DE69219070T2

DE69219070T2 - Wässrige Dispersion von darmsaftlöslichem Polymer und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69219070T2
Application number: DE69219070T
Authority: DE
Inventors: Yosuke Honda; Tsuneaki Tanabe; Yoshihito Yaginuma
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1991-11-06
Filing date: 1992-11-05
Publication date: 1997-11-20
Anticipated expiration: 2012-11-06
Also published as: EP0541369A1; US5346542A; JP3142919B2; JPH05125224A; DE69219070D1; EP0541369B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine wäßrige Dispersion von darmlöslichen Cellulosederivaten. Die wäßrige Dispersion nach der Erfindung, die als Überzugsmittel für Nahrungsmittel und Arzneimittel verwendet werden kann, hat eine hohe Dispersionsstabilität wie eine hohe mechanische Stabilität und eine hohe Lagerungsstabilität. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der obigen Dispersion.

Erläuterung des Standes der Technik

Verschiedene Polymere, die anionische funktionelle Gruppen aufweisen, werden in großem Umfang auf dem Gebiet von Fasern und Textilien, bei der Papierherstellung, bei Nahrungsmitteln, Kosmetika, Arzneimitteln und landwirtschaftlichen Chemikalien, für Anstrichmittel, Gehäusematerial, bei der Erdölförderung, für Keramik und dergleichen verwendet. Besonders geeignet sind sie als darmlösliches Material für die Verwendung als Überzüge auf dem Arzneimittelgebiet.
Bei der Verwendung auf dem Arzneimittelgebiet werden Überzugsmittel, die aus in einem organischen Lösungsmittel gelöster Phase aufgebracht werden, allmählich durch Mittel ersetzt, die aus wäßriger Phase aufgebracht werden, da zurückgebliebene organische Lösungsmittel bei Arzneimitteln unerwünscht und organische Lösungsmittel teuer sind und ungünstige Verarbeitungsbedingungen erfordern. Einige bekannte Überzugsverfahren unter Anwendung der wäßrigen Phase werden nachfolgend aufgelistet:
1) Verfahren, bei dem Polymere in einem wäßrigen flüssigen Medium gelöst werden,
2) Verfahren, bei dem feine Teilchen von wasserunlöslichen Polymeren in Wasser dispergiert werden, und
3) Verfahren, bei dem wäßrige Polymerdispersionen vom Latex-Typ verwendet werden.
Bei den Verfahren 1) ist es gut bekannt, die wasserlöslichen Polymeren wie Hydroxypropylmethylcellulose in reinem Wasser zu lösen und danach die Lösung als Filmüberzug aufzutragen, um den Geschmack des Arzneimittels zu überdecken und die Schlagfestigkeit des Arzneimittels zu verbessern. Bei den Verfahren 2) ist vorgeschlagen worden, die feinen Teilchen von Carboxymethylethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat direkt in Wasser zu dispergieren (US-Patent No. 4,287,211). Es ist auch vorgeschlagen worden, die feinen Teilchen von Carboxymethylethylcellulose in wäßrigen Alkohollösungen mit Weichmachern, oberflächenaktiven Mitteln, Emulgiermitteln und dergleichen zu dispergieren (US-Patent 4,606,771). Ferner ist auch schon vorgeschlagen worden, die feinen Teilchen von Carboxymethylethylcellulose in Wasser zu dispergieren und 0,5 bis 15 % der Cellulose zu neutralisieren, wonach die erhaltenen Produkte als Filmüberzug aufgetragen werden (japanische offengelegte Patentschrift No. 59-193832).
Bei den Verfahren 3), bei denen die wäßrige Dispersion von darmlöslichen Acrylcopolymeren vom Latex-Typ verwendet wird, ist es bekannt, verschiedene Monomere, die Carboxylgruppen aufweisen, durch das Emulsionspolymerisationsverfahren zu polymerisieren, wonach die Polymerdispersion als Filmüberzug aufgetragen wird (GB-Patent 1,393,374). Es ist auch bekannt, trockene darmlösliche Acryl-Latex-Teilchen, die funktionelle Gruppen aufweisen, welche zur Salzbildung befähigt sind, mit Mitteln, die Salze bilden können, in Wasser zu dispergieren, wonach die Dispersion als Filmüberzug aufgetragen werden kann. Wenn bei den Verfahren 3) eine wäßrige Dispersion vom Latex-Typ von Polymeren, die von Acrylcopolymeren verschieden sind, verwendet wird, ist vorgeschlagen worden, daß die cellulosepolymeren zur Bildung des Latex durch Emulsion-Lösungsmittelverdampfungsverfahren dispergiert werden können (US-Patent 4,177, 177). Auch wurde vorgeschlagen, den Latex von Celluloseacetatphthalat, der nach diesem Verfahren hergestellt worden ist, der Sprühtrocknung mit Redispersionsmitteln zu unterziehen, wodurch ein darmlösliches Filmbildungsmittel mit verbesserter Lagerungsstabilität erhalten wird.
Bei den Verfahren 1) können jedoch die notwendigen Eigenschaften wie Darmlöslichkeit nicht erzielt werden, weil die Polymeren in Wasser oder einem wäßrigen Medium gelöst werden müssen. Bei den Verfahren 2) muß die Suspension gerührt werden. Auch sind die Filmbildungseigenschaften nicht ausreichend, weil die Teilchen groß sind und ihre Gestalt unregelmäßig ist.
Bei der wäßrigen Dispersion von darmlöslichen Polymeren vom Latex-Typ, die auf Acrylcopolymeren basiert, ist es schwierig, die zurückgebliebenen Monomeren vollständig zu entfernen. Auch erfährt die Dispersion infolge von auf sie einwirkenden Temperatur- und Scherbeanspruchungen leicht Qualitätsveränderungen, was auf die Eigenschaften von Acrylcopolymeren zurückzuführen ist. Solche Eigenschaften sind nicht erwünscht, wenn die Dispersion als Filmüberzugsmaterial bei Arzneimitteln verwendet wird. Neben Acrylcopolymeren kann Celluloseacetatphthalat zur Herstellung des Latex verwendet werden. Es ist jedoch wegen seiner Neigung zur Hydrolyse und seiner geringen Lagerungsstabilität kein geeignetes Material für eine wäßrige Dispersion. Andere darmlösliche Überzugsmittel, die durch Veresterung gebundene Substituenten enthalten, wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, haben ebenfalls eine geringe Lagerungsstabilität.

Zusammenfassung der Erfindung

Zur Lösung der obigen Probleme wurden erfindungsgemäß ausgedehnte und eingehende Untersuchungen an Überzugsmitteln vom Latex-Typ durchgeführt.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß eine wäßrige Dispersion von darmlöslichen Cellulosederivaten ohne durch Veresterung gebundene Substituenten, wobei die Cellulosederivate anionische funktionelle Gruppen, teilweise in Form von nichttoxischen Salzen, aufweisen, aufgrund der Tatsache, daß die dispergierten Teilchen Selbstemulgiereigenschaften besitzen, eine hohe Dispersionsstabilität wie eine hohe mechanische Stabilität und eine hohe Lagerungsstabilität aufweisen.
Gemäß einem Aspekt ist erfindungsgemäß ein Latex von darmlöslichen Polymeren vorgesehen, der dadurch gekennzeichnet ist, daß der Latex Wasser und ein darmlösliches Cellulosederivat, welches keinen durch Veresterung gebundenen Substituenten aufweist und anionische funktionelle Gruppen enthält, umfaßt, wobei 0,5 bis 60 Mol-% der anionischen funktionellen Gruppen nicht-toxische Salze mit mindestens einem unter Magnesiumion, Calciumion, Bariumion und Aluminiumion ausgewählten Kation bilden, wobei der Latex keinen Emulgator enthält und das Cellulosederivat in Form von kugeligen festen Teilchen mit einem mittels eines Laserbeugungs-Analysegeräts für die Teilchengröße gemessenen Durchmesser von 20 µm und weniger vorliegt und die darmlöslichen Polymeren in einem pH-Bereich von 1 bis 3,5 unlöslich und in einem pH-Bereich von 6 bis 7 löslich sind.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Latex von darmlöslichen Polymeren aus einem Cellulosederivat, gekennzeichnet durch
i) Lösen eines Cellulosederivats, das keinen durch Veresterung gebundenen Substituenten aufweist und das anionische funktionelle Gruppen enthält, in einem im wesentlichen wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung,
ii) Dispergieren der Lösung in Wasser in Gegenwart mindestens einer unter Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid und Aluminiumhydroxid ausgewählten Base unter Bildung von nicht-toxischen Salzen mit 0,5 bis 60 Mol-% der anionischen funktionellen Gruppen des Cellulosederivats, wobei eine Dispersion gebildet wird, und
iii) Inversion der kontinuierlichen Phase aus dem Cellulosederivat und dem organischen Lösungsmittel und der wäßrigen Dispersionsphase durch Entfernen des organischen Lösungsmittels aus der Dispersion.
Die darmlöslichen Polymeren sind in einem pH-Bereich von 1 bis 3,5 unlöslich und in einem pH-Bereich von 6 bis 7 löslich.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung des oben definierten Latex sowie eines Latex, der das Produkt des oben definierten Verfahrens ist, als darmlöslicher Überzug für Arzneimittel und Nahrungsmittel.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die erfindungsgemäß verwendeten Cellulosederivate enthalten anionische funktionelle Gruppen, die darmlösliche Eigenschaften besitzen. Die erfindungsgemäß verwendeten Cellulosederivate sind Cellulosederivate, in die anionische funktionelle Gruppen und andere funktionelle Gruppen durch jeden beliebigen Typ von chemischer Bindung, ausgenommen durch Veresterung, eingeführt worden sind, weil der Latex unter normalen Aufbewahrungsbedingungen hydrolysestabil sein muß. Deshalb umfassen die Cellulosederivate veretherte Cellulosederivate, die durch Umsetzung von Alkylhalogeniden, Dialkylschwefelsäuren, Alkylenoxiden und Vinylverbindungen gebildet sind, gepfropfte Cellulosederivate, die durch Kettenübertragungsreaktionen, das direkte Oxidationsverfahren, das Peroxidationsverfahren und dergleichen gebildet sind, und desoxidierte Cellulosederivate, die durch nukleophile Substitutionsreaktionen gebildet sind, wie chlor-desoxidierte, amino-desoxidierte und cyan-desoxidierte Cellulosederivate. Diese Cellulosederivate müssen gleichzeitig darmlöslich sein. Der hier verwendete Ausdruck "darmlöslich" bedeutet, daß das Material im Magensaft (pH = 1 bis 3,5) unlöslich, jedoch im Darmsaft (pH = 6 bis 7) löslich ist.
Die anorganischen veresterten Cellulosederivate, die durch Umsetzung von Salpetersäure, Schwefelsäure, Schwefeltrioxid und dergleichen erhalten werden, die organischen veresterten Cellulosederivate, die durch Umsetzung von organischen Säurechloriden, organischen Säureanhydriden und dergleichen gebildet werden, und carbamierte Cellulosederivate, die durch Umsetzung von Isocyanaten gebildet werden, sind nicht Gegenstand der Erfindung, selbst wenn sie darmlöslich sind. Solche Cellulosederivate sind nicht erfindungsgemäß anwendbar, weil ihre funktionellen Gruppen durch Hydrolyse zersetzt werden.
Repräsentative Beispiele für darmlösliche Cellulosederivate nach der Erfindung sind Carboxymethylethylcellulose, carboxyethylmethylcellulose, Carboxybutylethylcellulose, Carboxymethylcellulose und Gemische davon. Alle Polymeren, die keine ionischen funktionellen Gruppen aufweisen, wie Ethylcellulose und Acrylpolymere, können mit den obigen Cellulosederivaten gemischt werden.
Bei der Erfindung muß das organische Lösungsmittel, in dem die darmlöslichen Cellulosederivate gelöst werden, im wesentlichen wasserunmischbar sein. Die im wesentlichen wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel umfassen vollständig wasserunmischbare Lösungsmittel und Lösungsmittel, die zwar nicht beliebig mit Wasser mischbar sind, aber in Wasser in kleinen Mengen gelöst werden können und Wasser in kleinen Mengen lösen können.
Die letzteren Lösungsmittel können Wasser in einer Menge bis zur Sättigungskonzentration oder weniger enthalten.
Im wesentlichen wasserunmischbare Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe wie Toluol und Cyclohexan, Ether wie Isopropylether, Ketone wie Methylethylketon, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Methylenchlorid, Ester wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Methylformiat, Ethylformiat und Propylformiat und Gemische davon sein. Es ist bevorzugt, daß das Lösungsmittel einen Siedepunkt unterhalb des Siedepunktes von Wasser, insbesondere unterhalb von 90ºC, hat, weil das organische Lösungsmittel in späteren Verfahrensschritten verdampft werden muß. Die Ketone wie Methylethylketon sind wegen ihrer nichthydrolytischen Eigenschaften stärker bevorzugt. Weiter können zu dem Lösungsmittel kleine Mengen Ethanol, Tetrahydrofuran und Aceton zugesetzt werden, um die Löslichkeit der darmlöslichen Cellulosederivate zu verbessern.
Der Mengenanteil der gelösten Cellulosederivate in dem Lösungsmittel wird in gewünschter Weise ausgewählt und kann entsprechend der Produktivität, der Handhabbarkeit der Lösung und den Dispersionseigenschaften mit Wasser festgesetzt werden. Die bevorzugte Konzentration hängt von der Art der verwendeten darmlöslichen Cellulosederivate, ihrem Molekulargewicht und der Art des verwendeten Lösungsmittels ab. Die Konzentration beträgt typischerweise etwa 1 bis 30 %, vorzugsweise 4 bis 20 %.
Bei der Erfindung bedeutet der Ausdruck "Wasser" Wasser an sich sowie Wasser, in dem ein organisches Lösungsmittel, das in kleinen Mengen in Wasser löslich ist, wie Methylethylketon, Methylacetat und Ethylacetat, gelöst ist.
Der Prozentsatz der Lösung von Cellulosederivaten, die in Wasser dispergiert sind, wird durch die Konzentration der Cellulosederivate in der Lösung und die der gewünschten Latex-Feststoffe festgesetzt. Wenn beispielsweise die Konzentration der Cellulosederivate 10 Gew.-%, bezogen auf die Lösung, und die der gewünschten Latex-Feststoffe 20 Gew.-% beträgt, kann das Verhältnis von Lösung zu Wasser auf 10:4 festgesetzt werden. Es kann möglich sein, daß mehr Wasser verwendet wird und daß der erhaltene Latex mit niedriger Konzentration bis zu der gewünschten Feststoffkonzentration konzentriert wird, indem Wasser durch Destillation, Membrantrennung und dergleichen entfernt wird.
Die erfindungsgemäß verwendeten Alkalien sind in Wasser divalente Ionen oder trivalente Ionen, d.h. Magnesium-, Calcium-, Barium- oder Aluminiumionen. Auch ist es notwendig, daß die erfindungsgemäß verwendeten Alkalien nicht-toxisch sind, wenn der darmlösliche Latex gebildet wird. Repräsentative Beispiele für diese Alkalien sind calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid und Bariumhydroxid. Einwertige Alkalien werden erfindungsgemäß nicht eingesetzt, weil bei ihrer Verwendung der erhaltene Latex eine sehr hohe Viskosität aufweist, verglichen mit der eines Latex, der mit zweiwertigen oder dreiwertigen Alkalien gebildet wird. Die zweiwertigen Alkalien sind wegen ihrer hohen Stabilität und der geeigneten Viskosität des mit zweiwertigen Alkalien gebildeten Latex stärker erwünscht.
Bei der Erfindung bedeutet der Ausdruck "nicht-toxisch" eine außerordentlich geringe akute Toxizität, subakute Toxizität und chronische Toxizität gegenüber dem menschlichen Körper und keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fortpflanzung.
Das Alkali soll in einer solchen Menge zugesetzt werden, daß ein Teil der anionischen funktionellen Gruppen der Cellulosederivate neutralisiert wird. Der Grad der Neutralisation kann entsprechend der Art der verwendeten Cellulosederivate einschließlich der Art der vorhandenen Substituenten, dem Grad der Substitution und dem Grad der Polymerisation festgelegt werden. Wenn Carboxymethylethylcellulose verwendet wird, ist es gewöhnlich erwünscht, daß 0,5 bis 30 Mol-% der Carboxymethylethylgruppen neutralisiert werden. Es ist ein allgemeines Erfordernis, daß 0,5 bis 60 Mol-% der anionischen funktionellen Gruppen neutralisiert werden, ungeachtet der Art der eingesetzten Cellulosederivate. Wenn das Alkali im Überschuß verwendet wird, neigen die Cellulosederivate zur Wasserlöslichkeit, so daß sie nicht emulgiert werden oder die erhaltene wäßrige Dispersion beim Stehenlassen ein Gel bildet, was für die praktische Anwendung ungeeignet ist. Wenn andererseits zu wenig Alkali zugesetzt wird, trennen sich die wäßrige Phase und die Ölphase voneinander, weil die mit dem Lösungsmittel gebildete Dispersion instabil ist. Selbst wenn eine wäßrige Dispersion erhalten werden kann, trennt sie sich vom Wasser, weil die dispergierten Teilchen zu groß sind, um eine stabile Dispersion zu bilden.
Bisher ist es sehr schwierig gewesen, durch Emulsion-Lösungsmittelverdampfung einen Latex von Polymeren zu bilden, ohne Emulgatoren zu verwenden. Nun wird es jedoch möglich, eine wäßrige Dispersion vom Latex-Typ herzustellen, indem Alkalien in erfindungsgemäß vorgeschriebener Menge verwendet werden. Das Alkali kann entweder zu dem Gemisch von Cellulosederivatlösung und Wasser, zu der Cellulosederivatlösung oder zu dem Wasser zugesetzt werden. Es ist bevorzugt, das Alkali dem Wasser zuzusetzen, um örtliche Neutralisation zu vermeiden.
Um die physikalischen Eigenschaften des darmlöslichen Latex und Überzugsfilms weiter zu verbessern und das Verfahren zu erleichtern, können während der Dispergierung oder zu dem hergestellten darmlöslichen Latex Zusatzstoffe wie Weichmacher, Antischaummittel und Suspendiermittel zugesetzt werden. Repräsentative Beispiele fur Weichmacher sind Diacetin, Triacetin, Olivenöl, Erdnußöl, Ricinusöl, gehärtete Fette, Glycerin, Glyceride, Acetylmonoglyceride, Butylphthalylbutylglycolat, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Citronensäureester, Saccharosefettsäureester, Ester von Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge, Fettsäureester, Sebacinsäureester, Phthalsäuree ster, Cetanol und D-Sorbit. Repräsentative Beispiele für Antischaummittel sind Siliconharzemulsionen, Silicon-Antischaumamittel und Dimethylpolysiloxane. Repräsentative Beispiele für Suspendiermittel sind Natriumalginat, carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und Methylcellulose. Diese Zusatzstoffe können separat oder als Gemisch aus ihnen zugesetzt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es bevorzugt, daß keine Emulgatoren verwendet werden, weil die Verwendung von Emulgatoren nachteilige Wirkungen haben kann, wie Änderungen der Filmlöslichkeit beim Stehenlassen. Es können jedoch Emulgatoren wie Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylennonylphenylether, Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Polyoxysorbitantristearat verwendet werden.
Die Dispersion aus der Lösung der Cellulosederivate und Wasser wird erhalten, indem man entweder Wasser zu der Lösung zusetzt oder die Lösung zu Wasser zugibt.
Mittel zum Dispergieren der Lösung der Cellulosederivate mit Wasser in Gegenwart von Alkali sind gewöhnliche Emulgiervorrichtungen, die Scherkräfte erzeugen. Solche Vorrichtungen umfassen Propellerrührer, Homogenisatoren, Homogenisatoren vom Mantongaulin-Typ, Nanomizer-Geräte (Cosmo Keiso System Co., Ltd.) und Microfluidizer-Geräte (MICROFLUIDIC Inc.).
Der darmlösliche Latex kann erhalten werden, indem man das organische Lösungsmittel aus der Dispersion von Cellulosederivaten und Wasser entfernt. Ein Teil des Wassers kann aus dem Latex herausdestilliert werden, so daß man einen Latex mit höherem Feststoffgehalt erhält. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels wird gewöhnlich durch Destillation unter normalem oder vermindertem Druck, durch Dampfabstreifen und Belüften durchgeführt. Eine Vakuum-Emulgiervorrichtung wie ein T.K. AGIHOMOMIXER-Gerät (Tokushu Kika Industry Co., Ltd.) wird vorteilhaft angewendet, wenn die Lösung der Cellulosederivate mit Wasser in Gegenwart von Alkali dispergiert und emulgiert und das organische Lösungsmittel kontinuierlich entfernt wird.
Wenn das organische Lösungsmittel entfernt wird, ist es erwünscht, daß die wäßrige Polymerdispersion durch Phaseninversion gebildet wird, bei der eine kontinuierliche Phase, die die Cellulosederivate und das organische Lösungsmittel enthält, in eine Dispersionsphase invertiert wird, d.h. daß eine Phaseninversion von einer Emulsion vom Wasser-in-Öl-Typ (W/O) in eine Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ (O/W) stattfindet. Es kann möglich sein, den darmlöslichen Latex aus der Emulsion vom O/W-Typ herzustellen, ohne den Emulsionstyp zu verändern. In diesem Fall muß jedoch Wasser entfernt werden, weil zu viel Wasser vorhanden ist. Andererseits ist bei dem Verfahren, bei dem Phaseninversion angewandt wird, die Menge des entfernten Wassers minimal, so daß dies hinsichtlich den Anforderungen von Energiebilanz und Produktivität rentabel ist. Es war bisher sehr schwierig, durch Entfernen des organischen Lösungsmittels unter gleichzeitiger Phaseninversion einen stabilen darmlöslichen Latex herzustellen, weil die Emulsion selbst bei optimaler Emulgatorzugabe zusammenbrach. Bei der Erfindung kann jedoch dasselbe Verfahren angewandt werden, weil die Cellulosederivate Selbstemulgationseigenschaften besitzen.
Die stabile Dispersion wird in der Weise ausgebildet, daß der Durchmesser der dispergierten Feststoffteilchen in dem darmlöslichen Latex nicht mehr als 20 µm beträgt. Wenn er größer als 20 µm ist, scheiden sich die Teilchen mit der Zeit ab. Im allgemeinen sind Dispersionsstabilität und Filmbildungseigenschaften um so besser, je kleiner die Teilchengröße der Feststoffteilchen ist. Die kleinste Größe beträgt jedoch gewöhnlich 01 µm.
Die Gestalt der dispergierten Feststoffteilchen ist kugelig. Bei der Erfindung bedeutet der Ausdruck "kugelig" nicht unbestimmte Teilchen mit Kanten, die durch mechanische Pulverisierung erhalten werden können, sondern nahezu kugelförmige feine Teilchen mit relativ glatter Oberfläche. Es müssen nicht unbedingt echt kugelige Teilchen sein. Infolge der Kugelform der Teilchen kann eine hohe Dispersionsstabilität erreicht werden. Auch können gute Filmbildungseigenschaften erzielt werden, weil die Fülleigenschaften der Teilchen, die bei der Filmbildung vorliegen, infolge der Kugelform der Teilchen verbessert sind.
Die Feststoffkonzentration der darmlöslichen Cellulose liegt typischerweise zwischen 5 und 40 Gew.-%. Wenn sie unterhalb von 5 Gew.-% liegt, ist die Verdünnung für eine praktische Anwendung zu groß. Wenn sie mehr als 40 Gew.-% beträgt, ist die Viskosität für eine praktische Anwendung zu hoch, weil dann Schwierigkeiten während des Überzugsverfahrens auftreten.
Der darmlösliche Latex nach der Erfindung kann als Filmüberzug auf Tabletten und Granulat mit oder ohne verschiedene Zusatzstoffe wie Weichmacher verwendet werden. Es können alle bekannten Überzugsvorrichtungen wie Trog-Überzugsvorrichtungen, Filmüberzugsvorrichtungen wie ein HI-COATER (Freund International Ltd.), Wirbelschicht-Überzugsvorrichtungen und Rühr-Wirbelschicht-Überzugsvorrichtungen verwendet werden.

Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, Anwendungsbeispiele und Vergleichsbeispiele, die keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches bedeuten, ausführlicher erläutert.

Beispiel 1

40 g Carboxymethylethylcellulose wurden in 360 g Methylacetat, das mit Wasser gesättigt war, gelöst. Die Lösung wurde mit einem Homogenisator mit 8000 Umdrehungen/min 5 Minuten gerührt, wobei 1,0 g eines Antischaummittels (Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd., Siliconharzmittel KM 72A) und 94 g Wasser, das mit Methylacetat gesättigt war und in dem 1,22 g Calciumhydroxid (53 % der Carboxymethylgruppen der Carboxymethylethylcellulose wurden durch diese Menge Calciumhydroxid neutralisiert) dispergiert und gelöst waren, zugesetzt wurden. Zu diesem Zeitpunkt war die kontinuierliche Phase eine Methylacetatlösung von Carboxymethylethylcellulose.
Dann wurde das Methylacetat bei 40ºC und 14,6 kPa (110 mmHg) durch einen Rotationsverdampfer aus der Dispersion entfernt, wobei die kontinuierliche Phase und die Dispersionsphase invertiert wurden. Die Entfernung von Methylacetat wurde fortgesetzt, wonach eine stabile wäßrige Polymerdispersion mit 30 % Feststoffen erhalten wurde, in der kugelige feine Teilchen von Carboxymethylethylcellulose in Wasser dispergiert waren. Die Teilchen hatten einen Durchmesser von 0,1 bis 5 µm, gemessen mit einem Laserbeugungs-Analysegerät. Für die Entfernung des Methylacetats wurden etwa zwei Stunden benötigt. Die erhaltene Dispersion (Latex) war bei Raumtemperatur zwei Monate stabil, ohne daß irgendeine Abscheidung stattfand.

Beispiel 2

Für die Herstellung der Dispersion wurde dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, mit der Ausnahme, daß 94 g Wasser mit 1,44 g Calciumhydroxid und 4 g Cetanol zugesetzt wurden. Es wurde eine stabile wäßrige Polymerdispersion mit 30 % Feststoffen erhalten.

Beispiel 3

Für die Herstellung der Dispersion wurde dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 2 angewandt, mit der Ausnahme, daß 0,5 g Polyoxyethylensorbitanmonooleat anstelle von Cetanol verwendet wurde. Es wurde eine stabile wäßrige Polymerdispersion erhalten.

Beispiel 4

Für die Herstellung der Dispersion wurde dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, mit der Ausnahme, daß 0,53 g Magnesiumhydroxid (41 % der Carboxymethylgruppen der Carboxymethylethylcellulose wurden durch diese Menge Magnesiumhydroxid neutralisiert) anstelle von Calciumhydroxid dispergiert wurden. Es wurde eine stabile wäßrige Polymerdispersion erhalten.

Beispiel 5

Für die Herstellung der Dispersion wurde dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, mit der Ausnahme, daß 1,43 g Bariumnydroxid (30 % der Carboxymethylgruppen der Carboxymethylethylcellulose wurden durch diese Menge Bariumhydroxid neutralisiert) anstelle von Calciumhydroxid dispergiert wurden. Es wurde eine stabile wäßrige Polymerdispersion erhalten.

Beispiel 6

Für die Herstellung der Dispersion wurde dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, mit der Ausnahme, daß 360 g Methylethylketon, das mit Wasser gesättigt war, anstelle von Methylacetat verwendet wurde. Es wurde eine stabile wäßrige Polymerdispersion erhalten. Der Zustand der Emulsion vor der Entfernung des Lösungsmittel3 war vom W/O-Typ.

Beispiel 7

Für die Herstellung der Dispersion wurde dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, mit der Ausnahme, daß 500 g Wasser verwendet wurden. Es wurde eine stabile wäßrige Polymerdispersion erhalten. Der Zustand der Emulsion vor der Entfernung des Lösungsmittels war vom O/W-Typ.

Beispiel 8

400 g Carboxymethylethylcellulose wurden in 1600 g Methylethylketon, das mit Wasser gesättigt war, gelöst. 1,5 g Calciumhydroxid (6 % der Carboxymethylgruppen der Carboxymethylethylcellulose wurden mit dieser Menge Calciumhydroxid neutralisiert) wurden in 933 g Wasser, das mit Methylethylketon gesättigt war, gelöst. Dann wurde diese Lösung zu der obigen Polymerlösung zugegeben und 5 Minuten bei 6000 Umdrehungen/min mit einer Homomixer-Turbine und bei 75 Umdrehungen/min mit dem Rotationspaddel einer Vakuumemulgiervorrichtung (T. K. AGIHOMOMIXER M-Typ, Tokushu Kika Industry Co., Ltd.) dispergiert und emulgiert. Die kontinuierliche Phase war eine Methylethylketon- lösung von Carboxymethylethylcellulose.
Dann wurde das Methylethylketon bei 40ºC und 14,6 kPa (110 mmHg) aus der Dispersion entfernt, wobei die Lösung bei 4000 Umdrehungen/min mit einer Homomixer-Turbine und bei 75 Umdrehungen/min mit einem Rotationspaddel gerührt wurde. Die kontinuierliche Phase und die Dispersionsphase wurden invertiert. Die Entfernung des Methylacetats wurde fortgesetzt, wonach eine stabile wäßrige Polymerdispersion mit 30 % Feststoffen erhalten wurde, in der kugelige feine Teilchen von Carboxymethylethylcellulose in Wasser dispergiert waren. Die Teilchen hatten einen Durchmesser von 0,1 bis 2 µm, wie durch die in Beispiel 1 beschriebene Methode gemessen wurde. Für die Entfernung des Methylethylketons wurden etwa drei Stunden benötigt. Die erhaltene Dispersion (Latex) war bei Raumtemperatur ohne jede Abscheidung zwei Monate stabil.
Anwendungsbeispiel 1
Zu 460 g des in Beispiel 8 erhaltenen Latex von carboxymethylethylcellulose wurden 41,4 g Triethylcitrat zugesetzt und mit einem Propellerrührer 30 Minuten bei 500 Umdrehungen/min gerührt. Die erhaltene Dispersion wurde mit einer Filmüberzugsvorrichtung (HI-COATER HCT-MINI, hergestellt von Freund International, Ltd.) in einer Konzentration von 8 Gew.-% (32 g als Feststoffe) auf 400 g Placebo-Tabletten aufgetragen. Die Tabletten bestanden aus 30 % mikrokristalliner Cellulose und 70 % Milchzucker und hatten jeweils ein Gewicht von 250 mg, eine Härte von 10 kg und eine Zerfallszeit von 10 Sekunden. Die erhaltenen, mit einem Film überzogenen Tabletten wurden dem Zerfallstest gemäß der 12. Ausgabe von Japan Pharmacopoeia unterzogen. Bei dem Test wurde mit der ersten Flüssigkeit (künstlicher Magensaft) kein Zerfall beobachtet, während bei dem Test mit der zweiten Flüssigkeit (künstlicher Darmsaft) ein Zerfall nach 4,4 Minuten beobachtet wurde. Diese Testergebnisse zeigen die Eignung für darmlösliche Arzneimitteltabletten.

Vergleichsbeispiel 1

Für die Herstellung der Dispersion wurde dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, mit der Ausnahme, daß kein Calciumhydroxid verwendet wurde. Die wäßrige Phase trennte sich ab, und es konnte keine stabile wäßrige Polymerdispersion erhalten werden.

Vergleichsbeispiel 2

Für die Herstellung der Dispersion wurde dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, mit der Ausnahme, daß 1,51 g Calciumhydroxid (65 % der carboxymethylgruppen der Carboxymethylethylcellulose wurden durch diese Menge calciumhydroxid neutralisiert) anstelle von 1,22 g Calciumhydroxid verwendet wurden. Die erhaltene Lösung war ein weißes Gel, so daß eine stabile wäßrige Dispersion nicht erhalten werden konnte.

Vergleichsbeispiel 3

Für die Herstellung der Dispersion wurde dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 3 angewandt, mit der Ausnahme, daß kein calciumhydroxid verwendet wurde. Die wäßrige Phase trennte sich ab, so daß eine stabile wäßrige Polymerdispersion nicht erhalten werden konnte.

Vergleichsbeispiel 4

Für die Herstellung der Dispersion wurde dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, mit der Ausnahme, daß 1,14 g Natriumhydroxid (45 % der Carboxymethylgruppen der Carboxymethylcellulose wurden durch diese Menge Natriumhydroxid neutralisiert) anstelle von 1,22 g Calciumhydroxid verwendet wurden. Die erhaltene Dispersion bildete nach einem Monat bei Raumtemperatur ein Gel, so daß eine stabile wäßrige Polymerdispersion nicht erhalten werden konnte.

Vergleichsbeispiel 5

Für die Herstellung der Dispersion wurde dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, mit der Ausnahme, daß Ethanol, welches ein hydrophiles Lösungsmittel ist, anstelle von Methylacetat eingesetzt wurde. Eine stabile wäßrige Polymerdispersion konnte nicht erhalten werden.

Claims

1. Latex von darmlöslichen Polymeren, dadurch gekennzeichnet, daß der Latex Wasser und ein darmlösliches Cellulosederivat, welches keinen durch Veresterung gebundenen Substituenten aufweist und anionische funktionelle Gruppen enthält, umfaßt, wobei 0,5 bis 60 Mol-% der anionischen funktionellen Gruppen nicht-toxische Salze mit mindestens einem unter Magnesiumion, Calciumion, Banumion und Aluminiumion ausgewählten Kation bilden, wobei der Latex keinen Emulgator enthält und das Cellulosederivat in Form von kugeligen festen Teilchen mit einem mittels eines Laserbeugungs-Analysegeräts für die Teilchengröße gemessenen Durchmesser von 20 um und weniger vorliegt und die darmlöslichen Polymeren in einem pH Bereich von 1 bis 3,5 unlöslich sind und in einen pH-Bereich von 6 bis 7 löslich sind.

2. Latex nach Anspruch 1, wobei das Cellulosederivat Carboxymethylethylcellulose ist.

3. Latex nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die Fest stoffkonzentration des Cellulosederivats 5 bis 40 Gew.-%, bezogen auf die Dispersion, beträgt.

4. Verfahren zur Herstellung eines Latex von darmlöslichen Polymeren aus einem Cellulosederivat, gekennzeichnet durch

i) Lösen eines Cellulosederivats, das keinen durch Veresterung gebundenen Substituenten aufweist und das anionische funktionelle Gruppen, enthält, in einem im wesentlichen wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung,

ii) Dispergieren der Lösung in Wasser in Gegenwart mindestens einer unter Magnesiumhydroxid, calciumhydroxid, Bariumhydroxid und Aluminiumhydroxid ausgewählten Base unter Bildung von nicht-toxischen Salzen mit 0,5 bis 60 Mol-% der anionischen funktionellen Gruppen des Cellulosederivates, wobei eine Dispersion gebildet wird, und

iii) Inversion der kontinuierlichen Phase aus dem Cellulosederivat und dem organischen Lösungsmittel und der wäßrigen Dispersionsphase durch Entfernen des organischen Lösungsmittels aus der Dispersion,

wobei die darmlöslichen Polymeren in einem pH-Bereich von 1 bis 3,5 unlöslich sind und in einem pH-Bereich von 6 bis 7 löslich sind.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Cellulosederivat in der Dispersion als kugelförmige feste Teilchen mit einem mit Hilfe eines Laserbeugungs-Analysegeräts für die Teilchengröße gemessenen Durchmesser von 20 µm und darunter vorliegt.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, wobei das Cellulosederivat Carboxymethylethylcellulose ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei in keiner der Stufen ein Emulgator zugegeben wird.

8. Verwendung eines Latex gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als darmlöslicher Überzug für Arzneimittel und Nahrungsmittel.

9. Verwendung eines Latex, der das Produkt eines Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7 ist, als darmlöslicher Überzug für Arzneimittel und Nahrungsmittel.