CH650923A5

CH650923A5 - METHOD FOR PRODUCING A UEBERZUGSMITTELS for pharmaceutical forms.

Info

Publication number: CH650923A5
Application number: CH8255/81A
Authority: CH
Inventors: Kurt Heinz Bauer; Hermann Osterwald; Klaus Lehmann; Dieter Dreher
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1980-12-24
Filing date: 1981-12-23
Publication date: 1985-08-30
Also published as: JPS57130924A; DE3049179C2; DE3049179A1; US4433076A

Description

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PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS

1. Verfahren zur Herstellung eines Überzugsmittels für Arzneiformen in Form einer Suspension eines durch Sprühtrocknen einer wässrigen Dispersion erhältlichen Pulvers eines physiologisch unbedenklichen, in organischen Lösungsmitteln löslichen Vinylcopolymerisats aus mindestens einer wasserlöslichen ungesättigten Verbindung und mindestens einer ungesättigten, wasserunlösliche Homopolymerisate ergebenden Verbindung, welches Vinylcopolymerisat in einem Teil des Bereichs zwischen pH-Wert 1,5 und 8 wasserunlöslich und in einem anderen Teil dieses Bereichs in Wasser löslich oder quellbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch Sprühtrocknung erhältliche Pulver in einer wässrigen Lösung eines Weichmachungsmittels für das genannte Vinylcopolymerisat suspendiert. 1. A process for the preparation of a coating composition for pharmaceutical forms in the form of a suspension of a powder, obtainable by spray drying an aqueous dispersion, of a physiologically acceptable, organic solvent-soluble vinyl copolymer from at least one water-soluble unsaturated compound and at least one unsaturated, water-insoluble homopolymer resulting compound, which vinyl copolymer in a Part of the range between pH 1.5 and 8 is water-insoluble and in another part of this range is water-soluble or swellable, characterized in that the powder obtainable by spray drying is suspended in an aqueous solution of a plasticizer for the vinyl copolymer mentioned.

2. Verfahren zur Herstellung eines Überzugsmittels für Arzneiformen in Form einer Lösung, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Suspension herstellt und die erhaltene Suspension durch Erwärmen in eine filmbildende Überzugsmittellösung überführt. 2. A process for the preparation of a coating composition for pharmaceutical forms in the form of a solution, characterized in that a suspension is prepared by the process according to claim 1 and the suspension obtained is converted into a film-forming coating composition solution by heating.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das in der Suspension enthaltene Wasser durch das Erwärmen mindestens teilweise verdampft wird. 3. The method according to claim 2, characterized in that the water contained in the suspension is at least partially evaporated by the heating.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei am Aufbau des Vinylcopolymerisats als wasserlösliche ungesättigte Verbindungen äthylenisch ungesättigte, polymerisierbare Mono- oder Dicarbonsäuren oder deren Salze, Amide, Hy-droxyalkylester, Monoalkylamino- oder Dialkylaminoester oder Monoalkylamino- oder Dialkylaminoalkylamide oder die wasserlöslichen Salze oder Quaternierungsprodukte der genannten Aminogruppen enthaltenden Verbindungen, oder Vinylpyrrolidon oder ein N-Vinylimidazol, und als ungesättigte, wasserunlösliche Homopolymerisate ergebende Verbindung Styrol, Vinylacetat, ein Olefin oder vorzugsweise ein Alkylester der Acryl- oder Methacrylsäure mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkylrest, beteiligt sind. 4. The method according to claim 1 or 2, wherein on the structure of the vinyl copolymer as water-soluble unsaturated compounds ethylenically unsaturated, polymerizable mono- or dicarboxylic acids or their salts, amides, hydroxyalkyl esters, monoalkylamino or dialkylamino esters or monoalkylamino or dialkylaminoalkylamides or the water-soluble salts Quaternization products of the above-mentioned compounds containing amino groups, or vinylpyrrolidone or an N-vinylimidazole, and styrene, vinyl acetate, an olefin or preferably an alkyl ester of acrylic or methacrylic acid having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl radical, as unsaturated, water-insoluble homopolymers, are involved .

5. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellten Überzugsmittelsuspension zur Herstellung eines Überzugs auf einer Arzneiform, dadurch gekennzeichnet, dass man die Arzneiform mit der Suspension überzieht, diese durch Erwärmen auf der Arzneiform in eine filmbildende Überzugsmittellösung überführt und aus dieser durch Abkühlung den Überzug auf der Arzneiform bildet. 5. Use of the coating agent suspension produced by the process according to claim 1 for the production of a coating on a dosage form, characterized in that the dosage form is coated with the suspension, this is converted by heating on the dosage form into a film-forming coating solution and the coating is cooled therefrom forms on the dosage form.

6. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellten Überzugsmittelsuspension zur Herstellung eines Überzugs auf einer Arzneiform, dadurch gekennzeichnet, dass man die Suspension durch Erwärmen in eine filmbildende Überzugsmittellösung überführt, die erhaltene Lösung heiss auf die Arzneiform aufbringt und durch Abkühlung in einen Überzug überführt. 6. Use of the coating agent suspension prepared by the process according to claim 1 for the production of a coating on a pharmaceutical form, characterized in that the suspension is converted into a film-forming coating agent solution by heating, the solution obtained is applied hot to the pharmaceutical form and transferred to a coating by cooling .

7. Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das in der Suspension enthaltene Wasser beim Erwärmen mindestens teilweise verdampft wird. 7. Use according to claim 5 or 6, characterized in that the water contained in the suspension is at least partially evaporated when heated.

8. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestelltes Überzugsmittel in Form einer Dispersion. 8. Coating agent produced by the process according to claim 1 in the form of a dispersion.

9. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 hergestelltes Überzugsmittel in Form einer Lösung. 9. Coating agent produced by the process according to claim 2 in the form of a solution.

In der CH-PS 621 258 ist die Verwendung eines durch Sprühtrocknen aus einer wässrigen Kunststoffdispersion gewonnenen Pulvers eines physiologisch unbedenklichen, in organischen Lösungsmitteln löslichen Vinylcopolymerisats, dessen Aufbau und Löslichkeitseigenschaften im Anspruch 1 CH-PS 621 258 describes the use of a powder of a physiologically harmless, organic solvent-soluble vinyl copolymer obtained by spray drying from an aqueous plastic dispersion, the structure and solubility properties of which are defined in claim 1

näher bezeichnet sind, als Bindemittel bei der Zubereitung von filmbildenden Überzugsmittellösungen für Arzneiformen beschrieben. Nach dieser Patentschrift wird die Überzugsmittellösung auf die Arzneiform aufgetragen und durch Verdunsten des Lösungsmittels in einen Überzugsfilm umgewandelt. are described in more detail as binders in the preparation of film-forming coating agent solutions for pharmaceutical forms. According to this patent, the coating agent solution is applied to the dosage form and converted into a coating film by evaporation of the solvent.

Aus der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 8780 ist ein Verfahren zur Herstellung magensaftresistenter Überzüge auf Arzneiformen bekannt, bei dem man auf die Arzneiform eine Suspension eines fein-teiligen, wasserunlöslichen Cellulosederivats in einer wässrigen Lösung eines über 100 °C siedenden Weichmachungsmittels für das Cellulosederivat aufträgt und die aufgetragene Schicht erwärmt. Dabei verdunstet ein Teil des in der Suspension befindlichen Wassers, wodurch die Konzentration des gelösten Weichmachungsmittels solange zunimmt, bis das Cellulosederivat darin löslich ist. Beim Abkühlen erstarrt die Lösung zu einem harten Überzug. In Anlehnung an die aus der Kunststofftechnik bekannte Plastisol-Techno-logie wird dieses Verfahren auch als Thermogelierung bezeichnet. Vor der Herstellung von Überzügen aus organischen Lösungen hat dieses Verfahren den Vorteil, dass man auf brennbare oder physiologisch nicht unbedenkliche Lösungsmittel verzichten kann. Man verwendet zwar auch rein wässrige Überzugsmitteldispersionen zum Beschichten von Arzneiformen, jedoch sind diese in der Lagerbeständigkeit, der Haltbarkeit und der Verarbeitbarkeit zusammen mit Füllstoffen und Pigmenten nicht immer befriedigend. From the European patent application with the publication number 8780 a method for producing enteric coatings on pharmaceutical forms is known, in which a suspension of a finely divided, water-insoluble cellulose derivative in an aqueous solution of a plasticizer boiling above 100 ° C. is applied to the pharmaceutical form and the applied layer is heated. Part of the water in the suspension evaporates, causing the concentration of the dissolved plasticizer to increase until the cellulose derivative is soluble therein. When cooling, the solution solidifies into a hard coating. Based on the plastisol technology known from plastics technology, this process is also known as thermal gelation. Before producing coatings from organic solutions, this process has the advantage that it is possible to dispense with flammable or physiologically harmless solvents. Purely aqueous coating agent dispersions are also used for coating pharmaceutical forms, but these are not always satisfactory in terms of storage stability, durability and processability together with fillers and pigments.

Da das Verfahren der Thermogelierung auf Cellulosede-rivate beschränkt ist, lässt es nicht die volle Gestaltungsfreiheit zu, die dem Galeniker bei der Herstellung von Arzneimittelüberzügen aus organischen Überzugsmittellösungen zu Gebote steht. So konnten Vinylpolymerisate und vor allem Acrylpolymerisate, die in grossem Umfang in Form von organischen Lösungen zum Überziehen von Arzneiformen verwendet werden, nach dem Thermogelierungsverfahren bisher nicht verwendet werden. Since the method of thermal gelation is limited to cellulose derivatives, it does not allow the full freedom of design available to the galenic when it comes to the manufacture of drug coatings from organic coating agent solutions. So far, vinyl polymers and especially acrylic polymers, which are used to a large extent in the form of organic solutions for coating pharmaceutical forms, have not been used by the thermal gelation process.

Für das Thermogelierungsverfahren sollen zweckmässig Bindemittelpulver in einer Korngrösse, bei der 95 Gew.-% der Teilchen einen Durchmesser von 150 um und vorzugsweise 100 (am nicht überschreiten, eingesetzt werden. Magensaftresistente Vinylpolymerisate in dieser Teilchengrösse sind an sich durch das Verfahren der Perlpolymerisation leicht zugänglich; man suspendiert z.B. ein Monomerenge-misch aus ungesättigten Carbonsäuren und wasserunlöslichen Vinylmonomeren als Tröpfchen in einer wässrigen Phase und überführt die Tröpfchen durch Polymerisation in kugelförmige Polymerteilchen. Es gibt auch physiologisch unbedenkliche Weichmacher für derartige Polymere mit einer für das Thermogelierungsverfahren ausreichenden Wasserlöslichkeit, z.B. Polyäthylenglykole oder Zitronensäureester. Dennoch lässt sich das Thermogelierungsverfahren mit diesen Perlpolymerisaten nicht durchführen. Es kommt nicht zu einer Gelierung und infolgedessen auch nicht zu einer gleichförmigen, porenfreien Filmbildung, was für eine magensaftresistente Umhüllung der Arzneiformen unerlässlich ist. Binder powder in a particle size in which 95% by weight of the particles have a diameter of 150 .mu.m and preferably not exceed 100 .mu.m should advantageously be used for the thermal gelation process For example, a monomer mixture of unsaturated carboxylic acids and water-insoluble vinyl monomers is suspended as droplets in an aqueous phase and the droplets are converted into spherical polymer particles by polymerization. There are also physiologically harmless plasticizers for such polymers with a water solubility sufficient for the thermal gelation process, for example polyethylene glycols or However, the thermal gelation process cannot be carried out with these bead polymers, and there is no gelation and, consequently, no uniform, pore-free film formation, w is indispensable for an enteric coating of the dosage forms.

Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung eines Überzugsmittels, das sich für das Verfahren der Thermogelierung eignet, sowie dafür geeignete Vinylpolymerisate aufzufinden, mit denen sich ebenso wie mit Cellulose-derivaten gleichförmige und geschlossene Überzüge auf Arzneiformen erzeugen lassen. Es wurde gefunden, dass die durch Sprühtrocknen erhältlichen Bindemittelpulver gemäss der CH-PS 621 258 für diesen Zweck geeignet sind. Sie werden erfindungsgemäss entweder in Form einer Suspension in einer wässrigen Lösung eines Weichmachungsmittels für das Vinylcopolymerisat oder in Form einer Lösung, wobei die Suspension durch Erwärmen in eine Überzugslösung über2 The object was therefore to find a process for the preparation of a coating composition which is suitable for the process of thermal gelation, and to find suitable vinyl polymers which, like cellulose derivatives, can be used to produce uniform and closed coatings on pharmaceutical forms. It has been found that the binder powders obtainable by spray drying according to CH-PS 621 258 are suitable for this purpose. According to the invention, they are either in the form of a suspension in an aqueous solution of a plasticizer for the vinyl copolymer or in the form of a solution, the suspension being converted into a coating solution by heating

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führt wird, hergestellt. Die Vinylcopolymerisate bilden beispielsweise dann eine Lösung bzw. Paste, wenn das in der Suspension enthaltene Wasser durch das Erwärmen mindestens teilweise verdampft ist. Es handelt sich nicht immer um eine völlig homogene Lösung, da die Kernbereiche der ursprünglichen Latexteilchen manchmal ungelöst bleiben, jedoch fliessen die gelierten äusseren Bereiche der Polymerpartikel zu einer weitgehend homogenen Phase zusammen. leads is manufactured. The vinyl copolymers form a solution or paste, for example, when the water contained in the suspension has at least partially evaporated due to the heating. It is not always a completely homogeneous solution, since the core areas of the original latex particles sometimes remain undissolved, but the gelled outer areas of the polymer particles flow together to form a largely homogeneous phase.

Die Überzugsmittellösung kann dann heiss auf die Arzneiform aufgetragen werden. Die bevorzugte Verwendungsform besteht jedoch darin, die Suspension unmittelbar auf der Oberfläche der Arzneiformen zu erwärmen und dadurch in eine filmbildende Überzugslösung umzuwandeln. Sie kann in diesem Falle so zusammengesetzt werden, dass die entstehende Lösung die Beschaffenheit eines wenig oder gar nicht fliessfähigen Gels hat. Beim Abkühlen entsteht eine harte, nichtklebende, porenfreie Umhüllung. The coating agent solution can then be applied hot to the dosage form. However, the preferred form of use is to heat the suspension directly on the surface of the dosage forms and thereby convert it into a film-forming coating solution. In this case, it can be composed in such a way that the resulting solution has the properties of a gel which is not or only slightly flowable. When cooling, a hard, non-sticky, non-porous covering is created.

In den erfindungsgemässen Verfahren werden Pulver verwendet, die durch Sprühtrocknen einer wässrigen Dispersion eines physiologisch unbedenklichen, in organischen Lösungsmitteln löslichen Vinylcopolymerisats, das in einem Teil des Bereichs zwischen pH-Wert 1,5 und 8 wasserunlöslich und in einem anderen Teil dieses Bereichs in Wasser löslich oder quellbar ist, erhältlich sind. Am Aufbau des Vinylcopolymerisats können als wasserlösliche ungesättigte Verbindungen äthylenisch ungesättigte polymerisierbare Mono-oder Dicarbonsäuren oder deren Salze, Amide, Hydroxy-alkylester, Monoalkylamino- oder Dialkylaminoester oder Monoalkylamino- oder Dialkylaminoalkylamide oder die wasserlöslichen Salze oder Quaternisierungsprodukte der genannten Aminogruppen enthaltenden Verbindungen, oder Vinylpyrrolidon oder ein N-Vinylimidazol, und als ungesättigte, wasserunlösliche Homopolymerisate ergebende Verbindungen Styrol, Vinylacetat, ein Olefin oder vorzugsweise ein Alkylester der Acryl- oder Methacrylsäure mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkylrest beteiligt sein. Die wasserlöslichen Monomere bilden vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-% der dem Vinylcopolymerisat zu Grunde liegenden einfach äthylenisch ungesättigten, radikalisch polymerisierbaren Verbindungen. Der Anteil der in Wasser schwer oder unlöslichen Monomere, die einen Anteil von 20 bis 95 Gew.-% der Vinylcopolymerisate bilden, richtet sich nach dem Grad der Hydrophilie des damit mischpolymerisierten wasserlöslichen Monomers. In the process according to the invention, powders are used which are obtained by spray drying an aqueous dispersion of a physiologically acceptable, organic solvent-soluble vinyl copolymer which is water-insoluble in part of the range between pH 1.5 and 8 and water-soluble in another part of this range or is swellable, are available. The structure of the vinyl copolymer can contain, as water-soluble unsaturated compounds, ethylenically unsaturated polymerizable mono- or dicarboxylic acids or their salts, amides, hydroxyalkyl esters, monoalkylamino- or dialkylamino esters or monoalkylamino- or dialkylaminoalkylamides or the water-soluble salts or quaternization groups of the compounds mentioned, aminononrone pyrrolidines an N-vinylimidazole, and styrene, vinyl acetate, an olefin or, preferably, an alkyl ester of acrylic or methacrylic acid having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl radical, as unsaturated, water-insoluble homopolymers. The water-soluble monomers preferably form 5 to 80% by weight of the simply ethylenically unsaturated, free-radically polymerizable compounds on which the vinyl copolymer is based. The proportion of the monomers which are sparingly or insoluble in water and which form a proportion of 20 to 95% by weight of the vinyl copolymers depends on the degree of hydrophilicity of the water-soluble monomer mixed therewith.

Die bevorzugt verwendeten Vinylcopolymerisate sind im wesentlichen aus Acrylverbindungen aufgebaut und enthalten 10 bis 60 Gew.-% Einheiten von a,ß-ungesättigten Carbonsäuren, insbesondere Acryl- oder Methacrylsäure, und zum übrigen Teil Einheiten von Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure mit 1 bis 8 C-Atomen im Alkylrest. Sie ergeben in der Regel magensaftresistente Überzüge, die im alkalischen Bereich des Darms löslich sind oder zumindest anquellen und für den Arzneimittelwirkstoff diffusionsdurchlässig werden. The vinyl copolymers used with preference are composed essentially of acrylic compounds and contain 10 to 60% by weight of units of α, β-unsaturated carboxylic acids, in particular acrylic or methacrylic acid, and the rest of units of alkyl esters of acrylic or methacrylic acid with 1 to 8 C atoms in the alkyl radical. They usually result in enteric coatings that are soluble or at least swell in the alkaline region of the intestine and become permeable to the active pharmaceutical ingredient.

Mit besonderem Vorteil wird bei der Herstellung des sprühgetrockneten Pulvers das Verfahren der Sprühtrocknung so durchgeführt, dass die Polymerisatpartikeln die minimale Filmbildungstemperatur (MFT) nicht überschreiten. The spray drying process is particularly advantageously carried out in the production of the spray-dried powder in such a way that the polymer particles do not exceed the minimum film-forming temperature (MFT).

Diese bevorzugt verwendeten Pulver sind daran erkenntlich, dass die einzelnen Pulverkörnchen aus lose aggregierten Feinpartikeln zusammengesetzt sind. Diese Beschaffenheit ist unter dem Mikroskop, vor allem bei etwa 40facher Ver-grösserung unter dem Stereoauflichtmikroskop erkennbar. Die Körnchen lassen sich mit einer Nadel praktisch ohne mechanischen Widerstand wie ein lockerer Schneeball zerteilen, wobei krümelige, weiche Bruchstücke an dem zerteilenden Werkzeug haften bleiben. Der Durchmesser der Körnchen liegt im allgemeinen unter 100 (im, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 60 um. These preferably used powders can be recognized from the fact that the individual powder granules are composed of loosely aggregated fine particles. This condition can be seen under the microscope, especially at about 40x magnification under the stereo reflected light microscope. The granules can be cut up with a needle like a loose snowball with practically no mechanical resistance, with crumbly, soft fragments sticking to the cutting tool. The diameter of the granules is generally less than 100 µm, preferably in the range of 20 to 60 µm.

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Das in der Suspension enthaltene Weichmachungsmittel muss zweckmässig eine Reihe von Forderungen erfüllen, beispielsweise aus galenischen Gründen muss es natürlich physiologisch unbedenklich sein, mit dem Vinylcopolymerisat muss es in solchem Masse verträglich sein, dass sich dieses in der Wärme darin löst und die entstandene, mehr oder weniger gelartige Lösung beim Abkühlen und bei längerer Lagerung homogen bleibt. Schliesslich setzt das Verfahren voraus, dass das Weichmachungsmittel in der wässrigen Phase der Suspension zweckmässig mindestens in solchem Masse löslich ist, dass bei einem technisch sinnvollen Feststoffgehalt eine für den Gelierungsvorgang ausreichende Menge des Weichmachungsmittels vorhanden ist. The plasticizer contained in the suspension must meet a number of requirements, for example for galenical reasons it must of course be physiologically harmless, it must be compatible with the vinyl copolymer to such an extent that it dissolves in the heat and the resulting, more or less gel-like solution remains homogeneous on cooling and after prolonged storage. Finally, the method presupposes that the softening agent is expediently soluble in the aqueous phase of the suspension at least to such a degree that, in the case of a technically expedient solids content, an amount of the softening agent which is sufficient for the gelling process is present.

Dafür genügt z.B. eine Löslichkeit von 0,2 Gew.-%, die mindestens beim Erwärmen und vorzugsweise auch bei Zimmertemperatur gegeben sein sollte, wenn auch die Löslichkeit im allgemeinen deutlich über diesem Wert liegt. Weiterhin soll es im allgemeinen beim Erwärmen nicht oder nur wenig flüchtig sein. For this, e.g. a solubility of 0.2% by weight, which should be at least when heated and preferably also at room temperature, although the solubility is generally well above this value. Furthermore, it should generally not be volatile or only slightly volatile when heated.

Weichmachungsmittel, die diese Forderungen erfüllen und sich insbesondere zur Verarbeitung von Vinylcopolyme-risaten auf Basis von Acrylverbindungen eignen, sind z. B. Polyäthylenglykole, wobei solche mit einem Molekulargewicht über 300 besonders bevorzugt sind, und niedere Zitronensäureester, z.B. Triäthyl-zitrat und Acetyl-tryäthyl-zitrat. Plasticizers that meet these requirements and are particularly suitable for processing vinyl copolymer risks based on acrylic compounds are, for. B. polyethylene glycols, those with a molecular weight above 300 are particularly preferred, and lower citric acid esters, e.g. Triethyl citrate and acetyl tryethyl citrate.

Die zweckmässigste Verwendungsform besteht in der Verwendung einer lagerfähigen, vorfabrizierten wässrigen Suspension, die auf die zu beschichtenden Arzneiformen aufgetragen wird. Das Mischungsverhältnis von Vinylcopolymerisat und Weichmachungsmittel in der Suspension liegt vorzugsweise im Bereich von 3:1 bis 20:1 Gewichtsteilen. Der Feststoffgehalt der Suspension liegt beispielsweise im Bereich von 5 bis 30 Gew.-%. Demnach muss die wässrige Phase z.B. aus einer 0,2 bis 20 gew.-%igen Lösung des Weichmachungsmittels bestehen. The most expedient form of use consists in the use of a storable, prefabricated aqueous suspension which is applied to the dosage forms to be coated. The mixing ratio of vinyl copolymer and plasticizer in the suspension is preferably in the range from 3: 1 to 20: 1 parts by weight. The solids content of the suspension is, for example, in the range from 5 to 30% by weight. Accordingly, the aqueous phase e.g. consist of a 0.2 to 20 wt .-% solution of the plasticizer.

Die Suspension kann gegebenenfalls weitere Bestandteile, wie wasserlösliche Verdickungsmittel, Emulgiermittel, Gleitmittel, Füllstoffe, Pigmente und gegebenenfalls auch zusätzliche pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. The suspension can optionally contain further constituents, such as water-soluble thickeners, emulsifiers, lubricants, fillers, pigments and, if appropriate, also additional pharmaceutical active ingredients.

Die Suspension kann wie andere flüssige Überzugsmittel in üblichen Dragierkesseln, Filmcoatinggeräten oder in Wirbelschichtapparaten auf Arzneiformen, wie Tabletten, Drageekerne, Kapseln, Granulate, Pellets, Wirkstoffkristalle oder -Pulver aufgetragen werden. Man erwärmt zweckmässig durch Einblasen von Warmluft, von beispielsweise 40 bis 100 °C, wodurch gleichzeitig Wasser aus der Suspension verdampft wird. Bei einer Oberflächentemperatur von 35 bis 50 °C tritt Verfilmung ein. Dabei werden Poren und Hohlräume in der Oberfläche der Arzneiformen ausgefüllt. Für einen gleichförmigen, porenfreien Überzug werden zweckmässig 1 bis 5 mg Bindemitteltrockensubstanz/cm2 Oberfläche in einer Schichtdicke von 5 bis 10 p.m aufgetragen, was durch Aufgeben der Suspension in mehreren Anteilen erfolgen kann. Like other liquid coating media, the suspension can be applied in conventional coating pans, film coating devices or in fluidized bed apparatus to pharmaceutical forms, such as tablets, dragee cores, capsules, granules, pellets, active substance crystals or powders. It is expediently heated by blowing in warm air, for example from 40 to 100 ° C., whereby water is evaporated from the suspension at the same time. Filming occurs at a surface temperature of 35 to 50 ° C. Pores and voids are filled in the surface of the drug forms. For a uniform, pore-free coating, 1 to 5 mg of dry binder substance / cm 2 surface are expediently applied in a layer thickness of 5 to 10 μm, which can be done in several proportions by adding the suspension.

Grundsätzlich ist es auch möglich, die filmbildende Suspension auf der Oberfläche der Arzneiform selbst zu erzeugen. Man befeuchtet z.B. die im Dragierkessel rollenden Arzneiformen mit der wässrigen Lösung des Weichmachungsmittels und streut das Bindemittel als trockenes Pulver ein, gegebenenfalls vermischt mit anderen pulverförmi-gen Bestandteilen. Man kann sogar das Wasser und das Weichmachungsmittel getrennt zusetzen und dann das Pulver einstreuen. Es soll nicht unerwähnt bleiben, dass der er-fmdungsgemäss hergestellte Überzug eine von mehreren Schichten, die gegebenenfalls nach unterschiedlichen Verfahren erzeugt sein können, bilden kann und im Endprodukt nicht die äusserste Hülle zu sein braucht. Derartige Mehr- In principle, it is also possible to produce the film-forming suspension itself on the surface of the dosage form. One moisturizes e.g. the drug forms rolling in the coating pan with the aqueous solution of the softening agent and sprinkles in the binder as a dry powder, optionally mixed with other powdery constituents. You can even add the water and plasticizer separately and then sprinkle in the powder. It should not go unmentioned that the coating produced according to the invention can form one of several layers, which can possibly be produced by different processes, and need not be the outermost shell in the end product. Such multi

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schichtüberzüge werden gelegentlich zum Zwecke der gezielten Steuerung der Wirkstofffreigabe angewendet. Layer coatings are occasionally used for the purpose of specifically controlling the release of active ingredients.

Ein wesentlicher Vorteil der Erfindung liegt in der Möglichkeit, überzogene Arzneimittel, die früher mit organischen Überzugsmittellösungen hergestellt wurden, ohne Änderung der Zusammensetzung und der Eigenschaften des Überzugs mit einem von brennbaren Lösungsmitteln freien Überzugsmittel herzustellen, was z.B. durch den Einsatz von filmbildenden wässrigen Dispersionen nicht ohne weiteres möglich ist. An essential advantage of the invention lies in the possibility of producing coated medicaments, which were previously produced with organic coating agent solutions, without changing the composition and properties of the coating with a coating agent free from flammable solvents, which e.g. is not readily possible through the use of film-forming aqueous dispersions.

Beispiele: Examples:

1.100 g sprühgetrocknetes Pulver eines Colpolymerisates aus 50 Gewichtsteilen Dimethylaminoäthylmethacrylat, 25 Gewichtsteilen Methylmethacrylat und 25 Gewichtsteilen Butylmethacrylat wurden in einer Lösung von 30 g Poly-äthylenglykol 3000 in 870 g Wasser durch Rühren mit einem Magnetrührer suspendiert und mit einer Luftdruckspritzpistole auf 2,5 kg Tabletten von 8 mm Durchmesser aufgesprüht. Die Kerne waren vorher durch Warmluft auf eine Temperatur von 35 °C gebracht und während des Aufsprühens bei dieser Temperatur gehalten worden. Nach einer Auftragsdauer von 60 Minuten waren die Tabletten vollständig mit einem glänzenden Überzug versehen. In künstlichem Magensaft bei pH-Wert 1,8 löst sich der Überzug innerhalb von 5 Minuten auf. 1,100 g of spray-dried powder of a colpolymer made from 50 parts by weight of dimethylaminoethyl methacrylate, 25 parts by weight of methyl methacrylate and 25 parts by weight of butyl methacrylate were suspended in a solution of 30 g of polyethylene glycol 3000 in 870 g of water by stirring with a magnetic stirrer and applied to 2.5 kg of tablets with an air pressure spray gun 8 mm diameter sprayed on. The cores had previously been brought to a temperature of 35 ° C. by warm air and were kept at this temperature during spraying. After an application period of 60 minutes, the tablets were completely covered with a glossy coating. The coating dissolves within 5 minutes in artificial gastric juice at pH 1.8.

2. 2 kg Tablettenkerne (7 mm Durchmesser, 140 mg Gewicht) wurden in einem Dragierkessel von 35 cm Durchmesser bei einer Tourenzahl von 40 min unter Einblasen von Warmluft von 35 °C auf etwa 30 °C vorgewärmt. Über die Kesselöffnung wurde eine Luftdruckspritzpistole mit einer Düsenöffnung von 0,5 mm montiert und in das Vorratsge- 2. 2 kg of tablet cores (7 mm in diameter, 140 mg in weight) were preheated in a coating pan of 35 cm in diameter at a number of turns of 40 min while blowing in warm air from 35 ° C. to about 30 ° C. An air pressure spray gun with a nozzle opening of 0.5 mm was installed over the boiler opening and into the reservoir

fass wurden 250 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Polyäthylenglykol 6000 eingefüllt. Nun wurden abwechselnd die Tabletten durch Einsprühen von jeweils etwa 15 ml der Polyäthylenglykol-Lösung befeuchtet und mit einem Sieb jeweils etwa 5 g eines sprühgetrockneten Copolymerisates aus gleichen Gewichtsteilen Methylmethacrylat und Methacrylsäure eingestreut. Insgesamt wurden so etwa 250 ml wässrige Polywachslösung aufgesprüht und insgesamt 100 g des sprühgetrockneten Pulvers eingestreut. 250 ml of a 10% aqueous solution of polyethylene glycol 6000 were filled. Now the tablets were alternately moistened by spraying about 15 ml of the polyethylene glycol solution and sprinkled with a sieve about 5 g of a spray-dried copolymer of equal parts by weight of methyl methacrylate and methacrylic acid. A total of about 250 ml of aqueous polywax solution was sprayed on and a total of 100 g of the spray-dried powder was sprinkled in.

Die Temperatur der Tablettenkerne wurde durch weitere Warmluftzufuhr bie 35-45 °C gehalten. Zum Schluss wurden die Tabletten im geschlossenen Kessel noch 5 Minuten lang bewegt, wobei ein glänzender Schutzüberzug entstand. Die überzogenen Tabletten zerfallen in Wasser und künstlichem Magensaft innerhalb von etwa 15 Minuten. The temperature of the tablet cores was kept at 35-45 ° C by further warm air supply. Finally, the tablets were kept in the closed kettle for 5 minutes, creating a glossy protective coating. The coated tablets disintegrate in water and artificial gastric juice within about 15 minutes.

3. Analog zu Beispiel 1 wurde eine Suspension verarbeitet, die ein sprühgetrocknetes Copolymerisat aus 70 Gewichtsteilen Methylmethacrylat und 30 Gewichtsteilen Methacrylsäure enthielt. Es wurden Tabletten erhalten, die in künstlichem Magensaft (nach USP) innerhalb von 1 Stunde nicht zerfallen, sich aber in künstlichem Darmsaft bei ph-Wert 7,5 innert 30 Minuten auflösen. 3. Analogously to Example 1, a suspension was processed which contained a spray-dried copolymer of 70 parts by weight of methyl methacrylate and 30 parts by weight of methacrylic acid. Tablets were obtained which do not disintegrate in artificial gastric juice (according to USP) within 1 hour, but which dissolve in artificial intestinal juice at pH 7.5 within 30 minutes.

4. In 200 g eines wässrigen Emulsionspolymerisats aus 70 Gewichtsteilen Äthylacrylat und 30 Gewichtsteilen Methylmethacrylat wurden 20 g eines sprühgetrockneten Pulvers aus einem Copolymerisat aus je 50 Gewichtsteilen Methylmethacrylat und Methacrylsäure suspendiert und in einem Wirbelschichtgerät auf 1 kg Etilefrin-Pellets von 0,8-1,2 mm Durchmesser aufgesprüht. Die Zulufttempera-tur betrug 45 °C, die Ablufttemperatur 30-35 °C. Die überzogenen Wirkstoffpellets zeigen in künstlichem Magensaft eine über 2 Stunden retardierte Wirkstoff-Freigabe. 4. In 200 g of an aqueous emulsion polymer composed of 70 parts by weight of ethyl acrylate and 30 parts by weight of methyl methacrylate, 20 g of a spray-dried powder consisting of a copolymer of 50 parts by weight of methyl methacrylate and methacrylic acid were suspended and in a fluidized bed device on 1 kg of 0.8-1 p. Sprayed on 2 mm diameter. The supply air temperature was 45 ° C, the exhaust air temperature 30-35 ° C. The coated active substance pellets show an active substance release which is delayed for more than 2 hours in artificial gastric juice.

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65