NL8600194A - Werkwijze voor de behandeling van doseringsvormen. - Google Patents

Description

. 'J> N033626 1

Werkwijze voor de behandeling van doseringsvormem

Onlangs is tengevolge van strenge regeringsmaatregelen en veilig-heidsgevaren die samenhangen met het gebruik van organische oplosmiddelen in bekledingssystemen voor doseringsvormen, de nadruk verschoven van bekledingsformuleringen op opl osmiddel basis naar waterbasis* Nieuwe 5 polymeerdispersies zijn ontwikkeld en intensief onderzoek is uitgevoerd om het gebruik van in water dispergeerbare colloldale deeltjes te maximaliseren. Echter hebben deze waterige formuleringen in het algemeen tekortkomingen tijdens het bekledingsproces vertoond.

Een belangrijk probleem is de kleverigheid die voorkomt tijdens 10 het harden van polymeerbekledingen. Hoewel verhoogde temperaturen vereist zijn om snel water uit te drijven en een laag op het produkt af te zetten, worden gewoonlijk middelmatige temperaturen (30°-50°) toegepast teneinde de kleverigheid, die frequent is waargenomen, te vermijden.

Wanneer het produkt eenmaal bekleed is vereist de afgezette laag behan-15 deling bij lage temperaturen gedurende uitgebreide tijdsperioden om volledig de polyraeerkorrels te coalesceren en een continue laag te waarborgen. Wanneer verhoogde temperaturen worden toegepast, kan de coalescentietijd verkort worden en kunnen reproduceerbare afgiftepro-fielen bereikt worden. Echter wordt de laag gewoonlijk kleverig en 20 maakt de hantering van het produkt moeilijk.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze, die nagenoeg het kleverigheidsprobleem elimineert en aanzienlijk de har-dingstijd voor bekledingen van dagen tot minuten of uren vermindert.

Volgens de uitvinding wordt het produkt eerst onder geschikte omstan-25 digheden onder toepassing van de geschikte formulering bekleed, onmid-dellijk gevolgd door een in water oplosbare overbekleding. Het besproeien wordt vervolgens beëindigd en de produkttemperatuur wordt tot het gewenste niveau verhoogd. De werkwijze wordt vervolgd tot volledige coalescentie van de laag is bereikt.

30 De toe te passen optimale temperatuur en tijd zal afhangen van het type formulering, het bekledingsniveau en het type polymeerdispersie.

De overbekleding is samengesteld uit een enkelvoudig middel of een combinatie, die een of meer in water oplosbare, natuurlijke of synthetische polymeren zoals cel!ulosederivaten en polyethyleenglycolen be-35 vat. Farmaceutische toevoegsels, zoals talk of kaolien, kunnen aan de overbekledingsformulering worden toegevoegd om de kleverigheid te helpen verminderen terwijl de overbekleding wordt aangebracht.

Bij een voorkeursuitvoeringsvorm worden geneesmiddel korrels be- ' ' · · ’ >; f * · ^ 2 kleed met een samenstelling met aanhoudende afgifte, die ethylcellu-lose, triëthylcitraat, kaolien en water bevat. De beklede korrels worden vervolgens tot temperaturen in de orde van grootte van ongeveer 30°C tot ongeveer 70°C gedurende perioden van ongeveer 15 minuten tot 5 ongeveer 3 uren verwarmd.

Een overbekledingsformulering, die hydroxypropylmethyl cellulose, polyethyleenglycol, talk en water bevat, wordt vervolgens op de korrels aangebracht. De van een overbekleding voorziene korrels vertonen niet de kleverigheid, die in het algemeen samenhangt met beklede doserings-10 vormen. De overbekleding droogt in 5 tot 10 minuten.

Het is een oogmerk van de uitvinding een werkwijze te verschaffen voor de behandeling van farmaceutische doseringsvormen.

De hierin beschreven werkwijze heeft verscheidene voordelen ten opzichte van bekende werkwijzen voor de behandeling van doseringsvor-15 men. Naast het oplossen van verscheidene hanteringsproblemen, d.w.z. het opheffen van kleverigheid en het vertragen van de harding, geeft de werkwijze van de uitvinding behandelde doseringsvormen, waarvan de af-gifteprofielen beter zijn dan die bereid volgens bekende methoden.

Tijd- en energiebehoeften zijn eveneens verminderd bij toepassing 20 van de onderhavige uitvinding. De bekledingswerkwijze kan worden uitgevoerd onder toepassing van slechts een bekledingsinrichting, hetgeen resulteert in aanzienlijke besparingen.

Andere oogmerken en voordelen zullen uit een beschouwing van de volgende beschrijving duidelijk worden.

25 De werkwijze voor de behandeling van doseringsvormen volgens de uitvinding omvat: (1) het bekleden van een geneesmiddel bevattend substraat met een formulering met aanhoudende afgifte, (2) het bekleden van het produkt van trap (1) met een in water op-30 losbare overbekleding en (3) het winnen van de behandelde doseringsvorm.

Substraten, die volgens de werkwijze van de uitvinding bekleed kunnen worden omvatten een grote verscheidenheid materialen. Terwijl het de voorkeur verdient, dat zij een of meer geneesmiddelen als be-35 standdelen met het werkzame principe bevatten, kunnen andere opneembare stoffen, bijvoorbeeld vitaminen, mineralen, voedingsstoffen en dergelijke gesubstitueerd worden voor alle of een deel van het (de) geneesmiddel (en) in het substraat.

Tot geschikte geneesmiddelen behoren antihistaminen, antihyperten-40 si va, tranquilizers, enz. Tot een groep te behandelen geneesmiddelen, 3 die de voorkeur verdient, behoren antihistaminen, zoals difenhydramine en farmaceutisch aanvaardbare derivaten/voorprodukten daarvan. Difenhydramine en- difenhydraminehydrochloride zijn bestanddelen, die voor opname in het geneesmiddel bevattende substraat in hoge mate de 5 voorkeur verdienen. Andere geneesmiddelen, waarvan smaak of andere eigenschappen een behoefte dicteren voor vertraagde/aanhoudende afgifte, bijvoorbeeld cholestyramine en procaineamide en zouten daarvan, zijn toepasbaar.

Het geneesmiddel bevattende substraat kan ook een of meer van een 10 groot aantal toevoegsels omvatten, die gewoonlijk in vaste doserings-vormen worden toegepast, bijvoorbeeld dragers, smaakverbeteringsmidde-len, kleurstoffen en dergelijke. Wanneer dergelijke toevoegsels worden toegepast, zijn zij in zodanige hoeveelheden aanwezig, dat de hoeveelheid werkzaam bestanddeel, bijvoorbeeld geneesmiddelen, dat in het sub-15 straat aanwezig is ongeveer 5,0 tot ongeveer 95,0 gew.% betrokken op het totale gewicht van het geneesmiddel bevattende substraat is.

Terwijl het gebruik van vaste materialen in het geneesmiddel bevattende substraat de voorkeur verdient, wordt ook het gebruik van vloeibare bestanddelen, met of zonder geschikte vaste absorptiemiddelen 20 daarvoor, beoogd. De werkwijze van de uitvinding is met ondergeschikte aanpassing voor behandeling van vloeibare substraten geschikt.

De eerste op het geneesmiddel bevattende substraat aangebrachte bekleding is in het bijzonder zodanig geformuleerd dat, nadat de dose-ringsvorm is ingenomen, het geneesmiddel of een ander werkzaam bestand-25 deel aanwezig in het substraat door het lichaam op een langzame en aanhoudende wijze wordt opgenomen. Dat wil zeggen, de doseringsafgifte-Krommen, die resulteren uit het gebruik van de oorspronkelijke bekleding zijn vlakke, vrijwel lineaire krommen wanneer het cumulatieve percentage afgifte tegen de tijd wordt afgezet.

30 Geschikte formuleringen voor gebruik in de oorspronkelijke bekledingen bevatten in water oplosbare en/of in water dispergeerbare matrices, waaraan geschikte bestanddelen zijn toegevoegd teneinde de kleverigheid en de hardingstijd van het beklede substraat te verminderen.

Gebruikelijke matrices zijn polymere materialen zoals cellulose-35 ethers. Aquacoat^, vervaardigd door FMC, is een voorbeeld van een polymere dispersiematrix, die bijzonder de voorkeur verdient. Het is samengesteld uit coll ofdale ethyl cellulosedeeltjes gedispergeerd in water met cetyl alcohol en natrium!aurylsulfaat als stabilisatoren toegevoegd. Mengsels van matrices zijn verwerkbaar.

40 Tot gebruikelijke toevoegsels in de eerste bekleding behoren iner-

*1 V

4 te vaste stoffen, bijvoorbeeld kleien en ionenuitwisselingsprodukten, die de afgifte van het werkzame bestanddeel uit het substraat door de bekleding modificeren. Talk en kaolien verdienen de voorkeur.

Andere toevoegsels, bijvoorbeeld hydrofiele polymeren zoals poly-5 ethyleenglycolen, kunnen worden toegepast. Triëthylcitraat, een weekmaker, is een verwerkingshulpmiddel, dat de voorkeur verdient. Mengsels van dergelijke toevoegsels zijn eveneens mogelijk.

De relatieve hoeveelheden van het matrixmateriaal in de bekleding met aanhoudende afgifte zullen in de orde van grootte van ongeveer 50,0 10 tot ongeveer 80,0 gew.% zijn, betrokken op het totale bekledingsgewicht van vaste stoffen. Andere toevoegsels, indien aanwezig, zullen ongeveer 50,0 tot ongeveer 20,0 gew.%, betrokken op de totale vaste stoffen, uitmaken.

Aangezien de bekleding dient te worden aangebracht uit een wateri-15 ge drager, behoeven oplosmiddelen en andere niet waterige bestanddelen niet te worden gebruikt. De hoeveelheid tijdens de eerste bekledingsbe-werking aanwezig water hangt af van faktoren zoals de aard van het substraat en het toegepaste type apparatuur voor de bekledingsbewerking.

De tweede bekledingssamenstelling, of overbekleding, wordt ontwor-20 pen om de verwerkbaarheid van het eindprodukt te vergroten. Het is de overbekleding, die aanzienlijk de uitgaven aan tijd en energie, die in het algemeen gepaard gaat met de behandeling van de beklede doserings-vormen, vermindert.

De overbekleding of tweede bekleding van de uitvinding wordt, zo-25 als de eerste of basisbekleding uit een waterige drager aangebracht. De matrix van deze tweede bekleding bevat een of meer hydrofiele, bij voorkeur sterk in water oplosbare produkten van monomere of polymere aard. Een matrix, die de voorkeur verdient, is hydroxypropylmethyl cellulose. Tot andere geschikte matrices behoren hydroxypropylcel!ulose en 30 dergelijke. Mengsels zijn verwerkbaar.

Het gebruik van hydrofiele matrices verdient de voorkeur. Echter kunnen niet-hydrofiele matrices worden toegepast in combinatie met geschikte hoeveelheden vulstoffen om eigenschappen soortgelijk aan die bereikt onder toepassing van hydrofiele matrices, voort te brengen.

35 Bijvoorbeeld zal een in water onoplosbaar hydrofiel polymeer, bijvoorbeeld een ethyl cel lulosepolymeer, dat overwegende hoeveelheden, d.w.z, 30 tot 90% talk, kaolien of een andere vulstof bevat, soortgelijke resultaten geven als een hydrofiele overbekleding.

Teneinde bij te dragen in de stromingseigenschappen van deze be-40 kleding, indien aangebracht, en bij de daarop volgende hantering van de ^ i η /, 5 van een overbeideding voorziene doseringsvorm, kunnen gebruikelijke verwerkingshulpstoffen, bijvoorbeeld oppervlakte-actieve middelen, vulstoffen, enz. worden toegepast. Een groep oppervlakte-actieve middelen, die de voorkeur verdient, zijn siliciumpolymeren. Polyethyleenglycolen 5 en andere welbekende hydrofobe polymeren verdienen als toevoegsels in hoge mate de voorkeur. Polyethyleenglycol 3350 verdient bijzonder de voorkeur, wanneer waterig hydroxypropylmethyl cellulose de matrix is.

Elk van de eventuele in de basisbekleding toepasbare bestanddelen, zoals hiervoor beschreven, kunnen in de overbekledingsformulering wor-10 den toegepast. De hoeveelheid matrixmateriaal in de overbekledings-samenstelling zal variëren van ongeveer 0,01 tot ongeveer 100 gew.% betrokken op het totale gewicht van de vaste stoffen.

De tweetrapsbekledingswerkwijze, uitgevoerd in overeenstemming hiermee, kan onder toepassing van gebruikelijke bekledingsapparatuur 15 worden uitgevoerd. Tot gebruikelijke inrichtingen voor het aanbrengen van de oorspronkelijke of basisbekleding behoren granulering in een geflufdiseerd bed en drooginrichtingen en dergelijke. Een inrichting, die de voorkeur verdient, is de Rotor Granulator vervaardigd door Glatt.

20 Teneinde tijd bij de totale werkwijze te besparen, verdient het de voorkeur dat men, na de oorspronkelijke bekledingstrap, het van een basisbekleding voorziene substraat laat zitten om met eventuele warmtebehandeling tot temperaturen van ongeveer 45°C tot ongeveer 70°C en bij voorkeur ongeveer 55°C tot ongeveer 60°C de matrixdeeltjes te laten 25 coalesceren, zodat een bruikbare film resulteert. Wanneer warmte wordt toegepast wordt zij in het algemeen gebruikt gedurende ongeveer 15 tot ongeveer 60 minuten, bij voorkeur ongeveer 20 tot ongeveer 40 minuten.

Het aabrengen van de tweede of overbekledingsformulering kan onder toepassing van dezelfde apparatuur als gebruikt voor de basisbekleding, 30 worden uitgevoerd. Een voorkeursuitvoeringsvorm vereist het gebruik van slechts een type inrichting met continue bekledingstrappen.

De toe te passen droogtemperaturen en -tijden op de overbekleding zullen ongeveer 30 tot ongeveer 80°C gedurende ongeveer 2 tot ongeveer 15 minuten zijn. In het algemeen zijn voorkeurstemperaturen en tijden 35 ongeveer 45 tot ongeveer 60°C respectievelijk ongeveer 5 tot ongeveer 10 minuten. De droogparameters gebruikt bij de behandeling van het met basis beklede tussenprodukt, d.w.z. het produkt van trap (1), zullen bij deze trap eveneens toepasbaar zijn.

De winning van de uiteindelijke doseringsvorm wordt onder toepas-40 sing van gebruikelijke technieken uitgevoerd. Wanneer eenmaal de over- * #· t 6 bekleding is gedroogd, worden de behandelde doseringsvormen verwerkt via bekende handelingen, zoals in het algemeen toegepast ter aanpassing aan verpakkings- en/of opslageisen.

Andere gebruikelijke technieken voor de hantering van orale dose-5 ringsvormen kunnen voor, tijdens en/of na de hiervoor geschetste twee-trapswerkwijze worden toegepast.

De chemische en fysische aard van het substraat zal de eindvorm dicteren, die de preparaten van de onderhavige uitvinding zullen aannemen. Bijvoorbeeld is difenhydraminehydrochloride een bitter smakende 10 vaste stof. Aangezien het een antihistamine is, is het een uitstekende kandidaat voor de werkwijze volgens aanvraagster.

Terwijl opneembare korrels een eindprodukt zijn, dat de voorkeur verdient, worden ook andere beklede doseringsvormen, bijvoorbeeld poeders, capsules en dergelijke, beoogd.

15 De volgende voorbeelden laten de doelmatigheid van de uitvinding zien.

Voorbeeld I

De in dit voorbeeld gebruikte bekledingsformuleringen waren: (a) (Basis)formulering met aanhoudende afgifte 20 1. Aquacoat® 465 g 2. triëthylcitraat 186 g 3. kaolien 51 g 4. gezuiverd water 990 g (b) Overbekledingsformulering 25 5. hydropropylmethylcel1ulose 6,0 g 6. polyethyleenglycol 3350 1,2 g 7. talk 1,0 g 8. gezuiverd water 91,8 g 1. Bekleding met aanhoudende afgifte: (parameters voor 5 kg korrels) 30 Gebruik 0,564 kg bekledingsdispersie voor 1 kg korrels.

A. Dispergeer 3 in 4 en hydrateer gedurende 10 minuten.

B. Voeg A en 2 aan 1 (in die volgorde) toe en meng gedurende 10 minuten na elke toevoeging.

C. Breng de geneesmiddel korrels in het Glatt Rotor-Granulator reser- 35 voir (5 kg in Glatt model GPCG-5).

D. Bekleed C met B onder toepassing van een mondstukopening van 1,2 mm, de vernevelingsdruk ingesteld op 2,5 bar, klepopening = 40%, 1uchtinlaattemperatuur = 45°C en bedtemperatuur = 32-85°C, rotor = 250 omw./min. Sproei 8,0% van de bekledingssuspensie met een 40 snelheid van 4,0 ml/minuut per 1 kg korrels. Sproei de rest van -> -· .7 i /% - “ƒ 7 de bekledingssuspensie met een snelheid van 10,0 ml/minuut per 1 kg korrels.

2. Waterige overbekleding:

Gebruik 0,415 kg bekledingsdispersie voor 1 kg kernkorrels.

5 E. Voeg 6 toe aan ongeveer 90% van 8, verwarm tot 60°C en besprenkel 5 erin. Koel onder mengen tot kamertemperatuur. Zet het mengen voort tot oplossing. Dispergeer 7; vervolg het mengen gedurende de bekledingswerkwijze.

F. Bekleed korrels van 1. in de Rotor-Granulator met E ontniddellijk 10 na de bekleding met aanhoudende afgifte onder toepassing van een mondstukopening van 1,2 mm, een vernevelingsdruk ingesteld op 2,5 bar, luchttemperatuur = 65°C. en bedtemperatuur = 45-50°C. Sproei met een snelheid van 24 ml/minuut per 1 kg korrels. Droog de beklede korrels gedurende 30 minuten bij een luchtinlaattemperatuur 15 van 70°C en een rotorsnelheid van 100 omw./min.

De figuur stelt de afgifteprofielen voor van difenhydraminekor-rels, waarvan een deel bij 60°C gedurende slechts een uur was gehard onder toepassing van de methode, waarvoor rechten worden gevraagd (onderste kromme) en een ander gedeelte, dat gedurende nog een week in 20 een oven verder bij 60° werd bewaard (bovenste kromme). De soortgelijkheid van de krommen onderstreept de doelmatigheid van de hardingswerk-wijze volgens de uitvinding.

Redelijke variaties, zoals die, die zich voor een deskundige zullen voordoen, kunnen hierbij worden aangebracht zonder buiten het kader 25 van de uitvinding te treden.

Claims (8)

1. Werkwijze voor de behandeling van farmaceutische doseringsvor-men, met het kenmerk, dat men (1) een geneesmiddel bevattend substraat met een formulering met 5 langdurige afgifte bekleedt, (2) het produkt van trap (1) met een in water oplosbare overbe-kleding bekleedt en (3) de behandelde doseringsvorm wint.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de bij trap 10 (1) toegepaste formulering een in water dispergeerbaar polymeer en adsorptiemiddel bevat.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 en 2, met het kenmerk, dat de overbekleding een in water oplosbaar polymeer en tenminste een verwer-kingshulpmiddel bevat.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het verwer- kingshulpmiddel gekozen is uit de groep bestaande uit adsorptiemidde-len, weekmakers en mengsels daarvan.

5. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat het geneesmiddel bevattende substraat een tablet is.

6. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat de overbekleding tenminste een hydrofoob polymeer bevat.

7. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat men de trappen (1) en (2) uitvoert in dezelfde inrichting zonder verwijdering van het produkt van trap (1) voorafgaande aan trap (2).

8. Doseringsvorm verkregen volgens een of meer van de voorafgaande werkwijzen. +++++++ ·* j