滤，干燥得式（VII）所示化合物；
将式（VII）所示化合物、氢氧化锂一水合物溶于甲醇、水和四氢呋喃中，30~40℃反应，旋干溶剂，用稀盐酸调节pH为6.0~7.0，加乙酸乙酯萃取，有机相用水反洗，减压蒸馏，无水乙醇置换，获得式（I）所示化合物游离体乙醇溶液；
（7）向溶解釜内加入式（I）所示化合物游离体乙醇溶液、乙醇和纯化水，搅拌下将反应体系升温至40~70℃，加入L-脯氨酸，其中（I）所示化合物与L-脯氨酸的摩尔比为1:1-1:3，将反应体系升温至60~75℃，搅拌至溶液澄清，所得的料液压滤转移至含正庚烷的、温度为65~75℃结晶釜中，保温搅拌，控制反应体系缓慢降温至5~10℃，保温析晶至少15小时；离心或抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，于35~45℃下真空干燥，检测溶剂残留合格，即得所述共结晶体。
通过不同起始物料量，按照上述方法分别制备多批次样品，获得所述共结晶体分别为37.17kg、42kg和37.9kg；参照中国专利申请号为CN201780032964.6的公开文献中记载的X射线粉末衍射测定法，对上述所得晶体进行检测，验证其与上述专利文献中记载的晶型I相同。
实施例2：填充剂的种类对制剂的影响
（1）处方设计
本实施例中，本申请发明人初步筛选了仅单独使用微晶纤维素作为填充剂的情形，同时，筛选了乳糖、预胶化淀粉、乳糖醇、果糖、蔗糖、甘露醇等与微晶纤维素的组合作为填充剂的情形。本申请发明人发现，对于式（I）所示化合物与脯氨酸的共结晶体，单独使用微晶纤维素的溶出效果劣于与其他填充剂组合使用的情况，而微晶纤维素与预胶化淀粉、乳糖醇、果糖、蔗糖组合的效果均低于或与甘露醇类似；而仅乳糖系列更为适用于本申请式（I）所示化合物与脯氨酸共结晶体，制备得到溶出度优良、溶出均匀的制剂（片剂）。因此，将微晶纤维素PH101与甘露醇和不同乳糖的组合做进一步筛选对比。本实施例使用的筛选制剂配方除共结晶体和填充剂外，处方为：粘合剂为聚维酮，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁，助流剂为二氧化硅，湿法制粒过程，组方选择如下：
Figure 861990DEST_PATH_IMAGE007
（2）处方过程参数如下表所示：
Figure 597865DEST_PATH_IMAGE008
（3）溶出度结果如下表所示：
Figure 390240DEST_PATH_IMAGE009
注：溶出方法为75rpm，桨法，溶出介质为pH4.5磷酸盐缓冲液+0.02%SDS，温度为37℃。
溶出筛选实验的结果是令人惊讶的，仅一水乳糖与微晶纤维素的组合适用于式（I）所示化合物与脯氨酸的共结晶体，具体结果如下：处方2-3起始溶出较快，但随后溶出降低非常明显，且在60 min 时，药物成分并没有完全溶出，与乳糖填充剂差距明显，这种不稳定的溶出非常不利于药物在人体内的作用和效果，有可能产生生物利用度降低、无法获得药理学上的充分的治疗效果等问题，尤其起始的突释，是药物制剂研发中必须避免的情况，所以排除微晶纤维素PH101 与甘露醇及其他非乳糖类的组合。而乳糖类填充剂与微晶纤维素PH101的组合虽然溶出结果类似，但筛选发现，如处方2-2中干燥无水乳糖在制粒的过程中会出现成球现象，导致制剂成球颗粒较硬，溶出速度也不均匀，对固体制剂产生不利影响（尤其对片剂最后的硬度、溶出稳定性的影响，甚至最终会影响到制剂药物动力学特性）。经过大量的筛选实验，本申请发明人惊讶的发现，如处方2-1中的微晶纤维素PH101 与一水乳糖的组合成为唯一适合式（I）所示化合物的脯氨酸共结晶体的填充剂选择，也仅该组合能够满足所述共结晶体的制剂溶出、硬度等要求。因此，最终选择微晶纤维素PH101与一水乳糖作为填充剂。
实施例3：制剂工艺的选择
按照所述共结晶体特性，设计使用干法制粒制备固体药物制剂（片剂），则成品的片重为会达到共结晶体重量的7倍，甚至更高，导致制剂片重较大（尤其大剂量片剂），患者顺应性较差，非常不利于患者服用和药品推广。如果降低辅料的应用等以降低片重，则非常容易发生粘压辊的现象，因此，采用干法制粒工艺，不适合本发明涉及制剂的大规格片重的生产。经过实验对比分析，对所述共结晶体制剂需要选择湿法制粒工序。
实施例4：润湿剂的不同对制剂稳定性的影响
1、制备工艺
（1） 将原料过50-80 目筛，一水乳糖过30-60目筛，硬脂酸镁与二氧化硅分别过60-100目筛备用；
（2）称取原料与各内加辅料（填充剂、部分崩解剂），于湿法制粒机中混合均匀，获得预混合物，将润湿剂预粘合剂配置成粘合剂溶液，适用粘合剂溶液制湿颗粒，于整粒机中整粒，整粒机转速为800 ~ 1000 rpm；
（3） 流化床中设定进风温度为50 ~ 60℃进行干燥；
（4） 整粒机中整粒，整粒机转速为800 ~ 1000 rpm；
（5） 将干整后颗粒加入混合机中，加入剩余崩解剂与助流剂混合均匀后，再加入润滑剂混合均匀；
（6） 分别用6 mm 圆形浅凹冲、7 mm 圆形浅凹冲或16*8 mm 椭圆形冲压片；
（7）包衣，控制包衣增重2% ~ 4%。
虽然，通过微晶纤维素PH101与一水乳糖的组合解决了制备的片剂溶出特性问题（见实施例1，在实施例1的处方中，使用相同浓度的不同润湿剂，结果是相似的，均能取得实施例1相似的溶出度结果；而实施例1中具体列出的为以95%乙醇作为润湿剂的示例），但在研究中本申请发明人发现通过使用上述组方及湿法制粒工序制备的片剂存在明显的稳定性问题，片剂会出现明显的变黄现象，且放置一段时间颜色会加重。深入研究后推知，这很大程度是由于所述共结晶体中，由于制粒工艺及其辅料（尤其是润湿剂）选择的原因， L-脯氨酸从共结晶体脱离成游离状态，而游离的脯氨酸并不稳定，自身发生变化或与辅料成分相互作用导致出现片剂发黄变色的现象。因此，解决制剂的稳定性是必须的。
研究中发现，本发明所述共结晶体本身实际是一种比较稳定的晶体形式，很可能是在制剂过程中，部分成分或工艺，影响其共结晶体出现脯氨酸脱离成游离脯氨酸，并最终导致片剂颜色发生变化。通过对辅料配方和湿法制粒工艺的研究，本申请发明人根据筛选结果综合分析认为，润湿剂及其加入比例可能是主要原因，而针对润湿剂的实验也证实了这一点。
2、润湿剂对稳定性影响研究
本申请发明人对润湿剂做了筛选，发现只有90%以上的乙醇，且添加量在处方比例的18%-23%时，式（I）所示化合物的脯氨酸共结晶体不会受到影响，长时间放置都不会出现稳定性问题。
选用实施例1中处方，选定微晶纤维素PH101和一水乳糖作为填充剂，分别使用纯水、50%乙醇、75%乙醇、95%乙醇和无水乙醇作为润湿剂，按照上述湿法制粒工艺制备片剂，润湿剂添加量相同，考察其稳定性等，并根据实验结果选定95%以上乙醇作为润湿剂选择；
具体稳定性结果如下（95%与无水乙醇结果基本无差异）：
Figure 888480DEST_PATH_IMAGE011
同时，考察以上述润湿剂制备片剂放置一段时间后的颜色变化，结果如下所示（95%乙醇与无水乙醇结果基本无差异）：
Figure 350685DEST_PATH_IMAGE013
根据上述筛选实验结果可知，只有选择90%以上乙醇（90%、95%乙醇和无水乙醇）作为润湿剂才能得到白色且稳定（放置一段时间无颜色变化）的片剂，实验也发现，使用不同量的润湿剂，对片剂物理特性（如颗粒度、硬度）会有影响（见后续实施例实验），但不同添加量对颜色特性无明显差异影响。因此，选定以95%乙醇或无水乙醇作为润湿剂。
随后，本申请发明人对湿润剂的用量进行研究，对比颗粒性状，结果如下所示：
Figure 698490DEST_PATH_IMAGE015
通过以上结果可知，增加润湿剂用量，制得颗粒中大颗粒量增大，出现过度制粒现象，25%的用量时，过度制粒现象已经较为严重。并且在溶出实验中也观察到，相比18%润湿剂用量，增大用量后，片剂前10min溶出逐渐开始变慢。实验中，也对更低用量润湿剂做了考虑，但低于18%的用量，制粒会以细粉形式存在，难以满足制粒要求。综上考虑，选择以95%或无水乙醇作为最终润湿剂，并选定其用量为制剂总量的18%以上，优选为18%至23%。
3、乙醇润湿剂对共结晶体晶型影响研究
选定上述乙醇作为润湿剂后，本申请发明人对该润湿剂选择对式（I）所示化合物的脯氨酸共结晶体的晶型影响做了研究，具体处方为及实验结果如下：
Figure 904343DEST_PATH_IMAGE017
乙醇润湿剂对晶型影响的试验结果：
Figure 21204DEST_PATH_IMAGE019
由上述晶型试验结果可知，无水乙醇、95%乙醇作为润湿剂进行湿法制粒制得的颗粒晶型制剂稳定，能够长时间保存，也不会导致脯氨酸从晶型中脱离；而得到的制剂中晶型保持与混粉晶型一致，共结晶体晶型无变化。
实施例5：其他辅料种类的筛选确定
按照实施例3中的工艺制备片剂，并对粘合剂种类进行考察，筛选最终确定以聚维酮为粘合剂（原因在于其他粘合剂对片剂溶出影响较大，如羟丙基纤维素 EXF作为粘合剂时，60min的溶出只有60.6%，而聚维酮K30和K64则在92%以上，尤其聚维酮K30则达到了96%以上）。
通过类似方法，最终确定制剂组方如下：式I化合物的脯氨酸共结晶体、微晶纤维素PH101、一水乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、二氧化硅，并采用湿法制粒工艺，该工艺中以95%乙醇或无水乙醇作为润湿剂。
实施例5：5mg规格的片剂制备及验证
1. 制备工艺：参照实施例3中的制备工艺，并根据最终确定的制剂组方制备5mg规格片剂，并验证其效果。
5mg规格处方表
Figure 654311DEST_PATH_IMAGE021
处方中，95%乙醇以制剂总重的18%与粘合剂一同添加，但在制剂工艺过程中通过干燥步骤润湿剂基本被去除，不计入最终制剂重量中。
2.过程参数
Figure 489411DEST_PATH_IMAGE022
3.稳定性试验结果
Figure 233377DEST_PATH_IMAGE024
4.溶出度试验
Figure 971788DEST_PATH_IMAGE026
注：溶出方法为 75 rpm，桨法，溶出介质为 pH4.5 磷酸盐缓冲液，温度为 37℃。
由工艺过程以及稳定性结果得知，此处方重复性较好，稳定性及溶出度均能满足制剂的需求。
实施例6：25mg、50mg、100mg规格的片剂制备
（一）制备工艺
同样按照实施例3制备工艺制备25mg、50mg、100mg规格的片剂，并对其进行实验验证。
（二）处方设计
Figure 775796DEST_PATH_IMAGE028
（三）溶出度试验结果
Figure 832613DEST_PATH_IMAGE029
由溶出度试验结果可以看出，以上述处方和工艺制备的25 mg、50 mg、100 mg规格的片剂，在30 min溶出度均在90%以上，说明了本发明配方及制备工艺得到的这三种规格片剂的溶出度较好，均能满足制剂要求。
（四）稳定性实验结果
25mg规格稳定性实验结果
Figure 504903DEST_PATH_IMAGE031
50 mg 规格处方化学稳定性试验结果
Figure 471722DEST_PATH_IMAGE033
100 mg 规格处方化学稳定性试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE035
从上述实验结果可以看出，以上述处方和工艺制备的25 mg、50 mg、100 mg规格的片剂在40℃放置6个月，有关物质没有明显变化，说明了这三种规格的片剂的在上述条件下稳定性良好。由工艺过程以及稳定性结果得知，此三种规格的处方重复性较好，稳定性及溶出度均能满足制剂的需求。
实施例7 制剂处方中加入脯氨酸对溶出的改进作用
虽然，上述确定的配方和工艺制备的片剂具备优良的稳定性、溶出度等，能够满足固体制剂（片剂）的要求，但本申请发明人仍对其溶出做了进一步的研究，特别是针对10-20min的溶出下降的问题。在研究中，本申请发明人也意外发现，进一步选择在制剂中添加脯氨酸成分能够取得更好的溶出效果，具体实验结果如下：
（一） 制备工艺和处方
参照实施例3中的制备工艺和实施例6中的组方成分，制备处方10-1、处方10-2（无L脯氨酸添加组方，分别为25mg和100mg规格），处方11-1、处方11-2（添加L脯氨酸组方，分别为25mg和100mg规格）。
（二）溶出度试验
Figure DEST_PATH_IMAGE036
由以上实验结果得知，加入脯氨酸后能明显减轻片剂在10 min与15 min溶出下降的趋势，说明了处方中加入脯氨酸后，对溶出具有改善作用，可以作为备选辅料使用。

Claims (13)

1.一种式（Ⅰ）所示C-糖苷类衍生物与L-脯氨酸共结晶体的制备方法，其特征在于，所述合成方法包含如下步骤：
（1）将D-(+)-葡萄糖酸-1,5-内酯悬浮于四氢呋喃中，加入N-甲基吗啉，控温0~10℃滴加三甲基氯硅烷，滴毕，升温至30~35℃反应；反应结束后降温至10~20℃，加甲苯稀释，滴加水淬灭反应；萃取，过滤减压蒸馏，甲苯置换得式（III）所示化合物的甲苯溶液；
Figure 942557DEST_PATH_IMAGE001
（III）；
（2）将式（IV）所示化合物、式（V）所示化合物、苄基三乙基氯化铵和Cs2CO3悬浮于N-甲基吡咯烷酮中，60~70℃反应，反应结束后降温至20~30℃，加甲基叔丁基醚萃取两次，有机相减压蒸馏、无水乙醇置换，补加N-甲基吡咯烷酮后降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，过滤，干燥得类白色式（VI）所示化合物；
Figure 362037DEST_PATH_IMAGE002
（IV） （V） （VI）；
（3）将式（VI）所示化合物、甲苯和四氢呋喃加入反应器A中，氮气保护，降温至-80℃~-70℃，滴加正丁基锂/正己烷溶液；滴毕，保温反应2~5小时；将式（III）所示化合物的甲苯溶液加入反应器B中，氮气保护，降温至-80℃~-70℃；将反应器A中料液滴加至反应器B中，控温-80℃~-70℃；滴毕，保温反应1~4小时；控温滴加甲磺酸/甲醇溶液，滴毕升温至20~30℃反应；向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取两次，有机相减压蒸馏、甲苯置换；甲苯溶液滴加至正庚烷中析晶，离心，干燥得黄色粉末状式（II）所示化合物；
（4）将式（Ⅱ）所示化合物与三乙基硅烷加入到二氯甲烷中，在氮气保护下，降温至-35℃~-45℃，控温滴加三氟化硼乙腈络合物，在-35℃~-45℃下保温进行式（Ⅰ）所示化合物的合成反应；之后，将反应液滴加至碳酸氢钠水溶液中淬灭反应；
Figure 327764DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅱ） （Ⅰ）；
（5）将淬灭后的式（I）所示化合物溶液搅拌，静置，分液；水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用纯化水洗涤；有机相控温35-50℃减压蒸馏，加入乙酸乙酯，即得式（I）所示化合物的乙酸乙酯溶液；
（6）将式（I）所示化合物的乙酸乙酯溶液、N-甲基吗啉、DMAP加入反应器中，降温至0-10℃，滴加乙酸酐，滴加完毕后于25-35℃反应；反应后加乙酸乙酯和水进行萃取，有机相用水反洗，减压蒸馏，无水乙醇置换、析晶并过滤，滤饼用乙醇/乙腈体系重结晶，过滤，干燥得式（VII）所示化合物；
Figure 883510DEST_PATH_IMAGE004
（VII）
将式（VII）所示化合物、氢氧化锂一水合物溶于甲醇、水和四氢呋喃中，30~40℃反应，旋干溶剂，用稀盐酸调节pH为6.0~7.0，加乙酸乙酯萃取，有机相用水反洗，减压蒸馏，无水乙醇置换，获得式（I）所示化合物游离体乙醇溶液；
（7）向溶解釜内加入式（I）所示化合物游离体乙醇溶液、乙醇和纯化水，搅拌下将反应体系升温至40~70℃，加入L-脯氨酸，其中（I）所示化合物与L-脯氨酸的摩尔比为1:1-1:3，将反应体系升温至60~75℃，搅拌至溶液澄清，所得的料液压滤转移至含正庚烷的、温度为65~75℃结晶釜中，保温搅拌，控制反应体系缓慢降温至5~10℃，保温析晶至少15小时；离心或抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，于35~45℃下真空干燥，检测溶剂残留合格，即得所述共结晶体。
2.一种药物制剂，其包含权利要求1所述方法制备的式（Ⅰ）所示C-糖苷类衍生物与L-脯氨酸共结晶体、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂以及助流剂；并且基于所述药物制剂的总重量，所述共结晶体含量为5 %至60 %，所述的粘合剂含量为1 %至6 %，所述的填充剂含量为40 %至85 %，所述的崩解剂含量为1 %至10 %，所述的润滑剂含量为0.2 %至2 %，所述的助流剂含量为0.2 %至2 %；
其中，所述的填充剂为微晶纤维素与一水乳糖，微晶纤维素与一水乳糖重量比不高于1:1；
其中所述的药物制剂按照如下湿法制粒方法制备：
（1）在制粒机中混合所述共结晶体、填充剂、崩解剂，获得预混合物；
（2）配制粘合剂溶液，粘合剂溶液以90%以上乙醇或无水乙醇作为润湿剂；
（3）将粘合剂溶液与步骤（1）中的预混合物进行混合，调节制粒机至合适的参数，制粒；
（4）在流化床制粒机中干燥步骤（3）的颗粒，并进行干整粒；
（5）在混合机中混合步骤（4）得到的颗粒、崩解剂、助流剂、润滑剂，得到最终混合物；
（6）将步骤（5）所得的最终混合物压制，制得片芯；
（7）对步骤（6）获得的片芯包衣，包衣增重为1%至6%。
3.如权利要求2所述的药物制剂，其中基于所述药物制剂的总重量，所述的共结晶体含量为5 %至40 %。
4.权利要求2所述的药物制剂，其中所述微晶纤维素与一水乳糖重量比为1:1-1:3，所述的填充剂含量为45 %至70 %。
5.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述的粘合剂选自：卡波姆、阿拉伯胶、海藻酸、壳聚糖、聚维酮、共聚维酮、糊精、麦芽糊精、麦芽糖中的一种或一种以上；基于所述药物制剂的总重量，所述的粘合剂含量为1 %至5 %。
6.如权利要求2所述的药物制剂，其中基于所述药物制剂的总重量，所述的崩解剂含量为1 %至8 %，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟甲淀粉钠、交联聚维酮中的一种或一种以上；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种或一种以上；所述的助流剂为二氧化硅。
7.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述粘合剂为聚维酮，所述填充剂为微晶纤维素和一水乳糖，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述助流剂为二氧化硅。
8.如权利要求2-7任一项所述的药物制剂，其中所述的药物制剂还含有L-脯氨酸；基于所述药物制剂的总重量，所述的L-脯氨酸含量为2 %至20 %。
9.如权利要求2-7任一项所述的药物制剂，所述药物制剂为片剂。
10.如权利要求9中所述的药物制剂，其中，所述粘合剂与所述润湿剂的体积比为1:5至1:20。
11.如权利要求10所述的药物制剂，所述的润湿剂的用量为药物制剂总重量的18-23%。
12.如权利要求2-11任一项所述药物制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）在制粒机中混合所述共结晶体、填充剂、崩解剂，获得预混合物；
（2）配制粘合剂溶液，粘合剂溶液以90%以上乙醇或无水乙醇作为润湿剂；
（3）将粘合剂溶液与步骤（1）中的预混合物进行混合，调节制粒机至合适的参数，制粒；
在流化床制粒机中干燥步骤（3）的颗粒，并进行干整粒；
（5）在混合机中混合步骤（4）得到的颗粒、崩解剂、助流剂、润滑剂，得到最终混合物；
（6）将步骤（5）所得的最终混合物压制，制得片芯；
（7）对步骤（6）获得的片芯包衣，包衣增重为1%至6%。
13.如权利要求12所述的制备方法，其中，制粒机的搅拌速度选自100-600rpm；所述流化床的进风温度选自40℃-70℃；所述混合机的转速选自5-25 rpm。
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