KR840000501B1 - 세팔로스포린 데스아세톡시 에스테르의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 데스아세톡시 에스테르의 제조방법 Download PDF

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팔시아니 마르코
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Abstract

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Description

세팔로스포린 데스아세톡시 에스테르의 제조방법
본 발명은 항균제로서 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 데스아세톡시 에스테르, 특히 세프라딘과 세파드록실 및 이들의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
Figure kpo00002
본 발명의 구조식(Ⅰ)의 에스테르의 약학적으로 무독한 염은 특히 클로로하이드레이트, p-톨루엔설포네이트 및 β-나프탈린 설포네이트가 있다.
상기 구조식(Ⅰ)의 에스테르는 7-ADCA를 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 아세트아미드 및 포름아미드중에서 선택한 용매내에서 알킬아민존재하에 0 내지 70℃의 온도로 브로모프탈라이드 또는 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜 7-ADCA의 에스테르를 얻고 이것을 염소화된 비양자성의 극성 유기용매내에서 염산의 수용체 존재하에 D(-) 디하이드로-페닐글리신 또는 D(-) p-하이드록시 페닐글리신의 클로라이드 클로로하이드레이트와 반응시켜 제조한다. 구조식(Ⅰ)의 화합물의 염은 이 반응혼합물을 pH 1.0 내지 4.0에서 산성수로 세척한 후 에틸 에테르, 석유에테르 및 헥산중에서 선택한 용매내에서 약학적으로 무독한 산으로 처리하여 얻는다. 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염은 세프라딘이나 세파드록실에서와 같은 항균작용을 나타낸다. 세프라딘과 세파드록실은 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물이다.
Figure kpo00003
여기서
Figure kpo00004
세프라딘은 미합중국 특허 제3,485,812호에 기술되어 있으며 세파드록실은 미합중국 특허 제3,985,741호에 기술되어 있다.
본 발명의 에스테르의 특징중 하나는 이들이 생체내에 흡수되면 가수분해되어, 적절한 시간에 이들이 유도되었던 원래의 항생제를 방출시킨다는 것이다. 이와 같이 원래의 항생제를 방출시킴으로써 장시간동안 높은 혈중농도를 유지시켜 줄 수 있다.
본 발명은 더욱 잘 설명하기 위해 다음의 실시예를 제공한다.
[실시예 1]
반응 플라스크에 2000ml의 디메틸포름아미드, 214g(1몰)의 7-ADCA 및 213g(1몰)의 브로모프탈라이드를 넣고 이 혼합물을 35℃까지 가열하고 101g(1몰)의 트리에틸아민을 3시간에 걸쳐 적가한다. 적가가 완결되면 이 혼합물을 35℃에서 2시간동안 교반하고 0℃로 냉각시킨 후 4000ml의 물로 희석하고 37% HCl로 pH를 1.0으로 조절한 다음 3000ml의 CH2Cl2를 첨가한다. 상을 분리시키고 수성상을 1000ml의 CH2Cl2로 추출한다.
메틸렌층을 합하여 무수 Na2SO4상에서 탈수시키고 40℃에서 50%용량까지 증발시킨다. 이 메틸렌층을 4000ml의 석유 에테르에 30분에 걸쳐 적가한다. 밀짚색의 생성물이 수득되며 이것을 1시간 교반하여 여과하고 석유에테르로 세척하여 40℃에서 건조시켜 7-ADCA의 프탈리드 에스테르 클로로하이드레이트 190g을 수득한다.
K.F. =0.3%
[α]D(C=1, MeOH)=+75°
TLC=단일점
DMF대신에 디메틸설폭사이드 또는 디메틸아세트아미드를 용매로서 사용했을 경우에도 유사한 결과가 나타나며 트리에틸아민 대신 디에틸아민을 사용했을 경우에도 동일한 결과가 나타난다.
[실시예 2]
세파드록실의 프탈리드에스테르 클로로하이드레이트(탈드록실클로로하이드레이트)
플라스크에 380ml의 메틸렌 클로라이드와 38.25g(0.1몰)의 7-ADCA의 프탈리드 에스테르 클로로하이드레이트를 넣는다. 15℃에서 10.1g(0.1몰)의 트리에틸아민을 첨가하여 클로로하이드레이트의 염산을 제거하고 이어서 58g(1몰)의 프로필렌 옥사이드를 첨가한 후 15℃에서 27.1g(0.102몰)의 D(-) p-하이드록시페닐글리신 클로라이드 클로로하이드레이트 에미디옥산 솔베이트를 첨가한다. 이 혼합물을 25℃까지 가열하면 1.5시간후 반응이 완결된다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시켜 물 100ml를 첨가하고 농염산으로 pH를 1.0으로 조절하고 상분리시킨다. 메틸렌층을 50ml의 얼음물로 pH 1.0에서 반복 추출시킨다. 생성물을 함유하는 메틸렌을 Na2SO4상에서 탈수시키고 1500ml의 석유에테르로 세척하고 40℃에서 건조시킨다. 39.8g의 세파드록실의 프탈리드 에스테르 클로로하이드레이트(탈드록실 클로로하이드레이트)가 수득된다.
K.F. =3.2%
TLC=단일점(용출제 포름산/아세토니트릴=1 : 20)
[α]D(C=1, MeOH)=115°(건조시 기준)
Figure kpo00005
263nm=153
미생물학적 역가=무수 세파드록실로서 665mcg/mg
[실시예 3]
세파드록실의 프탈리드 에스테르 토실레이트(탈드록실 토실레이트)
플라스크에 330ml의 메틸렌클로라이드와 38.25g(0.1몰)의 7-ACDA의 프탈리드 에스테르 클로로하이드 레이트를 넣는다. 15℃에서 10.1g(0.1몰)의 트리에틸아민을 첨가하여 클로로하이드레이트의 염산을 제거한 후 58g(1몰)의 프로필렌 옥사이드를 첨가하고 15℃에서 27.1g(0.102몰)의 D(-) p-하이드록시페닐글리신 클로라이드 클로로하이드레이트 에미디옥산 솔베이트를 첨가한다 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 100ml의 물을 첨가한다. 동 HCl로 pH를 1.0으로 조절하고 상분리시킨다 pH 1.0에서 메틸렌층을 50ml의 빙수로 반복 추출한다. 다시 상분리시키고 메틸렌층에 200ml의 물을 가하여 층을 이루도록 한 후 0℃에서 19g(01몰)의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 첨가한다. 30분간 교반한후 pH를 1.2내지 1.5로 조절하고 상을 분리시킨다. 세파드록실의 프탈리드 에스테르 토실레이트(탈드록실 토실레이트)를 함유하고 있는 메틸렌용액을 여과하여 1000ml의 에틸 에테르로 희석한다. 1시간 결정화시킨 후 백색의 결정성 생성물이 수득되면 여과하여 100ml의 에틸 에테르로 세척하고 40℃에서 진공 건조시킨다. 53.5g의 세파드록실의 프탈리드 에스테르 토실레이트가 수득된다.
K.F. =3.1%
TLC=단일점
[α]D(C=1, MeOH)=+92°(건조시)
Figure kpo00006
263nm=123
미생물학적 역가=무수 세파드록실로서 553mcg/mg
[실시예 4]
세파드록실의 프탈리드 에스테르 나프실레이트(탈드록실 나프실레이트)
반응 플라스크에 350ml의 메틸렌클로라이드와 38.25g(0.1몰)의 7-ADCA의 프탈리드 에스테르 클로로 하이드레이트를 첨가한다. 15℃에서 10.1g(0.1몰)의 트라에틸아민을 첨가하고 이어서 58g(1몰)의 프로필렌옥사이드를 첨가한 후 15℃에서 27.1g(0.102몰)의 D(-) p-하이드록시 페닐글라신 클로라이드 클로로하이드레이트를 첨가한다. 반응혼합물을 30℃까지 가열하여 1.5시간이 지나면 반응이 완결된다. 이 용액을 0℃까지 냉각하고 100ml의 물을 첨가한다. pH는 농염산으로 1.0으로 조절하고 상분리시킨다. 메틸렌층을 50ml의 빙수로 반복 세척하고 다시 상분리시켜 메틸렌층에 200ml의 물을 가하여 층을 형성시킨다. 0℃에서 24.8g(0.1몰)의 β-나프탈린 나트륨 설포네이트 모노하이드레이트를 첨가한다. pH는 37%염산으로 1.2내지 1.5로 조절하고 30분간 교반한 후 상분리시킨다. 세파드록실의 프탈리드 에스테르 나프실레이트(탈드록실 나프실레이트)를 함유하는 메틸렌용액을 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과하여 1100ml의 에틸 에테르로 희석시킨다. 20분간 결정화시킨 후 백색의 결정성 생성물이 수득되면 여과하여 100ml의 에틸 에테르로 세척하고 40℃에서 진공건조시켜 상기 표제생성물 55g을 수득한다.
K.F. =2.3%
TLC=단일점
[α]D(C=1, MeOH)=+89°(건조시)
Figure kpo00007
263nm=118
미생물학적 역가=무수 세파드록실로서 510mcg/mg
[실시예 5]
세프라딘의 프탈리드 에스테르 클로로하이드레이트(탈프라딘 클로로하이드레이트)
D (-) p-하이드록시 페닐글리신 클로라이드 클로로하이드레이트 대신에 21.2g(0.102몰)의 D(-) 디하이드로페닐 글리신 클로라이드 클로로하이드레이트를 사용하는 외에는 실시예 2에서와 동일한 과정 및 분량을 사용한다. 43.9g의 표제 화합물이 수득된다.
K.F. =2.3%
TLC=단일점
[α]D(C=1, MeOH)=+59°(건조시)
미생물학적 역가=무수세프라딘으로서 655mcg/mg
[실시예 6]
세프라딘의 프탈리드 에스테르 토실레이트(탈프라딘 토실레이트)
D (-) p-하이드록시 페닐글리신 클로라이드 클로로하이드레이트 대신에 21.2g(0.102몰)의 D(-) 디하이드로페닐 글리신 클로라이드 클로로하이드레이트를 사용하는 외에는 실시예 3에서와 동일한 과정 및 분량을 사용한다. 55.5g의 표제 화합물이 수득된다.
K.F. =1.3%
TLC=단일점
[α]D(C=1, MeOH)=+43°(건조시)
미생물학적 역가=무수 세파라딘으로서 523mcg/mg
[실시예 7]
세프라딘의 프탈리드 에스테르 나프실레이트(탈프라딘 나프실레이트)
D (-) p-하이드록시 페닐글리신 클로라이드 클로로하이드레이트 대신에 21.2g(0.102몰)의 D (-) 디 하이드로페닐 글리신 클로라이드 클로로하이드레이트를 사용하는 외에는 실시예 4에서와 동일한 과정 및 분량을 사용한다. 56g의 표제 화합물이 수득된다.
K.F. =2.6%
TLC=단일점
[α]D(C=1, MeOH)=+43°(건조시)
미생물학적 역가=무수 세프라딘으로서 507mcg/mg
[실시예 8]
7-ADCA의 피발산 에스테르 클로로하이드레이트
반응 플라스크에 1900ml의 디메틸포름아미드, 214g(1몰)의 7-ADCA 및 150.45g(1몰)의 클로로메틸 피발레이트를 넣고 101g(1몰)의 트리에틸아민을 첨가하여 2시간 동안 40℃로 가열한다. 반응혼합물을 40℃로6시간동안 교반한다. 얻어진 현탁액을 여과하면 미반응의 7-ADCA와 트리에틸아민 클로로하이드레이트로 구성된 잔류물이 남는다(53g이 회수). 여액을 0℃까지 냉각시키고 3500ml의 물로 희석한 후 37% 염산으로 pH를 1.8로 조절하고 500ml의 에틸 에테르로 추출한다. 생성된 수성상을 2000ml의 CH2Cl2로 추출하고 분리시켜 다시 800ml의 CH2Cl2로 추출한다. 메탄올 추출액을 합하여 Na2SO4상에서 탈수시키고 진공증발시킨다. 오일이 수득되면 아세톤과 함께 마쇄한다. 수득된 결정성 생성물을 여과하고 아세톤으로 세척한 후 40℃에서 진공 건조시킨다. 204g의 7-ADCA의 피발 에스테르 클로로하이드레이트가 수득된다.
K.F. =1.2%
[α]D(C=1%, MeOH)=+65°
용매로서 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸 아세트아미드를 사용했을 때도 유사한 결과가 나타난다. 염기로서 트리에틸아민 대신 디에틸아민을 사용하여도 유사한 결과를 얻을 수 있다.
[실시예 9]
세프라딘의 피발 에스테르 클로로하이드이레이트(피브프라딘 클로로하이드레이트)
반응 플라스크에 300ml의 CH2Cl2와 36.44g(0.1몰)의 7-ADCA의 피발 에스테르 클로로하이드레이트를 넣는다. 20℃에서 10.1g(0.1몰)의 트리에틸아민을 첨가하고 이어서 55g의 프로필렌 옥사이드를 첨가한다. 이 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 21.5g의 D (-)디하이드로페닐 글리신 클로라이드 클로로하이드레이트를 첨가하고 온도를 +20℃이하로 제한시켜 1.5시간 동안 유지시킨다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 150ml의 빙수를 첨가하고 농염산으로 pH를 1.0으로 조절한 후 상분리시킨다. 메틸렌층을 pH 1.0에서 다시 100ml의 물로 세척하고 유기층을 따라내어 무수 Na2SO4상에서 탈수시킨다. 수득된 유기상을 1500ml의 에틸에테르로 희석하고 1시간 동안 결정화시켜 수득한 백색의 미세 결정성 생성물을 100ml의 에틸 에테르로 세척하고 40℃에서 진공 건조시킨다. 42.3g의 세프라딘의 피발 에스테르 클로로하이드레이트가 수득된다.
K.F. =2.5%
TLC=단일점(용출제 CH3CN/HCOOH 20 : 1)
[α]D(C=1%, MeOH)=+60°(건조시)
Figure kpo00008
262nm=155
미생물학적 역가=무수 세프라딘 677mcg/mg
[실시예 10]
세프라딘의 피발 에스테르 토실레이트(피브프라딘 토실레이트)
반응플라스크에 330ml의 CH2Cl2와 36.44g(0.1몰)의 7-ADCA의 피발 에스테르 클로로하이드레이트를 넣는다. 15℃에서 10.1g(0.1몰)의 트리에틸아민(TEA)을 첨가하고 이어서 58g의 프로필렌 옥사이드를 첨가한다. 이 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 21.5g의 D (-)디하이드로페닐 글리신 클로라이드 클로로하이드레이트를 첨가하고 온도를 +20℃이하로 제한시켜 1.5시간 동안 유지시킨다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 150ml의 빙수를 첨가하고 농염산으로 pH를 1.0으로 조절한 후 상분리시킨다. 유기층을 pH 1.0에서 다시 100ml의 물로 반복 세척하고 따라내어 200ml의 물로 층을 형성시킨다. 0℃에서 19g(0.1몰)의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 첨가한다 ; 30분간 교반한 후 pH를 1.2 내지 1.5로 조절하고 상분리시킨다.생성물을 함유하는 메틸렌용액을 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과하여 1200ml의 석유에테르로 희석한다. 30분간 교반한 후 수득된 백색의 미세 결정성 생성물을 100ml의 석유 에테르로 세척하고 40℃에서 진공 건조시킨다. 53g의 세프라딘의 피발 에스테르 토실레이트(피브프라딘 토실레이트)가 수득된다.
K.F. =2.1%
TLC=단일점
[α]D(C=1%, MeOH)=+45°(건조시)
미생물학적 역가 : 53mcg/mg
[실시예 11]
세프라딘의 피발 에스테르 나프실레이트(피브프라딘 나프실레이트)
24.8g(0.1몰)의 β-나프탈린 설폰산 모노하이드레이트의 나트륨염을 첨가하는 것 외에는 실시예 10에서와 동일한 과정 및 분량을 사용하여 피브프라딘 나프실레이트를 결정성 고체로서 수득한다.
수득량=52g의 세프라딘의 피발 에스테르 나프실레이트(피브프라딘 나프실레이트)
K.F. =1.8%
TLC=단일점
[α]D(C=1%, MeOH)=47°(건조시)
미생물학적 역가=무수 세프라딘으로서 529mcg/mg
[실시예 12]
세파드록실의 피발 에스테르 클로로하이드레이트(피브드록실 클로로하이드레이트)
반응플라스크에 400ml의 CH2Cl2와 36.44g(0.1몰)의 7-ADCA의 피발 에스테르 클로로하이드레이트를 넣는다. 10℃에서 10.1g(0.1몰)의 트리에틸아민과 60g의 프로필렌 옥사이드를 첨가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 27.4g(0.103몰)의 D (-) 디하이드로페닐글리신 클로라이드 클로로하이드레이트 에미디옥산 솔베이트를 첨가하고 온도를 +20℃이하로 제한시켜 1.5시간 동안 유지시킨다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 200ml의 빙수를 첨가하고 농염산으로 pH를 1.0으로 조절한 후 상분리시킨다. 메틸렌층을 pH 1.0에서 다시 100ml의 물로 세척한다. 수득된 유기상을 무수 Na2SO4상에서 탈수시키고 여과한후 1500ml의 석유에테르로 희석한다. 30분간 교반한 후 수득된 백색의 결정성 생성물을 200ml의 석유 에테르로 세척하고 40℃에서 진공 건조시킨다. 41g의 세파드록실의 피발 에스테르 클로로하이드레이트가 수득된다.
K.F. =2.1%
TLC=단일점(용출제 CH3CN/HCOOH 20 : 1)
[α]D(C=1%, MeOH)=+120°(건조시)
미생물학적 역가=무수 세프라딘 700mcg/mg
[실시예 13]
세파드록실의 피발 에스테르 토실레이트(피브드록실 토실레이트)
실시예 12에서와 동일한 과정과 분량을 사용한다. 메틸렌상을 200ml의 물로 층을 형성시키고 19g(0.1몰)의 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트를 첨가하고 pH를 1.2로 조절하고 30분후 상분리시킨다. 메틸렌층을 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 여과하여 여액을 1300ml의 석유에테르에 교반하며 30분간에 걸쳐 적가한다. 형성된 결정성 생성물을 여과하여 200ml의 석유 에테르로 세척하고 40℃에서 진공건조시킨다. 55g의 표제 생성물이 수득된다.
K.F. =1.8%
TLC=단일점
[α]D(C=1%, MeOH)=+93°(건조시)
미생물학적 역가=무수 세파드록실로서 550mcg/mg
[실시예 14]
세파드록실의 피발 에스테르 나프실레이트(피브드록실 나프실레이트)
실시예 12에서와 동일한 과정과 분량을 사용한다. 물로 세척한 후 수득된 메틸렌상을 250ml의 물로 층을 형성시키고 24.8g(0.1몰)의 β-나프탈린 설폰산 모노하이드레이트의 나트륨염을 첨가하고 pH를 1.2 내지 1.3으로 조절하고 30분후 상분리시킨다.
메틸렌층을 황산 나트륨상에서 탈수시키고 여과하여 여액을 1500ml의 석유 에테르에 30분간에 걸쳐 적가한다. 형성된 결정성 생성물을 여과하여 200ml의 석유 세척하고 40℃에서 진공건조시킨다. 56.6g의 표제 화합물이 수득된다.
K.F. =2.3%
TLC=단일점
[α]D(C=1%, MeOH)=+90°(건조시)
Figure kpo00009
262nm=120
미생물학적 역가=무수 세파드록실로서 539mcg/mg
상기의 모든 실시예중 HCl 수용체로서 프로필렌 옥사이드 외에도 나트륨 비카보네이트나 아세트 아미드를 사용하여도 유사한 결과가 얻어진다.

Claims (1)

  1. 7-ADCA를 알킬아민 존재하에 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드 및 포름아미드중에서 선택한 용매내에서 0°내지 70℃의 온도에서 브로모프탈라이드 또는 클로로메틸피발레이트와 반응시켜 7-ADCA의 에스테르를 얻고 이 에스테르를 염산 수용체존재하에 염소화된 비양자성의 극성유기용매내에서 D (-) 디하이드로페닐글리신 또는 D (-) p-하이드록시페닐글리신의 클로라이드 클로로하이드레이트와 반응시키거나, 이 수득된 화합물을 pH 1.0 내지 4.0에서 산성수로 세척하고 약학적으로 무독한 산을 첨가하고 에틸에테르나 석유에테르로 처리하여 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 염의 제조방법.
    Figure kpo00010
    상기 구조식에서
    R은
    Figure kpo00011
    R1은
    Figure kpo00012
    또는 -CH2-OCOC(CH3)3이다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103665000A (zh) * 2013-11-07 2014-03-26 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 一种头孢菌素的制备方法及另一用途

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