CN102675345A - 一种盐酸头孢吡肟的制备方法 - Google Patents

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曾润保
王芳
黄建忠
何静
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Abstract

本发明公开了一种盐酸头孢吡肟的制备方法，该方法是7-ACA中加入六甲基二硅胺和三甲基碘硅烷在55℃下真空回流12h，降温稀释，加入N-甲基吡咯烷酮和三甲基碘硅烷在40℃下反应23h，后处理重结晶得到7-ACMP·HCl，在0-5℃下7-ACMP·HCl溶解于溶剂中，少量多次加入AE-活性酯和三乙胺，反应结束后处理得到盐酸头孢吡肟。通过上述方式，本发明提供的一种盐酸头孢吡肟的制备方法，该方法反应速度快，生产成本低，产品纯度高，流动性好。

Description

一种盐酸头孢吡肟的制备方法
技术领域
本发明涉及化学制药领域，特别是涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法。
背景技术
盐酸头孢吡肟，化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺]乙酰胺基-3-[1-(1-甲基吡咯烷基)甲基]-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐一水合物。盐酸头孢吡肟是第四代头孢菌素，具有广谱高效的特性，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用，与第三代头孢菌素相比，对革兰氏阳性菌有更强的活性，并且对细菌产生的内酰胺酶有更高的稳定性和更低的诱导性，抗菌谱更广。
采用现有技术制备得到的盐酸头孢吡肟普遍存在流动性差、杂质含量高且晶型不均一的缺陷，同时传统的制备方法存在反应条件苛刻，工艺复杂，产率低，产物纯度低等缺陷，因此有必要研究一种工艺简单、产品晶型均匀且流动性好的盐酸头孢吡肟新的制备方法。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种盐酸头孢吡肟的制备方法，该方法反应速度快，生产成本低，产品纯度高，流动性好。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种盐酸头孢吡肟的制备方法，包括步骤：
（1）7-ACA溶于无水环己烷中，加入六甲基二硅胺和三甲基碘硅烷在55℃下真空回流12h，降温稀释，滴加N-甲基吡咯烷酮，控制温度小于5℃，加入三甲基碘硅烷，搅拌30min，逐步升温到40℃继续搅拌反应23h；
（2）加入无水环己烷、甲醇，保持整个反应体系0-5℃搅拌15min，过滤洗涤得到粗品；
（3）将制得的粗品中加入盐酸搅拌，活性炭脱色过滤，在0-5℃下搅拌1h，洗涤，真空干燥得到7-ACMP·HCl；
（4）在0-5℃下，制得的7-ACMP·HCl溶解于溶剂中，整个反应体系中少量多次加入AE-活性酯和三乙胺，反应结束后处理得到盐酸头孢吡肟。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中还包括加入N-甲基硅烷和三甲基碘硅烷后再加入咪唑。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中还包括加入无水环己烷、甲醇后再加入盐酸，整个反应体系升温到20-25℃搅拌15min，萃取，水相用活性炭脱色过滤，加入异丙醇到浊点，在21-23℃下搅拌15min，再加入异丙醇在0-5℃下搅拌1h，过滤洗涤得到7-ACMP·HCl。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（4）中所述溶剂包括二氯甲烷和丙酮。
在本发明一个较佳实施例中，所述二氯甲烷整个反应体系中保持pH=7.0-8.0，后处理具体步骤是：过滤，萃取，活性炭脱色抽滤，滤液用盐酸调节pH=1.0继续抽滤，用乙醇重结晶得到盐酸头孢吡肟。
在本发明一个较佳实施例中，所述丙酮整个反应体系中保持pH=6.7-6.9，整个反应体系升温到20-22℃反应，后处理具体步骤是活性炭脱色，洗涤，用丙酮重结晶得到盐酸头孢吡肟。
本发明的有益效果是：本发明的盐酸头孢吡肟的制备方法，该制备方法反应速度快，反应彻底，生产成本低，利于工业化生产，制得的盐酸头孢吡肟晶体纯度高，流动性好，便于制剂分装。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例一：
（1）在洁净干燥的烧瓶中加入20g 7-ACA溶解于140ml无水环己烷中，室温下搅拌5min，加入18.6ml六甲基二硅胺和0.4ml三甲基碘硅烷，整个反应体系在55℃下真空回流12h，降温至10℃加入40ml无水环己烷稀释，温度降温到5℃，在氮气保护下，滴加10.68ml N-甲基吡咯烷酮，控温整个反应体系小于5℃加入18.8ml 三甲基碘硅烷和0.5g咪唑，搅拌30min，整个反应体系逐步升温到40℃，继续搅拌反应23h至7-ACA在整个反应体系的质量含量小于2%；
（2）加入40ml环已烷和10ml甲醇，保持整个反应体系温度为0-5℃，搅拌15min，过滤，依次用1×40ml环已烷、甲醇/水、丙酮洗涤，干燥得到28g粗品；
（3）粗品溶于80ml水中，加入浓盐酸使整个反应体系pH=0.5，4g活性炭脱色15min，过滤，1×10ml水洗，加入异丙醇重结晶，洗涤，得到15.5g 7-ACMP·HCl；
（4）15.5g 7-ACMP·HCl 溶于200ml二氯甲烷中，在0-5℃下滴加三乙胺至整个反应体系pH=7.0-8.0并保持，加入24.8g AE-活性酯反应4h，过滤，萃取，脱色抽滤，滤液用4mol/L HCl调节整个反应体系pH=1.0，抽滤，搅拌下加入10倍体积乙醇，析出30.6g粗品，将粗品溶于50ml水中，脱色，滤液中加10倍体积乙醇，5℃下搅拌养晶1h，抽滤，得到25.9g盐酸头孢吡肟。
实施例二：
（1）在洁净干燥的烧瓶中加入20g 7-ACA溶解于140ml无水环己烷中，室温下搅拌5min，加入18.6ml六甲基二硅胺和0.4ml三甲基碘硅烷，整个反应体系在55℃下真空回流12h，降温至10℃加入40ml无水环己烷稀释，温度降温到5℃，在氮气保护下，滴加10.68ml N-甲基吡咯烷酮，控制整个反应体系温度小于5℃加入18.8ml 三甲基碘硅烷和0.5g咪唑，搅拌30min，整个反应体系逐步升温到40℃继续搅拌反应23h至7-ACA在整个反应体系的质量含量小于2%；
（2）加入100ml无水环己烷和10ml甲醇，保持整个反应体系温度为5℃，再加入3mol/L的HCl 50ml，整个反应体系加热升温到20-25℃水解，保持整个反应体系温度不要超过25℃，搅拌15min，两相分离，有机相用10ml水萃取，合并水相，4g活性炭脱色30min过滤，40ml水洗涤，此时整个反应体系约为140ml，pH=0.9-1.15，加入70ml-140ml异丙醇到浊点，在21-23℃下搅拌15min，在40-60min内再加入480ml异丙醇，降温到0-5℃搅拌1h过滤，用2×40ml冷异丙醇/水、1×40ml丙酮洗涤得到粗品；
（3）15g粗品中加入1 mol/L的HCl 125ml，室温搅拌，8g活性炭脱色45min过滤，25min内加入125ml异丙醇搅拌5min，再加入475ml异丙醇在0-5℃下搅拌1h过滤，其中加入总异丙醇量与整个反应体系溶液量比为3：1，用2×120ml冷异丙醇/水、1×120ml丙酮洗涤，40℃真空干燥，得到7.87g 7-ACMP·HCl。
（4）15.5g 7-ACMP·HCl 溶于480ml丙酮和140ml水中，在0-5℃下加入21g AE-活性酯和三乙胺，保持整个反应体系pH=6.7-6.9，整个反应体系升温到20-22℃反应，反应液完全澄清后加入4g活性碳脱色，过滤，丙酮/水洗涤，0-5℃下加入丙酮1400ml养晶，过滤，2×100ml丙酮洗涤，真空干燥得到23.8g盐酸头孢吡肟。
本发明揭示的盐酸头孢吡肟的制备方法，主要优点有反应步骤（1）中加入咪唑使反应速率提高约30-40%，该制备方法反应速度快，反应彻底，生产成本低，利于工业化生产，制得的盐酸头孢吡肟晶体纯度高，流动性好，便于制剂分装。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于：包括步骤：
（1）7-ACA溶于无水环己烷中，加入六甲基二硅胺和三甲基碘硅烷在55℃下真空回流12h，降温稀释，滴加N-甲基吡咯烷酮，控制温度小于5℃，加入三甲基碘硅烷，搅拌30min，逐步升温到40℃继续搅拌反应23h；
（2）加入无水环己烷、甲醇，保持整个反应体系0-5℃搅拌15min，过滤洗涤得到粗品；
（3）将制得的粗品中加入盐酸搅拌，活性炭脱色过滤，在0-5℃下搅拌1h，洗涤，真空干燥得到7-ACMP·HCl；
（4）在0-5℃下，制得的7-ACMP·HCl溶解于溶剂中，整个反应体系中少量多次加入AE-活性酯和三乙胺，反应结束后处理得到盐酸头孢吡肟。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中还包括加入N-甲基硅烷和三甲基碘硅烷后再加入咪唑。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中还包括加入无水环己烷、甲醇后再加入盐酸，整个反应体系升温到20-25℃搅拌15min，萃取，水相用活性炭脱色过滤，加入异丙醇到浊点，在21-23℃下搅拌15min，再加入异丙醇在0-5℃下搅拌1h，过滤洗涤得到7-ACMP·HCl。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述溶剂包括二氯甲烷和丙酮。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷整个反应体系中保持pH=7.0-8.0，后处理具体步骤是：过滤，萃取，活性炭脱色抽滤，滤液用盐酸调节pH=1.0继续抽滤，用乙醇重结晶得到盐酸头孢吡肟。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮整个反应体系中保持pH=6.7-6.9，整个反应体系升温到20-22℃反应，后处理具体步骤是活性炭脱色，洗涤，用丙酮重结晶得到盐酸头孢吡肟。
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