JPS6140246A - ヨウ素化物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「発明の目的」 産業上の利用分野 本発明は分子中にカルボキシル基、スルホ基などを有す
る医薬品、たとえばペニシリン、セファロスポリン、シ
ングルβ−ラクタムナトヲエステル化する原料として極
めて有用なｌ−ヨウ化アルキル”沃酸エステルの製造に
おけるヨク素化反応の改良法に関する。１−ヨウ化アル
キル炭酸エステルを用いてエステル化されたペニシリン
、セファロスポリン、シングルβ−ラクタムなどの医薬
品は特に経口剤として重要な化合物である。

従来の技術 ヨク素化反応としては古くからフィンクルシュタイン反
応が知られていた［　Ｈ，Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ。

Ｂｅｒ：　４Ｂ、１５２Ｂ（１９１０）、　）。　この
反応は反応式％式％ で表わされ、アセトンなどの溶媒中で臭化アルキルをヨ
ウ化ナトリクムと反応させてヨク化アルキルを合成する
ものであった。その後の研究からこの反応はＲが置換基
を有するアルキル基の場合にも応用でき、また溶媒を選
択することなどにより塩化物（ＲＣＪ　）を原料にして
も目的のヨク化物（ＲＩ）が得られることがわかってき
て、広い適用範囲をもつ一般的な反応と認識された。と
ころがこの反応を１−ヨウ化アルキル炭酸エステルの合
成に用いた場合は溶媒の選択、温度条件・反応時間の検
討などによっても満足すべき結果は得られなかった〔た
とえば特開昭５９−２０２８７．第１４頁〕。事実、た
とえば１−タロロジエチルカーボネートを通常のフィン
クルシュタイン反応もしく、はその変法を用いてヨク素
化すると副生成物が多量に生成して収率は低く、とうて
い工業的製法とはなりえない。

一般にエステル化にはハロゲン化物が繁用されるがなか
でもヨク化物は対応する塩化物、臭化物よりも反応性が
高いため好んで用いられる。

特にペニシリンの３位カルボキシル基、セファロスポリ
ンの４位カルボキシル基、シングルβ−ラクタムの１位
スルホ基などを１−ノ１０グン化アルキル炭酸エステル
でエステル化する場合は原料の化学結合の変化（二重結
合の移動やラクタム環の開裂など）を抑えるため、短い
反応時間、低い反応温度といった緩和な反応条件で行な
えるｌ−ヨウ化アルキル炭酸エステルが塩化物、臭化物
よりも好んで用いられる。したがって工業的規模で１−
ヨウ化アルキル炭酸エステルを収率よく得る方法の開発
が望捷れていた。

本発明は前記したようにペニシリン、セファロスポリン
、シングルβ−ラクタムなどのエステル誘導体を合成す
る原料として極めて有用なｌ−ヨウ化アルキル炭酸エス
テルを従来よりも高収率でしかも簡便に合成する改良さ
れた製造方法を提供するものである。すなわち本発明者
らはｌ−ハロゲン化アルキル炭酸エステルを用いて１−
ヨウ化アルキル炭酸エステルを製造する方法につき鋭意
検討を行なった結果、■パーハロゲノ炭化水素または二
硫化炭素　および■ルイス酸　の存在下にヨウ素化反応
を実施すると副生成物の生成が非常に少なく、高収率、
高純度で１−ヨウ化アルキル炭酸エステルが得られるこ
とを見出して本発明を完成した。

「発明の構成」 問題点を解決するための手段 本発明の反応は一般式 ％式％ で表わされ、原料ＣＩ）は１−ノ・ロゲン化アルキル炭
酸エステルを、生成物〔■〕は１−ヨウ化アルキル炭酸
エステルをそれぞれ表わす。原料〔Ｉ〕においてＸは原
子量１００以下のノ・ログン原子、具体的にはフ・ノ素
、塩素、臭素を表わすが、好ましくは塩素、臭素である
。また原料〔Ｉ〕および生成物〔ｎ’ｌにおいてＲ１、
Ｒ２はともに置換されていてもよい炭化水素基を表わす
。炭化水素基としてはアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
リール基などがあげられる。ここでアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基はシクロアルキル基、シクロアル
ケニル基、アリール基で、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、アリール基で、アリール基はアルキル基、アルクニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基でそれぞれ置換されていてもよい。アルキル基、ア
ルケニル豊　マＩ＋／番ニルｊｔ＆′＋晟査扮１〜ｌＯ
からなるものが好ましく、それらは直鎖状でも分校状で
もよい。アルキル基を具体的にあげるとメチルブチル、
フロビル（ｎ−プロピル、ｉ−７”ロビル）、ブチル（
ｎ−プチノペ　１−ブチル、５ｅｃ−グチル、ｔｅｒｔ
　　−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチ／Ｌ／、　　ｉ
−ペンチノペ　２−メチルブチル、５ｅｃ−ペンチル、
１．２−ジメチルプロピル、ｎｅＯ−ペンチル、１−エ
チルプロピ／Ｌ／、１．１−ジメチルプロピル）、ヘキ
シノへヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどである
。アルケニル基を具体的にあげるとエチニル、プロペニ
ル（］−７’ロペニル、２−プロペニル、１−１チルエ
チニル）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテ
ニル、デセニルなどでアル。アルキニル基を具体的にあ
けるとエチニノへプロピニル、グチニル、ヘキシニル、
デシニルナトテある。シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基は炭素数３〜７からなるものが好ましい。シクロ
アルキル基を具体的にあげるとシクロプロピル、シクロ
グチル、シクロペンチル、シクロヘキシノへシクロヘプ
チルである。シクロアルケニル基を具体的にあげるとシ
クロペンテニル、シクロヘキセニアＬ／、シクロへキサ
ジェニルなどである。アリール基は炭素数６〜１０から
なるものが好ましく、具体的にはフェニル、ナフチルな
どである。Ｒ１、Ｒ２で表わされる上記の炭化水素基お
よびそれらが他の炭化水素基で置換されたものは、さら
にニトロ基、シアン基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１〜
６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシ
カルボニル基などの置換基を有していてもよい。

本発明は原料〔Ｉ）を■パーツ・ロゲノ炭化水素または
二硫化炭素　および■ルイス酸の存在下にヨウ素化剤と
反応させることにより生成物〔■〕を高収率で得るもの
である。ここでノく−ノ・ロゲノ炭化水素は水素原子全
部を同じ種類の、または二種以上の異なるノ・ロゲン原
子で置換した炭化水素を表わす。バー７・ロゲノ炭化水
素を番　　　　　　　　　構成するノ・ロゲン原子は具
体的にはフ・ノ素、塩素、臭素、ヨウ素である。本発明
におけるノ々−ハロゲノ炭化水素を形成する炭化水素と
しては脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素があげられ
、脂肪族炭化水素は芳香族炭化水素基で、芳香族炭化水
素は脂肪族炭化水素基でそれぞれ置換されていてもよい
。脂肪族炭化水素は非環式炭化水素および脂環式炭化水
素を意味し、好ましくはそれぞれ炭素数１〜６の直鎖状
または分枝状の非環式炭化水素もしくは炭素数３〜７の
脂環式炭化水素である。非環式炭化水素はアルカン、ア
ルケン、アルキンを、脂環式炭化水素はシクロアルカン
、シクロアルクンをそれぞれ意味する。したがって本発
明におけるバーハロゲノ炭化水素として好ましいものは
たとえばバーハロゲノＣ＋−６アルカン、バーハロゲノ
Ｃ＋−６アルケン、バーハロゲノＣ＋−６アルキン、バ
ーハロゲノ０３〜７シクロアルカン、パーハロケノＣｓ
〜７シクロアルケン、バーハロゲノベンゼン、バーハロ
ゲノナフタレン、バーハロ’ｙ”　／　（Ｃｓ〜７シク
ロアルキルＣ＋〜６アルカン）、バーハロゲノ（フェニ
ルＣ１〜６アルカン）、バーハロゲノ（Ｃ１〜６アルキ
ルＣ３〜７シクロアルカン）、バーハロケン（ＣＩ〜６
アルキルベンゼン）ナトである。好ましいパーツ・ロゲ
ノ炭化水素をさらに具体的にあげると、四塩化炭素、四
臭化炭素、四ヨク化炭素、フルオロトリクロロメタン（
７レオン１１）、ブロモトリクロロメタン、ジフルオロ
ジクロロメタン（フレオン１２）、ジクロロジブロモメ
タン、ヘキサクロロエタン、ヘキサブロモエタン、１．
１．２−　）クロロロー１．２゜２−ト’ＩＪフルオロ
エタン（フレオンＺａ）、１．２−ジクロロ−１，１，
２，２−７−トラフルオロエクン（フレオン１１４）、
ＩＪ−ジブロモ−ｌ。

１、２．２−テトラフルオロエタン、オクタフルオロプ
ロパン、１−ヨード−１，１，２，２，３，３，８−へ
ブタフルオロプロパン、テトラクロロエチレン、パーク
ロロ−１，３−７”タジエン、パーフルオロシクロブタ
ン、ヘキサクロロシクロペンタジェン、ヘキサクロロベ
ンゼン、ヘキサブロモベンゼンなどである。本発明の構
成要件のひとつである■としては上記したパーハロゲノ
炭化水素と二硫化炭素からなる群のうちの一種類を用い
てもよいし、また二種類以上の混合物を用いてもよい。

パーハロゲノ炭化水素と二硫化炭素からなる群の化合物
または混合物を以下、“化合物〔■〕　１と略称する。

化合物〔■〕が液体の場合は溶媒をかねてもよいし、あ
るいは後記するような溶媒に溶解して使用してもよい。

一方、化合物〔■〕が固体の場合は溶媒に溶解して使用
する。化合物〔■〕の使用量は原料〔Ｉ）に対して通常
２〜２０倍量（液体ではｖ／Ｗ、固体ではｗ／ｗ）、好
ましくは３〜７倍量（液体でけｖ／Ｗ１固体ではｗ／ｗ
）である。

本発明において使用される■のルイス酸としてはたとえ
ばフリーデルクラフッ反応に使用されるルイス酸があげ
られ、具体的には塩化アルミニウム、臭化アルミニウム
、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化銅、臭化銅、塩化スズ、塩
化第二鉄、塩化第二水銀、塩化チタン、三フッ化ホウ素
などである。これらのルイス酸のうち、経済性、取扱い
の容易さ、収率の高さなどを総合して塩化亜鉛、塩化第
二鉄が好ましい。ルイス酸の使用量は原料［１１１モル
に対して０．２〜１．５モル、好ましくは０．２〜０．
８モルである。

本発明において使用されるヨウ素化剤としては無機ヨク
化物があげられ、具体的にはヨク化すチクム、ヨク化ナ
トリクム、ヨク化カリクムなどのアルカリ金属ヨク化物
、ヨク化力ルシクム、ヨク化マグネシクムなどのアルカ
リ土類金属ヨク化物などが用いられる。最も好ましいも
のはヨク化ナトリクムである。ヨウ素化剤の使用量は通
常原料ＣＩ）１モルに対して１〜４モル、好ましくは１
−２モルである。

本発明の反応は原料１”Ｉｌを化合物［１１１）および
ルイス酸の存在下にヨウ素化物を用いて、通常溶液の状
態で行なわれるので、溶媒を用いる場合もある。すなわ
ち化合物〔ｌ［［］が液体の場合は化合物〔■〕が溶媒
をかねてもよいし、あるいはさらに別の溶媒を使用して
もよい。また化合物〔■〕が固体の場合は溶媒を使用す
る。

ここで使用される溶媒は反応に関与しないものであれば
どんな溶媒でもよい。そのような溶媒としてはたとえば
ｎ−ペンクン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、シクロヘ
キサンなどの脂肪族炭化水素、たとえばベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素、たとえばジエチルエーテル
、ジイソプロ。

ビルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類などがあげられる。上記
の溶媒を使用する場合の溶媒量は反Ｃが溶液状態で進行
しうる程度の適当量がよく、通常化合物［１１１）に対
して１０倍量（〔■〕が液体の場合はｖ／ｖ、　　（Ｉ
ｌｌ）が固体の場合はｖ／ｗ）以下、好ましくは５倍量
（〔■〕が液体の場合ｔｒｉ　ｖ／ｖ、　　ＣＩｌｌ　
）が固体の場合はｖ／ｗ）以下である。

つぎに本発明の反応の反応条件について述べる。反応温
度は通常−８０〜５０℃、好ましくＩ／′ｉｌθ〜３０
℃である。ただし化合物１”ｌ）が低沸点の液体または
常温で気体の場合は一３０〜１０℃の方がよい結果を与
える傾向にある。

反応時間は反応温度、溶媒の種類および量などによって
変るが、通常は８０分〜５時間、好ましくは３０分〜３
時間である。反応は通常かくはん下に行なわれ、反応終
了後は生成物［１１）を単離・精製してもよいし、また
精製せずにそのままエステル化に使用してもよい。たと
えば反応後反応液を水で分解して水層を除去したのち、
生成物［［１）を含む有機層をただちに後記するような
エステル化反応に使用することもできる。また、生成物
〔■〕を含む有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー、減圧蒸留などの通常の精製手段を用いて
（ＩＩ）を単離・精製することもできる。このようにし
て得られた１−ヨウ化アルキル炭酸エステルはたとえば
分子中にカルボキシル基やスルホ基含有するペニシリン
、セファロスポリン、シングルβ−ラクタムなどをエス
テル化するための原料として用いられる。これらのエス
テル化反応については“作用”の項で詳しく述べる。

本発明で使用される一般式（Ｉｌであられされる１−ハ
ロゲン化アルキル炭酸エステルは、つぎの反応式で示さ
れる方法で製造する事ができる。

（Ｎ）　　　　　　〔Ｖ）　　　　　　［Ｉ）上記式中
Ｘ、　Ｒｒ　、Ｒ２１ｄ前記と同意義を示す。

化合物１”ｌＶ）と化合物〔Ｖ〕゛との反応は通常溶媒
中で実施される。適当な溶媒としてジクロロメタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジエチルエー
テル、ジイソプロビルエーテノペジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類
などの反応に不活性な溶媒が用いられる。本反応は塩酸
が生成するので脱酸剤としてたとえば、ピリジン、トリ
エチルアミンなどの有機三級アミンなどの塩基を用いる
と反応はより速く進行する。反応温度は−２０−１００
’Ｃ好ましくは一１０〜４０℃である。反応１ｄｌ〜５
時間程度で完結する。

得られる１−ハロゲン化アルキル炭酸エステルは通常の
単離精製法たとえば蒸留、カラム処理などで精製するこ
ともできる。なお、ｌ−ハロゲン化アルキル炭酸エステ
ル〔Ｉ〕の原料となる上記の化合物［Ｎ）は公知の方法
または自体公知の方法で容易に製造できる。

作　　用 セファロスポリンおよびペニシリン化合物のエステル化
反応は自体公知の方法（たとえば特開昭５１−５６４８
７、特開１１ｑ５３−２１１９２、特開昭５７−７７６
９０などに記載の方法）に従って行われる。

たとえばセファロスポリン化合物である７β−（ｇ−（
ｇ−アミノチアゾール−゛４−イル）アセトアミド）−
ａ　−［［ｉ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕七フー３−エ
ム−４−カルボン酸（持分１１１ｉ５５−１２９１３に
記載、以下化Ｊ　　　　　　　　合物［ＶＩ］と略記）
の４位カルボキシル基のエステル化反応は化合物（Ｖｌ
）と１−ヨウ化アルキル炭酸エステルすなわち一般式〔
■〕であられされる化合物とを反応に不活性な溶媒中で
反応させることにより行われ、対応するエステル体〔■
〕を与える。この反応を式示すればっぎのとおりである
。

Ｒ＋　　　０ エステル化反応に適する溶媒としてはたとえばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどのアミド類、た
とえばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類、たとえばジメチルスルホキシド、スルホラ
ンなどのスルホキシド類、たとえばジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類、たとえばアセトン、メ
チルエチルケトンなどのケトン類、たとえばアセトニト
リルなどのニトリル類などのほか液化無水亜硫酸などが
あげられる。

このうち特に好ましい溶媒はＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホロトリアミド、アセトン、アセトニトリル、液化無
水亜硫酸などである。

このエステル化反応は一般には一２０℃〜２０℃の温度
で実施され触媒はなくても良いが、たとえば１８−クラ
クン−６、テトラプチルアンモニクム塩（タロライド、
ブロマイド、アイオダイドなど）などの相聞移動触媒な
どの触媒を用いてもよい。

液化無水亜硫酸を溶媒として使用する場合は、この溶媒
の沸点（−１０℃）近くすなわち−１０〜−２０℃で実
施するのが好ましい。

この反応に要する時間は反応剤、溶媒の種類などによっ
て変動するが一般に５分〜１時間である。

このようにして得られるセファロスポリンエステル化合
物（たとえば〔■〕　）およびペニシリンエステル化合
物またはこれらの塩（たとえば塩酸、硫酸、リン酸など
の無機酸との塩、たとえばマレイン酸、酢酸、クエン酸
、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの
有機酸との塩）は公知の単離精製手段（たとえば結晶化
、再結晶、クロマトグラフィーなど）により精製できる
。

セファロスポリスエステル化合物（たとえば〔■〕　）
およびペニシリンエステル化合物は経口投与によって消
化管から速やかに吸収され、吸収後速やかに生体内酵素
により４位のエステル部分が加水分解されてその非エス
テル体（たとえば上記〔■〕を経口投与した場合、その
非エステル体は〔■〕もしくはその塩を意味する）の高
い血中濃度をもたらす。したがって経口投与により人お
よび哺乳動物の細菌（たとえばダラム陽性菌、たとえば
スタフィロコッカス・アクレクス（５ｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）、ダラム陰性菌たとえば
エシェリヒア・コリ（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）
、クレープシーラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌ
ｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）、プロテウス１ブルガ
リス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　）、プロテ
ウス・ミラピリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉ
ｓ）、プロテウス・モルガニ（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ　ｍｏ
ｒｇａｎｉｉ　））感染症の治療に有効である。

セファロスポリンエステル化１およヒヘニシリンエステ
ル化合物またはこれらの塩は公知の薬学的に許容される
賦形剤（たとえばデンプン、乳糖、炭酸カルシウムなど
）、結合剤（たとえばデンプン、アラビアゴム、カルボ
キシメチルセルローズ、結晶セルロースなど）、滑沢剤
（たとえばステアリン酸マグネシクム、タルクなト）、
崩壊剤（たとえばカルボキシメチルカルシウム、タルク
など）と混合して常法によりカプセル剤、散剤、細粒剤
、顆粒剤、錠剤とする事ができる。

投与量は成人１人に対しセファロスポリンエステル化合
物およびペニシリンエステル化合物またはこれらの塩を
１日量０８８〜５ｙ好ましくは０５〜８ｙを３〜４回に
分けて与える事ができる。

以下具体例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが−
これらの具体例によって本発明が限定されるものではな
い。なお参考例、実施例、比較例、実験例などで用いる
記８は次のような意義を有する。

Ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｄ−ｄ：グプルグ
ブレット、ｔニトリプレット、ｑ：クアルテッ）、ＡＢ
ｑ：ＡＢ型のクアルテット、ｍ：マルチプレット、ｑｕ
ｉｎ：ククインテット、Ｊ：結合定数、ｂ：幅広い、ｂ
ｐ：沸点、％：バーセンド 実施例 実施例　１ １−ヨードジエチルカーボネートの製造１−クロロジエ
チルカーボネート５ｙを二硫化炭素２５Ｔｒｄ！に溶か
し、これにヨク化ナトリクムｏ、　ｓ　ｙ　（１，４倍
モル）、無水塩化亜鉛０．２５ｙ（ｏ、ｓ６倍モル）を
加え２０℃で２時間かきまぜた。反応後氷水１００−に
加え有機層を分取した。水層を四塩化炭素各２５−で２
回抽出した。有機層を合わせ５％チオ硫酸ナトリクム水
溶液５０ｍｆ’、５％炭酸水素す）　ＩＪクム水溶液５
０ｍｅ、水５０ｍｅで順次洗浄したのち無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し標記化合物７
．５ｇ　（油状）を得た。

収率９４％ ＩＲシ液膜ｃ＋ｘ−１：１７６０゜ ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣＪ？３　）ｒ：　　１．８７（ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ、３Ｈ）。

２．２５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　８Ｈ）。

４３０（Ｑ、Ｊ＝７Ｈ２，ｇＨ）。

６．８２（Ｑ、　Ｊ＝＝（ｉｌ（ｚ、　１ｔｉ）。

氷晶のガスクロマトグラフィーを行ったところ、１−ク
ロロジエチルカーボネートは認められず、目的物である
ｌ−ヨードジエチルカーボネートのみの１ピークであっ
た。

実施例２〜１４ １−ハロゲン化ジエチルカーボネート（Ｘ＝ＣＩ！、Ｂ
ｒ）を原料として、化合物（Ｉ［ｌ］、溶媒、ルイス酸
、ヨク素化剤を適宜変え、実施例１の方法に準じてヨウ
素化反応を行なった。結果を、えられたｌ−ヨードジエ
チルカーボネートの収率とともに表１にまとめて示した
。（実施例１の結果もあわせて掲げた） ”Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｃＱ　Ｏ
来 実施例１５ １−ヨードエチル　シクロヘキシルカーボネートの製造 １−シクロエチル　シクロへキシルカーボネート５２を
四塩化炭素２５−に溶かし、これにヨク化ナトリクム５
ｙ（１，４倍モル）、無水塩化亜鉛０．２５ｙ　（ｏ、
　ｑ　ａ倍モル）を加え２０℃で２時間かきまぜた。反
応後氷水１００ｍｅに加え有機層を分取した。水層を四
塩化炭素各２５ｍｅで２回抽出した。有機層を合わせ５
％チオ硫酸ナトリクム水溶液５０ｍ１！、５９６炭酸水
素ナトリクム水溶液５０ｄ、水５０−で順次洗浄したの
ち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し標記化合物ｅ、　６ｙ　（油状）を得た。収率９２
％ 氷晶についてガスクロマトグラフィーによる測定を行っ
たが標記化合物以外のピークは認められなかった。

ｌＲ１／／液膜ｃｍ−”：１７６０゜ ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）Ａｉ”　：　　０．９０〜２．１
０　（ｍ、１　ｏＨ）。

２．２３（ｄ、　Ｊ：６Ｈｚ、３Ｈ）。

４３０〜５．００（ｍ、ＩＨ）。

６．７６（ｑ、Ｊ＝＝６Ｈｚ、ＩＨ）。

使用した１−シクロエチル　シクロへキシルカーボネー
トはっぎの方法に従って製造した。シクロヘキサノール
１７．’６ｙとクロルギ酸　１−タロルエチルエステル
１６．　’Ｉ　ｆをジクロロメタン５０ｄに溶解し０℃
に冷却した。攪拌下ジクＯＣ７／　クン２０ｍｅに溶解
したピリジン９．２９　ヲ滴下し３０分間攪拌１した。

析出した沈殿を濾去し濾液を水苔２００　ｍｅで２回洗
浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去したのち減圧蒸留し１−シクロエチル　シクロ
へキシルカーボネート１９２を得た。

ｂ、ｐ、　１０７〜ｂ Ｉ　Ｒ）／’膜ａｍ−’：１７５５゜ ａｘ ＮＭＲ（ｃＤｃｚｓ　）ｒ：　　ｏ、ｓｏ　〜２．＋ｏ
（ｍ、２４Ｈ）。

４４０−４９４（ｍ、ｔＨ）。

６．４５（Ｑ、Ｊ＝６Ｈ２，ＩＨ）。

実施例１６ 実施例１５に示した１Ｔクロロエチル　シクロへキシル
カーボネートのヨウ素化において、化合物［１１１）と
して用いた四塩化炭素の代りに二硫化炭素を用いて同様
に反応を行ない、ｌ−ヨードエチル　シクロへキシルカ
ーボネート６゜３２を得た。収率８７％ 氷晶はＩＲ，ＮＭＲで標記化合物であることがわかった
。

比較例　１ １−シクロエチル　シクロへキシルカーボネートｉｐを
四塩化炭素５ｄに溶かしこれにヨク化ナトリクムＩｇ（
１，４倍モル）ヲ加え２０℃で４時間かきまぜた。水氷
２０ｍｅに加え有機層を分取した。この有機層のガスク
ロマトグラフィーを行ったところ、１−ヨードエチル　
シクロへキシルカーボネートの生成は５％以下であった
。

比較例　２ 比較例１で使用した四塩化炭素のがわりに二硫化炭素を
使用して比較例１と同様に反応を行なった。ｌ−ヨード
エチル　シクロへキシルカーボネートの生成は５％以下
であった。

比較例　３ １−タロルエチル　シクロへキシルカーボネート１ｙを
アセトニトリル５献に溶かしこれにヨク化ナトリウム１
　ｙ　（１，４倍モル）、無水塩化亜鉛０．０５　？　
（０，’１６倍モル）を加え２０℃で２時間かきまぜた
。氷水２０ｍｅとｎ−ヘキサン５　ｍｅに加え有機層を
分取した。この有機層のガスクロマトグラフィーを行っ
たところ、１−ヨードエチル　シクロへキシルカーボネ
ートの生成は１０％以下であった。

比較例４〜１６ 比較例３に準する反応を、溶媒をアセトニトリルから他
の溶媒にかえて比較例３と同様に行なった。各種溶媒中
での結果を表２にまとめて示した。（実施例１５，１６
、比較例１〜３の結果もあわせて掲げた。） ！、：ｌ　　　−翳　　へ　　　　　　へ　　　ト　　
　　　　　乃　　　−ロ　　　ロ　　　ロ凌　　　　　
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ｖ ％　　ミ 圏 鄭　ｅ　　ｔ＋　　ａｏ　　ｅ　　ｅ　　−“　０　寸
　１　ロ叔 実施例１７ １−ヨードエチル　３−メチルブチルカーボネートの製
造 １−クロロエチル　３−メチルブチルカーボネート５ｙ
を四塩化炭素９５　ｍｅに溶かし、これにヨク化ナトリ
クムｓ、ａｐ（ｔ、４倍モル）、無水塩化亜鉛０．２５
　ｙ　（０，７２倍モル）を加え２０℃で２時間かきま
ぜた。反応後氷水１００−に加え有機層を分取した。水
層を四塩化炭素各２５−で２回抽出した。有機層を合わ
せ５％チオ硫酸ナトリクム水溶液５０ｍｆ’、５％炭酸
水素ナトリクム水溶液５０−１水５Ｑｍｅで順次洗浄し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し標記化合物ａ、　５　ｙ　（油状）を得た。収
率８８％ ＩＲγ′液膜倒−１：１７６０゜ ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ｓ　）５”：　　０．９４（ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ、６Ｈ）。

１．２５〜１．９０（ｍ、　３Ｈ）。

２．２０（ｄ、Ｊ＝６Ｈ２，３Ｈ）。

４２ａ（ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，２Ｈ）。

６．７５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、　ｌＨ）。

使用したｌ−クロロエチル　３−メチルブチルカーボネ
ートは次の方法に従って製造した。

３−メチル−】−グクノール１３ｄとクロルギ酸　ｌ−
クロロエチルエステル１７９をジクロロメタン’ＩＯｍ
ｅに溶解し０℃に冷却した。攪拌下にジクロロメタンＳ
ｏｍｅに溶解したピリジン９．６−を滴下し３０分間攪
拌した。析出した沈殿を濾去し濾液を水苔２００−で２
回洗浄したのち無水硫酸ナトリクムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去したのち減圧蒸留しｌ−クロロエチル　３
−メチルグチルカーボネート１２．５９を得た。

ｂ、ｐ、　　Ｉｌｌ〜１ｆ２２℃／３ｏｌＩｌｈＨｇｌ
Ｒｙ液膜グ１：１７６０゜ ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）ｒ：　　０．９４（ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、６Ｈ）。

１．２５〜１．９０（ｍ、８Ｈ）。

１．８４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）。

１　　　　　　　　　　４ｇ５（ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２，２
Ｈ）。

６．４４（Ｑ、Ｊ＝６Ｈ２，ＩＨ）、 実施例１８ 実施例１７の反応を、化合物［１）として用いた四塩化
炭素のかわりに二硫化炭素を用いて実施例１７と同様に
行ない、１−ヨードエチル−８−メチルブチルカーボネ
ート６．４ｙを得た。

収率８７％ 実施例１９〜３７ 実施例１７と同様の方法で、原料化合物ＣＩ〕を１−ク
ロロエチル　３−メチルブチルカーボネートから他の化
合物に変えてヨウ素化反応を行なった。各種原料〔Ｉ〕
についての結果を表８および表４Ｋまとめて示した。（
実施例１７．１８の結果もあわせて掲けた。） 七　：　：　（１）　ＩＸ）　：　：：：　１２）　：
　（ｅ　Ｃ１＋啄　。　　　　　　　ｅｌ　　　　　　
ｍ　　　　　、ｊ！！　　へ　　　　　　　　の　　　
　　　の　　　　　η＝ 脣＾　　　ｎ　　　　　の　　　　　■　　　　　の　
　　　　Ｑ暮− 濯　牢　・　・　・　９ 不 ＩＩ　　＊　　　　：　　　　’：ｏ　　　　翼　　　
＝軟 参考例　ｌ ｌ−エトキシカルボニルオキシエチル ［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−メチルセフ−３−エム
−４−カルボキシレートの製造７β−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４ーイル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕＝３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
カリクム塩１２ｇをジメチルアセトアミド１２０ｍｅに
溶解し０℃に冷却した。攪拌下１ーヨードジエチルカー
ポネー）　９．　７　７を加え２０分間反応した。反応
液を氷水２　５　０．ｍｊ！と酢酸エチル２００ｍｌの
混液に加え有機層を分取した。さらに水層を酢酸エチル
１００ｍｅで抽出した。有機層を合わせ氷水苔ｌＯθｍ
ｅで３回、ついで飽和食塩水１００１ｎｅで洗浄したの
ち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し残留物にジイソプロピルエーテルを加え得られた白色
粉末を濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し標
記化合物６．９Ｆを得た。

１　Ｒ　（ＫＢｒ）ｃｍ−１　　：　　１７７５，１７
６０，１６８ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）５”：　　１．
２８（ｔ，Ｊ＝’ｉＨｚ，８Ｈ）。

１、５ａ（ｄ，、Ｔ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。

２、１３（Ｓ，３Ｈ）、８．２４と３．４８（ＡＢｑ，
Ｊ−＝１８Ｈｚ，２Ｈ）。

４（ｊＯ（Ｓ，３Ｈ）、４２５　（ｑ。

Ｊ＝ＩＨｚ，２Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ ＝５Ｈｚ，１）Ｉ）、５．６０　〜６．３０（ｍ，３Ｈ
）、６．６８（Ｓ，ＩＨ） ６、８７（Ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＩＨ）。

８、２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＩＨ）。

元素分析値　Ｃ１０　Ｈ２３　Ｎ５　０８　５２として
計算値（％）　　Ｃ：４４４４，Ｈ：４５１，Ｎ：１８
．６８実測値（％）Ｃ：１に２７，　Ｈ：４５７，　Ｎ
：１１．４４参考例　２ １−シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチル　７
β−〔２−（２−アミノチアゾール−４ーイル）アセト
アミド）−１−［：〔［　１−（　２−ジメチルアミノ
エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５イル〕チオ〕メチル
〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート・２塩酸塩〔
■ａ〕の製造７β−［−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］　−３　−　ＣＣＣ１−（　２−
ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル〕チオ〕メチル〕セフー３ーエム−４−カルボン酸［
ＶＩ）カリツム塩６．８ｙをジメチルアセトアミド１１
０ｍｅに溶解し一１０°Ｃに冷却した。攪拌下に１−ヨ
ードエチル　シクロへキシルカーボネート５．４ｙを加
え１０分間反応した。反応液［３Ｎ−塩酸のジインプロ
ピルエーテル溶液２４ｍｅ，さらにジイソプロピルエー
テル２　２　０　ｍｅを加えた。残留物をＯ．　Ｏ　］
　Ｎ塩酸に溶かしついでこれにジクロロメタン１　５　
０　ｍｅを加えた。５℃に保ちながら１０％アンモニア
水でｐＨＹにしたのち有機層を分取した。さらに水層を
ジクロロメタン１０Ｑｍｅで抽出した。

有機層を合わせ氷水苔１５０ｍＩ！で２回洗浄したのち
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し
残留物にジイソプロピルエーテルを加え折用した白色沈
殿を濾取した。濾取した沈殿をアセトン１５０ｄに溶解
しこれに３Ｎ塩酸のジイソプロピルエーテル溶液１０＋
＋＋ｅを加えた。析出物を濾取し、アセトンで洗浄した
のち乾燥し標記化合物〔■ａ〕７．９ｐを得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　１７８０，１７６０，１
６８０゜ＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）：　　］、１〜２
．１（ｍ、ｌ０Ｈ）、１．５４とｔａｏ（ａ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、８Ｈ） ２．８４（Ｓ、ｅＨ）、３．６４（Ｓ。

２Ｈ）、３．６５（ｔ、　Ｊ＝（１）（ｚ。

２Ｈ）、３．７２と３．９４（ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ）、４４６− ４５６（ｍ、　２Ｈ）、　４２−４．９（ｍ、、　ＩＨ
）、　４１３２（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、１ｓＨ）、５．１
３と５．１８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ）。

５．７０と５．７５（ｃｔ−ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚと８Ｈｚ
、ＬＨ）、６．６８ （Ｓ、ＩＨ）６．８４と６．９０（ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、９．１２と Ｊ　　　　　　　　　　９．ｇｏ（ｄ、　Ｊ：１ＯＨ２
，２Ｈ）。

元素分析値　ＣｘｔＨ３ｒＮ９０ｒＳｓ　・２ＨＣ１・
２　ＨｚＯとシテ計算値（％）　　Ｃ：４０．３０．Ｈ
：５．３９．Ｎ：１５．６６゜実測値（％）　　Ｃ：４
０．９１．　Ｈ：５．３５．　Ｎ：　１５．４４゜実験
例 参考例２のエステル化合物〔■ａ〕をマウス１匹に対し
て１００■／ＶＪｖ（非エステル体として）経口投与し
、投与後、０．２５．０．５．１．０および２．０時間
後のマウスの血漿中の非エステル体〔■〕の濃度をカッ
プ法（試験菌としてプロチフス・ミラビリスＥｂ３１３
を使用）により測定し、０〜２時間の血中濃度曲線下面
績（ＡＵＧ）を計算する。生物学的利用率（ｂｉｏａｖ
ａ　１ｌａｂｉ　Ｉ　ｉ　ｔｙ）　　は下式により求め
られる。

結果は次の通りである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １−ハロゲン化アルキル炭酸エステルを（１）パーハロ
   ゲノ炭化水素または二硫化炭素および（２）ルイス酸の
   存在下にヨウ素化剤と反応させることを特徴とする１−
   ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法。