CN103665000A - 一种头孢菌素的制备方法及另一用途 - Google Patents

一种头孢菌素的制备方法及另一用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢菌素的制备方法及另一用途，它适合头孢类化学药物生产企业。它公开了在溶剂与碱的存在下，7-ADCA与侧链硫酯在一定的温度下进行缩合反应，反应完毕进行萃取分层去杂、活性炭脱色，即生成中间体，所述中间体经用碱水解脱保护基，活性炭脱色，再使用酸析晶即得到（6R,7R）-7-[（Z）-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸粗品，精制后得到精品。本发明解决了标的物制法及另一用途，且该标的物优于或等于头孢拉定，避开当今耐药性的干扰。

Description

一种头孢菌素的制备方法及另一用途
技术领域
本发明涉及化学制药合成领域，特别适合头孢类化学药物生产企业。
背景技术
7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸，简称7-ADCA，是头孢菌素半合成的重要中间体之一，由青霉素扩环而成。结构式为：
7-ADCA的C7位的氨基基团可与各种不同侧链进行反应生成各种不同的头孢菌素药物，这些药物都是市场上用量较大、较成熟的抗生素。结构通式为：
如：
     7-ADCA与AE-活性酯反应生成的头孢他美酸，此处R=（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）-乙酰氨基。C2位的羧基再酯化后即为口服抗生素。
     7-ADCA与双氢苯甘氨酸甲酯反应生成的头孢拉定，此处R=2-氨基-2-（1.4-环己烯基）乙酰氨基。为口服和针剂抗生素。
     7-ADCA与D-苯基甘氨酰胺反应生成的头孢氨苄，此处R=2-氨基-2-苯乙酰氨基。为口服抗生素。   
     7-ADCA与对羟苯甘氨酸混合酐反应生成的头孢羟氨苄，此处R=2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基。为口服抗生素。
这些都是目前医药市场中常用的头孢菌素药品。由7-ADCA的C7位氨基基团可与各种不同侧链进行反应生成各种不同的头孢菌素药物，而且这超前研究还在不断进行。
发明内容
    本发明的目的提供一种头孢菌素的制备方法及另一用途。
一、头孢菌素-化合物（Ⅱ）的制备：
      本专利描述的新头孢菌素-化合物（Ⅱ）的化学名为：（6R,7R）-7-[（Z）-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 。
化合物（Ⅱ）的结构式：
Figure 159993DEST_PATH_IMAGE003
1、化合物（Ⅱ）粗品的制备
   7-ADCA与侧链硫酯反应，可生成化合物（Ⅱ）粗品。
此侧链硫酯的化学名为：{（2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[(Z)-甲氧羰基甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯）}。
     即在溶剂与碱的存在下，7-ADCA与侧链硫酯在一定的温度下进行缩合反应，反应完毕，进行萃取分层去杂、活性炭脱色，即生成中间体：（6R,7R）-7-[（Z）-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（甲氧羰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。中间体的结构式为：
Figure 555203DEST_PATH_IMAGE004
中间体经用碱水解脱保护基，活性炭脱色，再使用酸析晶即得到化合物（Ⅱ）粗品。过滤、洗涤、干燥。
     在本发明提供的制备方法中，在所述反应步骤中，所述反应溶剂、萃取溶剂与精制中的溶剂选自四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇中任何一种或多种。
 在本发明优选的实施方案中：所用反应溶剂优选四氢呋喃与丙酮的混合溶液，用量为使7-ADCA与混合溶液的重量比为1: 6～ 1: 20，优选1:11。四氢呋喃和丙酮之间的重量比优选为4.6：1。
萃取溶剂可为二氯甲烷或乙酸乙酯。
7-ADCA和活性侧链酯之间的重量比为1: 1.9～ 1: 4，优选1: 2.3；反应温度控制在10 ～ 37℃，优选15±2℃。
析晶温度为0~35℃，优选20℃。
所述生成中间体反应的碱为有机碱，为醋酸钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺或异辛酸钠，并优选三乙胺。7-ADCA和碱的重量比为1：0.47 ～ 1: 0.7，优选1:0.58。
    所述中间体进行水解脱保护剂的反应步骤中，所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，优选氢氧化钠。
     水解温度控制在-10~20℃，优选-5~10℃。
  水解反应步骤中，优选使用水和乙醇作为溶剂。水用量为使7-ADCA与水的重量比为1: 5～ 1: 100，优选1:50。水与乙醇的重量比为1250:1~6.3:1，优选37:1。
     析晶温度为0~35℃，优选30℃。
2、化合物（Ⅱ）粗品的精制
粗品在溶剂的存在下，使用碱在一定的温度下使其溶解，加入活性炭除杂、脱色后，使用酸析晶即得化合物（Ⅱ）成品，过滤，洗涤，干燥。
在本发明优选的精制实施方案中：所用溶剂优选水、乙酸乙酯与异丙醇的混合溶液，用量为使粗品与混合溶液的重量比为1:10～ 1:126，优选为1:42。水、乙酸乙酯和异丙醇之间的重量比优选为100: 4: 1。
    可用碳酸氢钠或氨水将粗品溶解，加活性炭脱色除杂后，用稀盐酸析晶。
或用浓盐酸溶解后，加活性炭脱色除杂后，用碳酸氢钠或氨水析晶。
溶解温度为-5~15℃，优选0~5℃。
析晶温度为0~35℃，优选30℃。
二、化合物（Ⅲ)的制备：
     所述化合物（Ⅲ)，化学名为（6R,7R）-7-[（Z）-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（甲氧羰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐，此羧酸盐可为钠盐、钾盐与铵盐。
即将化合物（Ⅱ）溶于溶剂与碱的混合液中，加炭过滤后，在10~35℃下滴加入丙酮，即有晶体析出，过滤、洗涤、干燥。
所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯的一种或多种。
所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢铵。
抗菌药敏实验（琼脂扩散法）：
Figure 2013105456340100002DEST_PATH_IMAGE005
从抗菌药敏实验图得知：抗菌活性虽不如第三代的广谱的头孢克肟，但优于或等于第一代的头孢拉定。
从结构上分析，化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ)，由于在7-β位上有顺式构型的羧甲氧亚基（肟型）的结构，可妨碍β-内酰胺酶分子接近β-内酰胺环,因而能耐受β-内酰胺酶水解。加上侧链上具有氨噻肟基,可对β-内酰胺酶稳定。 在当今耐药性日益严重的大环境下，多开发一些新的具有抗菌活性的化合物有其必要性。期待将来更深入的研究，能发现更广泛的药效。
附图说明
图1：本发明化合物（Ⅱ）的核磁共振氢谱；
图2：本发明化合物（Ⅱ）的质谱；
图3：本发明化合物（Ⅱ）的红外光谱。
具体实施例
一、化合物（Ⅱ）的制备
1、化合物（Ⅱ）粗品的制备
实施例1
在反应瓶内加入10克7-ADCA，23克活性侧链酯，100毫升四氢呋喃，25毫升丙酮，降温至0~5℃，滴加入8毫升三乙胺，在15℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5小时。加入二氯甲烷300毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，加入5毫升甲醇入滤液中，在20℃下用4%盐酸析晶至PH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
将上述的中间体湿品，加入水500毫升，搅拌至固体充分分散后，降温至5~7℃，加入9.1%氢氧化钠溶液40毫升，反应15分钟，加入6N盐酸至PH=6.5，加入活性炭3克，脱色30分钟，过滤，加入17毫升乙醇，在30℃下用4%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶2小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。收率91%，纯度为95%。
实施例2
在反应瓶内加入10克7-ADCA，23克活性侧链酯，67毫升四氢呋喃，16.6毫升丙酮，降温至0~5℃，滴加入6.7毫升三乙胺，在20℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约7小时。加入二氯甲烷300毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，加入5毫升甲醇入滤液中，在20℃下用4%盐酸析晶至PH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到黄色固体湿品。
将上述的中间体湿品，加入水600毫升，搅拌至固体充分分散后，降温至5~7℃，加入9.1%氢氧化钠溶液40毫升，反应15分钟，加入6N盐酸至PH=6.5，加入活性炭3克，脱色30分钟，过滤，加入17毫升乙醇，在30℃下用4%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶2小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。收率88%，纯度为90%。
实施例3
在反应瓶内加入10克7-ADCA，40克活性侧链酯，222毫升四氢呋喃，55.5毫升丙酮，降温至0~5℃，滴加入10毫升三乙胺，在15℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5小时。加入二氯甲烷300毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，加入5毫升甲醇入滤液中，在20℃下用4%盐酸析晶至PH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
将上述的中间体湿品，加入水500毫升，搅拌至固体充分分散后，降温至5~7℃，加入9.1%氢氧化钠溶液40毫升，反应15分钟，加入6N盐酸至PH=6.5，加入活性炭3克，脱色30分钟，过滤，加入17毫升乙醇，在30℃下用4%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶2小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。收率90%，纯度为95%。
实施例4
在反应瓶内加入10克7-ADCA，30克活性侧链酯，150毫升四氢呋喃，50毫升丙酮，降温至0~5℃，滴加入8.5毫升三乙胺，在15℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5小时。加入乙酸乙酯350毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入乙酸乙酯70毫升洗涤水层，分出有机层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，加入5毫升甲醇入滤液中，在20℃下用4%盐酸析晶至PH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
将上述的中间体湿品，加入水500毫升，搅拌至固体充分分散后，降温至5~7℃，加入9.1%氢氧化钠溶液40毫升，反应15分钟，加入6N盐酸至PH=6.5，加入活性炭3克，脱色30分钟，过滤，加入17毫升乙醇，在30℃下用4%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶2小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。收率91%，纯度为95%。
实施例5
在反应瓶内加入10克7-ADCA，19克活性侧链酯，100毫升四氢呋喃，25毫升丙酮，降温至0~5℃，滴加入7.5毫升三乙胺，在15℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5小时。加入二氯甲烷300毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，加入5毫升甲醇入滤液中，在20℃下用4%盐酸析晶至PH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
将上述的中间体湿品，加入水500毫升，搅拌至固体充分分散后，降温至5~7℃，加入9.1%氢氧化钠溶液40毫升，反应15分钟，加入6N盐酸至PH=6.5，加入活性炭3克，脱色30分钟，过滤，加入17毫升乙醇，在30℃下用4%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶2小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。收率87%，纯度为91%。
  实施例6
在反应瓶内加入10克7-ADCA，23克活性侧链酯，100毫升四氢呋喃，25毫升丙酮，降温至0~5℃，滴加入10毫升三乙胺，在10℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约9小时。加入二氯甲烷300毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，加入5毫升甲醇入滤液中，在35℃下用4%盐酸析晶至PH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
将上述的中间体湿品，加入水500毫升，搅拌至固体充分分散后，降温至5~7℃，加入9.1%氢氧化钠溶液40毫升，反应15分钟，加入6N盐酸至PH=6.5，加入活性炭3克，脱色30分钟，过滤，加入17毫升乙醇，在35℃下用4%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶2小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。收率89%，纯度为93%。
实施例7
在反应瓶内加入10克7-ADCA，23克活性侧链酯，100毫升四氢呋喃，25毫升丙酮，降温至0~5℃，滴加入8毫升三乙胺，在37℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约3小时。加入二氯甲烷300毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，加入5毫升甲醇入滤液中，在0℃下用4%盐酸析晶至PH=3.0,养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
将上述的中间体湿品，加入水500毫升，搅拌至固体充分分散后，降温至5~7℃，加入9.1%氢氧化钠溶液40毫升，反应15分钟，加入6N盐酸至PH=6.5，加入活性炭3克，脱色30分钟，过滤，加入17毫升乙醇，在0℃下用4%盐酸析晶至PH=2.5，养晶2小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。收率93%，纯度为90%。
实施例8
在反应瓶内加入10克7-ADCA，23克活性侧链酯，100毫升四氢呋喃，25毫升丙酮，降温至0~5℃，滴加入8毫升三乙胺，在15℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5小时。加入二氯甲烷300毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，加入5毫升甲醇入滤液中，在20℃下用4%盐酸析晶至PH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
将上述的中间体湿品，加入水500毫升，搅拌至固体充分分散后，降温至7~9℃，加入饱和碳酸钠溶液80毫升，反应25分钟，加入6N盐酸至PH=6.5，加入活性炭3克，脱色30分钟，过滤，加入17毫升乙醇，在30℃下用4%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶2小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。收率88%，纯度为91%。
实施例9
在反应瓶内加入10克7-ADCA，23克活性侧链酯，100毫升四氢呋喃，25毫升丙酮，降温至0~5℃，滴加入8毫升三乙胺，在15℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5小时。加入二氯甲烷300毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，加入5毫升甲醇入滤液中，在20℃下用4%盐酸析晶至PH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
将上述的中间体湿品，加入水50毫升，搅拌至固体充分分散后，降温至0~5℃，加入4.5%氢氧化钠溶液80毫升，反应20分钟，加入6N盐酸至PH=6.5，加入活性炭3克，脱色30分钟，过滤，加入5毫升乙醇，在30℃下用4%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶2小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。收率87%，纯度为90%。
实施例10
在反应瓶内加入10克7-ADCA，23克活性侧链酯，100毫升四氢呋喃，25毫升丙酮，降温至0~5℃，滴加入8毫升三乙胺，在15℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5小时。加入二氯甲烷300毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，加入5毫升甲醇入滤液中，在20℃下用4%盐酸析晶至PH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
将上述的中间体湿品，加入水1000毫升，搅拌至固体充分分散后，降温至5~7℃，加入9.1%氢氧化钠溶液70毫升，反应17分钟，加入6N盐酸至PH=6.5，加入活性炭3克，脱色30分钟，过滤，加入100毫升乙醇，在30℃下用4%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶2小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。收率90%，纯度为93%。
实施例11
在反应瓶内加入10克7-ADCA，23克活性侧链酯，125毫升二氯甲烷，5毫升水，降温至0~5℃，滴加入8毫升三乙胺，在15℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5小时。加入二氯甲烷150毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，加入5毫升甲醇入滤液中，在20℃下用4%盐酸析晶至PH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
将上述的中间体湿品，加入水500毫升，搅拌至固体充分分散后，降温至5~7℃，加入9.1%氢氧化钠溶液40毫升，反应15分钟，加入6N盐酸至PH=6.5，加入活性炭3克，脱色30分钟，过滤，加入17毫升乙醇，在30℃下用4%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶2小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。收率85%，纯度为89%。
2、化合物（Ⅱ）粗品的精制
   精制实施例1
在反应瓶内加入10粗品，400毫升水，18毫升乙酸乙酯，5毫升异丙醇 ，降温至0~5℃，用13%氨水溶解，控制PH＜7.0，溶解后，加入活性炭1克，0.05克EDTA, 0.1克亚硫酸氢钠，脱色30分钟，过滤。在30℃下，滤液用5%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶3小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。精制收率为86%，产品纯度达99.3%。
熔点：187~190℃（分解）
核磁氢谱：见图1
 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.02 (s, 2H), 9.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.55 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 18.0 Hz, 3H).
质谱：见图2
分子式：C15H15N5O7S2   
分子量：441.4389
C, 40.81; H, 3.42; N, 15.86; O, 25.37; S, 14.53
红外：见图3
IR cm-1：：：3521，3291，3062，2980，1752，1662，1578~1527，1384，1248
 精制实施例2
在反应瓶内加入10粗品，100毫升水，4.4毫升乙酸乙酯，1.3毫升异丙醇 ，降温至0~5℃，用13%氨水溶解，控制PH＜7.0，溶解后，加入活性炭1克，0.05克EDTA, 0.1克亚硫酸氢钠，脱色30分钟，过滤。在30℃下，滤液用5%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶3小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。精制收率为88%，产品纯度达98.2%。
 精制实施例3
在反应瓶内加入10粗品，1200毫升水，53毫升乙酸乙酯，15毫升异丙醇 ，降温至0~5℃，用13%氨水溶解，控制PH＜7.0，溶解后，加入活性炭1克，0.05克EDTA, 0.1克亚硫酸氢钠，脱色30分钟，过滤。在30℃下，滤液用5%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶3小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。精制收率为70%，产品纯度达99.3%。
 精制实施例4
在反应瓶内加入10粗品，400毫升水，35毫升丙酮 ，降温至0~5℃，用饱和碳酸氢钠溶解，控制PH＜7.5，溶解后，加入活性炭1克，0.05克EDTA, 0.1克亚硫酸氢钠，脱色30分钟，过滤。在30℃下，滤液用5%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶3小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。精制收率为83%，产品纯度达99.0%。
 精制实施例5
在反应瓶内加入10粗品，400毫升水，30毫升甲醇 ，降温至0~5℃，用饱和碳酸氢钠溶解，控制PH＜7.5，溶解后，加入活性炭1克，0.05克EDTA, 0.1克亚硫酸氢钠，脱色30分钟，过滤。在30℃下，滤液用5%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶3小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。精制收率为80%，产品纯度达99.0%。
精制实施例5
在反应瓶内加入10粗品，400毫升水，18毫升乙酸乙酯，5毫升异丙醇 ，降温至15℃，用13%氨水溶解，控制PH＜7.0，溶解后，加入活性炭1克，0.05克EDTA, 0.1克亚硫酸氢钠，脱色30分钟，过滤。在0℃下，滤液用5%盐酸析晶至PH=2.5，养晶3小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。精制收率为85%，产品纯度达98.5%。
精制实施例6
在反应瓶内加入10粗品，400毫升水，18毫升乙酸乙酯，5毫升异丙醇 ，降温至-5℃，用13%氨水溶解，控制PH＜7.5，溶解后，加入活性炭1克，0.05克EDTA, 0.1克亚硫酸氢钠，脱色30分钟，过滤。在35℃下，滤液用5%盐酸析晶至PH=2.5，降温至5℃，养晶3小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。精制收率为80%，产品纯度达99.3%。
精制实施例7
在反应瓶内加入10粗品，400毫升水，50毫升乙醇 ，降温至0~5℃，用浓盐酸溶解后，加入活性炭1.5克，脱色30分钟，过滤。在30℃下，滤液用饱和碳酸氢钠析晶至PH=3.0，降温至5℃，养晶3小时，过滤，洗涤，干燥。得到淡黄固体。精制收率为80%，产品纯度达98.5%。
二、化合物（Ⅲ)的制备
实施例1
将1.4克碳酸钠溶解在330毫升水中，冷至5℃，搅拌下约30分钟内将10克化合物（Ⅱ）成品慢慢加入，待全部溶清后，同温下加入活性炭2克，搅拌30分钟，过滤，备用。在另一反应瓶内，加入4升丙酮，25~35℃下，将上述液体慢慢滴入丙酮内，刚有晶体析出，即养晶30分钟，在约2小时内将剩余的液体全部滴入丙酮内。滴完，降温至0~5℃，搅拌2小时，过滤，用丙酮冲洗，干燥。得到白色化合物（Ⅲ)钠盐。收率为83%，纯度为99.3%。
实施例2
将1.4克碳酸钠溶解在300毫升水与45毫升甲醇中，冷至5℃，搅拌下约30分钟内将10克化合物（Ⅱ）成品慢慢加入，待全部溶清后，同温下加入活性炭2克，搅拌30分钟，过滤，备用。在另一反应瓶内，加入3.7升丙酮，25~35℃下，将上述液体慢慢滴入丙酮内，刚有晶体析出，即养晶30分钟，在约2小时内将剩余的液体全部滴入丙酮内。滴完，降温至0~5℃，搅拌2小时，过滤，用丙酮冲洗，干燥。得到白色化合物（Ⅲ)钠盐。收率为85%，纯度为99.4%。
实施例3
将1.1克氢氧化钠溶解在250毫升水中，冷至5℃，搅拌下约30分钟内将10克化合物（Ⅱ）成品慢慢加入，待全部溶清后，同温下加入活性炭2克，搅拌30分钟，过滤，备用。在另一反应瓶内，加入3.5升丙酮，25~35℃下，将上述液体慢慢滴入丙酮内，刚有晶体析出，即养晶30分钟，在约2小时内将剩余的液体全部滴入丙酮内。滴完，降温至0~5℃，搅拌2小时，过滤，用丙酮冲洗，干燥。得到白色化合物（Ⅲ)钠盐。收率为82%，纯度为99.2%。
实施例4
将2.5克碳酸氢钠溶解在350毫升水中，冷至5℃，搅拌下约30分钟内将10克化合物（Ⅱ）成品慢慢加入，待全部溶清后，同温下加入活性炭2克，搅拌30分钟，过滤，备用。在另一反应瓶内，加入4.7升丙酮，25~35℃下，将上述液体慢慢滴入丙酮内，刚有晶体析出，即养晶30分钟，在约2小时内将剩余的液体全部滴入丙酮内。滴完，降温至0~5℃，搅拌2小时，过滤，用丙酮冲洗，干燥。得到白色化合物（Ⅲ)钠盐。收率为83%，纯度为99.2%。
实施例5
将2.4克乙酸钠溶解在450毫升水与200毫升95%乙醇中，冷至5℃，搅拌下约30分钟内将10克化合物（Ⅱ）成品慢慢加入，待全部溶清后，同温下加入活性炭2克，搅拌30分钟，过滤，备用。在另一反应瓶内，加入6.5升丙酮，25~35℃下，将上述液体慢慢滴入丙酮内，刚有晶体析出，即养晶30分钟，在约2小时内将剩余的液体全部滴入丙酮内。滴完，降温至0~5℃，搅拌2小时，过滤，用丙酮冲洗，干燥。得到白色化合物（Ⅲ)钠盐。收率为75%，纯度为99.1%。
实施例6
将1.9克碳酸钾溶解在550毫升水中，冷至5℃，搅拌下约30分钟内将10克化合物（Ⅱ）成品慢慢加入，待全部溶清后，同温下加入活性炭2克，搅拌30分钟，过滤，备用。在另一反应瓶内，加入6.6升丙酮，25~35℃下，将上述液体慢慢滴入丙酮内，刚有晶体析出，即养晶30分钟，在约2小时内将剩余的液体全部滴入丙酮内。滴完，降温至0~5℃，搅拌2小时，过滤，用丙酮冲洗，干燥。得到白色化合物（Ⅲ)钾盐。收率为80%，纯度为99.3%。
实施例7
将2.9克乙酸钾溶解在520毫升水、200毫升95%乙醇中，冷至5℃，搅拌下约30分钟内将10克化合物（Ⅱ）成品慢慢加入，待全部溶清后，同温下加入活性炭2克，搅拌30分钟，过滤，备用。在另一反应瓶内，加入6.4升丙酮，20~35℃下，将上述液体慢慢滴入丙酮内，刚有晶体析出，即养晶30分钟，在约2小时内将剩余的液体全部滴入丙酮内。滴完，降温至0~5℃，搅拌2小时，过滤，用丙酮冲洗，干燥。得到白色化合物（Ⅲ)钾盐。收率为77%，纯度为99.0%。
实施例8
将2.3克碳酸氢铵溶解在600毫升水中，冷至5℃，搅拌下约30分钟内将10克化合物（Ⅱ）成品慢慢加入，待全部溶清后，同温下加入活性炭2克，搅拌30分钟，过滤，备用。在另一反应瓶内，加入7升丙酮，25~35℃下，将上述液体慢慢滴入丙酮内，刚有晶体析出，即养晶30分钟，在约2小时内将剩余的液体全部滴入丙酮内。滴完，降温至0~5℃，搅拌2小时，过滤，用丙酮冲洗，干燥。得到白色化合物（Ⅲ)铵盐。收率为78%，纯度为99.2%。
实施例9
将2.3克碳酸氢铵溶解在450毫升水与100毫升的甲醇中，冷至5℃，搅拌下约30分钟内将10克化合物（Ⅱ）成品慢慢加入，待全部溶清后，同温下加入活性炭2克，搅拌30分钟，过滤，备用。在另一反应瓶内，加入7.2升丙酮，25~35℃下，将上述液体慢慢滴入丙酮内，刚有晶体析出，即养晶30分钟，在约2小时内将剩余的液体全部滴入丙酮内。滴完，降温至0~5℃，搅拌2小时，过滤，用丙酮冲洗，干燥。得到白色化合物（Ⅲ)铵盐。收率为80%，纯度为99.4%。
实施例10
将2.3克碳酸氢铵溶解在500毫升水与35毫升的乙酸乙酯中，冷至5℃，搅拌下约30分钟内将10克化合物（Ⅱ）成品慢慢加入，待全部溶清后，同温下加入活性炭2克，搅拌30分钟，过滤，备用。在另一反应瓶内，加入7.2升丙酮，25~35℃下，将上述液体慢慢滴入丙酮内，刚有晶体析出，即养晶30分钟，在约2小时内将剩余的液体全部滴入丙酮内。滴完，降温至0~5℃，搅拌2小时，过滤，用丙酮冲洗，干燥。得到白色化合物（Ⅲ)铵盐。收率为81%，纯度为99.2%。

Claims (10)

1.一种头孢菌素的制备方法，其特征是在溶剂与碱的存在下，7-ADCA与侧链硫酯在一定的温度下进行缩合反应，反应完毕进行萃取分层去杂、活性炭脱色，即生成中间体，所述中间体经用碱水解脱保护基，活性炭脱色，再使用酸析晶即得到（6R,7R）-7-[（Z）-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸粗品，精制后得到精品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在制备方法的反应步骤中，所述反应溶剂、萃取溶剂、精制溶剂选自四氢呋喃、DMF、DMA、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇乙酯、乙腈、异丙醇中任何一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是在制备粗品的反应步骤中，所述反应溶剂是四氢呋喃与丙酮的混合溶液，该7-ADCA与所述混合溶液重量比为1：6～1：20，优选1：11，所述四氢呋喃和丙酮之间的重量比为4.6：1。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征是所述生成粗品的中间体反应的碱为有机碱，所述有机碱为醋酸钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺或异辛酸钠，优选三乙胺，且7-ADCA和碱的重量比为1：0.47～1：0.7，优选1：0.58。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是7-ADCA和侧链硫酯之间的重量比为1：1.9～1：4，优选1：2.3，反应温度是10～37℃，优选15±2℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述中间体进行水解脱保护剂的反应步骤中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，优选氢氧化钠。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是水解反应步骤中，使用水和乙醇作为溶剂，水的用量是7-ADCA与水的重量比为1：5～1：100，优选1：50，且水和乙醇的重量比为1250：1～6.3：1，优选37：1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是水解反应步骤中，水解温度为-10~20℃，优选-5~10℃。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是在粗品精制的反应步骤中，所述精制溶剂是水、乙酸乙酯与异丙醇的混合溶液，粗品与所述混合溶液重量比为1:10～ 1:126，优选为1:42，水、乙酸乙酯和异丙醇之间的重量比为100: 4: 1。
10.头孢菌素的另一用途，其特征是将（6R,7R）-7-[（Z）-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸溶于溶剂与碱的混合液中，析晶得到（6R、7R）-7- [（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧羰基甲氧亚氨基）乙酰氨基] -8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠、钾或氨盐。
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