CN110903303A - 一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸头孢吡肟类化合物及其制备方法。本发明技术方案以羟甲基‑7‑氨基头孢烷酸（D‑7‑ACA）为原料，在催化剂的作用下，生成中间体7‑MPCA，最后与酰基化的Z‑2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙酸反应，生成目标化合物盐酸头孢吡肟类化合物。其中本发明所述的催化剂能很好的缩短反应时间。最终制得的盐酸头孢吡肟类化合物具有高收率、无△2异构体的生成。本发明所述的盐酸头孢吡肟类化合物制备方法具有工艺简单、无苛刻反应条件等优点，且合成过程中无需保护基团保护和脱保护反应，因此适宜工业化推广应用。

Description

一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及头孢类药物的制备方法，尤其涉及一种盐酸头孢吡肟类化合物的合成方法。
背景技术
盐酸头孢吡肟类化合物是第四代注射类头孢菌素抗生素，于1993年成功研发上市。与第三代相比，其性谱更广，对革兰氏阴阳性菌株作用更强，是一种很有应用价值的治疗感染类细菌疾病的药物。
通常，对于合成盐酸头孢吡肟类化合物的反应，采用4位和7位侧链基团的保护上想方法，但不同路线的探索中都遇到了接三位侧链时产生2，3位异构的问题。按原料分主要有五种，分别是以ACLH、GCLH、ACLE、GCLE、D-7-ACA。其中以原料GCLH为例，该反应陆续需要同时保护氨基和羧基，获得中间体后还需要将中间体的氨基的保护基，最后去掉氨基和羧基的保护基才能得到目标化合物盐酸头孢吡肟类化合物。
上述合成方法存在明显的缺陷，即目标化合物中含有大量的异构体，产物需要过柱纯化，不利于工业化的生产，其次反应溶剂采用CCl4，不便于后续的处理。此外，GCLH的合成难度较大，目前国内的有效供应较少，需要使用进口原料，导致生产成本较高，不便于实际的工业生产。
另外一种广泛采用的合成方法是用酰基化的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和AE活性酯（AEME）反应生成目标化合物。但在该制备方法中，需要脱去有毒性的离去基，制备工艺存在不环保、污染环境等缺点。此外，还存在收率低的问题。
因此，对于寻找一种高收率、制备工艺简单、无△2异构体的生成，且合成过程中无需保护基团保护和脱保护反应的盐酸类头孢吡肟制备方法具有重要的现实意义。
发明内容
本发明目的就是为了弥补已有技术的缺陷，提供一种制备工艺简单、高收率、无△2异构体的生成，且合成过程中无需保护基团保护和脱保护反应的盐酸头孢吡肟类化合物制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法，分三步反应制得目标化合物盐酸头孢吡肟类化合物：
（1）在干燥、无水条件下，将一定量的羟甲基-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA）、吡咯烷类化合物、催化剂、氯化亚砜加入到搅拌反应釜内，在一定的反应温度下，回流反应1.5-2h，料液经二氯甲烷萃取后，取水相，真空干燥，制得中间体7-MPCA；
（2）在氮气保护下，将一定量的 Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸溶于DMSO，缓慢通入氯气，在反应温度-5-5℃下搅拌反应，待料液变为白色溶液时，停止通氯气，反应1-2h，经过滤，得到淡白色粉末状的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐；
（3）将一定量的7-MPCA和Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、有机溶剂加入到搅拌釜内，在一定的反应温度下，反应1-2h，过滤，真空干燥，制得目标化合物盐酸头孢吡肟类化合物。
进一步的，所述步骤（1）反应中的反应温度是20-50℃。
进一步的，所述步骤（1）反应中所用的吡咯烷化合物为N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷中的一种。
进一步的，所述步骤（1）反应中的催化剂为固体超强酸SO4 2-/TiO2、SO4 2-/ZrO2中的一种。
进一步的，所述步骤（1）反应中的羟甲基-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA）、吡咯烷类化合物、催化剂、氯化亚砜的摩尔比为1：1：0.15：2.6。
进一步的，所述步骤（2）反应中的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸、DMSO的摩尔比为1:1.8。
进一步的，所述步骤（3）反应中的反应温度为-5~10℃。
进一步的，所述步骤（3）反应中的有机溶剂为DMF、DMSO中的一种。
进一步的，所述步骤（3）反应中的7-MPCA和Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、有机溶剂的摩尔比为1：1：2.4。
除上述说明以外，本发明还取得了以下有益效果：
本发明技术方案中的固体超强酸催化剂提供了适应的酸性条件，可以很好的催化反应进行。其可能的反应机理是：固体超强酸催化剂提供的酸性环境，在氯化亚砜的作用下，羟基被氯基所取代；然后其能很快地夺去吡咯烷类化合物上的活泼H，最终生成中间体盐酸盐（7-MPCA）。
此外，本发明技术方案中的氯气能取代 Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸上的羟基，生成淡白色粉末状的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐。该反应可通过料液颜色的变化进行判断，当料液变为白色时，反应基本完成；反应终止也可通过TLC进行监测进行判断。用本发明技术方案制得的头孢吡肟类化合物具有制备工艺简单，无△2异构体的生成，且合成过程中无需保护基团保护和脱保护反应，适宜规模化推广应用。
具体实施方式
本发明将就以下实施例作进一步说明，但应了解的是，这些实施例仅为例示说明之用，而不应被解释为本发明实施的限制。
实施例1：
（1）在干燥、无水条件下，将羟甲基-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA）、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、固体超强酸SO4 2-/TiO2、氯化亚砜按摩尔比为1：1：0.15：2.6，加入到搅拌反应釜内，在20℃反应温度下，回流反应1.5-2h，料液经二氯甲烷萃取后，取水相，真空干燥，制得中间体7-MPCA，收率达到89.2%；
（2）在氮气保护下，将1mol的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸溶于mol的DMSO，缓慢通入氯气，在反应温度-5℃下搅拌反应，待料液变为白色溶液时，停止通氯气，反应1h，经过滤，得到淡白色粉末状的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐，收率达到85.2%；
（3）将7-MPCA和Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、DMF按摩尔比为1：1：2.4，加入到搅拌釜内，在10℃的反应温度下，反应1h，过滤，真空干燥，制得目标化合物盐酸头孢吡肟类化合物，收率达到87.2%。
实施例2：
（1）在干燥、无水条件下，将一定量的羟甲基-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA）、N-乙基吡咯烷、固体超强酸SO4 2-/ZrO2、氯化亚砜按摩尔比为1：1：0.15：2.6，加入到搅拌反应釜内，在50℃反应温度下，回流反应1.5h，料液经二氯甲烷萃取后，取水相，真空干燥，制得中间体7-MPCA，收率达到88.1%；
（2）在氮气保护下，将1mol的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸溶于mol的DMSO，缓慢通入氯气，在反应温度5℃下搅拌反应，待料液变为白色溶液时，停止通氯气，反应2h，经过滤，得到淡白色粉末状的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐，收率达到84.7%；
（3）将7-MPCA和Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、DMSO按摩尔比为1：1：2.4，在-5℃的反应温度下，反应2h，过滤，真空干燥，制得目标化合物盐酸头孢吡肟类化合物，收率达到87.1%。
实施例3：
（1）在干燥、无水条件下，将一定量的羟甲基-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA）、N-乙基吡咯烷、固体超强酸SO4 2-/ZrO2、氯化亚砜按摩尔比为1：1：0.15：2.6，加入到搅拌反应釜内，在40℃反应温度下，回流反应1.8h，料液经二氯甲烷萃取后，取水相，真空干燥，制得中间体7-MPCA，收率达到86.0%；
（2）在氮气保护下，将1mol的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸溶于mol的DMSO，缓慢通入氯气，在反应温度0℃下搅拌反应，待料液变为白色溶液时，停止通氯气，反应1.5h，经过滤，得到淡白色粉末状的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐，收率达到84.9%；
（3）将7-MPCA和Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、DMF按摩尔比为1：1：2.4，在0℃的反应温度下，反应1.5h，过滤，真空干燥，制得目标化合物盐酸头孢吡肟类化合物，收率达到87.2%。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (9)

1.一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法，其特征在于，分三步反应制得目标化合物盐酸头孢吡肟类化合物：
（1）在干燥、无水条件下，将一定量的羟甲基-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA）、吡咯烷类化合物、催化剂、氯化亚砜加入到搅拌反应釜内，在一定的反应温度下，回流反应1.5-2h，料液经二氯甲烷萃取后，取水相，真空干燥，制得中间体7-MPCA；
（2）在氮气保护下，将一定量的 Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸溶于DMSO，缓慢通入氯气，在反应温度-5-5℃下搅拌反应，待料液变为白色溶液时，停止通氯气，反应1-2h，经过滤，得到淡白色粉末状的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐；
（3）将一定量的7-MPCA和Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、有机溶剂加入到搅拌釜内，在一定的反应温度下，反应1-2h，过滤，真空干燥，制得目标化合物盐酸头孢吡肟类化合物。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）反应中的反应温度是20-50℃。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）反应中所用的吡咯烷化合物为N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）反应中的催化剂为固体超强酸SO4 2-/TiO2、SO4 2-/ZrO2中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）反应中的羟甲基-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA）、吡咯烷类化合物、催化剂、氯化亚砜的摩尔比为1：1：0.15：2.6。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）反应中的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸、DMSO的摩尔比为1:1.8。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）反应中的反应温度为-5~10℃。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）反应中的有机溶剂为DMF、DMSO中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）反应中的7-MPCA和Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、有机溶剂的摩尔比为1：1：2.4。
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