CN113912625A - 一种头孢羟氨苄的纯化方法 - Google Patents

一种头孢羟氨苄的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢羟氨苄的纯化方法，属于医药中间体纯化技术领域，所述纯化方法是将头孢羟氨苄胶囊或片剂中的有效成分头孢羟氨苄纯化回收，通过溶解、脱色、过滤、一次养晶、二次养晶、三次养晶、过滤、洗涤、真空干燥，出料等步骤得到高纯度头孢羟氨苄。本发明制备得到的头孢羟氨苄具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，同时可应用于高含量头孢羟氨苄标准品制备；制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

Description

一种头孢羟氨苄的纯化方法
技术领域
本发明涉及医药中间体纯化领域，尤其是一种头孢羟氨苄的纯化方法。
背景技术
头孢羟氨苄是第一代口服头孢抗生素。近年来，头孢羟氨苄由于其抗菌谱广、抗原性弱、疗效好、毒性作用低、口服吸收良好和使用安全等特点，市场销量一直稳居头孢类抗菌素的前十名。目前，市场上的头孢羟氨苄产品一般都是头孢羟氨苄单水合物，它是白色或类白色结晶粉末，微溶于水，不溶于氯仿和乙醚，遇酸稳定，在碱性环境中容易降解。头孢羟氨苄单水合物的分子式为C16H17N3O5S·H2O，分子量为381.41。头孢羟氨苄的化学结构式如图1所示。
关于头孢羟氨苄制备方法现有技术中主要以合成为主，本领域的相关专业人员在《头孢羟氨苄反应结晶过程的研究》及《头孢羟氨苄单水合物反应结晶工艺优化》论文中介绍了头孢羟氨苄DMF溶剂化物结晶制备头孢羟氨苄，体系涉及二类溶剂DMF使用，不利于环保，增加了产品质量风险。
因此，有必要研发一种头孢羟氨苄的纯化方法，克服现有技术中存在的不足。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢羟氨苄的纯化方法，工艺过程可行性好，产品易于过滤及干燥；对产品中有效成分头孢羟氨苄加以处理回收，能够节约成本的同时还可应用于高含量头孢羟氨苄标准品的制备。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢羟氨苄的纯化方法，包括以下步骤：
步骤1，将头孢羟氨苄胶囊或片剂内容物加入到纯化水中，控温，加入酸液调节体系pH；
步骤2，搅拌至溶清，加入保护剂及活性炭，脱色；
步骤3，对步骤2脱色后的溶液过滤，用纯化水洗涤；
步骤4，合并滤液及洗液，控温条件下向合并的滤液及洗液中滴加碱液调节料液的pH，析晶，养晶；
步骤5，二次滴加碱液调节体系pH，养晶；
步骤6，三次滴加碱液调节体系pH，养晶；
步骤7，养晶结束后过滤，洗涤；
步骤8，真空干燥，出料，制得高纯度的头孢羟氨苄白色固体。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤1中，所述纯化水的用量为头孢羟氨苄重量的3.0～4.0倍；所述控温温度为20℃～25℃；所述酸液为盐酸或磷酸；调节体系pH的范围为0.7～0.9。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤2中，所述保护剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙二酸四乙酸二钠中的一种或多种；所述保护剂的用量为头孢羟氨苄重量的1.0％～2.0％；脱色时间为30min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤4中，所述控温温度为28℃～32℃；调节体系pH范围为2.7～2.9；养晶时间为50～60min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤4、5、6中，所述碱液均为10％-20％氨水溶液。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤5中，所述二次滴加碱液调节体系pH范围为4.3～4.5；养晶时间为25～35min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤6中，所述三次滴加碱液调节体系pH范围为5.9～6.1；养晶时间为55～60min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤7中，所述洗涤方式为：
(1)先使用丙酮水混合液洗涤2次，丙酮水混合液的体积用量为头孢羟氨苄重量的3.0～4.0倍；
(2)再使用丙酮洗涤2次，丙酮的用量为头孢羟氨苄重量的4.0～5.0倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述丙酮水混合液中丙酮与水的体积比为7:3。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤8中，所述真空干燥的温度为40℃，干燥时间为30min。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
1、本发明纯化头孢羟氨苄的方法操作简单，通过溶解、脱色、过滤、三次结晶、过滤、洗涤、干燥等方式得到高纯度头孢羟氨苄，产品质量好、杂质含量低、产品含量高。
2、本发明解决了头孢羟氨苄胶囊或片剂等产品因含量、杂质造成质量降级，有效成分无法回收的问题。
3、本发明以头孢羟氨苄胶囊或片剂为原料纯化出高纯度头孢羟氨苄，工艺过程可行性好，产品易于过滤及干燥；对产品中有效成分头孢羟氨苄加以处理回收，节约成本的同时可应用于制备高纯度头孢羟氨苄标准品。
附图说明
图1是本发明中头孢羟氨苄的化学结构式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种头孢羟氨苄的纯化方法，包括以下步骤：
步骤1，将头孢羟氨苄胶囊或片剂内容物加入到纯化水中，控温，加入酸液调节体系pH；所述纯化水的用量为头孢羟氨苄重量的3.0～4.0倍；所述控温温度为20℃～25℃；所述酸液为盐酸或磷酸；调节体系pH的范围为0.7～0.9；
步骤2，搅拌至溶清，加入保护剂及活性炭，脱色；所述保护剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙二酸四乙酸二钠中的一种或多种；所述保护剂的用量为头孢羟氨苄重量的1.0％～2.0％；脱色时间为30min；
步骤3，对步骤2脱色后的溶液过滤，用纯化水洗涤；纯化水的用量为5mL；
步骤4，合并滤液及洗液，控温条件下向合并的滤液及洗液中滴加碱液调节料液的pH，析晶，养晶；所述控温温度为28℃～32℃；调节体系pH范围为2.7～2.9；养晶时间为50～60min；所述碱液为10％～20％氨水溶液；
步骤5，二次滴加碱液调节体系pH，养晶；所述碱液为10％～20％氨水溶液；所述二次滴加碱液调节体系pH范围为4.3～4.5；养晶时间为25～35min；
步骤6，三次滴加碱液调节体系pH，养晶；所述碱液为10％～20％氨水溶液；所述三次滴加碱液调节体系pH范围为5.9～6.1；养晶时间为55～60min；
步骤7，养晶结束后过滤，洗涤；所述洗涤方式为：
(1)先使用丙酮水混合液洗涤2次，丙酮水混合液的体积用量为头孢羟氨苄重量的3.0～4.0倍；所述丙酮水混合液中丙酮与水的体积比为7:3；
(2)再使用丙酮洗涤2次，丙酮的用量为头孢羟氨苄重量的4.0～5.0倍；
步骤8，40℃真空干燥30min，出料，制得高纯度的头孢羟氨苄白色固体。
实施例1
一种头孢羟氨苄的纯化方法，包括以下步骤：
步骤1，取头孢羟氨苄胶囊内容物(折算含头孢羟氨苄20g)，加入80mL纯化水，控温20℃，滴加盐酸调节体系pH＝0.7；
步骤2，搅拌至溶清，加入焦亚硫酸钠0.2g，加活性炭0.4g，脱色30min；
步骤3，过滤，用5mL纯化水洗涤；
步骤4，合并滤液及洗液，控温28℃条件下滴加20％氨水调节体系pH＝2.7，搅拌养晶50min；
步骤5，二次加入20％氨水调节体系pH＝4.3，搅拌养晶25min；
步骤6，三次加入20％氨水调节体系pH＝5.9，搅拌养晶55min；
步骤7，过滤，用7:3丙酮水60mL洗涤2次，用80mL丙酮洗涤2次后抽干；
步骤8，40℃真空干燥30min，得白色的头孢羟氨苄固体17.36g。
实施例2
一种头孢羟氨苄的纯化方法，包括以下步骤：
步骤1，取头孢羟氨苄片混粉内容物(折算含头孢羟氨苄20g)，加入60mL纯化水，控温25℃，滴加磷酸调节体系pH＝0.9；
步骤2，搅拌至溶清，加入亚硫酸氢钠0.2g和乙二酸四乙酸二钠0.2g，加活性炭0.4g，脱色30min；
步骤3，过滤，用5mL纯化水洗涤；
步骤4，合并滤液及洗液，控温32℃条件下滴加10％氨水调节体系pH＝2.9，搅拌养晶60min；
步骤5，二次加入10％氨水调节体系pH＝4.5，搅拌养晶35min；
步骤6，三次加入10％氨水调节体系pH＝6.1，搅拌养晶60min；
步骤7，过滤，用7:3丙酮水80mL洗涤2次，用100mL丙酮洗涤2次后抽干；
步骤8，40℃真空干燥30min，得白色的头孢羟氨苄固体17.24g。
实施例3
一种头孢羟氨苄的纯化方法，包括以下步骤：
步骤1，取头孢羟氨苄片混粉内容物(折算含头孢羟氨苄20kg)，加入70L纯化水，控温23℃，滴加盐酸调节体系pH＝0.8；
步骤2，搅拌至溶清，加入亚硫酸氢钠0.15kg和乙二酸四乙酸二钠0.15kg，加活性炭0.4kg，脱色30min；
步骤3，过滤，用5L纯化水洗涤；
步骤4，合并滤液及洗液，控温30℃条件下滴加15％氨水调节体系pH＝2.8，搅拌养晶55min；
步骤5，二次加入15％氨水调节体系pH＝4.4，搅拌养晶30min；
步骤6，三次加入15％氨水调节体系pH＝6.0，搅拌养晶58min；
步骤7，过滤，用7:3丙酮水70L洗涤2次，用90L丙酮洗涤2次后抽干；
步骤8，40℃真空干燥30min，得白色的头孢羟氨苄固体17.44kg。
对实施例1、实施例2、实施例3的样品进行质量检测，如下表1所示：
表1：
Figure BDA0003319935820000071
根据表1数据可确定，本发明制备得到的头孢羟氨苄，产品质量稳定，杂质含量低，通过纯化技术处理后产品中杂质7-ADCA、α-对羟基苯甘氨酸及未知杂质能够有效降低，所得目标产品头孢羟氨苄含量高，工艺可再现性好，能够提升用药的安全性。
针对实施例3制备的头孢羟氨苄产品杂质及含量加速稳定性考察数据如下表2所示：
表2：
Figure BDA0003319935820000081
注：加速条件40±2℃；
根据表2数据可确定，实施例3制备的头孢羟氨苄样品杂质及含量稳定性好，加速实验过程中杂质7-ADCA、α-对羟基苯甘氨酸涨幅不大，质量稳定，可用于头孢羟氨苄标准品制备及邻近效期头孢羟氨苄产品纯化。
需要说明的是，本发明的工艺参数(如倍数、温度、pH范围、养晶时间浓度等)的上下限取值以及区间值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
综上所述，本发明纯化头孢羟氨苄的方法操作简单，通过溶解、脱色、三次结晶、过滤、洗涤、干燥等方式得到高纯度头孢羟氨苄，纯化后产品质量好、杂质含量低、产品含量高的优点。

Claims (10)

1.一种头孢羟氨苄的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，将头孢羟氨苄胶囊或片剂内容物加入到纯化水中，控温，加入酸液调节体系pH；
步骤2，搅拌至溶清，加入保护剂及活性炭，脱色；
步骤3，对步骤2脱色后的溶液过滤，用纯化水洗涤；
步骤4，合并滤液及洗液，控温条件下向合并的滤液及洗液中滴加碱液调节料液的pH，析晶，养晶；
步骤5，二次滴加碱液调节体系pH，养晶；
步骤6，三次滴加碱液调节体系pH，养晶；
步骤7，养晶结束后过滤，洗涤；
步骤8，真空干燥，出料，制得高纯度的头孢羟氨苄白色固体。
2.根据权利要求1所述的一种头孢羟氨苄的纯化方法，其特征在于：步骤1中，所述纯化水的用量为头孢羟氨苄重量的3.0～4.0倍；所述控温温度为20℃～25℃；所述酸液为盐酸或磷酸；调节体系pH的范围为0.7～0.9。
3.根据权利要求1所述的一种头孢羟氨苄的纯化方法，其特征在于：步骤2中，所述保护剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙二酸四乙酸二钠中的一种或多种；所述保护剂的用量为头孢羟氨苄重量的1.0%～2.0%；脱色时间为30 min。
4.根据权利要求1所述的一种头孢羟氨苄的纯化方法，其特征在于：步骤4中，所述控温温度为28℃～32℃；调节体系pH范围为2.7～2.9；养晶时间为50～60min。
5.根据权利要求1所述的一种头孢羟氨苄的纯化方法，其特征在于：步骤4、5、6中，所述碱液均为10%-20%氨水溶液。
6.根据权利要求1所述的一种头孢羟氨苄的纯化方法，其特征在于：步骤5中，所述二次滴加碱液调节体系pH范围为4.3～4.5；养晶时间为25～35min。
7.根据权利要求1所述的一种头孢羟氨苄的纯化方法，其特征在于：步骤6中，所述三次滴加碱液调节体系pH范围为5.9～6.1；养晶时间为55～60min。
8.根据权利要求1所述的一种头孢羟氨苄的纯化方法，其特征在于：步骤7中，所述洗涤方式为：
（1）先使用丙酮水混合液洗涤2次，丙酮水混合液的体积用量为头孢羟氨苄重量的3.0～4.0倍；
（2）再使用丙酮洗涤2次，丙酮的用量为头孢羟氨苄重量的4.0～5.0倍。
9.根据权利要求8所述的一种头孢羟氨苄的纯化方法，其特征在于：所述丙酮水混合液中丙酮与水的体积比为7:3。
10.根据权利要求1所述的一种头孢羟氨苄的纯化方法，其特征在于：步骤8中，所述真空干燥的温度为40℃，干燥时间为30min。
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