CN102007132B - 结晶的(6r，7r)-7-{2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-[(z)三苯甲氧基亚氨基]-乙酰基氨基}-3-[(r)-1′-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-(3e)-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯、其制备及用途 - Google Patents
结晶的(6r，7r)-7-{2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-[(z)三苯甲氧基亚氨基]-乙酰基氨基}-3-[(r)-1′-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-(3e)-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯、其制备及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明描述了式(I)化合物的固态DMSO溶剂化物，它是制备广谱抗菌素头孢比罗和头孢比罗酯的有用的中间体。
Description
本发明涉及固态、特别是基本上结晶的式(I)化合物的DMSO溶剂化物，还涉及经由上述的溶剂化物用于制备式(I)化合物的改进方法。式(I)化
合物是用于制备某些头孢菌素类药、特别是广谱抗生素头孢比罗(BAL9141-000)和头孢比罗酯(BAL5788)的一个中间体。本发明还涉及利用上述DMSO溶剂化物制备头孢比罗或头孢比罗酯的方法，还涉及基本上结晶的形式的式(I)化合物。
已知式I化合物及其在制备抗生素头孢比罗(BAL9141-000)和头孢比罗酯(BAL5788)中的用途是已知的。
如WO01/90111中详述，例如可通过将(1′-叔-丁氧基羰基-2-氧代-[1，3′]-(R)-联吡咯烷-3-(R，S)-基)-三苯基-溴化与7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯在二氯甲烷/甲苯/THF的混合液中在t-C4H9OK存在下反应而制备化合物(I)。
根据WO01/90111得到粗制的湿的式(I)化合物被常规地纯化，例如通过在室温或略升高的温度下用二氯甲烷和乙酸乙酯使其浆化，然后将其过滤并干燥来进行纯化。按照这个方法，产物仅析出成相当小的颗粒的聚集物，这决定了过滤的效果差，因此不能充分地去除杂质。后果是根据WO01/90111得到的中间体不能用于产生具有可接受纯度和产率的头孢比罗和头孢比罗酯。因而这个方法不太适于大规模的工业化制备。
就制备某些头孢菌素衍生物而言，已知的是将各头孢菌素衍生物或它的中间体或前体转化成特定的结晶溶剂化物，任选地对其进行进一步纯化，并进一步制备成需要的头孢菌素化合物。
例如，美国专利4,734,408描述了制备结晶的顺-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-(3-甲基-3-H-咪唑并[4，5-c]-吡啶
-5-甲基)-3-头孢烯-4-甲酸硫酸盐二水合物的方法，其中将所述头孢菌素衍生物例如溶于水以得到它的水溶液，向其中加入二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺以形成相应的结晶溶剂化物、特别是所述头孢菌素衍生物的二甲基乙酰胺溶剂化物水合物或二甲基甲酰胺溶剂化物水合物，然后将其再溶解于硫酸水溶液中。然后将该溶液冷却和/或与所述头孢菌素衍生物的水溶性的反溶剂混合，如丙酮、THF或乙腈，从而使需要的头孢菌素析出为纯化的结晶固体。
美国专利4,237,279描述了纯化和简易分离7-苯氧基乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-甲酸4′-硝基苄基酯或它的1-氧化物的方法，其是制备某些头孢菌素、特别是7-[D-(2-氨基-2-苯基乙酰氨基)]3-氯-3-头孢烯-4-甲酸的重要中间体。在该方法中，将所述的中间体转化为它的结晶溶剂化物，所述溶剂化物选自醋酸溶剂化物、丙酸溶剂化物或二氯甲烷溶剂化物，然后将其分离并用甲醇浆化以形成所述中间体的甲醇溶剂化物，然后通过真空干燥溶剂化物去除其中的甲醇，得到无水的、非溶剂化的且纯化的7-苯氧基乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-甲酸4′-硝基苄基酯或它的1-氧化物。
美国专利6,903,211描述了另一种具体的头孢菌素溶剂化物的制备，即头孢丙烯的DMF-溶剂化物，其用于制备头孢丙烯。所述方法的任何阶段都避免使用吸附色谱或重结晶方法，这样易于进行工业规模的生产并易于富集所需要的溶剂化物的Z-异构体。
尽管前面提到的所有的方法都使用某些结晶溶剂化物，显而易见地是所述的制备方法是专门地仅适合于制备相应的参考文献各自具体涉及的那些头孢菌素类化合物的。在所述的参考文献和总体现有技术中都没有指示所述参考文献中所公开的方法和/或溶剂化物类型也可以以类似的方式成功地用于制备其它头孢菌素类化合物。现有技术也没有任何信息指示：这些参考文献所公开的一般策略，即将中间制备某种溶剂化物用作用于提高终产物的纯度的手段，可用于所有其它头孢菌素衍生物。最后也是相当重要的是，在所述的所有参考文献中根本没有有关何种溶剂化物可成功用于制备其它头孢菌素衍生物、特别是制备头孢比罗或头孢比罗酯的任何指导。
因而克服现有技术中关于经由式(I)化合物作中间体制备前述头孢菌素衍生物的上文提及的缺点仍然是一个未解决的难题。因此，本发明的一个目的是有关头孢比罗或头孢比罗酯的制备的效能的改进、尤其是在工业化规模上的制备的改善，以及同时提高所述头孢菌素类化合物的纯度。
本发明是基于新的发现：如果在制备中使用所述化合物特定的溶剂化物，即所述化合物的DMSO(二甲亚砜)溶剂化物作为中间体，将其分离，然后任选地在潮湿条件下将所分离的溶剂化物重新转化成式(I)化合物(以这种方式通常得到基本上结晶的形式的式(I)化合物)，那么式(I)化合物的纯度也可显著提高。此外，已发现，如果最终的头孢菌素衍生物——头孢比罗或头孢比罗酯是根据本发明所述经由式(I)化合物的DMSO溶剂化物制备的，则其纯度与现有制备技术相比也显著提高。
因此，本发明涉及式(I)化合物的固态DMSO溶剂化物，所述DMSO溶剂化物的基本上结晶的实施方案，制备所述溶剂化物的方法，经由所述溶剂化物制备式(I)化合物的改进的方法，通过所述的方法得到的且作为有价值的中间体、特别是用于制备高纯度的头孢比罗和头孢比罗酯的中间体的基本上结晶的形式的式(I)化合物，以及根据本发明经由所述新的中间体用于制备头孢比罗和头孢比罗酯的改进的方法。
因此，本发明的第一个主题是式(I)化合物的固态DMSO溶剂化物
所述的固态DMSO溶剂化物中式(I)化合物与DMSO的摩尔比通常为约1∶1至1∶3、特别是约1∶1.75至约1∶2.75。式(I)化合物与DMSO的最优选的摩尔比为约1∶2至约1∶2.5，而且如果没有另外说明，在本发明申请中的术语“本发明的DMSO溶剂化物”优选是指摩尔比约1∶2至约1∶2.5的DMSO溶剂化物。就式(I)化合物与DMSO的摩尔比而言，所使用的术语“约”包括小的差异，通常最大为±10％，其是考虑到一定量的游离DMSO可能吸附或掺入所述物质中以及考虑到测定中其它常见的偏差。
就本申请而言，术语“固态”可按通常的方式理解，即作为“固态”的所指的物质具有熔化温度或如果物质在熔化前已分解则具有分解温度，所述分解温度高于通常的室温、特别是高于通常的室温约25至30℃。
就本申请而言，术语“基本上结晶的”表示相应物质的X-射线粉末衍射(XRPD)图显示一个或多个具有相当于它们半峰宽的至少五倍、优选七倍的最大高度的显著的峰。通常物质的结晶度随着某个峰的峰高与其最大半峰宽比率的平均值的增大而增加。在相当低的角(2θ)和/或具有主要的相对强度的X-射线反射峰对于评价化合物的结晶度通常更有意义，因为在在较高的角(2θ)，一些反射峰常常重叠，其显示为一个宽峰，特别是当所述反射峰强度相当低时如此。XRPD图除了具有多数的尖锋外，在整个扫描的2θ范围内的应当还呈现基本上恒定的基线(基线＝连接XRPD图曲线最低点的线)，这说明所采集的样品里基本上没有非晶形物质。本申请中“基本上恒定的基线”意指基线优选不会超过所述图谱里最低峰的高度。
本发明的结晶的或基本上结晶的DMSO溶剂化物显示前段定义的且用Cu K-α辐射的所采集的X-射线粉末衍射峰，且所述峰位于约7.0；13.7；18.0；19.0；19.9；20.1；20.2；22.1；22.8；23.0；23.3[°2θ]，它们都具有大于约55％的相对强度。
本领域技术人员明白，尽管不同批的溶剂化物之间在角(2θ)的精确值、特别是相对强度(Rel.Int.)上有轻微的偏差，且依赖于XRPD的测试样品制备，但上文所述的式(I)化合物的DMSO溶剂化物的平均样品基本上显示下表1中所列出的X-射线粉末衍射图谱。通常2θ角的误差为约±0.2°。然而，已知的是峰的相对强度值比线的位置更依赖于所测定样品的某些性质，例如样品中晶体的尺寸和它们的方向。因此所显示的峰强度偏差在±20％是可能出现的。
还需要指出的是表1仅列出了相对强度最小约为30％的峰，它们的存在通常足以表征晶体，因此清楚的是在所述溶剂化物的XRPD图谱上还可以有其它的峰。
表1
*表1中vst代表100％至90％的相对强度；st代表小于90％至75％的相对强度；m代表小于75％至55％的相对强度且w代表小于55％至30％的相对强度。
表2显示本发明的DMSO溶剂化物典型样品的20个主要强的XRPD峰的相对强度数值且指出所测得的相对强度值的通常的偏差。
表2
本发明另一个主题是用于制备上文所述的式(I)化合物的结晶的或基本上结晶的DMSO溶剂化物的优选方法，其中将粗制的式(I)化合物混悬于乙酸乙酯中，然后向所述混悬液中加入足以溶解全部或至少基本上溶解全部的式(I)化合物的量的DMSO，且其中将从该溶液中结晶的式(I)化合物的DMSO溶剂化物与液相分离。
本发明的另一方面涉及用于从所述化合物的粗制物中制备式(I)化合物纯品的优选方法，其中如上文所述将粗制的式(I)化合物转化成固态DMSO溶剂化物，优选转化成相应的结晶的或基本上结晶的DMSO溶剂化物，特别是根据本申请中所描述的方法进行转化，且更特别地是转化成其中的式(I)化合物和DMSO的摩尔比为约1∶1.75至1∶2.75的结晶的或基本上结晶的DMSO溶剂化物，将所述DMSO溶剂化物分离，优选是湿的形式，然后将DMSO溶剂化物再溶于二氯甲烷中，式(I)化合物在其中析出，然后分离所述的析出的纯化的式(I)化合物。
本发明还涉及可通过前段所描述的方法得到的式(I)化合物。
本发明还涉及式(I)化合物，所述式(I)化合物基本上显示以下的用CuK-α辐射的所采集的X-射线粉末衍射图谱，可用其容易地表征所述式(I)化合物。
2θ角的值的测量误差通常为±0.2°，表中给出了所示的相对强度值的通常的偏差。
本发明另一个主题是前述的式(I)化合物，其包含具有以下的晶体参数的晶体：
图1显示本发明的式(I)化合物的DMSO溶剂化物的通常的XRPD图。
图2显示根据本发明经由式(I)化合物的DMSO溶剂化物得到的式(I)化合物的通常的XRPD图。
图3表示从X-射线分析计算得出的三维式(I)化合物分子的标记图。
本发明的另一方面涉及制备头孢比罗的方法，即式(II)化合物：
其中将式(I)转化成固态DMSO溶剂化物，特别是按照本文描述的方法进行转化，更特别地是转化成结晶的或基本上结晶的DMSO溶剂化物，其中式(I)化合物和DMSO的摩尔比为约1∶1.75至1∶2.75、优选约1∶2至约1∶2.5，将固态DMSO溶剂化物分离，优选是湿的形式，然后将DMSO溶剂化物再溶于二氯甲烷中，式(I)化合物在其中析出，然后分离所述的纯化的析出的式(I)化合物，并将其转化成头孢比罗。可如例如EP 0849269或WO99/65920中所描述的方法或者利用类似的方法实现向头孢比罗的转化，例如通过用三氟乙酸和三乙基硅烷处理去除保护基团，然后应用碳酸氢钠来中和。
本发明还涉及制备头孢比罗酯的方法，即式(III)化合物：
或者钠盐形式的头孢比罗酯，即下式化合物
其中将式(I)化合物转化成固态DMSO溶剂化物，特别是本文描述的方法进行，更特别地是转化成结晶的或基本上结晶的DMSO溶剂化物，其中式(I)化合物和DMSO的摩尔比为约1∶1.75至1∶2.75、优选约1∶2至约1∶2.5，将固态DMSO溶剂化物分离，优选是湿的形式，然后将DMSO溶剂化物再溶于二氯甲烷中，式(I)化合物在其中析出，然后分离所述的纯化的析出的式(I)化合物，并将其转化成头孢比罗酯(式(III))和它的钠盐。例如可如WO01/90111中所描述的方法实现后者的转化，例如利用DMSO中的碳酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基酯4-硝基-苯基酯处理，任选地然后通过用乙基己酸钠处理来析出其钠盐。
更特别地，已发现在室温(通常约15℃至30℃，例如20至27℃，例如25℃)下本发明DMSO溶剂化物从乙酸乙酯和DMSO混合液中析出，但是纯的式(I)化合物在所述的温度下则易于溶于这样的混合液中。因此可以将粗制的式(I)化合物溶解于乙酸乙酯和DMSO的混合液中。本发明的不易溶的DMSO溶剂化物则从所述溶剂混合液中析出。与粗制的式(I)化合物相比，该DMSO溶剂化物通常含有较少的杂质。而且，在所述条件下DMSO溶剂化物可形成较大尺寸的晶体，致使能够容易地且快速地将其从溶剂中分离，例如通过离心和/或过滤。
另一方面，本发明的DMSO溶剂化物在正如上一段中所述的温度范围易于溶解于二氯甲烷中(在25℃的溶解度约为70克/升)。式(I)化合物在所述的条件下则极不易溶于二氯甲烷中(在约25℃的溶解度约为8克/升)。因此将DMSO溶剂化物溶解在二氯甲烷中可使式(I)化合物从该溶液中析出。式(I)化合物的析出物与溶解的DMSO溶剂化物相比通常又具有更高的纯度且具有使得其可快速从溶剂中过滤或离心出来的颗粒尺寸。此外，当从二氯甲烷中析出时，式(I)化合物的析出物通常是基本上结晶的形式。更特别地，包含式(I)化合物的析出物至少部分是单晶形式。
上面提到的两种结晶步骤都可极大地提高粗制的式(I)化合物的纯度。式(I)化合物在产品中的百分比通常从粗制物中的约84至87％增加到根据本发明从DMSO溶剂化物中回收得到的纯化物中的约97％和更高。下表显示了本发明的方法对三个工业化批次的式(I)化合物的纯度的影响。
表3：粗制的式(I)化合物[“BAL1026”粗制物]，由其得到的DMSO溶剂化物[BAL1026溶剂化物]和回收得到的纯化的式(I)化合物[BAL1026回收物]的纯度比较。百分比表示所获得的总物质中所需要的产物的量，其是利用LC(液相色谱)测定的。
此外，当根据本发明经由固态DMSO溶剂化物作为中间体纯化时，式(I)化合物的纯度要远好于相应的常规纯化的物质的纯度。这由表4明显可知。相应地，常规制备的批次中式(I)化合物的纯度约为90％而根据本发明制备的批次中纯度约为97％。
表4：
正如上文所提到的，还已发现本发明的制备式(I)化合物的方法有利于形成包含至少部分以单晶形式存在的式(I)化合物的物质。这样的单晶具有上面提到的单晶参数，且据发明人所知，其还未曾为公众所得。
当根据本发明实施对式(I)化合物的优选的纯化方法，将粗制的式(I)化合物混悬在乙酸乙酯中形成浆液。
对本发明而言，制备粗制的式(I)化合物的方法并不关键。特别是，已发现根据本发明经由所述化合物的DMSO溶剂化物纯化所述化合物可产生均等品质(诸如结晶性、特别是纯度)的物质，而不依赖于先前方法中就式(I)物质而言的中间体的纯度。
在纯化前任选地对粗制的式(I)化合物进行干燥。
在所述浆液中粗制的式(I)化合物与乙酸乙酯优选的比率为1∶10至1∶40(重量/体积)。如相应比率为1∶10的较低量的乙酸乙酯使浆液难于搅拌，而相应比率为1∶40或更多量的乙酸乙酯则导致DMSO溶剂化物过滤更慢。因此，粗制的固态式(I)化合物与乙酸乙酯最优选的比率为1∶15至1∶20(重量/体积)、特别是为约1∶17(重量/体积)。
将式(I)化合物在乙酸乙酯中浆化后，向所述混悬液中加入溶解全部或至少基本上溶解全部的式(I)化合物的量的DMSO。式(I)化合物与DMSO的优选的比率范围为1∶20至1∶26，最优选的比率为约1∶23。
在溶剂化物形成期间可将反应混合物的温度保持在约15至50℃。然而令人惊讶地发现，在溶剂化物形成期间可采用室温条件而对产品的品质不会产生任何不利影响。因此，在溶剂化物形成期间优选将温度保持在约20至30℃、特别是在约23至27℃。
式I化合物的溶剂化物的形成通常在约15分钟至几个小时期间完成，例如在1至10小时内、优选2至6小时内。
在溶剂化物形成和/或其晶体生长的时期之后，将析出的和/或析出中的DMSO溶剂化物的混悬液的温度冷却至约-5至10℃是有利的，优选0至4℃，在从母液中分离出DMSO溶剂化物之前将所述混悬液在该温度再保持一段时间，例如约0.25至5小时、优选1至3小时，在此期间任选地搅拌。
利用离心和/或过滤有利地实现析出的DMSO溶剂化物的分离，因为本发明的DMSO溶剂化物的极好的结晶性致使滤过时间非常短。
为了回收式(I)化合物，分离的式(I)化合物的DMSO溶剂化物可照现状进一步被处理，或者也可任选先干燥。
总而言之，当与溶剂化物相比时、特别是当与粗制的式(I)化合物的纯度相比，根据本发明从所述溶剂化物中回收的式(I)化合物的纯度显著提高。
为了回收式(I)化合物，将式(I)化合物的分离的固态DMSO溶剂化物、特别是按照上文所述的方法制备的DMSO溶剂化物且更特别是其中式(I)化合物和DMSO的摩尔比为约1∶2的DMSO溶剂化物，再溶于一定量的二氯甲烷中。在所述的溶剂中纯化的式I化合物析出，然后将其分离。
优选在室温或略升高的温度下将分离的DMSO溶剂化物加入该溶剂中，例如在20至30℃的范围，更优选23至27℃。然后将所得到的混合物静置一段时间是有利的，例如约15分钟至几小时、优选约1至2小时，且优选地搅拌以使式(I)化合物适当地结晶。
然后有利地将反应混合物冷却，例如冷却至约0至4℃，且在分离所述方法的步骤中形成的式(I)化合物的析出物之前，使所述混合物再在所述的温度静置一段时间，例如30分钟至5小时、优选1至3小时。
然后将析出物离心或过滤、任选洗涤、且在真空下干燥，以得到纯化的式(I)化合物。
优选地，通过去除保护基团三苯甲基、二苯甲基和叔丁氧基羰基对纯化的式(I)化合物进行进一步处理从而产生头孢比罗。因此，方法是该领域技术人员熟知的，且例如在WO 01/90111或EP-A 0 849 269中已进行了详细描述。
另一个优选的作为选择的方案中，对纯化的式(I)化合物进行进一步处理以产生头孢比罗酯。这例如可按照WO 01/90111通过如上文所述将纯化的式(I)化合物转化成头孢比罗并使其与碳酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基酯4-硝基-苯基酯反应而完成。
利用根据本发明得到的纯化的式(I)化合物来制备头孢比罗或头孢比罗酯显著提高所述最终的头孢菌素产物——头孢比罗或头孢比罗酯的品质，其纯度通常增加约2至3个百分点(绝对)。而且，还显著提高终产物的收率，因为当根据本发明进行操作时，能避免处理所述化合物的常规的现有技术中必要的进一步的纯化步骤。
实施例1
该实施例显示根据以下的合成方案(“化合物(I)”)制备的工业化批次的式(I)化合物的纯化。
方法描述：
在反应器中加入约1摩尔湿的粗制的化合物(I)和10.4升乙酸乙酯的料。将混合物加热到23至27℃并对其搅拌。15分钟后再加入10.4升乙酸乙酯并通过真空蒸馏减少溶剂的体积，然后在15分钟内逐滴加入1.84千克的DMSO。搅拌该混合物直到几乎所有的物质都已溶解。
化合物(I)从反应混合物中结晶成DMSO溶剂化物。然后再加入6.9升乙酸乙酯且在0至5℃对产生的混悬液搅拌0.25小时。通过离心将化合物(I)的固态DMSO溶剂化物分离且在离心机中再用1.85升乙酸乙酯对其进行洗涤。
将湿的化合物(I)的DMSO溶剂化物(约3千克)在23-27℃溶解在13.8升二氯甲烷(DCM)中。从该溶液中结晶出纯化的化合物(I)。再加入13.8升乙酸乙酯。产生的混悬液在0至5℃搅拌0.5小时，然后离心。用1/1二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)洗涤纯化的产物并在真空干燥。
实施例2
利用单晶X-射线结构分析确定(6R，7R)-7-{2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-[(Z)三苯甲氧基亚氨基]-乙酰基氨基}-3-[(R)-1′-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-(3E)-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯(式(I)化合物)的绝对构型
测定的晶体：无色的片0.050 x 0.040 x 0.006立方毫米
手性：R(C24)；R(C29)；R(C49)
实验：
为了得到适合用于X-射线单晶分析的单晶，将约20毫克的上述式(I)化合物的DMSO溶剂化物溶于足量的乙腈中，得到澄清的溶液。允许该溶液在室温下缓慢地挥发。然后在显微镜下从结晶的析出物中选出合适的单晶。利用装配有Proteum-CCD平面检测器、具有CuK0辐射的FR591转靶、作为单色器的Montel镜和Kryoflex低温设备(T＝90K)的Bruker-Nonius衍射仪测定晶体的结构。采用ω和扫描收集全面(Fullsphere)数据。使用的程序：数据采集Proteum 1.37版(Bruker-Nonius 2002)，数据还原Saint+6.22版(Bruker-Nonius 2001)和吸收校正SADABS 2.03版(2002)。利用直接法在6.10版的SHELXTL(Sheldrick，哥廷根大学(德国)，2000)计算程序中实现晶体结构的解析且利用XP程序实现其可视化。随后通过差值傅里叶合成定位丢失的原子并将其加入原子表。应用6.10版的SHELXTL(Sheldrick，哥廷根大学(德国)，2000)计算程序使用所有所测量的强度进行基于F2的最小二乘法精修。对所有的非氢原子进行精修，包括各向异性位移参数。
手性
*
H.D.Flack，Acta Cryst，1983，A39，876-881
H.D.Flack，G.Bernardinelli，Acta Cryst，1999，A55，908-915
H.D.Flack，G.Bernardinelli，J.Appl.Cryst，2000，33，1143-1148.
表
表1：晶体数据和结构精修
表2：键长[Ang]和角[°](参见图3)
用于产生等价原子的对称变换：
#1-x+1，y，-z+1 #2-x+1，y-1，-z+1 #3-x+1，y+1，-z+1
表3：扭转角[°](参见图4)
用于产生等价原子的对称变换：
#1-x+1，y，-z+1#2-x+1，y-1，-z+1#3-x+1，y+1，-z+1
Claims (28)
1.式(I)化合物的固态DMSO溶剂化物
其中式(I)化合物与DMSO的摩尔比为1∶1至1∶3。
2.根据权利要求1的固态DMSO溶剂化物，其中式(I)化合物与DMSO的摩尔比为约1∶1.75至约1∶2.75，其中术语“约”表示最大为±10％的差异。
3.根据权利要求2的固态DMSO溶剂化物，其中式(I)化合物与DMSO的摩尔比为约1∶2至约1∶2.5，其中术语“约”表示最大为±10％的差异。
4.根据权利要求1、2或3的固态DMSO溶剂化物，其是基本上结晶的。
5.根据权利要求4的固态DMSO溶剂化物，其在用Cu K-α辐射的所采集的X-射线粉末衍射图(XRPD)上有峰，且所述峰位于7.0；13.7；18.0；19.0；19.9；20.1；20.2；22.1；22.8；23.0；23.3［°2θ］，其具有大于55％的相对强度，所述2θ角的误差为±0.2°。
6.根据权利要求5的DMSO溶剂化物，其基本上显示以下的用Cu K-α辐射的所采集的X-射线粉末衍射图谱
其中
所述
角的误差为±0.2°，且
vst代表100％至90％的相对强度；
st代表小于90％至75％的相对强度；
m代表小于75％至55％的相对强度；且
w代表小于55％的相对强度。
7.根据权利要求6的DMSO溶剂化物，其基本上显示以下的用Cu K-α辐射的所采集的X-射线粉末衍射图谱
其中
角的误差为±0.2°，
**表示带有所示的相对强度值的通常的偏差。
8.用于制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的固态DMSO溶剂化物的方法，其中将粗制的式(I)化合物混悬于乙酸乙酯中，然后向所述混悬液中加入足以溶解全部或至少基本上溶解全部的式(I)化合物的量的DMSO，且其中将从该溶液中析出的式(I)化合物的DMSO溶剂化物与液相分离。
9.根据权利要求8的方法，其中所述的DMSO溶剂化物中式(I)化合物与DMSO的摩尔比为约1∶1.75至约1∶2.75，其中术语“约”表示最大为±10％的差异。
10.根据权利要求9的方法，其中所述的DMSO溶剂化物中式(I)化合物与DMSO的摩尔比为约1∶2至约1∶2.5，其中术语“约”表示最大为±10％的差异。
11.根据权利要求8、9或10的方法，其中粗制的固态式(I)化合物与乙酸乙酯的比率为1∶10至1∶40，其中所述比率是重量/体积比。
12.根据权利要求11的方法，其中粗制的固态式(I)化合物与乙酸乙酯的比率为1∶15至1∶20，其中所述比率是重量/体积比。
13.根据权利要求8、9或10的方法，其中式(I)化合物与DMSO的摩尔比为1∶12至1∶45。
14.根据权利要求13的方法，其中式(I)化合物与DMSO的摩尔比为1∶20至1∶26。
15.根据权利要求13的方法，其中在溶剂化物形成的期间将温度保持在15至50°℃。
16.根据权利要求15的方法，其中在溶剂化物形成期间将温度保持在20至30°℃。
17.根据权利要求8、9或10的方法，其中将析出的和/或析出中的DMSO溶剂化物的混悬液的温度冷却至-5至10°℃，在从母液中分离出DMSO溶剂化物之前将所述混悬液在该温度再保持0.25至5小时。
18.用于从粗制的所述式(I)化合物制备纯化的式(I)化合物的方法，其中将粗制的式(I)化合物转化成固态的DMSO溶剂化物，该转化是根据权利要求8至17中任意一项所要求的方法进行的，其中式(I)化合物与DMSO的摩尔比为约1∶1.75至约1∶2.75，其中术语“约”表示最大为±10％的差异，将所述DMSO溶剂化物分离，然后将DMSO溶剂化物再溶于二氯甲烷中，式(I)化合物在其中析出，然后分离所述的析出的纯化的式(I)化合物。
19.根据权利要求18的方法，其中在再溶解所述DMSO溶剂化物期间和/或之后，将溶液应冷却到0至4°℃。
20.根据权利要求8、9或10的方法，其中进一步处理所分离的DMSO溶剂化物而未先将其干燥。
21.根据权利要求8、9或10的方法，其中通过将(1′-叔-丁氧基羰基-2-氧代-［1，3′］-(R)-联吡咯烷-3-(R，S)-基)-三苯基-溴化与7-［2-(5-氨基-［1，2，4］噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰基氨基1-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯在二氯甲烷/甲苯/THF的混合液中在t-C4H9OK存在下反应而制备粗制的式(I)化合物。
22.根据权利要求21的方法，其中进一步处理粗制的式(I)化合物而未先将其干燥，该方法包括在将DMSO加入粗制的式(I)化合物在乙酸乙酯中的混悬液之前，从所述混悬液中去除残余的二氯甲烷的步骤。
23.根据权利要求22的方法，其中将残余的二氯甲烷从所述混悬液中蒸馏除去。
24.根据权利要求8、9或10的方法在制备头孢比罗，即下式的化合物中的用途：
25.根据权利要求8、9或10的方法在制备头孢比罗酯，即下式化合物：
钠盐形式的头孢比罗酯，即下式化合物：
中的用途。
26.用于制备头孢比罗，即下式化合物的根据权利要求9或10的方法：
其中式(I)化合物转化成固态DMSO溶剂化物，其中的式(I)化合物与DMSO的摩尔比为约1∶1.75至约1∶2.75，其中术语“约”表示最大为±10％的差异，将所述DMSO溶剂化物分离，然后再溶于二氯甲烷中，式(I)化合物在其中析出，且其中分离所述的析出的纯化的式(I)化合物，并通过用三氟乙酸和三乙基硅烷处理去除保护基团，然后用碳酸氢钠中和来将其转化成头孢比罗。
27.用于制备头孢比罗酯，即下式化合物：
的根据权利要求26的方法，
其中，通过用DMSO中的碳酸5-甲基-2-氧代-［1，3］二氧杂环戊烯-4-基甲基酯4-硝基-苯基酯处理头孢比罗，将头孢比罗转化成所述的化合物。
28.用于制备钠盐形式的头孢比罗酯，即下式化合物：
的根据权利要求26的方法，
其中，通过用DMSO中的碳酸5-甲基-2-氧代-［1，3］二氧杂环戊烯-4-基甲基酯4-硝基-苯基酯处理头孢比罗，然后通过用乙基己酸钠处理来析出其钠盐，将头孢比罗转化成所述的化合物。
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