DE3881067T2

DE3881067T2 - Wässrige filmbildende Zusammensetzungen zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung.

Info

Publication number: DE3881067T2
Application number: DE88300568T
Authority: DE
Inventors: Patrick John Miller; Martin Charles Musolf; John Thomas Woodard
Original assignee: Dow Corning Corp
Current assignee: Dow Silicones Corp
Priority date: 1987-02-03
Filing date: 1988-01-25
Publication date: 1993-12-02
Anticipated expiration: 2008-01-26
Also published as: JP2621042B2; CA1331338C; DE3881067D1; EP0277740B1; KR880009637A; EP0277740A2; EP0277740A3; JPS63233930A; KR950015053B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein wäßrige Stoffmischungen (oder Zusammensetzungen), mit denen aktive Kerne (beispielsweise pharmazeutische Zubereitungen, Herbicide, chemische Reagenzien und so weiter) beschichtet werden können, um eine geregelte Freisetzung eines Wirkstoffes innerhalb eines Zeitraumes zu gewährleisten. Diese wäßrigen Beschichtungsmittel enthalten nichttoxische Materialien - ein vorvernetztes Polyorganosiloxan, kolloidale Kieselsäure (silica) und ein in Wasser dispergierbares organisches Polymeres -, mit denen aktive Substrate, einschließlich wasserlöslicher Substrate, beschichtet oder besprüht werden können und die zu einem elastomeren Film trocknen. In einer wäßrigen Umgebung reagieren die beschichteten Substrate nach der vorliegenden Erfindung in einer Weise, die den Wirkstoff mit einer im wesentlichen konstanten Rate (oder Geschwindigkeit) in die wäßrige Umgebung passieren läßt.
Übliche Tabletten lösen sich mit einer nicht einheitlichen Geschwindigkeit auf, so daß zunächst eine schnelle Einführung des Wirkstoffs in die Umgebung stattfindet, worauf sich eine verhältnismäßig niedrige Freisetzungsrate anschließt. Bemühungen um eine einheitlichere Zuführung von Wirkstoffen haben zur Verwendung von gestützten Mischungen für die Freisetzung (sustainded release compositions) geführt, bei denen Granalien aus Wirkstoffen verwendet werden, die mit Lösungen von Celluloseacetat/- Polyethylenoxid von unterschiedlicher Dicke beschichtet werden. Eine geregelte Abgabe wird dadurch erzielt, daß man Granalien mit Beschichtungen unterschiedlicher Stärke in einer einzelnen Kapsel anordnet.
Eine andere Lösung, die für die vorliegende Erfindung von besonderem Interesse ist, wird im US Patent Nr. 4,268,496 beschrieben. Dieses Patent offenbart pharmazeutische Zubereitungen, die mit aus 2 Komponenten bestehenden wäßrigen Beschichtungsmitteln beschichtet sind, zu denen wasserlösliche Cellulosederivate und vernetzbare Organopolysiloxan- oder Organohydrogenpolysiloxan-Polymere gehören. Die in diesem Patent beschriebenen Beschichtungsmittel verwenden keine verstärkende kolloidale Kieselsäure als Füllstoff, und das Patent offenbart, daß nötigenfalls organometallische oder Platin-Katalysatoren verwendet werden können, um das Siloxan-Polymere zu vernetzen.
Das US Patent Nr. 3,935,326 beschreibt in wäßrigem Milieu verwendbare synthetische Harze zum Besprühen der Kerne von Tabletten. Das Patent-beschreibt sowohl die Verwendung von wasserlöslichen Stoffen, einschließlich von Polyethylenglykolen, und die Möglichkeit, hochdisperse Kieselsäure als Füllstoffe in den Sprühgemischen zu verwenden. Die beschriebenen Harzkomponenten sind nicht Silikone, sondern schließen organische Harze ein, die aus durch freie Radikale initiierten Emulsionspolymerisations-Verfahren stammen und nicht vernetzbar sind.
Die europäische Patentanmeldung 0 171 457 offenbart Beschichtungsmittel für Tabletten, die ein in Wasser dispergierbares Material (beispielsweise Polyethylenglykol) und eine semipermiable Membran enthalten. Die veröffentlichte Anmeldung beschreibt, daß Polydialkylsiloxane für die Herstellung solcher Membranen verwendet werden können, die Membran jedoch durch Dispergieren des Vorläuferstoffes für die Membran in einem organischen Lösungsmittel hergestellt wird.
Die Beschichtungsmittel nach der vorliegenden Erfindung sind wäßrige Dispersionen, die, wenn sie auf ein Substrat aufgebracht werden und das Wasser entfernt wird, zähe, elastomere Filme bilden, die die Wanderung von Wirkstoffen durch den Film ohne Brechen oder Platzen (rupture) gestatten. Folglich haben Arzneimittel oder andere Wirkstoffe, die mit den Beschichtungsmitteln nach der vorliegenden Erfindung beschichtet sind, eine Anzahl von Vorteilen: 1) Die Beschichtung führt zu einer Abgabe des Wirkstoffes an eine wäßrige Umgebung, die im wesentlichen nach der nullten Ordnung erfolgt (das heißt zu einer Freisetzung mit konstanter Rate oder Geschwindigkeit); 2) die Beschichtung ist elastomer und zeigt eine genügende Zugstärke und Dehnbarkeit (tensile strength and elongation), so daß sie sich in einer wäßrigen Umgebung, beispielsweise im Magen, ausdehnen kann, ohne zu brechen oder zu platzen; 3) trotz ihrer elastomeren Natur wird die Beschichtung aus einer Emulsion erzeugt, die keine Härtungs- oder Vernetzungsmittel enthält, die ungünstige toxikologische Wirkungen zeigen könnten, und ist gleichermaßen frei von Rückständen organischer Initiatoren, wie sie bei durch freie Radikale initiierten Polymerisationen vorhanden sein würden; 4) die Beschichtung wird auf dem aktiven Substrat unter Verwendung von üblichen Beschichtungstechniken (einschließlich von üblichen Vorrichtungen für die Beschichtung von Tabletten) erzeugt; und 5) ungeachtet der Tatsache, daß die Beschichtungsmittel selbst wäßrig sind, können übliche wasserlösliche Kerne (zum Beispiel Tabletten) ohne schädliche Wirkungen mit ihnen beschichtet werden.
Die Beschichtungsmittel nach der vorliegenden Erfindung sind wäßrige Dispersionen, die drei wesentliche Bestandteile enthalten;
A) einen vernetzten Polydiorganosiloxan-Latex, der im wesentlichen frei von metallischen oder organometallischen Katalysatoren ist;
B) kolloidale Kieselsäure (silica); und
C) ein in Wasser dispergierbares organisches Material, das Oxa- oder Oxo-Funktionalität besitzt.
Verfahren zur Herstellung der wäßrigen, vernetzten Komponente aus einem Polydiorganosiloxan-Latex nach der vorliegenden Erfindung werden von Huebner und Saam in US Patent 4,568,718, erteilt am 4. Februar 1986, und in US Patent Nr. 4,584,341, erteilt am 22. April 1986, beschrieben. Diese Patente offenbaren von metallischen Katalysatoren freie wäßrige Laticies, die durch Umsetzung einer Öl-in-Wasser-Emulsion eines fluiden Polydiorganosiloxans mit einer Alkoxysiliziumverbindung (beispielsweise einem Orthosilikat, einem Polysilikat oder einem Alkyltrialkoxysilan) als Vernetzungsmittel erhalten wurden. Diese Stoffmischungen enthalten auch eine anionische oberflächenaktive Verbindung, die sowohl als oberflächenaktiver Stoff für das Dispergieren des Polydiorganosiloxans in Wasser als auch als Katalysator für die Vernetzungsreaktion dient.
Das Polydiorganosiloxan mit Hydroxyl-Endgruppen kann ein beliebiges Polydiorganosiloxan mit Hydroxyl-Endgruppen sein und durch die Formel
HO(R&sub2;SiO)xH
wiedergegeben werden, in der jeder Substituent R Phenyl, Vinyl, Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Propyl oder 3,3,3-Trifluoropropyl) bedeutet. Auch Gemische dieser Polydiorganosiloxane, in denen wenigstens 50% der Reste Methylreste sind, können eingesetzt werden. Die Polydiorganosiloxane können Homopolymere mit derselben Art sich wiederholender Einheiten sein, oder sie können eine Kombination von 2 oder mehreren Arten sich wiederholender Diorganosiloxan-Einheiten enthalten, beispielsweise eine Kombination aus Dimethylsiloxan- und Methylphenylsiloxan- Einheiten. Die Polydiorganosiloxane können auch Mischungen aus zwei oder mehreren Arten von Polydiorganosiloxanen sein. In den Polydiorganosiloxanen hat x einen durchschnittlichen Wert im Bereich von 3 bis einschließlich 100. Die bevorzugten Polydiorganosiloxane sind diejenigen, in denen x so groß ist, daß die Viskosität des Polydiorganosiloxans mindestens 0,05 Pa·s bei 25ºC beträgt (x ist dann etwa 25). Ein bevorzugtes Polydiorganosiloxan ist ein Polydimethylsiloxan mit einer Viskosität von etwa 0,05 Pa·s bis 0, 15 Pa·s bei 25ºC, wobei der Wert von x für derartige Stoffe von etwa 25 bis 80 beträgt.
Die Alkoxysiliziumverbindung hat die Formel
R'aSi(OR³)4-a
in der R' einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet, R³ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und a für 0 oder 1 steht; oder ist ein in dem Polydiorganosiloxan lösliches Teilhydrolysat des Silans; oder ein Gemisch aus Silan und Teilhydrolysat. Diese Alkoxysiliziumverbindungen sind im Stand der Technik gut bekannt, und viele sind im Handel erhältlich. R' kann für Reste, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Dodecyl, Vinyl, Allyl, Phenyl, Tolyl und 3,3,3-Trifluorpropyl stehen. R³ bezeichnet einen Alkylrest, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Hexyl. Vorteilhaft bedeuten sowohl R' als auch R³ Methyl und/oder Ethyl. Zu den bevorzugten Silanen gehören Methyltrimethoxysilan, Ethyltrimethoxysilan, Methyltriethoxysilan, Ethyltriethoxysilan und Ethylorthosilikat, wobei Ethylorthosilikat am meisten bevorzugt wird. Ein bevorzugtes Teilhydrolysat eines Silans ist Ethylpolysilikat.
Die Menge der vorhandenen Alkoxysilizium-Verbindung kann von 0,5 bis 15 Gewichtsteilen, bezogen auf 100 Gewichtsteile des Polydiorganosiloxans mit Hydroxyl-Endgruppen, betragen, wobei die bevorzugte Menge von 1 bis 5 Gewichtsteile ist. Die Menge der verwendeten Alkoxysilizium-Verbindung hat einen Einfluß auf den Grad der Vernetzung des Emulsionspolymeren. Die bevorzugte Menge an Alkoxysilizium-Verbindung hängt von dem eingesetzten Polydiorganosiloxan mit Hydroxyl-Endgruppen, der eingesetzten Alkoxysilizium-Verbindung, der Reaktionszeit sowie der Art und der Menge des als Katalysator eingesetzten anionischen oberflächenaktiven Stoffes ab. Die bevorzugte Menge an Alkoxysilizium-Verbindung wird durch die Anforderungen des Verwenders an die physikalischen Eigenschaften bestimmt, insbesondere dadurch, wieviel Längung (elongation) in dem erzeugten Elastomeren erwünscht ist und welche Werte für die Zugstärke (tensile strength) annehmbar sind. Höhere Mengen an Alkoxysilizium-Verbindung verursachen eine höhere Vernetzung, so daß die Längung beim Bruch des Elastomeren erniedrigt wird.
Ein anionischer oberflächenaktiver Stoff (surfactant) wird verwendet, um die Emulsion zu bilden und die Reaktion des Polydiorganosiloxans mit Hydroxyl-Endgruppen mit der Alkoxysilizium-Verbindung zu katalysieren. Der anionische oberflächenaktive Stoff wird vorteilhaft aus alkylaromatischen Sulfonsäuren und Alkylhydrogensulfaten ausgewählt. Besonders bevorzugt werden Dodecylbenzolsulfonsäure und Laurylhydrogensulfat.
Der anionische oberflächenaktive Stoff übt eine zweifache Funktion aus. Der anionische Anteil muß als oberflächenaktiver Stoff dienen, so daß das Polydiorganosiloxan mit Hydroxyl-Endgruppen ordentlich zu einer Öl-in-Wasser- Emulsion emulgiert wird. In einer derartigen Emulsion bildet der oberflächenaktive Stoff über der Oberfläche der Polydiorganosiloxan-Teilchen eine Schicht, die die Teilchen vom Zusammenballen abhält. Der oberflächenaktive Stoff auf der Oberfläche der Teilchen wirkt auch als Katalysator für die Vernetzungsreation zwischen dem Polydiorganosiloxan mit Hydroxyl-Endgruppen und der Alkoxysilizium-Verbindung.
Dodecylbenzolsulfonsäure ist im Handel erhältlich. Laurylhydrogensulfat kann hergestellt werden, indem Natriumlaurylsulfat in Wasser gelöst und Chlorwasserstoff zugefügt wird, so daß sich Laurylhydrogensulfat und Natriumchlorid bilden. In einem anderen Verfahren wird die Lösung des Natriumlaurylsulfats mit einem Kationenaustauscher-Harz behandelt, das das Natriumion gegen ein Wasserstoffion austauscht. Die Lösung des Laurylhydrogensulfats wird dann als Katalysator in dem Verfahren nach dieser Erfindung verwendet. Laurylhydrogensulfat kann auch in situ hergestellt werden, indem man Polydiorganosiloxan und Wasser mit Natriumlaurylsulfat homogenisiert und dann der durch die Homogenisierung erzeugten Emulsion Chlorwasserstoff zufügt, um das Natriumlaurylsulfat in das als Katalysator wirkende Laurylhydrogensulfat umzuwandeln.
Der Latex kann hergestellt werden, indem man ein Gemisch homogenisiert, das im wesentlichen aus dem zuvor beschriebenen Polydiorganosiloxan, aus 15-75 Millimolen des anionischen oberflächenaktiven Stoffes sowie aus Wasser besteht und eine Öl-in-Wasser-Emulsion ergibt; das heißt eine Emulsion von Teilchen des Polydiorganosiloxans, die in Wasser dispergiert sind. Die Menge des verwendeten Wassers sollte ausreichend sein, um die Entstehung einer Öl-in-Wasser-Emulsion zu ermöglichen. Im allgemeinen sollte der Anteil des Wassers zwischen 20 und 80 Gewichtsprozent, bezogen auf die gesamte Emulsion, betragen. Wassergehalte zwischen 35 und 65 Gewichtsprozent werden bevorzugt (etwa 50-200 Gewichtsteile auf 100 Teile des Polydiorganosiloxan-Polymeren). Die Emulsionen können nach jedem der gut bekannten Verfahren zur Herstellung von Emulsionen erhalten werden, beispielsweise in einem Mischer mit hoher Scherkraft oder in einer Homogenisier- Vorrichtung (homogenizer). Die Größe der Teilchen in der Emulsion hängt von dem angewandten Emulgierverfahren sowie von der Menge des oberflächenaktiven Stoffes ab. Üblicherweise haben die Teilchen einen durchschnittlichen Durchmesser von etwa 225 Nanometern.
Nachdem das Gemisch aus Polydiorganosiloxan und anionischem oberflächenaktivem Stoff zu einer Emulsion homogenisiert worden ist, werden der Emulsion 0,5 bis 15 Gewichtsteile Alkoxysilizium-Verbindung zugemischt, die als multifunktionaler Baustein dient, der mit dem Polydiorganosiloxan mit Hydroxyl-Endgruppen zu einem vernetzten Polymeren reagiert. Die bevorzugte Menge an Alkoxysilizium-Verbindung hängt von der eingesetzten speziellen Alkoxysilizium-Verbindung sowie von dem erwünschten Grad an Vernetzung in den Emulsionsteilchen ab. Höhere Anteile an Alkoxysilizium-Verbindung führen zu einer stärkeren Vernetzung.
Nach der Zugabe der Alkoxysiliziumverbindung kann die Emulsion bei einer Temperatur von 15-30ºC, vorteilhaft bei Raumtemperatur, gelagert werden, bis der gewünschte Grad an Vernetzung erzielt ist. Unter den Bedingungen der Raumtemperatur nimmt die Vernetzung mindestens 5 Stunden, üblicherweise 7 bis 20 Stunden in Anspruch. Vorteilhaft hält man das Gemisch bei dieser Temperatur mindestens 12 Stunden, da das Ausmaß der Vernetzung sich danach nicht mehr nennenswert erhöht. Es wird angenommen, daß die Reaktion anfänglich eine Kettenverlängerung und dann eine Kombination von Polymerisation und Vernetzung ist, die Teilchen eines höher molekularen vernetzen Polymeren ergibt. Die Vernetzungsreation erfordert saures Milieu, vorteilhaft ein pH von weniger als etwa 5. Die Verwendung von einem der bevorzugten anionischen oberflächenaktiven Stoffe führt zu einem sauren Gemisch mit einem pH von kleiner als 2.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der vernetzten Polydiorganosiloxan-Latex-Komponente besteht darin, daß man eine lösungsmittelfreie Lösung durch Lösen der Alkoxysilizium-Verbindung in dem Polydiorganosiloxan mit Hydroxyl-Endgruppen herstellt und diese nichtwäßrige Lösung der Lösung eines neutralen anionischen oberflächenaktiven Stoffes in Wasser zufügt. Mischen mit einem Hochgeschwindigkeitsmischer führt zu einer vollständigen Dispersion des Systems. Danach kann das System angesäuert werden, um die Vernetzungsreaktion einzuleiten.
Unabhängig von dem Verfahren, nach dem der vernetzte Polyorganosiloxan-Latex hergestellt wurde, kann die Vernetzungsreaktion durch Neutralisation des Systems mit einer Base beendet werden. Obwohl beliebige wasserlösliche basische Stoffe eingesetzt werden können, wird die Verwendung von Ammoniumhydroxid bevorzugt, weil dadurch kein Metallkation in das Beschichtungsmittel eingeführt wird.
In den erwähnten Patenten von Huebner und Saam wird auch beschrieben, daß der vernetzte Polyorganosiloxan-Latex durch Zusatz eines Sols aus kolloidaler Kieselsäure (colloidal silica sol) verstärkt werden kann. Sole von kolloidaler Kieselsäure sind im Handel erhältliche Dispersionen von kolloidaler Kieselsäure in Wasser mit einem pH-Bereich von etwa 3,2 bis etwa 10,5. Sie sind in Konzentrationen an kolloidaler Kieselsäure erhältlich, die von 15-50 Gewichtsprozent variieren, wobei die durchschnittlichen Teilchengrößen von etwa 4-60 Nanometer betragen. Basische Sole von kolloidaler Kieselsäure (pH 9,0-11,0), wie sie von Nalco Chemical Company mit den Produktbezeichnungen 1115, 2326, 1130, 1140 und 1050 hergestellt werden, ergeben annehmbare Beschichtungen, wenn sie in die Beschichtungsmittel nach der vorliegenden Erfindung eingearbeitet sind.
Die bevorzugten Mengen an kolloidaler Kieselsäure in den Beschichtungsmitteln nach der vorliegenden Erfindung betragen von 5-50 Gewichtsteile auf 100 Teile Polyorganosiloxan-Latex (auf Basis der trockenen Stoffe). Die optimale Menge hängt von der Art und der Menge des wasserlöslichen Polymeren und der gewünschten Freisetzungsrate des Wirkstoffs ab.
Der dritte wesentliche Bestandteil der Beschichtungsmittel nach der vorliegenden Erfindung ist ein in Wasser dispergierbarer organischer Stoff mit Oxa- oder Oxo-Funktionalität. Diese Stoffe erhöhen die Wanderung des Wirkstoffs durch die elastomere Sperrschicht (barrier), die durch das verstärkte Silikon-Elastomere gebildet wird. Zu diesen Stoffen gehören Polyvinylpyrollidon, mehrwertige Alkohole sowie Ester und Polyester von mehrwertigen Alkoholen, für sich oder im Gemisch miteinander.
Beispiele für mehrwertige Alkohole sind Poly(alkylenglykole) und deren Ester sowie Polyester von Poly(alkylenglycolen). Oligosaccharide, wie Sucrose, Fructose und Maltodextrine, können ebenfalls verwendet werden. Besonders bevorzugt werden Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht zwischen 400 und 8000.
Die Erhöhung der Menge an Polyethylenglycol (PEG) in einem Beschichtungsmittel führt zu einer schnelleren Freisetzung des Wirkstoffs aus Kernen, die mit diesen Beschichtungsmitteln beschichtet wurden. Beispielsweise wurde eine beinahe 7-fache Erhöhung der Freisetzungsrate beobachtet, als der Prozentgehalt an PEG 6000 von 20,0 auf 30,0 erhöht wurde, und eine 3-fache Steigerung wurde beobachtet, nachdem der Prozentsatz von 30,0 auf 40,0 erhöht worden war.
Diese Wirkung ist weniger ausgeprägt bei organischen Polymeren mit niedrigem Molekulargewicht. Obwohl auch dann durch Erhöhung des Prozentgehaltes an PEG 400 oder PEG 1540 in Beschichtungsmitteln, die nach der vorliegenden Erfindung formuliert worden waren, eine Erhöhung der Freisetzungsrate erreicht wurde, ist dieser Effekt doch viel weniger dramatisch als bei dem höhermolekularen PEG 6000.
Befriedigende Beschichtungen sind unter Verwendung von so wenig wie 8 Gewichtsteilen PEG auf 100 Gewichtsteile Silikonlatex-Teilchen erzielt worden. Höhere Gehalte von PEG in den Beschichtungsmitteln schwächen die Beschichtung, wenn die beschichteten Substrate in Wasser eingetaucht werden. Ein Platzen oder Brechen der Beschichtung wurde beobachtet bei Substraten, die mit Beschichtungsmitteln mit 50% PEG beschichtet worden waren, unabhängig von dem Molekulargewicht des verwendeten PEG.
Die Beschichtungsmittel können auf aktive Kerne (beispielsweise Tabletten, "Prills" oder Perlen), mittels üblicher Beschichtungs- oder Sprühverfahren aufgebracht werden, unter Verwendung üblicher Pfannensysteme (pan systems), perforierter Pfannensysteme, beispielsweise eines Glatt-Beschichters, hergestellt von Glatt Air Techniques, Inc., Ramsey, New Jersey), oder mittels luftgestützter Fließbettsysteme. Bei der Sprühbeschichtung kann das Beschichtungsmittel mit Hilfe von Hochdruck- oder Airless-Vorrichtungen sowie durch Niederdruck-Sprühvorrichtungen, die das Beschichtungsmittel mit Hilfe von Luft feinverteilen, aufgebracht werden. Die Viskosität der Beschichtungsmittel kann durch Regelung des Wassergehaltes angepaßt werden, je nach der ausgewählten Verwendungsform. Im allgemeinen ist es wünschenswert, die minimale Menge von Wasser zu verwenden, bei der das Anwendungsverfahren durchgeführt werden kann, um die Trockenzeiten zu verkürzen und einen Abbau der wasserlöslichen Kerne zu verhindern. Wie auch immer die Beschichtungsmittel angewandt werden, die in den Beschichtungsmitteln enthaltenen Teilchen ballen sich beim Trocknen zu einem elastomeren Film zusammen.
Verdickungsmittel für den Film beeinflussen die Freisetzungscharakteristiken des aktiven Kerns. Im allgemeinen ist die Freisetzung umgekehrt proportional zu der Stärke der aufgebrachten Beschichtung. Die Beschichtung sollte jedoch stark genug sein, um bei Einwirkung von Feuchtigkeit nicht zu brechen oder zu platzen.
Es wird angenommen, daß die Freisetzung eines Wirkstoffes aus beschichteten Substraten, die einer wäßrigen Umgebung ausgesetzt werden, in folgender Weise stattfindet:
1) Eindringen des wäßrigen lösenden Mediums in den Beschichtungsfilm;
2) Auslaugen des organischen, wasserlöslichen Polymeren (beispielsweise PEG) aus der Beschichtung mit gleichzeitiger Hydratisierung und Schwellung (oder Quellung) der Beschichtung;
3) Lösung des Wirkstoffs aus dem beschichteten Kern oder Substrat in dem penetrierten Wasser mit gleichzeitigem Anstieg des osmotischen Drucks innerhalb der Beschichtung;
4) Diffusion des gelösten aktiven Wirkstoffes durch den porösen, hydratisierten und geschwollenen (oder gequollenen) Beschichtungsfilm.
Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Ascorbinsäure aus Perlen beschreibt, die mit einem wäßrigen Beschichtungsmittel beschichtet worden waren, das nach der Lehre der vorliegenden Erfindung formuliert worden war. Einzelheiten bezüglich des Beschichtungsmittels und der Verfahren, nach denen die Daten erhalten wurden, können im Beispiel II gefunden werden.
Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Ascorbinsäure beschreibt, die mit einer anderen Ausführungsform eines wäßrigen Beschichtungsmittels beschichtet wurde, das nach den Lehren der vorliegenden Erfindung hergestellt worden war. Einzelheiten bezüglich des Beschichtungsmittels und der Verfahren, nach denen die Daten erhalten wurden, können ebenfalls in Beispiel II gefunden werden.
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Phenylpropanolamin-Hydrochlorid aus Perlen beschreibt, die mit dem wäßrigen Beschichtungsmittel beschichtet worden waren, das in dem Versuch verwendet wurde, der in Fig. 2 dargestellt ist. Einzelheiten bezüglich des Beschichtungsmittels und der Verfahren, nach denen die Daten erhalten wurden, können in Beispiel II gefunden werden.
Fig. 4 vergleicht graphisch die Freisetzung sowohl des Phenypropanolamin-Kations als auch des Chlorid-Anions aus den beschichteten Perlen der Fig. 3. Einzelheiten bezüglich dieses Versuchs sind ebenfalls in Beispiel II enthalten.
Fig. 5 ist eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Phenylpropanolamin-Hydrochlorid sowohl in saurem als auch in schwach basischem Milieu aus Tabletten beschreibt, die mit 2 verschiedenen wäßrigen Beschichtungsmitteln beschichtet wurden, die nach den Lehren der vorliegenden Erfindung hergestellt worden waren. Einzelheiten bezüglich der Beschichtungsmittel und der Verfahren, nach denen die Daten erhalten wurden, sind in Beispiel III wiedergegeben.
Fig. 6 beschreibt die Freisetzung von Amaranth (amaranth) aus Tabletten, die mit zwei verschiedenen wäßrigen Beschichtungsmitteln beschichtet wurden, die nach den Lehren der vorliegenden Erfindung hergestellt worden waren. Einzelheiten bezüglich der Beschichtungsmittel und der Verfahren, nach denen die Daten erhalten wurden, sind in Beispiel III wiedergegeben.
Fig. 7 zeigt die Freisetzung von Theophyllin aus Tabletten, die mit einem wäßrigen Beschichtungsmittel beschichtet wurden, das nach den Lehren der vorliegenden Erfindung hergestellt worden war. Einzelheiten bezüglich des Beschichtungsmittels und der Verfahren, nach denen die Daten erhalten wurden, sind in Beispiel III beschrieben.
Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die Erfindung zu erläutern, und sollten nicht als die Erfindung, wie sie in den Ansprüchen dargelegt ist, begrenzend verstanden werden. Obwohl die in den Beispielen wiedergegebenen Daten sich auf beschichtete pharmazeutische Zubereitungen (einem bevorzugten aktiven Kern) beziehen, können die Beschichtungsmittel auch auf andere Substrate aufgebracht werden, zur Freisetzung von Insektiziden, Herbiziden, Pheromonen oder chemischen Reagenzien, um nur ein paar mögliche Anwendungen zu nennen.

Beispiel I - Herstellung einer Polyorganosiloxan-Latex- Grundmischung

Ein lösungsmittelfreies Gemisch aus 100 Gewichtsteilen eines fluiden Polydimethylsiloxans mit Hydroxyl-Endgruppen und einer Viskosität von etwa 0,09 Pa·s bei 25ºC und etwa 4,5 Gewichtsteilen Ethylorthosilikat wurde hergestellt, und das Gemisch wurde gründlich gerührt, bis es homogen war.
Eine zweite, wäßrige Lösung wurde hergestellt, in dem nach und nach 8,67 Teile eines wäßrigen Konzentrates (30 Gewichtsprozent in Wasser) von Natriumlaurylsulfat (Duponal WAQE) (ein Warenzeichen von E. I. duPont deNemours & Company) zu 66,5 Gewichtsteilen destilliertem Wasser gegeben werden, wodurch eine verdünnte, wäßrige Lösung eines anionischen oberflächenaktiven Stoffes entstand, die 2,6 Gewichtsteile Natriumlaurylsulfat und 72,5 Gewichtsteile destilliertes Wasser enthielt. Bei diesem Verdünnungsschritt wurde darauf geachtet, daß kein übermäßiges Schäumen auftrat.
Das erste, nichtwäßrige Silikongemisch wurde in der zweiten, wäßrigen Lösung unter mildem Rühren dispergiert und dann durch einen Labor-Homogenisierapparat unter einem Druck von 5,484.106 kg/m² (7800 p.s.i) gepreßt. Obwohl die entstehende Emulsion dem Anschein nach stabil war, wurde der Homogenisierungsprozeß wiederholt, um sicherzustellen, daß eine einheitliche, stabile Öl-in-Wasser- Emulsion entstanden war.
8 Gewichtsteile von Dowex® HCR-W-2-H (ein Warenzeichen der Dow Chemical Company), einem Ionenaustauschharz, wurde der Emulsion zugesetzt, um Laurylhydrogensulfat in situ zu erzeugen, und das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde filtriert, um das feste Ionenaustauschharz abzutrennen, und der pH der Emulsion wurde gemessen; er betrug weniger als 2,0. Die Emulsion wurde weitere zehn Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach mit 0,5n Ammoniumhydroxid neutralisiert.

Beispiel II - Herstellung eines Beschichtungsmittels

Die Polyorganosiloxan-Latex-Grundmischung des Beispiels I (etwa 53% Feststoffgehalt) wurde verwendet, um 2 PEG enthaltende Beschichtungsmittel zu formulieren - Dispersion A und Dispersion B - die die in Tabelle 1 angegebenen Zusammensetzungen zeigten. Die Dispersion A enthielt ein Gemisch aus gleichen Teilen eines hochmolekularen Polyethylenglykols, PEG 6000, und eines niedermolekularen Stoffes, PEG 400. Die Dispersion B enthielt nur das niedermolekulare PEG 400.
Die Dispersionen wurden hergestellt, indem zunächst der Latex mit Wasser verdünnt und dann der verdünnten Latexdispersion mit Hilfe eines Mischers mit hoher Scherkraft die angegebenen Mengen an kolloidaler Kieselsäure zugemischt wurden. Nach gründlichem Durchmischen wurde eine vorbestimmte Menge von PEG 400 und/oder PEG 6000 dem Gemisch zugefügt, und das Gemisch wurde unter Verwendung eines Flügelrührers gerührt. Nach gründlichem Durchmischen wurde das entstandene Beschichtungsmittel durch ein 100-Mesh-Sieb in Glasflaschen filtriert.
Die Beschichtungsdispersionen A und B wurden verwendet, um sowohl Ascorbinsäure-Perlen als auch Perlen aus Phenylpropanolamin-Hydrochlorid zu beschichten. Die verwendeten Perlen waren annähernd kugelförmig und hatten einen Durchmesser von etwa 1 mm. Jede Ascorbinsäure-Perle enthielt etwa 80% aktiven Wirkstoff, und jede Perle aus Phenylpropanolamin-Hydrochlorid enthielt etwa 70% Wirkstoff. Die Perlen wurden in einem Glatt-Turm innerhalb von 24 Stunden nach der Herstellung der Beschichtungsmittel beschichtet. Etwa eine Stunde war erforderlich, um 1 kg Perlen mit 400 bis 500 g Beschichtungsmittel zu beschichten. Tabelle 1 Herstellung von 2 Silikon-Beschichtungs-Dispersionen, enthaltend kolloidale Kieselsäure, Wasser und Polyethylenglykole Bestandteile Gewicht (g) Feststoffgehalt Gew.% Feststoff Dispersion A Dispersion aus vernetztem Polydimethylsloxan-Polymerem* Dispersion von kolloidaler Kieselsäure** PEG 400 PEG 6000 Deionisiertes Wasser Insgesamt Dispersion B Dispersion des vernetzten Polymeren* Dispersion von kolloidaler Kieselsäure
* Formuliert entsprechend Beispiel 1
** Nalco 1115 - eine 17%ige Dispersion von kolloidaler Kieselsäure in Wasser, mittlere Teilchengröße 4 Nanometer und pH 10,4
*** Prozentgehalt Feststoff im Beschichtungsmittel.
Die beschichteten Perlen wurden in wäßrige Umgebung verbracht, und es wurden periodisch Proben gezogen, die spektrophotometrisch analysiert wurden. Im Falle der Proben des beschichteten Phenylpropanolamin-Hydrochlorids wurde das Chlorid-Ion auch durch Titration bestimmt.
Die Konzentration an Chlorid-Ionen in den Lösungen des Phenylpropanolamin-Hydrochlorids wurde unter Verwendung einer für Chlorid-Ionen selektiven Elektrode (Orion, Modell 94-17B) und mittels einer Referenzelektrode in Verbindung mit einem speziellen Ionen-Meter (Orion, Modell 407) bestimmt. Eine Standardkurve wurde erhalten, indem die Spannung des Meßgerätes gegen den Logarithmus der Chlorid-Ionenkonzentration einer Lösung von Phenolpropanolamin-Hydrochlorid, 2,5 · 10&supmin;&sup7; m bis 4,2 · 10&supmin;&sup6; m, aufgetragen wurde.
Die Wellenlänge für die Messung betrug 260 nm. Die Messungen wurden unter Verwendung eines Perkin-Elmer Spektrophotometers (Modell 111-055) mit einer Quarzküvette von 1 cm Länge durchgeführt. Eine zuvor aufgenommene Kurve nach dem Beer'schen Gesetz wurde verwendet, um die Konzentration des Phenylpropanolamins in den Lösungen zu bestimmen, wobei dessen Konzentrationen im Bereich von 50 ug/ml bis 800 ug/ml lagen.
Die Konzentration an Ascorbinsäure wurden spektrophotometrisch bei einer Wellenlänge 270 nm bestimmt. Eine zuvor aufgenommene Kurve nach dem Beer'schen Gesetz wurde verwendet, um die Konzentrationen der Ascorbinsäure in den Lösungen zu bestimmen, die im Bereich von 5 ug/ml bis 30 ug/ml lagen.
Die Ergebnisse dieser Analysen sind in den Fig. 1 bis 4 graphisch dargestellt, wobei die Fig. 1 die Ergebnisse mit den mit der Dispersion B beschichteten Ascorbinsäure-Perlen in einem pH-Puffer bei 37ºC zeigt; Fig. 2 mit Dispersion A beschichteter Ascorbinsäure-Perlen in einem pH-Puffer bei 37ºC; und die Fig. 3 und 4 mit der Dispersion A beschichtete Perlen von Phenylpropanolamin- Hydrochlorid in deionisiertem Wasser bei 37ºC. In jeder der Figuren stellen die Zahlen an der vertikalen Achse den kumulierten Prozentsatz des freigesetzten Wirkstoffes dar, und die Zahlen auf der horizontalen Achse bedeuten die verflossene Zeit in Stunden; jeder aufgeführte Punkt ist der Mittelwert aus 2 Proben. In den Fig. 1, 2 und 3 repräsentieren die Kreise diejenigen Proben, in denen die beschichteten Perlen bei Raumtemperatur getrocknet wurden, repräsentieren die Dreiecke diejenigen Proben, in denen die beschichteten Perlen bei 40ºC 72 Stunden lang getrocknet wurden, und repräsentieren die Quadrate diejenigen Proben, in denen die beschichteten Perlen bei 60ºC 24 Stunden lang getrocknet wurden. Wo in Fig. 1 vertikale Linien eingezeichnet sind, geben sie Standardabweichungen wieder. In den Fig. 2 und 3 waren die Standardabweichungen zu klein, um sie in der graphischen Darstellung wiederzugegen. In Fig. 4 geben die ausgefüllten schwarzen Kreise die spektrophotometrisch ermittelten Werte für das Phenylpropanolamin-Kation und die offenen Kreise die selektiv potentionmetrisch ermittelten Chlorid-Konzentrationen wieder. In all diesen Fällen wurden die Perlen bei Raumtemperatur getrocknet. In dieser Figur geben die vertikalen Linien an den aufgetragenen Punkten wiederum Standardabweichungen wieder. Diese Daten zeigen, daß die Freisetzung der mit den beiden elastomeren Beschichtungen beschichteten Wirkstoffe ausgeprägt nach der nullten Ordnung erfolgt.

Beispiel III - Beschichtung von verschiedenen aktiven Substraten

Drei Beschichtungsmittel wurden formuliert und auf einer Anzahl von Arzneimittel-Tabletten untersucht. Das verwendete Beschichtungsmittel enthielt den Polyorganosiloxan- Latex des Beispiels I, der mit kolloidaler Kieselsäure (Nalco 1115) zu einer wäßrigen Dispersion mit einem Feststoffgehalt von 35% gemischt worden war. Das Gewichtsverhältnis von Siloxan-Latex zu kolloidaler Kieselsäure in den Beschichtungsmitteln betrug etwa 4 : 1. Wie in Tabelle 2 wiedergegeben, wurden sowohl die Menge als auch die Art der in Wasser dispergierbaren organischen Komponente in den Beschichtungsmitteln variiert.
Die Zusammensetzung und die Eigenschaften der in diesem Versuch verwendeten Kern-Tabletten werden in Tabelle 3 wiedergegeben. Die Beschichtung der Tabletten mit der Dispersion wurde ausgeführt unter Verwendung eines Glatt Labor-Beschichtungsturmes mit einer Einlaßtemperatur von 60ºC, einem "air flex setting" von 45-95, einer Fließgeschwindigkeit von 20 Metern pro Minute, einem "air for pulverization setting" von 196 kPa (2 kp/cm²) und einer Beschichtungszeit von 45-60 Minuten. Zwischen 20 und 34 der den Wirkstoff enthaltenden Tabletten wurden mit 0,635 cm (1/4 inch) standardisierten konkaven Lactosetabletten gemischt und das Gemisch der Tabletten wurde in den Beschichtungsturm verbracht. Während der Beschichtung wurde die Luftmenge (air flop setting) gesteigert, um eine angemessene Fluidisierung der Tabletten in der Beschichtungskammer zu erreichen. Nachdem die Beschichtung beendet war, wurden die beschichteten Tabletten weitere 5-10 Minuten fluidisiert und konditioniert, indem sie in einem Ofen 72 Stunden bei 70ºC aufbewahrt wurden.
Drei beschichtete Tabletten wurden willkürlich aus jedem Beschichtungsansatz herausgenommen. Jede Tablette wurde in 300 ml eines speziellen Lösungsmediums gegeben, das sich in einem 400 ml ummantelten Becher befand und auf 37±0,5ºC gehalten wurde. Das Lösungsmedium wurde mit konstanter Geschwindigkeit gerührt, und zwar unter Verwendung eines Magnetrührers, der sich am Boden des Bechers befand. In stündlichen Intervallen wurden Proben von 10 ml aus den Bechern abgezogen und untersucht. Das Volumen von 300 ml wurde konstant gehalten, indem jeweils 10 ml von frischem Lösungsmedium zugefügt wurden, wenn eine Probe abgezogen wurde. Am Ende jedes Experiments wurde jede Tablettenbeschichtung in dem Becher zerbrochen, und der Inhalt des Bechers wurde weitere 10 bis 20 Minuten gerührt, um vollständige Lösung von ungelöst gebliebenem Wirkstoff zu erreichen. Die Gesamtmenge des Wirkstoffs in jeder Tablette wurde berechnet, indem die Mengen des nach jeder Probenahmezeit freigesetzten Wirkstoffs einschließlich des nach dem Zerbrechen der Tablettenbeschichtung freigesetzten Wirkstoffs addiert wurden. Der kumulierte Prozentsatz der in jedem Zeitintervall freigesetzten Wirkstoffe wurde berechnet, indem die Menge des in dem Zeitintervall freigesetzten Wirkstoffs durch die Gesamtmenge des in der Tablette vorhanden gewesenen Wirkstoffs dividiert wurde. Die Bestimmungsmethoden für jeden Wirkstoff waren die folgenden:
Theophyllin und Aminophyllin Spektrophotometrie bei 275 nm
Salicylsäure Spektrophotometrie bei 295 nm
Amaranth Spektrophotometrie bei 525 nm
Phenylpropanolamin·HCl Spectrophotometrie bei 260 nm
Kaliumchlorid konduktrometrisch
Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 5 und in den Fig. 5 bis 7 dargestellt. Tabelle 2 Zusammensetzung von Beschichtungsdispersionen Zusammensetzung Code Bestandteile Mengen (g) berechnete % im getrockneten Film C-2 Silikonelastomer-Dispersion* PEG 400 PEG 6000 Deionisiertes Wasser
* Silikonelastomer-Dispersion des Beispiels 1, dispergiert mit Nalco 1116 kolloidaler Kieselsäure im Gewichtsverhältnis 4 : 1 und mit einem Feststoffgehalt von 35%.
** Hydroxypropylmethylcellulose Tabelle 3 Zusammensetzung und Eigenschaften von Kerntabletten Tablette Tablettencode Hauptbestandteile + Verdünnungsmittel (%) Bindemittel Schmiermittel Herstellungsverfahren Durchmesser, cm (inch) Amaranth AM Lactose Acaciagelatine Lösung Talcum Phenylpropanolamin % HCl PP Phenylpropanolamin Aminophyllin TAM-1 Crystallin TAM-2 Theophyllin TH-1 wasserfrei TH-2 Theophyllin-Granalien Diapac Salicylsäure SA Acaciagelatine-Lösung Kaliumchlorid KC
(a) Naßgranuliert
(b) Granalien von TH-1
(c) Direktkomprimierbare Sucrose
(d) Direkte Kompression Tabelle 4 Mittleres Beschichtungsgewicht und Beschichtungsdicke Code (a) Mittleres Beschichtungsgewicht (mg) Prozentsatz (c) der Beschichtung Mittlere Beschichtungsdicke (d) (um)
(a) Die Anfangsbuchstaben (und -Zahlen) zeigen den Tabletten-Kern an, wie in Tabelle 3 wiedergegeben; die Bezeichnung C-2, C-3 und C-4 bezieht sich auf die verwendete Beschichtungsdispersion (Tabelle 2)
(b) Mittel aus 20 oder 30 Tabletten
(c) Gewicht der beschichteten Tabletten - Gewicht der unbeschichteten Tabletten/Gewicht der unbeschichteten Tabletten · 100
(d) Gemessen durch Dividieren der Differenz zwischen den Dicken der unbeschichteten und der beschichteten Tabletten durch 2. Tabelle 5 Kumulierter Prozentsatz von Phenylpropanolamin-hydrochlorid, freigesetzt aus PP-C-2 und PP-C-3 Tabletten in 0,1 n HCl und einem Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 37ºC innerhalb von 12 Stunden Tablette PP-C-2 Tablette PP-C-3 Zeit Puffer
(a) Mittelwert aus 3 Tabletten, Standardabweichung in Klammern.
Fig. 5-7 zeigen graphische Darstellungen der Freisetzung von Phenylpropanolamin-Hydrochlorid, Amaranth beziehungsweise Theophyllin. In jedem Fall stellen die Zahlen an der vertikalen Achse den kumulativen Prozentsatz des freigesetzten Materials und die Zahlen auf der horizontalen Achse die verflossene Zeit in Stunden dar, etwaige vertikale Linien an den aufgetragenen Punkten zeigen Standardabweichungen.
In Fig. 5 wird die Freisetzungsrate von Phenylpropanolamin·HCl bei 37ºC gezeigt. Die offenen Kreise stellen PP-C-3 in 0,1 n HCl, die offenen Dreiecke stellen PP-C-3 in einem Puffer von pH 7,4 dar, die ausgefüllten schwarzen Kreise stellen PP-C-2 in 0,1 n HCl dar, und die ausgefüllten schwarzen Dreiecke stellen PP-C-2 in einem Puffer von pH 7,4 dar.
In Fig. 6 wird das Profil der Freisetzungsrate von Amaranth in deionisiertem Wasser bei 37ºC wiedergegeben. Die ausgefüllten schwarzen Kreise stammen von AM-C-2 Tabletten, und die ausgefüllten Quadrate stammen von AM-C-3 Tabletten.
In Fig. 7 wird das Profil der Freisetzung von Theophyllin in deionisiertem Wasser bei 37ºC wiedergegeben. In dieser Darstellung repräsentieren die ausgefüllten Quadrate TH-2-C-4 Tabletten und die ausgefüllten Kreise TH-1-C-4 Tabletten.

Beispiel IV - Wirkung des Verhältnisses von Silikon- Latex zu kolloidaler Kieselsäure und der Art des PEG

Tabletten aus Kaliumchlorid wurden mit dem Polyorganosiloxan-Gemisch des Beispiels I in Verbindung mit kolloidaler Kieselsäure (Nalco 1116) und Polyethylenglykol beschichtet. Drei verschiedene Verhältnisse von Silikon- Latex zu Kieselsäure (2,0, 3,0 und 4,0) und drei Arten von PEG (6000, 4000 und 1540) wurden in drei Ansätzen (3·3 factorial design) eingesetzt. Die Konzentration des PEG in der Beschichtung wurde auf 30% (w/w) eingestellt. Der ganze Ansatz wurde zweifach gefahren; es wurden bei diesen Versuch also 18 Ansätze von beschichteten Kaliumchlorid-Tabletten hergestellt. Aus jedem Beschichtungsansatz wurden willkürlich 3 Tabletten entnommen und auf Freisetzung von Wirkstoff geprüft. Die erhaltenen Daten wurden analysiert (using a randomized block design analysis of variance procedure) . Die Ergebnisse dieses Versuches sind in Tabelle 6 wiedergegeben. Tabelle 6 Lösungsparameter für Kaliumchlorid, beschichtet mit verschiedenen PEG-Silikonelastomer- Dispersionen, enthaltend 3 verschiedene Arten von PEG und mit verschiedenen Feststoffverhältnissen von Silikon und Kieselsäure. Der Prozentsatz des PEG in jeder Beschichtung betrug 30 Gewichtsprozent Replikat Art des PEG Silicon/Kieselsäure-Verhältnis Freisetzungsrate Lag Time Korrelations-Koeffizient Replikat Art des PEG Silicon/Kieselsäure Verhältnis Freisetzungsrate Lag time Korrelations-Koeffizient
In ähnlicher Weise wurde der Effekt von drei verschiedenen Arten PEG (6000, 4000 und 1540) und vier verschiedenen Konzentrationen (10,0, 20,0, 30,0 und 40,0) auf die Freisetzungscharakteristiken von Kaliumchlorid aus beschichteten Tabletten untersucht. Das Verhältnis von Silikon-Latex zu Kieselsäure wurde auf 2,0 bis 1,0 festgelegt. Das gesamte Experiment wurde zweifach durchgeführt. Die Daten wurden analysiert (using the randomized block design analysis of variance procedure). Bei den Tabletten, die mit 10% PEG-Formulierungen beschichtet worden waren, wurde keine Freisetzung von Wirkstoff beobachtet. Daher wurde das 4·3 Design für die Datenanalyse zu einem 3·3 Design reduziert. Die bei diesem Versuch erhaltenen Daten sind in Tabelle 7 wiedergegeben. Tabelle 7 Lösungsparameter für Kaliumchlorid-Tabletten, die mit verschiedenen PEG/Silikonelastomer- Dispersionen, enthaltend drei Arten von PEG und drei verschiedenen Konzentrationen, beschichtet wurden. Das Feststoffverhältnis von Silikon zu Kieselsäure ist 2,0 zu 1,0. Replicat Typ PEG Prozent PEG in der Beschichtung Freisetzungsrate Lag time Korrelations-Koeffizient Replikat Typ PEG Prozent PEG in der Beschichtung Freisetzungsrate Lag time Korrelations-Koeffizient Replikat Typ PEG Prozent PEG in der Beschichtung Freisetzungsrate Lag time Korrelations-Koeffizient
Die angegebenen Daten zeigen, daß die Kinetik der Freisetzung aus den beschichteten Tabletten bis zu 80% der nullten Ordnung entspricht. Von der Art des PEG wie von dem Verhältnis von Silikon-Latex zu Kieselsäure abhängige Effekte wurden sowohl in Bezug auf die Freisetzungsrate nach der nullten Ordnung als auch in Bezug auf die lag time gefunden. Die Daten zeigen, daß bei einem festen Verhältnis von Silikon-Latex zu Kieselsäure höhermolekulare PEGs die Freisetzung des Wirkstoffs fördern, aber die lag time verlängern. Die Daten zeigen weiterhin, daß mit einer bestimmten Art von PEG Tabletten, die mit einer Formulierung mit niedrigem Verhältnis von Silikon-Latex zu Kieselsäure beschichtet wurden, den Wirkstoff mit einer höheren Rate freisetzen und eine kürzere lag time zeigen.

Beispiel V - Vergleich von unbeschichteten Tabletten mit Tabletten, die mit Dispersion unter Ausschluß einer in Wasser dispergierbaren organischen Komponente beschichtet wurden

Tabletten aus Phenylpropanolamin-Hydrochlorid (PPHCl) und Theophyllin wurden mit Beschichtungsmitteln auf Silikonbasis, formuliert nach Beispiel II, aber unter Variation der in Wasser dispergierbaren organischen Komponente nach Art und Menge hergestellt. Die Gewichte der Beschichtungen werden in Tabelle 8 wiedergegeben. Tabelle 8 Zusammenfassung der kinetischen Daten der Wirkstofffreisetzung für Phenylpropanolamin-Hydrochlorid-Tabletten und Theophyllin-Tabletten, beschichtet mit modifizierten Silikonelastomer-Dispersionen Tablette Beschichtungsmittel Gewicht der Beschichtung der Tabletten Ko, ***mg Wirkstoff/Stunde R****
* Theoretische Gewichtsprozent an wasserlöslichem Polymeren in der trockenen Beschichtung
** Polyvinylpyrrollidon
*** Konstante Freisetzungsrate der nullten Ordnung
**** Linearer Korrelations-Koeffizient für die kinetischen Daten (aus linearer Regressionsanalyse).
Eine Tablette aus jedem Beschichtungsansatz wurde zusammen mit einer nicht beschichteten Tablette aus PPHCl und einer nicht beschichteten Theophyllin-Tablette in destilliertes Wasser von 37ºC gelegt und stündlich beobachtet, um festzustellen, ob die Beschichtungen intakt blieben. Alle mit Silikon-Formulierungen beschichteten Tabletten blieben mindestens 24 Stunden intakt. Die 2 nicht beschichteten Tabletten zerfielen innerhalb einer Stunde.
Kinetische Versuche über die Freisetzung von Wirkstoffen wurden mit jeweils einer Tablette aus jedem der fünf Beschichtungsansätze durchgeführt. Eine Tablette wurde in 300 ml destiliertes Wasser bei 37ºC gelegt, und der Prozentsatz an freigesetztem PPHCl oder Theophyllin wurde innerhalb eines Zeitraumes von 6-8 Stunden spektrophotometrisch gemessen. Die Daten aus diesen Versuchen sind in Tabelle 8 wiedergegeben.
Tabletten aus Theophyllin und PPHCl wurden weiterhin mit Formulierungen beschichtet, die Polyorganosiloxan-Latex und kolloidale Kieselsäure, aber keine in Wasser dispergierbaren Stoffe enthielten. Dabei wurde so wenig PPHCl und Theophyllin aus den mit diesen Formulierungen beschichteten Tabletten freigesetzt, daß die Daten nicht in die Tabelle aufgenommen wurden.

Claims

1. Wässeriges Beschichtungsmittel zur Erzeugung einer elastomeren Beschichtung um einen aktiven Kern zum geregelten Austritt eines Wirkstoffes durch diese Beschichtung, wobei das Beschichtungsmittel enthält eine Dispersion aus

A) Teilchen eines Polyorganosiloxan-Latex, die im wesentlichen bestehen aus dem vernetzten Reaktionsprodukt einer Öl-in-Wasser-Emulsion von

i) 100 Gewichtsteilen eines Polydiorganosiloxan-Polymeren der Formel HO(R&sub2;SiO)xH;

ii) 0.5 bis 15 Gewichtsteilen einer Alkoxysiliziumverbindung ausgewählt aus Silanen der Formel R'aSi(OR'')4-a, in dem Polydiorganosiloxan-Polymeren löslichen Teilhydrolysaten dieser Silane und Mischungen aus diesen Silanen und deren Teilhydrolysaten; und

iii) einem anionischen oberflächenaktiven Stoff in einer wirksamen Menge, um sowohl das Polydiorganosiloxan-Polymere in Wasser zu dispergieren als auch die Umsetzung der Alkoxysiliziumverbindung mit dem Polydiorganosiloxan-Polymeren zu katalysieren; wobei R Phenyl, Vinyl, Alkyl und 3,3,3-Trifluorpropyl bedeuten kann, R' ein einwertiger Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, R'' ein Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ist, x einen Durchschnittswert im Bereich von 3 bis einschließlich 100 darstellt und a 0 oder 1 ist;

B) kolloidalen Siliziumdioxid-Teilchen als in Wasser dispergierte Phase; und

C) einem in Wasser dispergierbaren organischen Stoff, ausgewählt aus einem oder mehreren Polyvinylpyrrolidonen sowie aus mehrwertigen Alkoholen und deren Estern und Polyestern;

wobei auf jeweils 100 Gewichtsteile Polyorganosiloxan-Latexteilchen (A) in der Dispersion 5 bis 50 Gewichtsteile kolloidales Siliziumdioxid (B) und-zwischen 8 und 100 Gewichtsteile in Wasser dispergierbarer Stoff (C) entfallen, und

wobei die Viskosität der gesamten Mischung, die das wässerige Beschichtungsmittel bildet, in einem Bereich liegt, der die Beschichtung des aktiven Kerns gestattet und die Mischung nach Entfernung des wässerigen Anteils der Mischung einen zusammenhängenden elastomeren Film bildet, der frei von jeglichem Katalysator und anderen Bestandteilen ist, die für Tiere toxisch sind.

2. Beschichtungsmittel nach Anspruch 1, wobei die Alkoxysiliziumverbindung ausgewählt ist aus Methyltrimethoxysilan, Ethyltrimethoxysilan, Methyltriethoxysilan, Ethyltriethoxysilan, Ethylorthosilikat und Ethylpolysilikat.

3. Beschichtungsmittel nach Anspruch 1, wobei der oberflächenaktive Stoff ausgewählt ist aus Alkylsulfonsäuren, Arylsulfonsäuren und Alkylhydrogensulfaten.

4. Beschichtungsmittel nach Anspruch 3, wobei die Sulfate ausgewählt sind aus Dodecylbenzolsulfonsäure und Laurylhydrogensulfat.

5. Beschichtungsmittel nach Anspruch 1, wobei das Polyorganosiloxan-Polymere Polydimethylsiloxan mit Hydroxyl-Endgruppen und einer Viskosität von 0,05 bis 0,15 Pa·s bei 25ºC enthält.

6. Beschichtungsmittel nach Anspruch 1, wobei die Teilchen aus kolloidalem Siliziumdioxid eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 4 bis 60 Nanometer haben.

7. Beschichtungsmittel nach Anspruch 1, wobei der in Wasser dispergierbare Stoff ausgewählt ist aus Polyalkylenglykolen und deren Estern.

8. Beschichtungsmittel nach Anspruch 7, wobei die Polyalkylenglykole Polyethylenglykole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 400 bis 6000 enthalten.

9. Beschichtungsmittel nach Anspruch 1, wobei der in Wasser dispergierbare Stoff ein in Wasser dispergierbares Oligosaccharid ist.

10. Beschichtungsmittel nach Anspruch 9, wobei das Oligosaccharid aus Sucrose, Fructose und Maltodextrinen ausgewählt ist.

11. Gegenstand, beschichtet mit dem Beschichtungsmittel nach Anspruch 1, wobei der Film einen Kern vollständig bedeckt, der einen Wirkstoff enthält, der in geregelter Weise durch den Film austritt, wenn der Gegenstand sich in einer flüssigen Umgebung befindet.

12. Gegenstand nach Anspruch 11, wobei der Wirkstoff bioaktiv und die flüssige Umgebung der Gastrointestinaltrakt eines Tieres ist.

13. Gegenstand nach Anspruch 11, wobei der Wirkstoff ein Pharmakum ist.

14. Verfahren zur Erzeugung der elastomeren Beschichtung des Anspruchs 1 auf einem einen Wirkstoff enthaltenden Kern zum geregelten Austritt des Wirkstoffs durch die elastomere Beschichtung, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:

(A) Herstellung eines von organometallischen Katalysatoren freien Polyorganosiloxan-Latex, indem man

(i) 0,5 bis 15 Gewichtsteile einer oder mehrerer Alkoxysiliziumverbindungen der Formel R'aSi(OR'')4-a in 100 Gewichtsteilen eines flüssigen Polydiorganosiloxan- Polymeren mit Hydroxyl-Endgruppen der Formel HO(R&sub2;Sio)xH zu einer ersten Lösung löst;

(ii) durch Lösen von 15 bis 75 Millimolen eines anionischen oberflächenaktiven Stoffes in 50 bis 200 Gewichtsteilen Wasser eine zweite, wässerige Lösung herstellt;

(iii) die erste und die zweite Lösung zu einer homogenen Emulsion mischt;

(iv) die homogene Emulsion mehr als 5 Stunden lang bei Raumtemperatur und bei einem sauren pH-Wert hält, wodurch sich ein vernetzter Polyorganosiloxan-Latex bildet; und

(v) die Emulsion mit einer Base neutralisiert und dadurch die Vernetzungsreaktion beendet;

wobei R Phenyl, Vinyl, Alkyl und 3,3,3-Trifluorpropyl bedeuten kann, R' ein einwertiger Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, R'' ein Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ist, x einen Durchschnittswert von 3 bis einschließlich 100 darstellt und a 0 oder 1 ist;

(B) Mischen von 100 Gewichtsteilen des in der Stufe (A) entstandenen vernetzten Polyorganosiloxan-Latex mit 5 bis 50 Gewichtsteilen kolloidalem Siliziumdioxid und 8 bis 100 Gewichtsteilen eines in Wasser dispergierbaren organischen Stoffes ausgewählt aus einem oder mehreren Polyvinylpyrrolidonen sowie aus mehrwertigen Alkoholen und deren Estern und Polyestern, wodurch ein Beschichtungsmittel entsteht;

(C) Einstellen der Viskosität des Beschichtungsmittels wie erforderlich auf einen Bereich, der die Beschichtung eines aktiven Kerns ermöglicht;

(D) Aufbringen des wässerigen Beschichtungsmittels auf die äußeren Oberflächen des aktiven Kerns; und

(E) Verdampfen des Wassers auf den äußeren Oberflächen des aktiven Kerns, wodurch ein elastomerer Film entsteht.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei man die Stufe (iv), in der die homogene wässerige Emulsion bei Raumtemperatur gehalten wird, mit einer Emulsion durchführt, deren pH-Wert unterhalb von 2 liegt.

16. Verfahren nach Anspruch 14, wobei man die homogene wässerige Emulsion etwa 12 Stunden lang bei Raumtemperatur hält.