DE2743183A1

DE2743183A1 - Ueberzugsmassen fuer schutzueberzuege

Info

Publication number: DE2743183A1
Application number: DE19772743183
Authority: DE
Inventors: Toshio Fukazawa; Izuo Ichikawa; Yoshihiko Ikegami; Kozo Kurihara
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1977-09-26
Filing date: 1977-09-26
Publication date: 1979-04-12
Also published as: FR2404029A1; GB1594102A; CH631477A5; FR2404029B1

Description

Die Erfindung betrifft eine überzugsmasse auf Basis einer Lösung, in der Wasser als Hauptlösungsmittel vorliegt, welche zum Auftragen eines feuchtigkeitsbeständigen Überzugsfilms auf eine feste Zubereitung geeignet ist.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine überzugsmasse, die zu Überzügen mit gutem Glanz und glattem Geschmack sowie guter Feuchtigkeitsbeständigkeit führt, die einen Maskierungsbzw. Schutzeffekt besitzen und verhindern, daß der Wirkstoff in der Zubereitung im Mund vor dem Verschlucken freigesetzt vird und die eine bestimmte und geeignete verzögerte Auflösung zeigen und nach dem Verschlucken der Zubereitung das rasche Freisetzen des Inhalts ermöglichen.

Auf Tabletten, Pillen und Granulat wird gewöhnlich eine Überzugsschicht unter Verwendung von verschiedenen Arten hochmolekularer Verbindungen als Überzugsmaterial aufgetragen, um den Abbau oder die Zersetzung des aktiven Bestandteils durch die Hygroskopizität oder andere Ursachen entweder während des Herstellungsverfahrens oder während der Lagerzeit bis zur Verabreichung zu verhindern. Für diesen Zweck bekanntermaßen angewendete hochmolekulare Verbindungen sind Schellack, Celluloseacetat-phthalat (CAP), 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymeres (MPM), Äthylcellulose (EC), Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat (AEA) und dergleichen.

Um das Überziehen mit den vorstehend erwähnten hochmolekularen Verbindungen durchzuführen, werden diese im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel mit hoher Flüchtigkeit gelöst und danach wird die gebildete Lösung zum Sprühbeschichten angewendet.

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In diesem Fall v/ird das organische Lösungsmittel zusammen mit der Abluft an die Luft abgegeben und bildet eine Quelle der Luftverschmutzung und es sind daher Vorkehrungen erforderlich, die Abluft mit Wasser zu waschen, um das organische Lösungsmittel aufzufangen. Um außerdem eine geeignete Umgebung mit guten Arbeitsbedingungen zu erhalten, sind ziemliche Aufwendungen für eine Luft-Konditionier-Einrichtung, explosionsverhindernde Vorrichtungen für elektrische Apparaturen und andere erforderlich und die Kosten des verwendeten Lösungsmittels sind keinesfalls vernachlässigbar.

Diese Probleme scheinen bei Verwendung von Wasser als Überzugslösungsmittel gelöst zu sein, sie sind jedoch aus verschiedenen Gründen immer noch nicht beseitigt. Der erste Grund besteht im Fehlen einer wasserlöslichen Filmgrundlage, die hohe Feuchtigkeitsbeständigkeit besitzt und der zweite Grund besteht darin, daß bei Verwendung einer wässrigen Uberzugslösung die Feuchtigkeit während des Sprühvorgangs in die Zubereitung eindringt.

Es ist bereits eine flüssige Überzugsmasse bekannt, die dadurch gebildet wird, daß Stearinsäure oder dergleichen einer wasserlöslichen Filmgrundlage, die selbst schlechte Feuchtigkeitsbeständigkeit hat, wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), einem organischen Salz von AEA oder dergleichen, zugemischt wird, um dieser Feuchtigkeitsbeständigkeit zu verleihen. In diesem Fall tritt jedoch der Nachteil auf, daß die Verwendung eines organischen Lösungsmittels zum Auflösen von Stearinsäure unvermeidbar ist.

Eines der wichtigsten Erfordernisse für das oral verabreichte mit einem Überzug versehene feste Arzneimittel ist es, daß der überzug Schutzeigenschaften zeigt und verhindert, daß der Wirkstoff, der strengen Geschmack und unangenehmen Geruch hat, im Mund aus der Zubereitung freigesetzt wird. Diese Eigenschaft des Uberzugsfilms muß jedoch vereinbar mit der Eigenschaft sein, daß der Inhalt der Zubereitung nach dem Verschlucken rasch freigesetzt

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wird, so daß die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels nicht vermindert wird. Dieses Verhalten kann in dem Lösungstest der Zubereitung beurteilt werden, indem die Verzögerung der Auflösung, welche eine vollständige Verhinderung der Freisetzung des aktiven Bestandteils während festgelegter Zeit bedeutet, und die anschließende rasche Freisetzung beobachtet werden. Es ist gewöhnlich ausreichend, wenn die Verzögerung der Auflösung 1 bis 5 Minuten beträgt und es ist wünschenswert, daß diese Verzögerung frei eingestellt werden kann, indem die Bedingungen bei der Herstellung des Überzugsfilms ausgewählt werden.

Im Hinblick auf diesen Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die vorstehenden Probleme zu lösen und ein Überzugsmaterial zur Herstellung eines besseren Überzugsfilms zur Verfügung zu stellen, als er mit den bekannten Zubereitungen erzielt wird, der alle vorstehend erwähnten Probleme in zufriedenstellender Weise löst.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine überzugsmasse, wie sie vorstehend ausführlicher erläutert wurde, die in dispergierter Form feine Teilchen einer oder mehrerer der nachstehenden Verbindungen ,die aus den Gruppen (1) Metallsalze höherer Fettsäuren, (2) höhere Fettsäuren mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 90 C und (3) Wachse gewählt sind, entweder in einer wässrigen Lösung einer oder mehrerer wasserlöslicher Filmgrundlagen oder in einer wässrigen Lösung enthält, die durch Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels und/oder Siliconöl zu einer solchen wässrigen Lösung erhalten worden ist.

Zur Ausbildung der erfindungsgemäßen Überzugsmasse können natürlich aus zwei oder mehrere Arten von Verbindungen der Gruppen (1), (2) und (3) ausgewählt und in der wässrigen Lösung dispergiert werden.

Die feste Zubereitung kann mit einem ausgezeichneten feuchtigkeitsbeständigen Schutzfilm überzogen werden, der ausgebildet wird, indem die erfindungsgemäße Masse in üblicher Weise auf die

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Zubereitung aufgesprüht wird. Die so erhaltene beschichtete Zubereitung kann weiterhin mit einer Uberzugsschicht aus Zucker, Gelatine oder dergleichen überzogen werden. Die mit der erfindungsgemäßen Masse überzogene Zubereitung selbst besitzt jedoch eine glänzende und glatte Oberfläche, und eignet sich ausgezeichnet zum Verkauf als filmbeschichtete Zubereitung.

Als wasserlösliche Filmgrundlage bzw. wasserlösliches Bindemittel für den Uberzugsfilm, das für die Zwecke der Erfindung verwendet wird, lassen sich nicht nur im wesentlichen wasserlösliche hochmolekulare Verbindungen, wie HPC oder HPNC, sondern auch Verbindungen nennen, wie AEA, die wasserlöslich gemacht werden können, wenn sie in einer sauren wässrigen Lösung gelöst werden, oder CAP, Schellack, oder Hydroxypropylraethylcellulosephthalat (HPMCP), die in einer wässrigen alkalischen Lösung gelöst werden. Andere repräsentative Beispiele für wasserlösliche Filmgrundlagen oder Bindemittel sind Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Salze organischer Säuren von AEA, Natriumhydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, Natriumalginat, das Natriumsalz eines 2-Methyl-S-vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymeren, Natriumcelluloseacetatphthalat oder dergleichen.

Unter diesen Verbindungen ist jedoch HPC in gewissem Maß schlechter als andere hochmolekulare Verbindungen im Hinblick auf die Fähigkeit, einen Uberzugsfilm auszubilden. Unter den Salzen organischer Säuren von AEA wird das Fumarat im Hinblick auf Toxizität, Geschmack und Löslichkeit bevorzugt. Eine wässrige Lösung von Natriumalginat, die durch partielle Hydrolyse hergestellt wird und verminderte Viskosität hat, wird vorzugsweise als Uberzugslösung angewendet, weil die Konzentration des Natriumalginats in der Lösung erhöht werden kann. Ein Uberzugsfilm aus Natriumcelluloseacetat-phthalat ist nicht sehr vorteilhaft wegen der Tendenz, während der Lagerung Essigsäure abzugeben.

Die für die Zwecke der Erfindung vorzugsweise verwendeten höheren

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- ίο -

Fettsäuren sind solche mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 90⁰C, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure oder dergleichen, und noch stärker bevorzugt werden solche mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 50 bis 70⁰C.

Als Wachse bzw. vachsartige Substanzen können auch hydrierte pflanzliche Öle mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 9O⁰C ebenso gut verwendet werden, wie Carnaubawachs, Walrat (Walwachs), Bienenwachs, weißes Bienenwachs und dergleichen.

Unter den Metallsalzen höherer Fettsäuren werden solche bevorzugt, die in Form feiner Teilchen erhältlich sind, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat. Die für die Zwecke der Erfindung geeigneten feinen Teilchen sollen eine Größe von weniger als mehreren Mikron aufweisen und die dispergierten Teilchen sind umso stärker bevorzugt, desto kleiner sie sind.

Die V/irkung der Verminderung der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit wird keinesfalls bei einem hochmolekularen Überzugsfilm beobachtet, der nur mit dem oberflächenaktiven Mittel vermischt ist, während diese Wirkung bei einem Film auftritt, der als Bestandteil des Gemisches ein Wachs, eine höhere Fettsäure oder ein Metallsalz einer höheren Fettsäure zusammen mit dem oberflächenaktiven Mittel enthält.

Das oberflächenaktive Mittel kann verwendet werden, unabhängig davon, ob es ionischen oder nichtionischen Charakter hat. Als nichtionische oberflächenaktive Mittel werden Fettsäurester von Sorbitan, Polyoxyathylensorbitan und Saccharose bevorzugt. Als ionische oberflächenaktive Mittel werden anionische oberflächenaktive Mittel bevorzugt. Die am stärksten bevorzugten Beispiele für oberflächenaktive Mittel sind Sorbitantrioleat, Sorbitanraonolaurat, Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat, Natriumlaurylsulfat und Fettsäureester der Saccharose.

Es ist ferner wünschenswert, Nahrungsmittelpigmente oder Farb-

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stoffe, wie Titanoxid, Weichmacher, wie Polyäthylenglycol.oder Parfümierungεstoffe zuzusetzen. Um das Wachstum von Keimen zu verhindern, können der erfindungsgemäßen Masse Konservierungsstoffe, wie Parabene, zugesetzt werden.

Die Herstellung der Überzugslösung wird durchgeführt, indem feine Teilchen des Wachses, der höheren Fettsäure und/oder des Metallsalzes der höheren Fettsäure mit Hilfe einer geeigneten Dispergiervorrichtung in einer wässrigen Lösung der hochmolekularen Verbindung oder in einer wässrigen Lösung, die durch Zugabe des oberflächenaktiven Mittels und/oder von Siliconöl zu einer wässrigen Lösung der hochmolekularen Verbindung gebildet worden ist, dispergiert werden. Wenn das Wachs und die höhere Fettsäure in Form einer Masse verwendet werden, so wird die wässrige Lösung der hochmolekularen Verbindung erhitzt, bis sie geschmolzen ist und das Gemisch wird dann unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung dispergiert. Es gibt einige hochmolekulare Verbindungen, die beim Erhitzen gelieren, diese Gelatinierung stört jedoch die Dispersion des Wachses und der Fettsäure keinesfalls.

Die Konzentration des festen Materials in der Überzugslösung unterliegt keinerlei Beschränkung. Die Ergebnisse von Überzugstests, die unter verschiedenen Bedingungen unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel durchgeführt wurden, haben jedoch angezeigt, daß beim Auftragen einer geringen Menge an festem Material pro Einheitsoberfläche der Zubereitung der gebildete Überzugsfilm leicht abgeschält wird und daß bei Verwendung einer Überzugslösung mit einer zu hohen Konzentration kein gleichmäßiger Film gebildet wird und der erhaltene Film eine unebene Oberfläche zeigt.

Das Mischungsverhältnis des Wachses, der höheren Fettsäure und/ oder des Metallsalzes der höheren Fettsäure zu der hochmolekularen Verbindung ist im allgemeinen nicht begrenzt; ein zu geringer Anteil des Wachses, der höheren Fettsäure und/oder des Metallsalzes der höheren Fettsäure verschlechtert jedoch den Glanz und den

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weichen Geschmack, während eine zu große Menge die Filmbildungsfähigkeit vermindert und das Auftreten von Falten und Rissen begünstigt. Die Menge des verwendeten oberflächenaktiven Mittels unterliegt gewöhnlich keiner Beschränkung, eine übermäßig große Menge sollte jedoch vermieden werden, weil sonst manchmal die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit in ungünstiger Weise beeinflußt wird. Es besteht außerdem keine Beschränkung im Hinblick auf die Menge des verwendeten Siliconöls, eine zu große Menge sollte jedoch vermieden werden,v/eil dadurch manchmal das Haftvermögen des Films an der Zubereitung, wie der Tablette, vermindert wird.

Es ist natürlich möglich, zwei oder mehrere Arten einer oder mehrerer der wasserlöslichen hochmolekularen Verbindungen,der V&chse, der höheren Fettsäuren und der Metallsalze von höheren Fettsäuren, der oberflächenaktiven Mittel und Siliconöle gemeinsam zu verwenden.

Der mit Hilfe der erfindungsgemäßen Überzugsmasse gebildete Überzugsfilm zeigt sowohl die Eigenschaft der Feuchtigkeitsbeständigkeit, als auch Lösungsvermögen und kann natürlich nicht nur als endgültiger Überzug, sondern auch als Grundierbeschichtung angewendet werden.

Das erste Merkmal der erfindungsgemäßen Masse besteht darin, daß, wie vorstehend erwähnt, ein Schutzfilm mit ausgezeichneter Feuchtigkeitsbeständigkeit gebildet wird und diese Tatsache ist in Tabelle 1 und Tabelle 2 als Wirkung von verschiedenen Überzugsmassen angegeben. Die Wirkung der Anwendung eines oberflächenaktiven Mittels gemeinsam mit dem Wachs wird in Tabelle 3 gezeigt.

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TABSLLS

Bestandteil

Vergleichsversuch *1

Vergleichs-j Vergleichsversuch 2 !versuch Masse j Masse ι Masse
ί 2 I 3

Masse 4

Masse 5

Masse 6

AEA HPMC

HPC Fumarsäure Stearinsäure

Kagnesiumstearat

Polyoxyäthy-

len-sorbitan-

monooleat Wasser Äthanol Aceton Insgesamt

10

45

100

10

q.s,

100

10

q.s.

100

2,1
6,4

0,2
1,5

q.s.

100

0,4
3,0

q.s.

100

2,1

6,4

0,2

1,5

0,3 q.s.

100

7,0

3,0

0,8

q.s.

100

7,0

3,0

q.s.

100

Feuchtigkeitsdurchlässig keit
(H₂O.g/m²/Tag)-

120

550

406

203

59

239

95

111

*1 v/asserunlöslicher und feuchtigkeitsbeständiger Überzugs-

film

*2 v/asserlösliche Filmgrundlage *3 Bechermethode nach JIS (Z-0208-1973), AO⁰C, 90 % R.F., Werte bei einer Filmdicke von 100 ρ.

TABELLE 2 Wirkung verschiedener_Überzu^pmasnen_(Gewicht/Gewicht-^}

HPMC	100	83,3	83,3	98,0	83,3	82,0	82,0	82,0
Bienen wachs	0	16,7	0	0	8,35	16,4	0	16,4
Stearin säure	0	0	16,7	0	8,35	0	16,4	0
Sorbi- tantri- oleat	0	0	0	2,0	0	1,6	1,6	0
SiIi- conöl KS-66*1	0	0	0	0	0	0	0	1.6
Verwen detes Lö sungs mittel	Was ser	V/as ser	Was ser	Was ser	Was ser	Was ser	Was ser	V/as ser
Feuchtig- keits- durchläs- sigkeit ρ (H₂O. g/mV Tag) *2	550	355	354	693	391	251	245	301

*1 Erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. *2 Gleiche Bedeutung wie in Tabelle 1

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TABELLE 3
Wirkung_der_Zugabe_eines_oberflächenaktiven Mittels

HPMC	83,3	82,0	82,0	82,0	82,0
Bienenwachs	16,7	16,4	16,4	16,4	16,4
Sorbitantri- oleat		1,6
Polyoxyäthy- len-sorbitan- monooleat			1,6
Natriumlau- rylsulfat				1,6
Saccharose fettsäure- ^₁ ester DKF 10					1,6
Verwendetes Lösungsmit tel	Wasser	Wasser	Wasser	Wasser	Wasser
Feuchtigkeits- durchlässig keit ρ ^₀ (H₂O.g/m^/Tag) *	355	251	275	296	305

*1 Erhältlich von Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. *2 Gleiche Bedeutung wie in Tabelle 1

Die Messung der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit gemäß Tabelle 1 wurde nach der JIS-Bechermethode durchgeführt. Wie aus Tabelle 1 klar ersichtlich ist, zeigte der aus den angegebenen Überzugsmassen gebildete Überzugsfilm überlegene Feuchtigkeitsbeständigkeit im Vergleich mit Überzugsfilmen aus HPMC und HPC und es wurde festgestellt, daß einige der angegebenen Massen den gleichen Wert der Feuchtigkeitsbeständigkeit wie ein wasserunlöslicher und feuchtigkeitsbeständiger Überzugsfilm (beispielsweise AEA) zeigten.

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Wie in Tabelle 2 angegeben ist, ergab ein Überzugsfilm, der aus der wasserlösliches hochmolekularen Verbindung und dem oberflächenaktiven Mittel gebildet war, keinerlei Verbesserung gegenüber einem Überzugsfilm aus nur einer wasserlöslichen hochmolekularen Verbindung. Anders ausgedrückt, verschlechtert die Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels allein vielmehr die Qualität des Überzugsfilms, der aus der wasserlösliches hochmolekularen Verbindung gebildet ist.

Unerwarteterweise wurde jedoch gefunden, daß durch Zugabe des oberflächenaktiven Mittels zusammen mit dem Wachs, dem Metallsalz der höheren Fettsäure und/oder der höheren Fettsäure zu dem wasserlöslichen hochmolekularen Überzugsfilm die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit des Films merklich vermindert wurde und daß dem Film eine bestimmte Auflösungsverzögerung, wie sie vorstehend definiert worden ist, verliehen wurde, während jedoch die Wirkung der Verbesserung des Glanzes und des weichen Geschmacks, die durch das Wachs, das Metallsalz der höheren Fettsäure und/oder der höheren Fettsäure verliehen wird, aufrechterhalten wird. Tabelle 3 zeigt die Wirkungen, die aus der Verwendung des oberflächenaktiven Mittels zusammen mit dem Wachs resultieren.

Darüber hinaus wurde gefunden, daß in vorteilhafter Weise der Wirkstoff nach einer bestimmten Verzögerung der Auflösung äußerst rasch aus der überzogenen Zubereitung freigegeben wird. Es wurde gefunden, daß die Verzögerung der Auflösung leicht und frei in Abhängigkeit von der Art und dem zugemischten Anteil des Wachses, der höheren Fettsäure, des Metallsalzes der höheren Fettsäure und/ oder des oberflächenaktiven Mittels sowie der pro Einheitsfläche der Zubereitung aufgetragenen Menge geregelt werden kann. Das zweite charakteristische Merkmal der erfindungsgemäßen Masse besteht somit darin, daß nicht nur ausgezeichnete Feuchtigkeitsbeständigkeit und ausgezeichnetes Lösungsvermögen vorliegen, sondern daß auch eine festgelegte und geeignete Verzögerung des Zerfalls und der Auflösung erreicht werden kann. Wenn daher eine Tablette mit bitterem Geschmack mit der erfindungsgemäßen Masse beschichtet

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wird, so wird sie mit einem vorteilhaften glatten und v/eichen Geschmack versehen und der bittere Geschmack.wird verdeckt, so daß er nicht zu bemerken ist, wenn die Zubereitung während einer Minute im Mund gehalten und auf der Zunge gerollt wird.

Das dritte charakteristische Merkmal der erfindungsgemäßen Masse ist eine wesentliche Verbesserung der Verarbeitbarkeit durch Uberzugsvorgänge. Im Fall des Aufsprühens einer wässrigen Lösung der wasserlöslichen Filmgrundlage, wie HPMC oder HPC, auf die feste Zubereitung ist es schwierig,einen guten Film auszubilden, da gegenseitiges Verkleben bzw. Kohäsion innerhalb der Zubereitung und das Anhaften der Zubereitung an der Wandung des Beschichtungsgefässes stattfinden. Wenn jedoch die feste Zubereitung mit der erfindungsgemäßen Masse überzogen wird, wurde ein solches Anhaften oder eine Kohäsion trotz der Verwendung von Wasser als Lösungsmittel nicht beobachtet und es wurde in einfacher Weise ein guter Film mit verbesserter Verarbeitbarkeit erhalten.

Die erfindungsgemäße flüssige Masse für Schutzüberzüge kann unter Bildung eines Pulvers oder Granulats sprühgetrocknet werden, welches dann wieder in Wasser dispergiert und erneut verwendet werden kann. Dieses Dispergieren kann in einfacher Weise ohne Erhitzen durchgeführt werden. Das Auftragen der so dispergierten flüssigen Masse kann in gleicher Weise wie vor dem Sprühtrocknen erfolgen und es wurde kein Unterschied in der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit, die einen Richtwert für die Feuchtigkeitsbeständigkeit darstellt, zwischen Filmen, die aus der Flüssigkeit vor und nach der Sprühtrocknung gebildet worden sind, beobachtet. Die nachstehenden Beispiele werden angegeben, um die Erfindung zu erläutern.

Beispiel 1

10 Teile einer 7,2 gew.-%igen wässrigen Lösung von HPMC wurden auf einem Wasserbad auf 70⁰C erwärmt. Außerdem wurden 3 Teile Stearinsäure durch Erhitzen auf einem Wasserbad geschmolzen und

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die geschmolzene Verbindung wurde unter Einhaltung der Temperatur von 70 C unter Erwärmen in die vorstehend beschriebene HPMC-Lösung gegossen, wobei mit Hilfe eines Homogenmischers (TK-Homomixer der Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.) heftig gerührt wurde. Nach 5 Minuten wurde das Erhitzen unterbrochen und das Gemisch wurde mit Wasser auf Raumtemperatur gekühlt. 13 Teile der so erhaltenen kremartigen Substanz wurden mit 87 Teilen einer 7,2 Soigen wässrigen Lösung von HPMC gemischt, wobei eine Uberzugslösung erhalten wurde. Diese Lösung hatte die nachstehende endgültige Zusammensetzung:

HPMC 7,0 % (Gewicht/Gewicht)

Stearinsäure 3,0 Wasser 90

In einen kleinen apfelförmigen Kessel wurden 800 g Tabletten (150 mg/T; Zerfallszeit 1 Minute) gegeben, die aus 15 Teilen wasserfreier kristalliner Glucose, 13 Teilen Kartoffelstärke, 1,5 Teilen Magnesiumstearat und 120,5 Teilen Lactose bestanden, und nach der üblichen Methode mit einer Überzugslösung der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung sprühbeschichtet. Das Besprühen wurde intermittierend bis zu einem durchschnittlichen Gewichtsanstieg der Tabletten von 7,5 mg/T unter folgenden Bedingungen durchgeführt: Temperatur der Beschichtungslösung : Raumtemperatur; Temperatur der Trocknungsluft : 75°C; Temperatur der Tablette : 50⁰C. Danach wurde ein zusätzlicher Trocknungsvorgang während 10 Minuten durchgeführt, wobei die beschichteten Tabletten erhalten wurden.

Die erhaltenen Tabletten hatten eine glatte und glänzende Oberfläche und die Zerfallszeit wurde zu 6 Minuten in der ersten Lösung bestimmt, gemäß Japanese Pharmacopeia, 8. Auflage (nachstehend als JP, VIII abgekürzt). Die entsprechende Bestimmung der Zerfallszeit in Wasser bei 37⁰C ergab 7 Minuten. Der Gewichtsverlust beim Trocknen betrug 3,3 % bei der nichtüberzogenen Tablette und 3,2 % bei der überzogenen Tablette. Ein Anstieg des Feuchtigkeitsgehalts der Tablette bei dem Beschichtungsverfahren wurde nicht beobachtet.

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Beispiel 2 Herstelluns_der_Überzugslösung

In einer Lösung von 0,2 Teil Fumarsäure in 89 Teilen Wasser wurden unter Rühren 2,1 Teile AEA gelöst und dazu wurden 6,4 Teile HPMC und 0,3 Teil Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat zugegeben und gelöst. Danach wurden 1,5 Teile Magnesiumstearat zu der Lösung zugefügt und unter kräftigem Rühren suspendiert, wobei eine Überzugsmasse erhalten wurde.

Unter Verwendung einer Uberzugslösung der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung wurde eine beschichtete Tablette unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 hergestellt. Die so erhalten Tablette hatte einen etwas geringeren Glanz der Oberfläche, sie war jedoch im Hinblick auf den Schutzüberzug zufriedenstellend. Die Zerfallszeit betrug 4 Minuten in der ersten Lösung gemäß der Definition in JP VIII und 7 Minuten in V/asser bei 37⁰C.

Beispiel 3

In einer Lösung von 0,2 Teil Fumarsäure in 45 Teilen Wasser wurden 2,1 Teile AEA gelöst. Zu dieser auf etwa 70⁰C erwärmten Lösung wurden dann 1,5 Teile Stearinsäure gegeben, die vorher in einem gesonderten Gefäß durch Erhitzen auf etwa 70 C geschmolzen worden war, und danach wurde das Gemisch 5 Minuten lang kräftig gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei die Lösung I erhalten wurde.

Zu der Lösung II, die durch Auflösen von 6,4 Teilen HPMC in 43 Teilen Wasser erhalten worden war, wurden unter Rühren 48,8 Teile der Lösung I gegeben und eingemischt und die Gesamtmenge des Gemisches wurde durch Zugabe von 1,8 Teilen Wasser auf 100 Teile ergänzt, wobei eine uberzugslösung erhalten wurde. Diese Lösung hatte folgende endgültige Zusammensetzung :

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HPMC 6,4 96 (Gewicht/Gewicht)

AEA 2,1

Fumars äure 0,2

Stearinsäure 1,5

Wasser 89,8

In einen großen apfeiförmigen Kessel wurden 1,5 kg Compound-Cold-Tabletten (New LuIu Gold, Warenzeichen der Sankyo Co., Ltd.) (260 mg/T; Zerfallszeit 14 Minuten in der ersten Lösung gemäß der Spezifikation nach JP VIII) zusammen mit 50 kg Placebo-Tabletten mit anderen Abmessungen als die "New LuIu Gold"-Tabletten gegeben und die Tabletten wurden mit der Beschichtungslösung der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung in üblicher Weise sprühbeschichtet. Das Besprühen wurde kontinuierlich unter den Bedingungen einer Beschichtungslösung von Raumtemperatur, mit Trocknungsluft von 8O⁰C und einer Temperatur der Tabletten von 50⁰C durchgeführt, bis der durchschnittliche Gewichtsantieg der Tabletten 8,0 mg/T betrug. Eine zusätzliche Trocknung wurde dann während 10 Minuten durchgeführt, wobei überzogene Tabletten erhalten wurden. Die überzogenen New LuIu Gold-Tabletten wurden von den überzogenen Placebo-Tabletten durch Sieben abgetrennt.

Die so erhaltenen Tabletten hatten eine glatte und glänzende Oberfläche und es wurde festgestellt, daß die Zerfallszeit 16 Minuten in der ersten Lösung gemäß JP VIII und 16 Minuten in Wasser bei 37⁰C betrug. Der Gewichtsverlust beim Trocknen betrug 3,0 % bei der nichtüberzogenen Tablette und 2,9 % bei der überzogenen Tablette und während des Beschichtungsvorgangs wurde kein Eindringen von Feuchtigkeit beobachtet.

Beispiel 4

In eine Beschichtungsvorrichtung wurden 11 kg Tabletten mit einem Durchmesser von 6,5 mm und R = 8,0 mm, die jeweils ein Gewicht von 100 mg hatten und 50 mg 2-(2-Isopropylindan-5-yl)-propionsäure enthielten, gegeben und sprühbeschichtet. Die Zusammensetzung der Überzugslösung ist in Tabelle 4 beschrieben und die unter Verwendung der überzogenen Tabletten erhaltenen Testergebnisse sind In

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Tabelle 5 gezeigt.

TABELLE 4

Lösung	A	B	C	D
HPMC	10	10	10	10
weißes Bie nenwachs	0	2	2	2
Sorbitan-tri- oleat	0	0	0,2	0,2
Wasser	90	88	87,8	10
Äthanol	0	0	0	77,8

TABELLE 5

Lösung

Menge der aufgetragenen Feststoffe (mg/T)

3,6

4,8

3,6

4,0

3,6

4,8

3,6

4,8

Glanz

*1

Geschmack

*1

Schutzeffekt

*2

Auflösung *3
(min)

ti

t₅₀-ti

0,1
1,1

0,6 1,0

0,8 1,2

1,1 1,2

1,3 1,1

3,5 1,1

1,5 1.1

4,1 1.1

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Die in der Tabelle verwendeten Symbole, die auch in den nachfolgenden Beispielen angewendet werden, haben folgende Bedeutung ϊ

* 1 X : Schlecht Δ : Etwas schlecht 0: Gut

* 2 Grad des Auftretens des charakteristischen bitter-adstrin-

gierenden Geschmacks des Wirkstoffes, wenn die Tablette 1 Minute lang im Mund gehalten und auf der Zunge gerollt wird.

X : Starker Geschmack Δ J Kaum Geschmack zu bemerken O ^: Völlig frei von Geschmack

* 3 Der Auflösungstest wurde nach der USP-Methode durchgeführt.

ti : Verzögerung der Auflösung

t_5Q: Zur Auflösung der Hälfte des Wirkstoffes in einer Tablette erforderliche Zeit (Halbwertszeit)

Beispiel 5

In ein Beschichtungsgefäß wurden 11 kg Tabletten mit einem Durchmesser von 8,5 mm und R = 10,5 mm gegeben, die jeweils ein Gewicht von 220 mg hatten und 50 mg 2-(2-1sopropylindan-5-yl)-propionsäure enthielten. Die Tabletten wurden sprühbeschichtet, bis die als Überzugsfilm aufgetragenen Feststoffe ein Gewicht von 4 mg/T hatten. Die Zusammensetzung der Überzugslösung ist in Tabelle 6 angegeben.

TABELLE 6

Zusammensetzung^der^überzugslösung^^^^Gewicht/Ge-

wicht}

HPMC

weißes Bienenwachs

Sorbitantrioleat

Wasser

5 1

0,1 93,9

9098 1 5/00

Die mit der vorstehend angegebenen Masse überzogene Tablette hatte guten Glanz und glatten, milden Geschmack und der charakteristische bitter-adstringierende Geschmack des Wirkstoffes konnte nicht festgestellt werden, wenn die Tablette eine Minute im Mund gehalten und auf der Zunge gerollt wurde. Der Auflösungstest wurde mit der nichtbesohichteten Tablette zu Vergleichszwecken durchgeführt und die erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt, aus der für die mit der vorstehend angegebenen Masse überzogene Tablette eine festgelegte Verzögerung der Auflösung klar ersichtlich ist. Das anschließende Auflösungsschema ist etwa das gleiche, wie bei der nichtüberzogenen Tablette. Dadurch wird angezeigt, daß der Überzug keine Wirkung auf die Freigaberate des Wirkstoffes hat.

Zu Vergleichszwecken sind in Fig. 1 die entsprechenden Freigabekurven für die mit der erfindungsgemäßen Masse überzogene Tablette und die nichtüberzogene Tablette gezeigt. In dieser Figur ist mit 1 die Freigabekurve der Tablette bezeichnet, die mit der in Beispiel 5 beschriebenen Masse überzogen ist, und 2 zeigt die entsprechende Kurve der nichtüberzogenen Tablette an.

Beispiel 6

In ein Beschichtungsgefäß wurden 11 kg Tabletten mit einem Durchmesser von 8,5 mm und R = 10,5 mm gegeben, die jeweils ein Gewicht von 220 mg hatten und 3 mg Natriumbenzoat enthielten. Die Tabletten wurden sprühbeschichtet, bis die Feststoffe des Überzugsfilms ein Gewicht von 5,3 mg/T erreicht hatten. Die Zusammensetzung der Überzugslösung ist in Tabelle 7 gezeigt. Die Ergebnisse von Tests mit der überzogenen Tablette sind in Tabelle 8 gezeigt.

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TABELLE 7
Zusammensetzung_der_(^erzugslösungj__%_{Gewicht/Gewicht}

Lösung	A	B	C
HPMC	12,5	12,5	12,5
Weißes Bienenwachs	2,5	0	0
Carnaubawachs	0	2,5	0
Stearinsäure	0	0	2,5
Siliconöl KS 66	0,25	0,25	0,25
Wasser	84,75	84,75	84,75

TABELLE 8 Ergebnisse_des_Tests

Lösung

nichtüberzogene Tablette

Fähigkeit zur
Bildung des
Überzugsfilms

Glanz

Geschmack

Auflösung (min)

ti

t₅₀-ti

0,1 0,4

1,3 0,4

1,4 0,4

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Beispiel 7

In ein Beschichtungsgefäß wurde 1 kg Tabletten mit einem Durchmesser von 8,5 mm und R = 10,5 mm gegeben, die jeweils ein Gewicht von 220 rag hatten und 50 mg 2~(2-Isopropylindan-5-yl)-propionsäure enthielten. Die Tabletten wurden sprühbeschichtet, bis die Feststoffe des Überzugsfilms eine Menge von 4,3 mg/T erreicht hatten. Die Zusammensetzung der Überzugslösung ist in Tabelle 9 beschrieben. Zuerst wurde HPMCP in einer wässrigen 0,1 η NaOH-Lösung gelöst und danach wurden das Wachs und Sorbitantrioleat zugesetzt und das so erhaltene Gemisch wurde unter Erhitzen mit Hilfe eines Homogenmischers dispergiert. Die mit der überzogenen Tablette erhaltenen Testergebnisse sind in Tabelle 10 gezeigt.

TABELLE 9 ZusammenGetzung_der_Uberzu^

Lösung	A	B
HPMCP	10,0	10,0
NaOH	1,0	1,0
Weißes Bienenwachs	0	2,0
Sorbitantrioleat	0	0,2
Wasser	89,0	86,8

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TABELLE 10

Lösung	ti t₅₀-ti	A	O	B	nichtüberzoge- ne Tablette
Fähigkeit zur Bildung des Überzugsfilms	Δ	O	-
Glanz	Δ	O	X
Geschmack	1,5 1,5	©	X
Auflösung (min)	3,0 1,5	0,2 1,6

Beispiel 8

In ein Beschichtungsgefäß wurde 1 kg Tabletten mit einem Durchmesser von 8,5 mm und R = 10,5 mm gegeben, die Jeweils ein Gewicht von 220 mg hatten und 10 mg Natriurnbenzoat enthielten. Die Tabletten wurden sprühbeschichtet, bis die Feststoffe des Überzugsfilms h_f 3 mg/T betrugen. Die Zusammensetzung der Überzugslösung ist in Tabelle 11 gezeigt. AEA und Fumarsäure wurden in Wasser gelöst und das Wachs und Sorbitantrioleat wurden zugesetzt und das so erhaltene Gemisch wurde unter Erhitzen mit Hilfe eines Homogenmischers dispergiert.

Die mit der überzogenen Tablette erhaltenen Testergebnisse sind in Tabelle 12 gezeigt.

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27*3183

TABELLE 11

Lösung	A	B
AEA	10,0	10,0
Fumarsäure	0,9	0,9
Weißes Bienenwachs	0	2,0
Sorbitantrioleat	0	0,2
Wasser	89,1	86,9

TABELLE 12 Testergebnisse

Lösung	ti t₅₀-ti	A	B	nichtüberzogene Tablette
Fähigkeit zur Bildung des Uberzugsfilms	O	O	-
Glanz .	Δ	Θ	X
Geschmack	X	Θ	X
Auflösung (min)	1,0 1,2	2,5 1,2	0,1 1,1

909815/00AO

Beispiel 9

Zu einer Lösung, die durch Auflösen von 12,5 Teilen HPMC in 84,75 Teilen Wasser hergestellt worden war, wurden 2,5 Teile Bienenwachs und 0,25 Teil Sorbitantrioleat gegeben und das Gemisch wurde auf den Schmelzpunkt des Bienenwachses erhitzt und danach mit Hilfe eines Homogenmischers dispergiert. Nach dem Abkühlen auf weniger als 40⁰C unter Fortsetzen des Dispergiervorganges wurde die so erhaltene dispergierte Flüssigkeit mit Wasser auf das 3-fache verdünnt und schließlich einer Sprühtrocknung unterworfen, wobei die Temperatur der Trocknungsluft auf 100 bis 110⁰C eingestellt und die Sprühscheibe mit 45 000 Upm betrieben wurde. Die verwendete Sprühvorrichtung war ein "Anhydro Spray Dryer" (hergestellt in Dänemark).Die Korngröße des sprühgetrockneten Pulvers betrug etwa 100 u und wenn aus dem getrockneten Pulver unter Verwendung eines gewöhnlichen Rührers erneut eine wässrige Dispersion hergestellt wurde, so lag in dieser die Korngröße des Bienenwachses in der gleichen Größenordnung wie in der Lösung vor der Sprühtrocknung. Im Hinblick auf die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit wurde kein Unterschied zwischen der Dispersion vor und nach der Sprühtrocknung beobachtet und diese Feuchtigkeitsdurchlässigkeit betrug 261 (HpO.g/m /Tag). Auch die anderen Eigenschaften des Überzugsfilms waren gleich, unabhängig davon, ob die wässrige Dispersion vor oder nach der Sprühtrocknung verwendet wurde.

Beispiel 10

Eine Überzugslösung wurde mit der gleichen Zusammensetzung und nach der gleichen Herstellungsmethode wie in Beispiel 3 hergestellt, auf das 2-fache mit Wasser verdünnt und danach mit Hilfe des Anhydro Spray Dryers unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet : Temperatur der Trocknungsluft : 100 bis 110⁰C, Betrieb der Sprühscheibe mit 45 000 Upm. Die Teilchengröße des so erhaltenen sprühgetrockneten Pulvers betrug etwa 100 ρ und die Teilchengröße der Stearinsäure in der aus dem Pulver wieder hergestellten wässrigen Lösung (Dispersion) lag in der gleichen Größen-

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Ordnung wie in der Dispersion vor der Sprühtrocknung. Die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit des erhaltenen Überzugsfilms betrug 190 (HpO.g/m /Tag) und lag in der gleichen Größenordnung wie der Wert des überzugsfums, der mit der Lösung vor der Sprühtrocknung gebildet worden war.

Eine mit der aus dem Pulver wieder hergestellten wässrigen Dispersion unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3 überzogene Tablette zeigte eine glatte und glänzende Oberfläche und die Zerfallszeit betrug 16 Minuten in der ersten Lösung gemäß der Spezifikation nach JP VIII und 16 Minuten in V/asser bei 37°C. Dies waren die gleichen Werte, die bei Anwendung der Überzugslösung vor der Sprühtrocknung erhalten wurden.

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L e e r s e i t e

Claims

SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCH: PJ3EL-HC PF EBEINGHAUS FINCK MARIAHILFPLATZ 2*3, MÖNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O1 D-8000 MÖNCHEN 95 KARL LUOWIQ SCHIFF DIPL. CHEM. OR. ALEXANDER V. FÜNER OIPL. ING. PETER STREHL DIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜBEL-HOPF DIPL. ING. DIETER EBBINSHAUS DR. ING. DIETER FINCK TELEFON (OSO) 48 2O64 TELEX 5-Q3 565 AURO D TELEGRAMME AUROMARCPAT MÜNCHEN 26. September 1977 SANKYO CO., LTD. DA-13 064 Überzugsmassen für SchutzüberzUge PATENTANSPRÜCHE

1. überzugsmasse für Schutzüberzüge auf Basis einer wässrigen Lösung einer wasserlöslichen, filmbildenden Substanz, dadurch gekennzeichnet , daß sie in dieser wässrigen Lösung di· spergierte feine Teilchen eines Metallsalzes einer höheren Fettsäure, einer höheren Fettsäure mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 90°C oder eines Wachses oder einer wachsartigen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 9O⁰C oder mehrerer dieser Verbindungen enthält.

2. überzugsmasse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Lösung außerdem ein oberflächenaktives Mittel und/oder Siliconöl enthält.

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3. Überzugsmasse nach Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet, daß sie als wasserlösliche filmbildende Substanz Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, ein Salz von Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat, ein Salz von Celluloseacetat-phthalat, ein Salz von Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat oder ein Salz eines Acrylat-Polymeren enthält.

4. Überzugsmasse nach Anspruch 3, dadurch gekennzeich net, daß als Salz von Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat ein Salz mit einer dibasischen organischen Carbonsäure vorliegt und daß das Salz von Celluloseacetat-phthalat, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat oder des Acrylat-Polymeren ein Alkalimetallsalz oder Ammoniumsalz ist.

5. Überzugsmasse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie als wasserlösliche filrabildende Substanz Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, ein Salz von Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat oder ein Salz von Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat enthält.

6. Überzugsmasse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Metallsalz einer höheren Fettsäure ein Erdalkalimetallsalzvon Stearinsäure enthält.

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7. überzugsmasse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Metallsalz einer höheren Fettsäure Magnesium- oder Calciumstearat enthält.

8. überzugsmasse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie als höhere Fettsäure Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure enthält.

9. überzugsmasse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß als Wachs Carnaubawachs, Walrat, Bienenwachs, weißes Bienenwachs oder ein hydriertes pflanzliches Öl vorliegt.

10. Überzugsmasse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als oberflächenaktives Mittel ein ionisches oder nichtionisches oberflächenaktives Mittel enthält.

11. Überzugsmasse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als oberflächenaktives Mittel einen Fettsäureester von Sorbiten, Polyoxyäthylensorbitan oder Saccharose enthält.

12. überzugsmasse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als oberflächenaktives Mittel Natriumlaurylsulfat enthält.

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13. Überzugsmasse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η η zeichnet , daß sie in dispergierter Form feine Teilchen von weißem Bienenwachs in einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Sorbitantrioleat enthält.

14. Überzugsmasse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in dispergierter Form feine Teilchen von Stearinsäure in einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat-fumarat enthält.

15. Überzugsmasse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η η zeichnet , daß sie in dispergierter Form feine Teilchen von Carnaubawachs in einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Sorbitantrioleat enthält.

16. Überzugsmasse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η η zeichnet, daß sie in dispergierter Form feine Teilchen von weißem Bienenwachs in einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Siliconöl enthält.

17. Überzugsmasse nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet , daß sie in sprühgetrockneter Form vorliegt.

18. Feste Arzneimittelzubereitung in Form von Tabletten, Dra gees oder Granulat, dadurch gekennzeichnet , daß

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sie einen Schutzüberzug aus einer Überzugsmasse nach einem der Ansprüche 1 bis 17 enthält.

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