BR112020019214A2 - Forma inovadora de ivermectina e processo para fazê-la - Google Patents
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Abstract
trata-se de ivermectina amorfa, adequadamente na forma sólida isolada, e é adequadamente livre de quaisquer aditivos ou uma matriz de suporte, como uma dispersão sólida. também é fornecida uma formulação farmacêutica, para uso animal, incluindo humano ou veterinário, que compreende a ivermectina amorfa da invenção, e um carreador farmaceuticamente aceitável para esse fim. também é fornecido um dispositivo médico que incorpora ivermectina amorfa de acordo com a invenção, ou um dispositivo médico que incorpora uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção descrita no presente documento. um método de preparação de ivermectina amorfa compreende as etapas de preparação de uma solução de ivermectina em pelo menos um solvente; removendo o solvente ao alimentar com a solução um secador por pulverização e coletar partículas de ivermectina. a ivermectina amorfa, conforme revelado no presente documento, pode ser usada como um medicamento, em particular para tratar condições, como uma condição médica causada por infecções por nematoides internos, que incluem, mas não se limitam a, oncocercose (cegueira dos rios), filariose (elefantíase), estrongiloidíase ou demodicose.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “FORMA INOVADORA DE IVERMECTINA E PROCESSO PARA FAZÊ-LA”
[001] A presente invenção refere-se, em geral, a uma forma inovadora de ivermectina, e a um processo para fazê-la. As formulações farmacêuticas que compreendem a forma inovadora, e dispositivos médicos que a incorporam, também são revelados. A forma inovadora pode ser usada como um medicamento para tratar uma variedade de condições médicas.
[002] A presente invenção se refere a uma nova forma amorfa estável de ivermectina e a um método de produção de partículas amorfas de ivermectina estáveis por dissolução de ivermectina em um solvente adequado ou mistura de solventes, opcionalmente para purificar a solução e isolar as partículas de ivermectina essencialmente amorfa por secagem por pulverização. Particularmente, a presente invenção refere-se a uma ivermectina estável em uma forma particulada, com tamanho de partícula na faixa de micrômetro e submicrômetro, e seus usos. Também particularmente, a presente invenção se refere a um método de produção de ivermectina amorfa estável em uma forma particulada, com tamanho de partícula na faixa de micrômetro e submicrômetro, e seus usos. O método pode ser aplicado no campo farmacêutico, particularmente na preparação de formulações de ivermectina inovadoras. O método permite a introdução de uma etapa de filtração absoluta imediatamente antes do isolamento do produto final, removendo partículas estranhas e controlando a contaminação microbiana e endotoxina do API final. Além disso, os particulados amorfos produzidos de acordo com o método da presente invenção apresentam vantagens características em relação à pureza, tamanho de partícula, densidade, cor e solubilidade.
[003] A ivermectina é uma substância semissintética derivada da avermectina, que é naturalmente produzida por Streptomyces avermitilis e é um agente antiparasitário potente, e particularmente anti-helmíntico, que é útil contra um amplo espectro de endoparasitas e ectoparasitas em mamíferos, bem como que tem usos agrícolas contra vários parasitas encontrados dentro e sobre as culturas e no solo. A ivermectina é revelada na Patente nº U.S. 4.199.569, expedidaem 22 de abril de 1980 por Chabala e Fisher (também documento nº EP0045655 (A2)).
[004] É muito eficaz no controle de endo e ectoparasitas como nematoides gastrointestinais, piolhos e ácaros em rebanhos (Camargo et al., 2010). Desde a sua introdução comercial para o tratamento de doenças parasitárias em animais na década de 1980, mais de 5 bilhões de doses de ivermectina foram vendidas em todo o mundo, tornando-a o antiparasitário mais comumente usado em animais (Omura, 2008). A ivermectina ainda é usada para tratar bilhões de rebanhos e animais de estimação em todo o mundo e aumenta a produção de carne e produtos de couro. A ivermectina também é usada para o tratamento de doenças parasitárias em humanos. Desde que foi aprovada pela primeira vez para tratar oncocercose (cegueira dos rios) em humanos em 1988, a ivermectina tem sido usada em todo o mundo para tratar uma variedade de infecções por nematoides internos que incluem oncocercose, filariose (elefantíase) e estrongiloidíase, bem como infecções ectoparasitárias por piolhos e ácaros. No entanto, a biodisponibilidade oral de ivermectina é muito baixa – principalmente em ruminantes. Isso se deve à sua baixa solubilidade em água, ligando-se a materiais orgânicos no trato gastrointestinal, e transportada pela glicoproteína-P presente no epitélio intestinal. Como resultado, a ivermectina é geralmente administrada por via subcutânea para maximizar sua biodisponibilidade. Algumas tecnologias de administração de drogas foram usadas para desenvolver a formulação de ivermectina injetável (Rothen-Weinhold e Dahn, 2000; Dong et al., 2014), que inclui a formulação de ivermectina injetável de liberação sustentada por meio de dispersões sólidas.
[005] Observa-se que uma forma amorfa de ivermectina em uma forma particulada com tamanho de partícula controlado poderia fornecer certas vantagens. Até onde sabemos, a ivermectina nunca foi relatada como isolada em uma forma amorfa estável. No entanto, apesar disso, agora é possível fornecer essa forma.
[006] A estrutura química da ivermectina é mostrada na Figura 1.
Figura 1 Estrutura molecular da ivermectina.
[007] A ivermectina é uma mistura, na proporção de aproximadamente 80:20 de 22,23-dihidroavermectina B1a e B1b.
[008] O documento nº US 6265571 descreve um processo para purificar o produto de fermentação bacteriana, Ivermectina.
[009] Dispersões sólidas de ivermectina são reveladas em: Micropartículas carregadas de ivermectina para a liberação parenteral sustentada: caracterização in vitro e efeito de algumas variáveis de formulação (J Microencapsul). 2010; 27(7):609 a 17)
[010] A dispersão lipídica sólida carregada com ivermectina de liberação sustentada para distribuição subcutânea: avaliação in vitro e in vivo (Drug Deliv, 2017; 24(1): 622 a 631).
[011] Não existe técnica anterior que descreva uma forma estável de ivermectina amorfa ou um processo para obter ivermectina na forma amorfa sem o uso de aditivos ou de uma matriz de suporte (dispersão sólida).
[012] Em um amplo aspecto, a presente invenção fornece ivermectina amorfa. A ivermectina amorfa está adequadamente na forma isolada, o que significa que a ivermectina amorfa consiste adequadamente em, ou consiste essencialmente em,
ivermectina sozinha, sem a necessidade de qualquer outro composto ou aditivo para fornecer estabilidade. A ivermectina amorfa é adequadamente livre de quaisquer aditivos ou de uma matriz de suporte, como uma dispersão sólida.
[013] A forma amorfa de ivermectina revelada no presente documento é de utilidade particular devido à sua estabilidade e seu perfil de solubilidade modificado.
[014] A presente invenção também fornece uma formulação farmacêutica, para uso animal, incluindo humano ou veterinário, que compreende ivermectina amorfa conforme descrito no presente documento, e um carreador farmaceuticamente aceitável para esse fim.
[015] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um dispositivo médico que incorpora ivermectina amorfa de acordo com a invenção descrita no presente documento, ou a dispositivo médico que incorpora uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção descrita no presente documento.
[016] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de preparação de ivermectina amorfa, sendo que o método compreende as etapas de preparação de uma solução de ivermectina em pelo menos um solvente; removendo o solvente ao alimentar com a solução um secador por pulverização e coletar partículas de ivermectina.
[017] A presente invenção também fornece ivermectina amorfa de acordo com a invenção descrita no presente documento, ou uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção descrita no presente documento, ou um dispositivo médico de acordo com a invenção descrita no presente documento, para uso como um medicamento.
[018] A Figura 1 mostra a estrutura molecular da ivermectina.
[019] A Figura 2 mostra o difractograma de XRP de ivermectina obtido por secagem por pulverização.
[020] A Figura 3 mostra as curvas DSC de ivermectina amorfa.
[021] A Figura 4 mostra um esquema de uma configuração de secagem por pulverização que pode ser usado.
[022] A Figura 5 mostra uma imagem SEM representativa de partículas secas por pulverização de ivermectina.
[023] A Figura 6 mostra um histograma representativo da distribuição de tamanho de partícula de ivermectina amorfa obtida de acordo com o exemplo 1.
[024] A Figura 7 mostra o difractograma de XRP de ivermectina obtido por secagem por pulverização antes e depois do armazenamento por 3 meses no congelador mais 3,5 meses à temperatura ambiente.
[025] Embora o composto ivermectina seja conhecido há muitos anos, os presentes inventores reconheceram que, de fato, nenhuma forma amorfa sólida estável de ivermectina isolada com fármaco foi jamais descrita. A presente invenção fornece uma forma inovadora sólida amorfa de ivermectina, a partir da qual se descobriu que pode, surpreendentemente, ser obtida por um método simples e industrial que compreende secagem por pulverização de uma solução de ivermectina. Em um aspecto desta invenção, a forma sólida amorfa da ivermectina é estável à temperatura ambiente. Em outro aspecto desta invenção, a forma sólida amorfa de ivermectina é isolada em particulado de tamanho micrômetro e manométrico.
[026] Em um aspecto desta invenção, a ivermectina amorfa é adequada para ser usada em animais, incluindo aplicações farmacêuticas em humano e veterinárias. Em outro aspecto desta invenção, a ivermectina amorfa é adequada para ser usada em formulações tópicas, orais, injetáveis, oftálmicas e inaladas. Em outro aspecto desta invenção, a ivermectina amorfa é adequada para ser usada ou administrada por dispositivos médicos.
[027] Em um aspecto preferencial, a ivermectina amorfa é fornecida na forma sólida. De preferência, a forma sólida é sólida à temperatura (25 °C). De preferência, a ivermectina amorfa está na forma particulada, especialmente na forma de partículas com um diâmetro de 4 µm ou menos (conforme medido por difração a laser), ou em que as partículas têm um diâmetro médio de 0,1 µm a 4 µm. As partículas obtidas ou obteníveis por secagem por pulverização são preferidas. Partículas esféricas, ou substancialmente esféricas, são altamente preferidas.
[028] Em um aspecto altamente preferencial da invenção, a ivermectina amorfa não está presente como, ou está livre de, uma dispersão sólida; por exemplo, não está presente como, ou livre de, uma dispersão sólida com um polímero ou um lipídio. Em um aspecto preferencial, a ivermectina amorfa é “droga-isolada” – ou seja, livre de quaisquer outros aditivos além da própria ivermectina e qualquer solvente residual (ou solventes residuais) usados durante a fabricação. Solventes residuais em níveis de acordo com as diretrizes do ICH são aceitáveis, como é bem conhecido no campo farmacêutico. Será entendido que a ivermectina amorfa que é “droga-isolada” ou consiste em ivermectina amorfa pode compreender adicionalmente esse solvente residual.
[029] A invenção fornece ivermectina amorfa caracterizada por um amplo padrão de XRPD típico de material amorfo, em que o padrão de XRPD não tem picos de difração acentuados. Adequadamente, a ivermectina amorfa é fornecida caracterizada por ter um padrão de XRPD conforme mostrado na, ou substancialmente conforme mostrado na, Figura 2.
[030] A invenção também fornece ivermectina amorfa caracterizada por uma temperatura de transição vítrea conforme medido por calorimetria de varredura diferencial (DSC) de acima de 100 ºC. Adequadamente, a ivermectina amorfa é caracterizada por uma temperatura de transição vítrea conforme medido por calorimetria de varredura diferencial (DSC) de cerca de 136 ºC.
[031] A ivermectina amorfa de acordo com a invenção é, de preferência, fornecida na forma particulada. Isso pode ser alcançado, por exemplo, por secagem por pulverização. De preferência, a ivermectina amorfa está na forma de partículas com uma distribuição de tamanho de partícula que varia de cerca de 0,1 µm a cerca de 20 µm. Se desejado, a ivermectina amorfa pode ser fornecida na forma de partículas com uma distribuição de tamanho de partícula que varia de cerca de 0,5 µm a cerca de 4 µm. Em um aspecto preferencial, a ivermectina amorfa pode ser fornecida na forma de partículas em que 90% das partículas têm um tamanho de partícula inferior a 4 µm.
[032] A invenção fornece ivermectina amorfa obtenível por, ou obtida por, secagem por pulverização. Está é uma forma inovadora do composto. Adequadamente, a secagem por pulverização fornece ivermectina amorfa na forma particulada esférica.
[033] Em um aspecto, a invenção também fornece ivermectina amorfa obtenível por, ou obtida por, secagem por pulverização de uma solução de ivermectina em um solvente, em que além da ivermectina e solvente, a solução é livre de qualquer outro ingrediente.
[034] No método da invenção, a concentração de ivermectina na solução é, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 30% em peso do peso total da solução; se desejado, a concentração de ivermectina na solução pode ser de cerca de 3% a cerca de 7% em peso do peso total da solução.
[035] Em um aspecto preferencial, a ivermectina amorfa da invenção, ou uma formulação farmacêutica da mesma, ou um dispositivo médico conforme descrito no presente documento e que contém ivermectina amorfa, pode ser usada no tratamento de uma condição médica causada por infecções por nematoides internos, que, incluem, mas não estão limitadas a, oncocercose (cegueira dos rios), filariose (elefantíase), estrongiloidíase ou demodicose. Em particular, eles podem ser usados para tratar oncocercose (cegueira dos rios) em humanos; ou podem ser usados no tratamento de uma condição médica causada por infecções ectoparasitárias, que incluem, mas não estão limitadas a, infecções causadas por piolhos e ácaros.
[036] Em um aspecto preferencial, a invenção fornece ivermectina amorfa na forma sólida isolada obtida por secagem por pulverização de uma solução de ivermectina em um solvente, em que a ivermectina está na forma de partículas que têm um tamanho de partícula inferior a 4 µm. Adequadamente, a ivermectina amorfa não está na forma de uma dispersão sólida. Isto compreende adequadamente a droga isolada, livre de quaisquer outros ingredientes, além de quaisquer outros solventes residuais usados durante a fabricação.
[037] Descobriu-se que a solubilidade em água para a forma amorfa de ivermectina é maior do que sua forma cristalina correspondente. De acordo com nossas medições, a forma cristalina não mostra nenhum pico visível no cromatograma de HPLC (abaixo do LOD do método), enquanto a forma amorfa mostra um pico pequeno, mas visível no cromatograma de HPLC. Isto confirma que a forma amorfa é mais solúvel em água do que a forma cristalina conhecida.
[038] A ivermectina pode ser dissolvida em qualquer solvente adequado (orgânico ou aquoso) ou suas misturas, como etanol ou metanol, e o solvente pode ser removido com segurança em um equipamento de secagem por pulverização. Qualquer forma de ivermectina pode ser usada como material de partida. Por exemplo, ivermectina cristalina pode ser usada. Outros solventes adequados incluem, por exemplo, metiletilcetona, acetona ou 1-butanol. De preferência, um solvente adequado é aquele que seria mantido abaixo dos limites de ICH definidos no produto final. O etanol é usado no exemplo mostrado abaixo e tem um limite de ICH de 5.000 ppm. No método da invenção, o solvente pode ser qualquer solvente adequado, mas é, de preferência, um solvente orgânico, ou uma mistura de solventes orgânicos, como aqueles descritos acima. Em um aspecto preferencial, o solvente é tal que uma solução limpa de ivermectina é obtida, ou seja, a ivermectina é completamente dissolvida.
[039] Ao formar o material amorfo, qualquer concentração de ivermectina apropriada pode ser usada. No entanto, uma solução de concentração entre 2% e 30% p/p é preferencial, idealmente 5% p/p, onde “% p/p” se refere à massa do composto de fórmula [1] como uma porcentagem da massa da solução total. A concentração a ser empregada geralmente será limitada pela solubilidade de ivermectina no solvente de escolha. A solução pode, se desejado, ou necessário, ser purificada. Isso pode ser feito antes da secagem por pulverização. A purificação pode ser feita usando qualquer técnica de purificação adequada, como será entendido. Por exemplo, uma etapa de filtração, ou uma etapa de filtração absoluta, pode ser incluída. Isso pode ser, por exemplo, imediatamente antes do isolamento do produto final (por secagem por pulverização). Tal etapa pode ser incluída, por exemplo, para remover partículas estranhas e controlar a contaminação microbiana e de endotoxina do API final.
[040] A secagem por pulverização pode ser realizada usando qualquer equipamento adequado ou disponível comercialmente, e é o nosso método preferencial para formar a ivermectina amorfa da invenção.
[041] Uma variedade de métodos de atomização pode ser usada, dependendo do equipamento que é usado. Por exemplo, um orifício de bocal de pulverização pneumático de 0,7 mm é adequado, embora métodos de atomização alternativos como bicos rotativos, de pressão e ultrassônicos possam ser empregados.
[042] O fluxo de gás de atomização preferencial em termos de litros por hora pode ser ajustado ao equipamento em uso e qualquer fluxo de gás de atomização adequado pode ser usado. Normalmente, para uma unidade de pequena escala, é preferencial 150 a 300 mililitros por hora. Em uma escala industrial, um fluxo diferente pode ser usado. Em uma modalidade preferencial, o conjunto de bicos pode ser resfriado com um fluido adequado durante a secagem por pulverização para minimizar a degradação do produto.
[043] Qualquer temperatura de secagem adequada pode ser usada. Em um aspecto desta invenção, a temperatura de saída pode variar de 20 ºC a 100 ºC, de preferência 30 ºC a 50 ºC e mais de preferência 40 ºC a 45 ºC.
[044] A temperatura de entrada pode ser ajustada para atingir a temperatura de saída desejada.
[045] Qualquer taxa de fluxo de solução adequada pode ser usada. Para uma pequena escala, a taxa de fluxo de solução pode ser, de preferência, de 1 a 20 ml/min, mais de preferência de 2 a 15 ml/min para o bocal de 0,7 mm. Para a escala industrial, a taxa de fluxo de solução pode ser ajustada dependendo do bocal selecionado.
[046] A taxa de fluxo do gás de secagem para um secador por pulverização em pequena escala pode ser de cerca de 20 kg/h a cerca de 120 kg/h, de preferência, de cerca de 40 kg/h a cerca de 80 kg/h, mais de preferência cerca de 40 kg/h. A taxa de fluxo do gás de secagem para um secador por pulverização maior pode ser maior do que cerca de 120 kg/h, de preferência cerca de 360 kg/h, cerca de 650 kg/h ou cerca de 1250 kg/h.
[047] Em um aspecto particularmente preferencial, a temperatura de saída, taxa de fluxo de atomização, concentração de solução e taxa de fluxo de solução, entre outros parâmetros testados, podem ser combinados, como será claro para um elemento versado na técnica, para obter o composto [1] com uma qualidade adequada.
[048] O composto [1] obtido usando o método desta invenção é um sólido amorfo. Em um aspecto desta invenção, o sólido amorfo é estável à temperatura ambiente (tipicamente 25 °C) e a temperaturas refrigeradas (por exemplo, a ou abaixo de 3 °C).
[049] Ao contrário de materiais amorfos, a ivermectina amorfa fornecida pela presente invenção mostra excelente estabilidade. Por estável, quer se dizer que a forma amorfa é mantida após um certo período de tempo sob certas condições ambientais. Temos dados que confirmam que o produto mantém sua forma amorfa em temperatura ambiente por pelo menos 3,5 meses. Nossos dados de estabilidade para o produto mostram que a forma amorfa é mantida de forma estável (sem perda de caráter amorfo ou transformação para outra forma) por pelo menos 3 meses no congelador seguido por pelo menos 3,5 meses à temperatura ambiente. Isso é ilustrado, por exemplo, na Figura 7, que mostra que o caráter amorfo é mantido antes (azul, traço superior) e depois (vermelho, traço inferior) do armazenamento por 3 meses no congelador seguido por 3,5 meses em temperatura ambiente (25 °C).
[050] O composto amorfo particulado pode ser obtido diretamente pelo secador por pulverização. As partículas obtidas podem ter um tamanho de partícula que varia de 0,1 a 50 µm, normalmente com 90% das partículas abaixo de 10 µm. Em um aspecto preferencial desta invenção, 90% das partículas podem ser obtidas abaixo de 4 µm.
[051] A ivermectina amorfa da presente invenção pode ser formulada em uma variedade de formulações farmacêuticas de acordo com técnicas conhecidas usando carreadores ou excipientes farmacêuticos adequados (dependendo do tipo de formulação) como será entendido pelos elementos versados na técnica. De um modo geral, as formulações conhecidas para ivermectina cristalina podem ser usadas, com a modificação apropriada, para ivermectina amorfa. Essas formulações, ou de fato a própria ivermectina amorfa, também podem ser incorporadas em uma variedade de dispositivos médicos (por exemplo, inaladores) como também será entendido pelos elementos versados na técnica. CARACTERIZAÇÃO DE DIFRAÇÃO DE PÓ DE RAIOS-X
[052] O objetivo da análise de difração de pó de raios-X foi para caracterizar a disposição molecular da ivermectina obtida. O difractograma de XRP obtido é mostrado na Figura 2.
[053] O padrão de difração de pó de raios-X de ivermectina obtido por secagem por pulverização de acordo com o processo no presente documento revelado é apresentado na Figura 2.
[054] A análise de difração de raios-X (XRPD) foi feita com PANalytical Empyrean equipado com tubo de cobre e detector PIXel1D-Medpix3 (Malvern Panalytical, UK).
[055] O padrão de difração de XRPD apresenta halos que são características de um material amorfo.
[056] A calorimetria de varredura diferencial (DSC) do composto amorfo de fórmula [1] obtido por secagem por pulverização mostra uma temperatura de transição vítrea (Tg) de 136 ºC.
[057] As medições de DSC foram realizadas usando um DSC Q2000 (TA instruments, Waters, LLC, USA) a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min, entre 25 ºC e 350 ºC. A coleta e análise de dados foram realizadas com o software TA Instruments Trios.
[058] O Exemplo 1 é apresentado para ajudar na compreensão da invenção, mas não se destina a, e não deve ser considerado a, limitar o escopo de nenhuma maneira. O experimento relatado foi realizado usando um secador por pulverização avançado BUCHI model B-290.
EXEMPLO 1: ISOLAMENTO DE IVERMECTINA AMORFA POR SECAGEM POR PULVERIZAÇÃO.
[059] A ivermectina em uma proporção de massa de 5% (p/p), foi dissolvida em absoluto de etanol em uma proporção de massa de 5% até que uma solução límpida fosse obtida.
[060] Um secador por pulverização em escala de laboratório (Büchi, model B- 290), equipado com um bocal de dois fluidos foi usado para atomizar e secar a solução. O nitrogênio co-corrente foi usado para promover a secagem após a atomização. A unidade de secagem por pulverização foi operada em modo de ciclo aberto (isto é, sem recirculação do gás de secagem). A Figura 4 descreve esquematicamente a configuração de secagem por pulverização usada.
[061] Antes de alimentar o bocal com a solução, a unidade de secagem por pulverização foi estabilizada com nitrogênio e uma solução de etanol absoluto para garantir temperaturas estáveis de entrada (T_in) e saída (T_out). Após a estabilização, a solução foi usada para alimentar o bocal por meio de uma bomba peristáltica, e atomizada na ponta do bocal. As gotículas foram então secas na câmara de secagem por pulverização por nitrogênio co-corrente. A corrente que contém as partículas secas foi direcionada para um ciclone e coletada no fundo. Os principais parâmetros operacionais durante o processo de secagem por pulverização estão resumidos na Tabela 1. TABELA 1. SUMÁRIO DAS PRINCIPAIS CONDIÇÕES OPRACIONAIS Parâmetros de solução de ivermectina Ivermectina G 25 Etanol absoluto ml 602 Parâmetros de Secagem por Pulverização
T_in ºC 60 T_out ºC 42 F_drying (N2) kg/h 40 Nível do rotâmetro Mm 40
[062] O tamanho da partícula do material atomizado foi caracterizado por meio de microscopia eletrônica de varredura e difração a laser (Sympatec). Uma imagem representativa das partículas obtidas é mostrada na Figura 5. Geralmente, foram observadas partículas com um diâmetro de cerca de 0,5 a 4 µm.
[063] Um histograma representativo da distribuição de tamanho de partícula obtido é mostrado na Figura 6. Geralmente, foram obtidas partículas com um diâmetro de aproximadamente 0,5 a 4 µm.
[064] Os parâmetros usuais de distribuição de tamanho de partícula (PSD) (Dv10, Dv50, Dv90) são representados como x10, x50 e x90.
Claims (25)
1. Ivermectina amorfa.
2. Ivermectina amorfa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por estar na forma isolada.
3. Ivermectina amorfa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por estar na forma sólida.
4. Ivermectina amorfa, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por estar na forma sólida em temperatura ambiente (25 °C).
5. Ivermectina amorfa, de acordo com as reivindicações 1 a 4, sendo que a ivermectina é caracterizada por não estar presente como uma dispersão sólida com um polímero ou um lipídio.
6. Ivermectina amorfa, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizada por um amplo padrão de XRPD típico de material amorfo, em que o padrão de XRPD não tem picos de difração agudos.
7. Ivermectina amorfa, de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizada por ter um padrão de XRPD conforme mostrado na, ou substancialmente conforme mostrado na, Figura 2.
8. Ivermectina amorfa, de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizada por uma temperatura de transição vítrea medida por calorimetria de varredura diferencial (DSC) acima de 100 ºC.
9. Ivermectina amorfa, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizada por uma temperatura de transição vítrea medida por calorimetria de varredura diferencial (DSC) de cerca de 136 ºC.
10. Ivermectina amorfa, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por estar na forma de partículas com uma distribuição de tamanho de partícula que varia de 0,1 µm a 20 µm.
11. Ivermectina amorfa, de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizada por estar na forma de partículas com uma distribuição de tamanho de partícula que varia de 0,5 µm a 4 µm.
12. Ivermectina amorfa, de acordo com as reivindicações 1 a 11, caracterizada por estar na forma de partículas em que 90% das partículas têm um tamanho de partícula inferior a 4 µm.
13. Ivermectina amorfa, de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizada por ser obtida por secagem por pulverização.
14. Ivermectina amorfa, de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizada por ser obtida por secagem por pulverização de uma solução de ivermectina em um solvente, em que além da ivermectina e do solvente, a solução é livre de qualquer outro ingrediente.
15. Formulação farmacêutica para uso animal, incluindo humano ou veterinário, caracterizada por compreender ivermectina amorfa, de acordo com as reivindicações 1 a 14, e um carreador farmaceuticamente aceitável para a mesma.
16. Dispositivo médico caracterizado por incorporar ivermectina amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou que incorpora uma formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15.
17. Método de preparação de ivermectina amorfa, sendo que o método é caracterizado por compreender as etapas de preparação de uma solução de ivermectina em pelo menos um solvente; remover o solvente ao alimentar com a solução um secador por pulverização e coletar partículas de ivermectina.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o solvente ser um solvente orgânico ou um solvente aquoso ou suas misturas; uma mistura de solventes orgânicos, ou água.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado por a concentração de ivermectina na solução ser de cerca de 2% a cerca de 30% em peso do peso total da solução.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a concentração de ivermectina na solução ser de cerca de 3% a cerca de 7% em peso do peso total da solução.
21. Ivermectina amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, ou um dispositivo médico de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por ser para uso como um medicamento.
22. Ivermectina amorfa, ou uma formulação farmacêutica, ou um dispositivo médico de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por ser para uso no tratamento de uma condição médica causada por infecções por nematoides internos, que incluem, mas não se limitam a, oncocercose (cegueira dos rios), filariose (elefantíase), estrongiloidíase ou demodicose.
23. Ivermectina amorfa, ou uma formulação farmacêutica, ou um dispositivo médico de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizada por ser para uso no tratamento de oncocercose (cegueira dos rios) em humanos.
24. Ivermectina amorfa, ou uma formulação farmacêutica, ou um dispositivo médico de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por ser para uso no tratamento de uma condição médica causada por infecções ectoparasitárias que incluem, mas não se limitam a, infecções causadas por piolhos e ácaros.
25. Ivermectina amorfa, caracterizada por estar na forma sólida isolada obtida pela secagem por pulverização de uma solução de ivermectina em um solvente, em que a ivermectina está na forma de partículas que têm um tamanho de partícula inferior a 4 µm.
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