CH631477A5

CH631477A5 - Protective coating material

Info

Publication number: CH631477A5
Application number: CH1172977A
Authority: CH
Inventors: Kozo Kurihara; Toshio Fukazawa; Izuo Ichikawa; Yoshihiko Ikegami; Naohiko Fukiyama; Masaru Ikeda
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1977-09-26
Filing date: 1977-09-26
Publication date: 1982-08-13
Also published as: FR2404029A1; FR2404029B1; DE2743183A1; GB1594102A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Schutzüber- 10 zugsfilmes auswählt.

zugsmasse, die zum Aufbringen eines feuchtigkeitsbeständigen Im Hinblick auf die soeben geschilderte gegenwärtige Lage Überzugsfilmes auf ein festes Präparat verwendet werden kann, wurden gründliche Untersuchungen vorgenommen, um diese Die Masse hat einen guten Glanz und einen glatten Geschmack Probleme zu lösen, wobei es gelang, einen besseren Überzugsund ist feuchtigkeitsbeständig, zeigt eine Maskierungswirkung, film als die bisher bekannten herzustellen, der alle oben er-die verhindert, dass der Wirkstoff in dem Präparat vor dem 15 wähnten Schwierigkeiten vollständig beseitigt. Herunterschlucken im Munde freigesetzt wird, und weist eine Die erfindungsgemässe Überzugsmasse enthält, wie weiter definierte und geeignete Verzögerung der Auflösung auf, die unten im einzelnen erläutert wird, feine Partikel einer oder eine schnelle Freigabe des Inhaltes nach dem Herunterschluk- mehrerer Verbindungen, die aus (1) Metallsalzen höherer Fettken gewährleistet. säuren, (2) höheren Fettsäuren mit einem Schmelzpunkt im Be-

Auf Tabletten, Pillen und Granulate wird gewöhnlich unter 2c reich von 40 bis 90 °C und (3) Wachsen mit einem Schmelz-Verwendung verschiedener Arten von hochmolekularen Ver- punkt im Bereich von 40 bis 90 °C gewählt sind, dispergiert in bindungen als Überzugsmaterial ein Überzug aufgebracht, um einer wässrigen Lösung einer oder mehrerer wasserlöslicher eine Verschlechterung oder Zersetzung des Wirkstoffes infolge Filmgrundlagen, die oberflächenaktive Mittel und/oder Silikonseiner hygroskopischen oder anderer Eigenschaften entweder öl enthalten kann. Wenn mehrere Verbindungen verwendet beim Herstellungsverfahren oder während der Aufbewahrung 25 werden, können sie aus jeder der Gruppen (1), (2) und (3)

bis zur Verabreichung zu verhindern. Als für diesen Zweck ver- gewählt werden.

wendbare hochmolekulare Verbindungen sind Schellack, Celluloseacetophthalat (CAP), Copolymerisate von 2-Methyl-5-vi- Das feste Präparat kann mit einem hervorragenden feuch-nylpyridin, Methylacrylat und Methacrylsäure (MPM), Äthyl- tigkeitsbeständigen Schutzfilm überzogen werden, der durch cellulose (EC), Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat (AEA) und 30 Sprühen der erfindungsgemässen Masse auf das Präparat in her-dergl. bekannt. kömmlicher Weise gebildet wird. Das so erhaltene überzogene

Bei der Ausführung des Überziehens mit derartigen hoch- Präparat kann weiter mit einer Überzugsschicht aus Zucker,

molekularen Verbindungen, wie sie oben genannt wurden, wer- Gelatine oder dergl. versehen werden. Jedoch besitzt das über-

den diese im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel zogene Präparat selbst eine glänzende und glatte Oberfläche,

mit hoher Flüchtigkeit gelöst, worauf die resultierende Lösung 35 die für den Verkauf als mit einem Film überzogenes Präparat für den Spritzauftrag verwendet wird. In diesem Falle wird das genügend gut ist.

organische Lösungsmittel mit der Abluft in die Luft geleitet und Als für die vorliegende Erfindung brauchbare wasserlösliche wird eine Quelle der Luftverunreinigung ; daher sind Vorrich- Filmgrundlagen kommen nicht nur im wesentlichen wasserlösli-tungen erforderlich, um die Abluft zwecks Entfernung des orga- che hochmolekulare Verbindungen, wie Hydroxypropylcellulo-nischen Lösungsmittels mit Wasser zu waschen. Um gute Ar- 40 se oder Hydroxypropylmethylcellulose, sondern auch Verbin-beitsbedingungen aufrechtzuerhalten, sind ferner grosse Un- düngen, die wasserlöslich gemacht werden können, wie eine kosten für Klimaanlagen, Explosionsschutz für elektrische Ge- saure wässrige Lösung von Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat rate und anderes erforderlich, und auch die Kosten des verwen- oder eine alkalische wässrige Lösung von Celluloseacetophtha-deten Lösungsmittels sind auf keinen Fall vernachlässigbar. lat, Schellack oder Hydroxypropylmethylcellulosephîhalat, in Man würde denken, dass derartige Probleme durch Verwen- 45 Betracht. Andere repräsentative Beispiele von wasserlöslichen dung von Wasser als Überzugslösungsmittel gelöst werden Filmgrundlagen sind Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, könnten, aber sie blieben aus verschiedenen Gründen noch un- Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinyl-gelöst. Der erste Grund ist, dass keine wasserlöslichen Film- pyrrolidon, organische Säuresalze von Polyvinylacetaldiäthyl-grundlagen mit guter Feuchtigkeitsbeständigkeit bekannt sind, aminoacetat, Natriumhydroxypropylmethylcellulosephthalat, und der zweite Grund ist, dass bei Verwendung einer wässrigen 50 Natriumalginat, Natriumsalze von Copolymerisaten aus 2-Me-Überzugslösung die Feuchtigkeit während des Spritzprozesses thyl-5-vinylpyridin, Methylacrylat und Methacrylsäure, Nain das Präparat eindringt. triumcelluloseaeetophthalat oder dergl.

Es sind bereits flüssige Überzugsmassen bekannt, die eine Von diesen Verbindungen hat jedoch Hydroxypropylcellu-Mischung von Stearinsäure oder dergl., die Feuchtigkeitsbestän- lose in gewissem Grade ein schlechteres Vermögen zur Bildung digkeit verleiht, mit einer wasserlöslichen Filmgrundlage mit an 55 eines Überzugsfilmes als andere hochmolekulare Verbindunsich schlechter Feuchtigkeitsbeständigkeit, wie Hydroxypropyl- gen. Unter den organischen Säuresalzen von Polyvinylacetaldi-cellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ei- äthylaminoacetat ist das Fumarat im Hinblick auf die Toxizität, nem organischen Säuresalz von Polyvinylacetaldiäthylamino- den Geschmack und die Löslichkeit zu bevorzugen. Eine wässri-acetat oder dergl., aufweist. In diesem Falle ergibt sich jedoch ge Lösung von Natriumalginat, die durch Partialhydrolyse her-der Nachteil, dass die Verwendung eines organischen Lösungs- 60 gestellt ist und eine gesenkte Viskosität hat, wird vorzugsweise mittels zum Lösen der Stearinsäure unvermeidlich ist. als Überzugslösung verwendet, weil die Konzentration des Na-Eine der wichtigsten Anforderungen an überzogene feste triumalginats in dieser Lösung erhöht werden kann. Ein ÜberArzneimittel, die oral verabreicht werden, ist, dass sie maskiert zugsfilm aus Natriumcelluloseacetophthalat ist weniger zu besind, um zu verhindern, dass der Wirkstoff der einen scharfen Vorzügen, weil es die Neigung hat, während der Aufbewahrung Geschmack und einen unangenehmen Geruch hat, aus dem Prä- 65 Essigsäure freizusetzen.

parat in den Mund in Freiheit gesetzt wird. Diese Eigenschaft Es werden diejenigen höheren Fettsäuren verwendet, die des Überzugsfilmes muss mit der Eigenschaft verträglich sein, einen Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 90 °C haben, wie dass der Inhalt des Präparates nach dem Verschlucken schnell Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure oder

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dergleichen, wobei diejenigen mit einem Schmelzpunkt im Be- stört die Dispergierung des Wachses und der Fettsäure überreich von 50 bis 70 °C besonders bevorzugt werden. haupt nicht.

Als Wachse können neben Carnaubawachs, Walwachs, Bienenwachs, weissem Bienenwachs und dergl. auch hydrierte Es besteht keinerlei Beschränkung hinsichtlich der Konzenpflanzliche Öle mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 5 tration der festen Materialien in der Überzugslösung. Jedoch 90 °C verwendet werden. ergaben Überzugstests, die unter verschiedenen Bedingungen

Von den Metallsalzen von höheren Fettsäuren werden, um unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel ausgeführt den Aufwand für die Zerkleinerung einzusparen, diejenigen be- wurden, dass der gebildete Überzugsfilm bei einer geringen vorzugt, die schon im Handel als feine Partikel erhältlich sind, Uberzugsrate des festen Materials pro Flächeneinheit des Prä-wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat. Unter feinen Parti- îoparates zum Abblättern neigt, während bei Verwendung einer kein wird verstanden, dass sie eine Grösse von weniger als meh- Überzugslösung mit einer zu hohen Konzentration kein gleich-rere um haben, und die dispergierten Partikel werden umso mässiger Film gebildet wird, sondern der Film eine rauhe Obermehr bevorzugt, je kleiner sie sind. flächen aufweist.

Die Wirkung der Senkung der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit Das Mischungsverhältnis von Wachs, höherer Fettsäure wird bei einer wasserlöslichen Filmgrundlage, die nur mit einem 15 und/oder Metallsalz einer höheren Fettsäure zu wasserlöslicher oberflächenaktiven Mittel gemischt ist, überhaupt nicht beob- Filmgrundlage unterliegt im allgemienen keinen Beschränkun-

achtet, sondern erscheint erst bei einer Filmgrundlage, die gen, aber ein zu geringer Gehalt an Wachs, höherer Fettsäure gleichzeitig mit dem Wachs, der höheren Fettsäure und/oder und/oder Metallsalz einer höheren Fettsäure verschlechtert den dem Metallsalz einer höheren Fettsäure sowie mit dem oberflä- Glanz und den glatten Geschmack, während bei Verwendung chenaktiven Mittel gemischt ist. 20 einer zu grossen Menge das Filmbildungsvermögen herabgesetzt

Die oberflächenaktiven Mittel eignen sich ohne Rücksicht und das Auftreten von Runzeln und Furchen begünstigt wird,

darauf, ob sie ionisch oder nichtionogen sind. Als nichtionogene Die zu verwendende Menge des oberflächenaktiven Mittels ist oberflächenaktive Mittel werden die Fettsäureester von Sorbi- gewöhnlich nicht beschränkt, aber eine zu grosse Menge sollte tan, Polyoxyäthylensorbitan und Saccharose bevorzugt. Als io- vermieden werden, weil sie zuweilen einen schlechten Einfluss nische oberflächenaktive Mittel werden diejenigen der anionak- 2s auf die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit hat. Es gibt auch keinerlei tiven Reihe bevorzugt. Die besonders bevorzugten Beispiele Beschränkungen hinsichtlich der verwendeten Menge des Sili-

sind Sorbitantnoleat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylensor- conöls, aber es sollte nicht zu viel verwendet werden, weil bitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylensorbitan- dadurch bisweilen das Haftvermögen des Filmes an der Tablette monooleat, Natriumlaurylsulfat und die Fettsäureester der Sac- herabgesetzt wird.

charose. 30 Es ist natürlich möglich, zwei oder mehr wasserlösliche

Ferner können gewünschtenf alls Nahrungsmittelpigmente, Filmgrundlagen und/oder zwei oder mehr Wachse und/oder

Färbemittel, wie Titanoxyd, Weichmacher, wie Polyäthylengly- zwei oder mehr höhere Fettsäuren und/oder zwei oder mehr col, oder Parfüms zugesetzt werden. Um die Vermehrung von Metallsalze von höheren Fettsäuren und/oder zwei oder mehr

Keimen zu hemmen, können der vorliegenden Masse IConser- oberflächenaktive Mittel und/oder zwei oder mehr Siliconöle zu vierungsmittel, wie die Parabene, zugesetzt werden. 35 verwenden.

Die Herstellung der Überzugslösung kann erfolgen, indem Mit der erfindungsgemässen Masse hergestellte Überzugsfil-

man feine Partikel des Wachses, der höheren Fettsäure und/ me haben sowohl feuchtigkeitsbeständige Eigenschaften als oder des Metaösalzes einer höheren Fettsäure mit einer geeig- auch Auflösungsvermögen und können natürlich nicht nur als neten Dispergiervorrichtung in einer wässrigen Lösung der was- letzter Überzug, sondern auch als Unterüberzug verwendet serlöslichen Filmgrundlage, die auch ein oberflächenaktives 40 werden.

Mittel und/oder Silikonöl enthalten kann, dispergiert. Wenn das Die erste Eigenschaft der vorliegenden Massen besteht, wie

Wachs und die höhere Fettsäure in massivem Zustand verwen- oben erwähnt, in der Bildung eines Schutzfilmes mit hervorra-

det werden, kann die wässrige Lösung der wasserlöslichen Film- gender Feuchtigkeitsbeständigkeit, und diese Tatsache wird in grundlage erhitzt werden, bis sie geschmolzen sind, worauf das den Tabellen I und II für verschiedene Überzugsmassen darge-

Gemisch unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung di- 45 stellt. Die Wirkung der Verwendung eines oberflächenaktiven spergiert wird. Es gibt bestimmte wasserlösliche Filmgrundla- Mittels zusammen mit einem Wachs ist in Tabelle III wiederge-

gen, die beim Erhitzen gelieren, aber eine derartige Gelierung geben.

Tabelle I

Zusammensetzung (Gew.-%) und Feuchtigkeitsdurchlässigkeit verschiedener Überzugsmassen

Vergleich 1

Vergleich 2 Vergleich 3

Komponente *1

*2

Masse 1

Masse 2

Masse 3

Masse 4

Masse 5

Masse 6

AEA 10

2,1

4,2

2,1

HPMC

10

7,0

6,4

4,3

6,4

HPC

10

7,0

Fumarsäure

0,2

0,4

0,2

Stearinsäure

3,0

1,5

3,0

Magnesiumstearat

1.5

Polyäthylen-

sorbitanmonooleat

0,3

0,8

Wasser

Rest

Äthanol 45

Aceton 45

Summe 100

100

Feuchtigkeits

durchlässigkeit 120

550

406

84

203

59

239

95

111

[HzO • g/m2 /Tag] *3

5 631477

*1 Wasserunlöslicher und feutigkeitsbeständiger Überzugsfilm *2 Wasserlösliche Filmgrundlage

*3 Japanische Norm JIS Z-0208-1973,40 °C, 90% relative Feuchtigkeit, Werte bei einer Filmdicke von 100 n

AEAPolyvinylacetaldiäthylaminoacetat HPMC Hydroxypropylmethylcellulose HPC Hydroxypropylcellulose

Tabellen

HPMC

100

83,3

98,0

83,3

82,0

Bienenwachs

0

16,7

0

8,35

16,4

0

16,4

Stearinsäure

0

16,7

0

8,35

0

16,4

0

Sorbitantrioleat

0

2,0

0

1,6

0

Siliconöl KS-66*1

0

1,6

Lösungsmittel

Wasser

Feuchtigkeitsdurch

lässigkeit

[H20 • g/m2/Tag]*2

550

355

354

693

391

251

245

301

*1 Lieferant Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.

*2 Gleich wie in Tabelle I

HPMC Hydroxypropylmethylcellulose

Tabelle III

Zugesetzte Menge eines oberflächenaktiven Mittels (Gew.-%) und Feuchtigkeitsdurchlässigkeit

HPMC 83,3 82,0 82,0 82,0 82,0

Bienenwachs 16,7 16,4 16,4 16,4 16,4

Sorbitantrioleat 1,6

Polyoxyäthylensorbitan-

monooleat 1,6

Natriumlaurylsulfat 1,6

Saccharosefettsäureester

DKF10 *1 1,6

Lösungsmittel Wasser Wasser Wasser Wasser Wasser

Feuchtigkeitsdurchlässigkeit

[H20 ■ g/m2/Tag] *2 355 251 275 296 305

*1 Lieferant Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.

*2 Wie Tabelle I

HPMC Hydroxypropylmethylcellulose

Die Messung der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit in Tabelle I finition erteilt, während die Verbesserung des Glanzes und des wurde nach der Schalenmethode der japanischen Industrienorm glatten Geschmackes, die durch das Wachs, das Metallsalz einer ausgeführt. Wie aus Tabelle I deutlich ersichtlich ist, wiesen die höheren Fettsäure und/oder die höhere Fettsäure herbeigeführt aus den erfindungsgemässen Massen hergestellten Überzugsfil- wird, aufrechterhalten bleibt. Tabelle III zeigt die Wirkungen, me bessere Feuchtigkeitsbeständigkeit auf als diejenigen aus so die sich aus der Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, zusammen mit einem Wachs ergeben.

und einige der erfindungsgemässen Massen zeigten die gleiche Ferner wurde gefunden, dass der Wirkstoff aus dem überzo-

Feuchtigkeitsbeständigkeit wie ein wasserunlöslicher und feuch- genen Präparat nach einer definierten Verzögerung der Auflö-tigkeitsbeständiger Überzugsfilm (z.B. Polyvinylacetaldiäthyl- sung sehr schnell freigesetzt wurde. Die Verzögerung der Auflö-aminoacetat). Wie in Tabelle II gezeigt, ergab ein Überzugsfilm, 55 sung Hess sich, wie gefunden wurde, leicht und frei regulieren je der aus einer wasserlöslichen Filmgrundlage und einem oberflä- nach der Art und dem Mischungsverhältnis des Wachses, der chenaktiven Mittel zusammengesetzt war, keinerlei Verbesse- höheren Fettsäure, des Metallsalzes einer höheren Fettsäure rung gegenüber einem Überzugsfilm aus einer wasserlöslichen und/oder des oberflächenaktiven Mittels sowie nach der aufge-Filmgrundlage allein. Mit anderen Worten: Der Zusatz eines brachten Menge pro Flächeneinheit des Präparates. Somit liegt oberflächenaktiven Mittels allein verschlechtert eher die Quali- 60 die zweite Eigenschaft der vorliegenden Masse darin, dass sie tät des Überzugsfilmes, der aus der wasserlöslichen Filmgrund- nicht nur hervorragende feuchtigkeitsbeständige und Auflö-lage zusammengesetzt ist. sungseigenschaften hat, sondern auch eine definierte und geeig-

Unerwarteterweise wurde jedoch durch Zugabe eines ober- nete Verzögerung des Zerfalls und der Auflösung. Wenn daher flächenaktiven Mittels zusammen mit einem Wachs, einem Me- eine Tablette mit bitterem Geschmack mit der erfindungsge-tallsalz einer höheren Fettsäure und/oder einer höheren Fett- 65 mässen Masse überzogen wird, erhält sie einen günstigen glatten säure zu der wasserlöslichen Filmgrundlage die Feuchtigkeits- Geschmack, und der bittere Geschmack ist nicht feststellbar, durchlässigkeit des Filmes beträchtlich gesenkt und dem Film wenn man die überzogene Tablette 1 Minute lang auf der Zunge eine definierte Verzögerung der Auflösung gemäss obiger De- im Mund herumrollt.

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Die dritte Eigenschaft der erfindungsgemässen Masse besteht in einer bemerkenswerten Verbesserung der Durchführbarkeit der Überzugsoperationen. Beim Spritzauftrag einer wässrigen Lösung der wasserlöslichen Filmgrundlage, wie Hydr-oxypropyl-methylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, auf eine festes Präparat ist es schwierig, einen guten Film zu bilden, da ein gegenseitiges Zusammenhaften der Präparate und eine Haftung des Präparates an der Wandung des Dragierkessels stattfinden kann. Wenn man mit der vorliegenden Masse überzieht, wird jedoch weder eine solche Haftung noch ein solches Zusammenhaften beobachtet, trotzdem man Wasser als Lösungsmittel verwendet, und ein guter Film sich leicht mit verbesserter Durchführbarkeit erhalten.

Die erfindungsgemässe flüssige Schutzüberzugsmasse kann zu einem Pulver oder Granulat sprühgetrocknet werden, das in Wasser dispergiert und beim Gebrauch aufgebracht werden kann. Diese Dispergierung kann leicht ohne Erhitzen erfolgen. Das Überziehen mit der so dispergierten Flüssigkeit kann in gleicher Weise wie vor dem Sprühtrocknen erfolgen, wobei keinerlei Unterschied hinsichtlich der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit, die ein Mass für die Feuchtigkeitsbeständigkeit ist, zwischen mit den Flüssigkeiten vor und nach dem Sprühtrocknen gebildeten Filme beobachtet wurde.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung einer Überzugslösung

10 Teile einer 7,2 gew.-%igen wässrigen Hydroxypropylme-thylcelluloselösung wurden auf einem Wasserbad auf 70 °C erhitzt. Andererseits wurden 3 Teile Stearinsäure durch Erhitzen auf einem Wasserbad geschmolzen, worauf die geschmolzene Verbindung unter Halten der Temperatur auf 70 °C in die oben beschriebene Hydroxypropylmethylcelluloselösung gegossen wurde, wobei unter Erwärmen unter Verwendung eines TK Ho-momixer (geliefert von Tokushu Kika Kogyo Co., Ldt.) kräftig gerührt wurde. Nach 5 Minuten wurde das Erhitzen beendet und das Gemisch mit Wasser auf Raumtemperatur abgekühlt. 13 Teile der so erhaltenen cremigen Substanz wurden mit 87 Teilen einer 7,2 gew.-%igen wässrigen Hydroxypropylmethyl-celluloselösung gemischt, um eine Uberzugslösung herzustellen, deren endgültige Zusammensetzung folgendennassen war: Hydroxypropylmethylcellulose 7,0 Gew.-%

Stearinsäure 3,0 Gew.-%

Wasser 90 Gew.-%

Beschichtung

In einen kleinen apfelförmigen Kessel wurden 800 g Tabletten (150 mg/Tablette; Zerfallzeit 1 Minute) gegeben, die aus 15 Teilen wasserfreier kristalliner Glucose, 13 Teilen Kartoffelstärke, 1,5 Teilen Magnesiumstearat und 120,5 Teilen Lactose bestanden, worauf sie mit der Uberzugslösung mit der oben beschriebenen Zusammensetzung in üblicher Weise durch Spritzauftrag beschichtet wurden. Das Spritzen wurde intermittierend ausgeführt, bis die Zunahme des durchschnittlichen Tablettengewichtes 7,5 mg/Tablette betrug, wobei die Überzugslösung Raumtemperatur hatte, die Trocknungsluft eine Temperatur von 75 °C hatte und die Tablettentemperatur 50 °C betrug. Danach wurde 10 Minuten lang weiter getrocknet, um überzogene Tabletten herzustellen.

Die so erhaltenen Tabletten hatten eine glatte und glänzende Oberfläche, und die Zerfallzeit in der ersten Lösung, die in der japanischen Pharmakopoe, 8. Auflage, angegeben ist, wurde auf 6 Minuten und die Zerfallzeit in Wasser von 37 °C auf 7 Minuten geschätzt. Der Gewichtsverlust beim Trocknen betrug 3,3% bei der unbeschichteten Tablette und 3,2% bei der beschichteten Tablette. Bei dem Überzugsverfahren wurde keine Erhöhung des Feuchtigkeitsgehaltes der Tablette beobachtet.

Beispiel 2 Herstellung der Überzugslösung

2,1 Teile Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat wurden unter Rühren in einer Lösung von 0,2 Teilen Fumarsäure in 89 Teilen s Wasser gelöst, worauf 6,4 Teile Hydroxypropylmethylcellulose und 0,3 Teile Polyoxyäthylensorbitanmonooleat zugesetzt und gelöst wurden. Danach wurden 1,5 Teile Magnesiumstearat zu der Lösung gegeben und unter kräftigem Rühren suspendiert, um eine Überzugsmasse herzustellen.

io Unter Verwendung einer Uberzugslösung der oben beschriebenen Zusammensetzung wurden unter den in Beispiel 1 angewendeten Bedingungen beschichtete Tabletten hergestellt. Die so erhaltenen Tabletten hatten einen etwas schlechteren Glanz der Oberfläche, aber der Uberzug erfüllte den Zweck i5 eines Schutzüberzuges befriedigend. Die Zerf allzeit betrug 4 Minuten in der ersten Lösung, die in der japanischen Pharmakopoe, 8. Auflage, angegeben ist, und 7 Minuten in Wasser von 37 °C.

20 Beispiel 3

Herstellung der Überzugslösung

2,1 Teile Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat wurden in einer Lösung von 0,2 Teilen Fumarsäure und 45 Teilen Wasser gelöst. Die obige Lösung wurde auf ca. 70 °C erwärmt und dann mit 1,5 25 Teilen Stearinsäure versetzt, die vorher in einem getrennten Gefäss bei ca. 70 °C geschmolzen worden war, worauf das Gemisch 5 Minuten lang kräftig gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, um die Lösung I herzustellen.

Die Lösung II wurde durch Auflösen von 6,4 Teilen Hydr-30 oxypropylmethylcellulose in 43 Teilen Wasser hergestellt und unter Rühren mit 48,8 Teilen der Losung I gemischt, und die Gesamtmenge des Gemisches wurde durch Zugabe von 1,8 Teilen Wasser auf 100 Teile gebracht, wobei eine Überzugslösung erhalten wurde. Die endgültige Zusammensetzung der Lösung 35 ist folgendermassen.

Hydroxypropylmethylcellulose Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat Fumarsäure 40 Stearinsäure Wasser

6.4 Gew.-% 2,1 Gew.-% 0,2 Gew.-%

1.5 Gew.-% 89,8 Gew.-%

Überziehen

1,5 kg zusammengesetzte Erkältungstabletten («New LuLu 45 Gold», Markenprodukt der Patentinhaberin; 260 mg/Tablette; Zerfallzeit 14 Minuten in der ersten Lösung, die in der japanischen Pharmakopoe, 8. Auflage, angegeben ist) wurden zusammen mit 150 kg Placebotabletten, die eine andere Grösse als die New LuLu Gold-Tabletten hatten, in einen grossen apfelförmi-50 gen Kessel gebracht und in herkömmlicher Weise durch Spritzauftrag mit der Überzugslösung der oben beschriebenen Zusammensetzung beschichtet. Das Spritzen erfolgte kontinuierlich, bis die Zunahme des durchschnittlichen Gewichtes der Tablette 8,0 mg pro Tablette betrug, wobei die Überzugslösung 55 Raumtemperatur hatte, die Trocknungsluft eine Temperatur von 80 °C hatte und die Temperatur der Tablette 50 °C betrug. Dann wurde 10 Minuten lang zusätzlich getrocknet, um beschichtete Tabletten herzustellen. Die beschichteten New LuLu Gold-Tabletten wurden durch Sieben von den beschichteten 60 Placebotabletten getrennt.

Die so erhaltenen Tabletten hatten eine glatte und glänzende Oberfläche, und die Zerf allzeit betrug 16 Minuten in der ersten Lösung, die in der japanischen Pharmakopoe, 8. Auflage, beschrieben ist, und 16 Minuten in Wasser von 37 °C. Der Ge-65 wichtsverlust beim Trocknen betrug 3,0% bei der unbeschichteten Tablette und 2,9% bei der beschichteten Tablette. Während des Uberzugsprozesses wurde kein Eindringen von Feuchtigkeit beobachtet.

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Beispiel 4

11 kg Tabletten mit einem Durchmesser von 6,5 mm und R = 8,0 mm, die je 100 mg wogen und 50 mg 2-(2-Isopropylin-dan-5-yl)-propionsäure enthielten, wurden in einen Überzugsapparat gefüllt und durch Spritzauftrag beschichtet. Die Zusammensetzung der Überzugslösung ist in Tabelle IV angegeben, und die Ergebnisse der Tests mit den beschichteten Tabletten sind in Tabelle V zusammengefasst.

Tabelle IV

Zusammensetzung der Überzugslösung (Gew.-%)

Lösung Nr.

A

B

C

D

HPMC

10

5 Weisses Bienenwachs

0

2

Sorbitantrioleat

0

0,2

Wasser

90

88

87,8

10

Äthanol

0

77,8

HPMC Hydroxypropylmethylcellulose

Tabelle V Testergebnisse

Lösung Nr.

-

A

B

C

D

Aufgebrachte Menge,

Feststoff (mg/T)

0

3,6

4,8

3,6

4,8

3,6

4,8

3,6

4,8

Glanz *1

X

©

®

Geschmack *1

X

®

Marskierungswirkung *2

X

A

O

o o

Auflösung *3 tl

0,1

0,6

1,0

0,8

1,1

1,3

3,5

1,5

4,1

(min) t50-tl

1,1

1,0

1,3

1,2

1,1

Fussnote (gilt auch für die folgenden Beispiele):

*1 X: Schlecht. A : Ziemlich gut. © : Gut.

*2 Grad des Schmeckens der charakteristischen Bitterkeit mit Adstringenz des Wirkstoffes, wenn die Tablette 1 Minute lang im Mund auf der Zunge gerollt wird X : Starker Geschmack. A : Kaum Geschmack. O: Vollständig geschmacklos. *3 Auflösung nach des USP:

tl: Verzögerung der Auflösung t50: Für die Auflösung der Hälfte des Wirkstoffes in einer Tablette erforderliche Zeit.

Beispiel 5

11 kg Tabletten mit einem Durchmesser von 8,5 mm und R = 10,5 mm, die je 220 mg wogen und 50 mg 2-(2-Isopropyl-indan-5-yl)-propionsäure enthielten, wurden in ein Beschich-tungsgefäss gefüllt und durch Spritzauftrag beschichtet, bis das feste Material des Überzugsfilmes 4 mg pro Tablette betrug. Die Zusammensetzung der Überzugslösung war folgender-massen:

Hydroxypropylmethylcellulose Weisses Bienenwachs Sorbitantrioleat Wasser

5 Gew.-% 1 Gew.-% 0,1 Gew.-% 93,9 Gew.-%

Die mit der obigen Masse beschichteten Tabletten hatten einen guten Glanz und einen glatten Geschmack, und die charakteristische Bitterkeit mit Adstringenz des Wirkstoffes konnte nicht geschmeckt werden, wenn die Tablette 1 Minute lang auf der Zunge gerollt wurde. Der Auflösungstest wurde zum Vergleich mit der unbeschichteten Tablette ausgeführt, und die erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt, in der die freigesetzte Menge in % auf der Ordinate und die Zeit in Minuten auf der Abszisse aufgetragen sind. Die Freigabekurve der mit der Masse nach Beispiel 5 beschichteten Tablette ist mit 1 bezeichnet und die Freigabekurve der unbeschichteten Tablette mit 2. Aus Fig. 1 ist deutlich ersichtlich, dass die mit der obigen Masse beschichtete Tablette eine definierte Verzögerung der Auflösung zeigt, während das anschliessende Auflösungsverhalten etwa gleich ist wie bei der unbeschichteten Tablette. Dies zeigt darauf hin, dass die Beschichtung die Freigabegeschwindigkeit nicht beeinflusst.

Beispiel 6

11 kg Tabletten mit einem Durchmesser von 8,5 mm und R = 10,5 mm, die je 220 mg wogen und 3 mg Natriumbenzoat enthielten, wurden in ein Beschichtungsgefäss gefüllt und durch

Spritzauftrag beschichtet, bis das feste Material des Überzugs-35 films 5,3 mg pro Tablette betrug. Die Zusammensetzung der Beschichtungslösung ist in Tabelle VI wiedergegeben. Die Ergebnisse von Tests mit den beschichteten Tabletten sind in Tabelle VII wiedergegeben.

40 Tablette VI Zusammensetzung der Überzugslösung (Gew.-%)

Lösung Nr.

HPMC

Weisses Bienenwachs 45 Carnaubawachs Stearinsäure Siliconöl KS 66 Wasser

A

B

C

12,5

2,5

0

2,5

0

2,5

0,25

84,75

HPMC Hydroxypropylmethylcellulose

50

Tabelle VII Testergebnis Lösung Nr.

55

Vermögen zur Bildung eines Uberzugsfilmes Glanz Geschmack 60 Auflösung tl (min) t50-tl

Unbeschichtete Tablette

X X

0,1 0,4

A

B

C

®

O

©

®

o

®

o

1,3

1,4

0,4

Beispiel 7

1 kg Tabletten mit einem Durchmesser von 8,5 mm und 65 R = 10,5 mm, die je 220 mg wogen und 50 mg 2-(2-Isopropyl-indan-5-yl)-propionsäure enthielten, wurden in ein Beschichtungsgefäss gefüllt und durch Spritzauftrag beschichtet, bis das feste Material des Überzugsfilmes 4,3 mg pro Tablette betrug.

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8

Die Zusammensetzung der Uberzugslösung ist in Tabelle VIII angegeben. Zuerst wurde Hydroxypropylmethylcellulosephtha-lat in wässriger 0,1-normaler Natriumhydroxydlösung gelöst, worauf das Wachs und das Sorbitantrioleat zugesetzt wurden und das so erhaltene Gemisch unter Erhitzen mit einem Homo-mixer dispergiert wurde.

Die Ergebnisse der Tests mit den beschichteten Tabletten sind in Tabelle IX wiedergegeben.

Tabelle VIII

Zusammensetzung der Überzugslösung (Gew.-%)

Lösung Nr.

A

B

HPMCP

10,0

NaOH

1,0

Weisses Bienenwachs

0

2,0

Sorbitantrioleat

0

0,2

Wasser

89,0

86,8

HPMCP Hydroxypropylmethylcellulosephthalat

Tabelle IX

Testergebnisse

Lösung Nr.

A

B

Unbeschichte-

Tablette

Vermögen zur Bildung

eines Überzugsfilmes

O

—

Glanz

A

o

X

Geschmack

A

@

X

Auflösung tl

1,5

3,0

0,2

(min) t50-tl

1,5

1,6

A

B

Unbeschichtete

Tablette

O

—

A

®

X

@

X

1,0

2,5

0,1

1,2

1,1

Beispiel 8

1 kg Tabletten mit einem Durchmesser von 8,5 mm und R = 10,5 mm, die je 220 mg wogen und 10 mg Natriumbenzoat enthielten, wurden in ein Beschichtungsgefäss gefüllt und durch Spritzauftrag beschichtet, bis das feste Material des Überzugsfilmes 4,3 mg pro Tablette betrug. Die Zusammensetzung der Überzugslösung ist in Tabelle X wiedergegeben. Polyvinylace-taldiäthylaminoacetat und Fumarsäure wurden in Wasser gelöst, worauf das Wachs und das Sorbitantrioleat zugesetzt wurden und das so erhaltene Gemisch unter Erhitzen mit einem Homo-mixer dispergiert wurde.

Die Ergebnisse von Versuchen mit den beschichteten Tabletten sind in Tabelle XI wiedergegeben.

Tabelle X

Zusammensetzung der Überzugslösung (Gew.-%)

Lösung Nr.

A

B

AEA

10,0

Fumarsäure

0,9

Weisses Bienenwachs

0

2,0

Sorbitantrioleat

0

0,2

Wasser

89,1

86,9

AEAPolyvinylacetaldiäthylaminoacetat

Tabelle XI Testergebnisse Lösung Nr.

5 Vermögen zur Bildung eines Überzugsfilmes Glanz Geschmack Auflösung tl io (min) t50-tl

Beispiel 9

Eine Lösung von 12,5 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose in 84,75 Teilen Wasser wurde mit 2,5 Teilen Bienenwachs 15und 0,25 Teilen Sorbitantrioleat versetzt, worauf das Gemisch zum Schmelzpunkt des Bienenwachses erwärmt und dann mit einem Homomixer dispergiert wurde. Nach Kühlen auf eine Temperatur unter 40 °C, während die Dispergieroperation fortgesetzt wurde, wurde die so dispergierte Flüssigkeit mit dem 2C dreifachen Volumen Wasser verdünnt. Die Flüssigkeit wurde danach mit einem « Anhydro Spray Dryer» (in Dänemark hergestellt) sprühgetrocknet, wobei die Trocknungsluft eine Temperatur von 100 bis 110 °C hatte und die Sprühscheibe mit 45 000 Umdrehungen pro Minute betrieben wurde. Die Parti-25 kelgrösse des sprühgetrockneten Pulvers betrug ca. 100 [x; in einer wässrigen Lösung, die mit einem üblichen Rührer wieder aus dem getrockneten Pulver hergestellt wurde, war die Partikelgrösse des Bienenwachses in der gleichen Grössenanordnung wie in der Lösung vor dem Sprühtrocknen. Es wurden weder 30 Unterschiede zwischen der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit vor und nach dem Sprühtrocknen, die 261 [H20 ■ g/m2/Tag] betrug,

noch in anderen Eigenschaften der Überzugsfilme beobachtet.

Beispiel 10

3S Eine Überzugslösung mit der gleichen Zusammensetzung wurde nach dem gleichen Herstellungsverfahren wie in Beispiel 3 hergestellt, mit dem doppelten Volumen Wasser verdünnt und dann mit einem Anhydro Spray Dryer sprühgetrocknet, wobei die Trocknungsluft eine Temperatur von 100 bis 110 °C hatte 40 und die Sprühscheibe bei 45 000 Umdrehungen pro Minute betrieben wurde. Die Partikelgrösse des so erhaltenen sprühgetrockneten Pulvers betrug ca. 100 |i, und die Partikelgrösse der Stearinsäure in einer wässrigen Lösung, die wieder aus dem Pulver hergestellt wurde, war in der gleichen Grössenordnung 45 wie in der Lösung vor dem Sprühtrocknen. Die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit des Überzugsfilmes betrug 190 [H20 • g/m2/ Tag] ; dieser Wert liegt in der gleichen Grössenordnung wie derjenige des Filmes, der mit der Lösung vor dem Sprühtrocknen gebildet wurde.

Tabletten, die mit der wässrigen Lösung beschichtet waren, die aus dem Pulver unter den in Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen wieder hergestellt worden war, zeigten eine glatte und glänzende Oberfläche ; die Zerfallzeit betrug 16 Minuten in der ersten Lösung, die in der japanischen Pharmakopoe, 8. Auf-55 läge, angegeben ist, und 16 Minuten in Wasser von 37 °C. Diese Werte sind gleich wie diejenigen, die bei Verwendung der Überzugslösung vor dem Sprühtrocknen erhalten wurden.

50

C

1 Blatt Zeichnungen

Claims

631 477

1 o Polyoxyäthylensorbitan oder Saccharose ist.

19. Masse nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat ist.

20. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie feine Partikel von weissem Bienenwachs, dispergiert in einer

15 wässrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Sor-bitantrioleat, enthält.

21. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie feine Partikel von Stearinsäure, dispergiert in einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinyl-

2C acetaldiäthylaminoacetatfumarat, enthält.

22. Masse nach Ansprach 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie feine Partikel von Carnaubawachs, dispergiert in einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Sor-bitantrioleat, enthält.

25 23. Masse nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie feine Partikel von weissem Bienenwachs, dispergiert in einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Siliconöl, enthält.

30

Die FR-OS Nr. 2 308 355 beschreibt die Verwendung einer wässrigen Suspension, die ein Qrganopolysiloxan und ein wasserlösliches Cellulosederivat enthält, zum Überziehen von Ta-35bletten. Nebenbei wird auf Seite 4 in den Zeilen 28 bis 31 die Möglichkeit erwähnt, Additive zuzusetzen. Dabei wird nicht spezifisch erwähnt, dass man Partikel von Fettsäuren oder deren Metallsalzen oder von Wachsen mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 90 °C als Additive verwenden könnte.

40 Die FR-OS Nr. 2 146 457 der Patentinhaberin beschreibt das Uberziehen von Tabletten unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose im Gemisch mit einer organischen Disäu-re und einer Fettsäure oder Stearylalkohol oder Ölsäure, wobei das Gemisch gegebenenfalls auch das Diäthylaminoacetat von 45 Poly-(vinylacetal) enthält. Die auf Seite 5 in den Zeilen 23 bis 32 beschriebene normale Art der Anwendung umfasst das Auflösen der beanspruchten Masse in einem organischen Lösungsmittel. Es gibt keinen Hinweis auf die Verwendung der beanspruchten Masse in einem wässrigen System, und es werden 50 keine Siliconöle oder oberflächenaktiven Mittel erwähnt.

Die DE-PS Nr. 939 047 offenbart allgemein das Überziehen von Tabletten unter Verwendung eines filmbildenden Polymeren mit sauren Gruppen und gegebenenfalls auch mit Weichmachern, Füllstoffen oder anderen Additiven. In Anspruch 2 heisst es, dass das filmbildende Polymer ein Cellulosederivat sein kann, während in Anspruch 3 angegeben wird, dass die Überzugslösung oder -dispersion zusätzlich einen Fettalkohol oder eine Fettsäure enthalten kann. Es gibt keine Offenbarung 60 der zusätzlichen Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels und/oder eines Silikonöls. Überdies ist die Verwendung von Wasser allein als Lösungsmittel nicht offenbart.

Gemäss Chemical Abstracts, 30 672 Q, 1974, wird Celluloseacetophthalat in Ammoniaklösung als Überzugspolymer 65verwendet. Es wird eine vorhergehende Stufe erwähnt, die die Aufbringung von Bienenwachs umfasst, und auch die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose wird diskutiert. Die Verwendung von Massen gemäss dem vorliegenden Anspruch 1

1. Schutzüberzugsmasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie feine Partikel einer oder mehrerer Verbindungen, die aus Metallsalzen höherer Fettsäuren, höheren Fettsäuren mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 90 °C und Wachsen mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 90 °C gewählt sind, dispergiert in einer wässrigen Lösung mindestens einer wasserlöslichen Filmgrundlage, enthält.

2. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung ferner ein oberflächenaktives Mittel und/ oder Siliconöl enthält.

3. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche Filmgrundlage Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, ein Salz von Polyvinylacetaldi-äthylaminoacetat, ein Salz von Celluloseacetophthalat, ein Salz von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Poly-vinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat oder ein Salz eines Acrylatpolymerisates ist.

4. Masse nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz von Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat ein Salz mit einer zweibasischen organischen Carbonsäure und das Salz von Celluloseacetophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder einem Acrylatpolymerisat ein Alkalimetallsalz oder Ammoniumsalz ist.

5. Masse nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche Filmgrundlage Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, ein Salz von Polyvinylacetaldi-äthylaminoacetat oder ein Salz von Hydroxypropylmethylcellu-losephthalat ist.

6. Masse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche Filmgrundlage Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, ein Salz von Polyvinylacetaldi-äthylaminoacetat, ein Salz von Celluloseacetophthalat, ein Salz von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Poly-vinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat oder ein Salz eines Acrylatpolymerisates ist.

7. Masse nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz von Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat ein Salz mit einer zweibasischen organischen Carbonsäure und das Salz von Celluloseacetophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder einem Acrylatpolymerisat ein Alkalimetallsalz oder Am-moniumsalz ist.

8. Masse nach Ansprach 6, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche Filmgrundlage Hydroxypropylcellulose, Kydroxypropylmethylcellulose, ein Salz von Polyvinylacetaldi-äthylaminoacetat oder ein Salz von Hydroxypropylmethylcellu-losephthalat ist.

9. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Metallsalz einer höheren Fettsäure ein Erdalkalimetallsalz der Stearinsäure ist.

10. Masse nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Meial'saiz einer höheren Fettsäure Magnesium- oder Cal-eiumstearat ist.

11. Masse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Metallsalz einer höheren Fettsäure ein Erdalkalimetallsalz der Stearinsäure ist.

12. Masse nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Metallsalz einer höheren Fettsäure Magnesium- oder Cal-ciumstearaî ist.

13. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die höhere Fettsäure Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure ist.

14. Masse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die höhere Fettsäure Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure ist.

15. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Wachs Carnaubawachs, Walwachs, Bienenwachs, weisses Bienenwachs oder ein hydriertes pflanzliches Öl ist.

16. Masse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Wachs Carnaubawachs, Walwachs, Bienenwachs, weisses

5 Bienenwachs oder ein hydriertes pflanzliches Öl ist.

17. Masse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel ionisch oder nichtionogen ist.

18. Masse nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel ein Fettsäureester von Sorbitan,

2

PATENTANSPRÜCHE

3 631477

wird nicht beschrieben. Ausserdem werden oberflächenaktive freigesetzt wird, so dass die biologische Zugänglichkeit des Arz-

Mittel oder Silikonöle nicht als mögliche Additive aufgeführt. neimittels nicht herabgesetzt wird. Diese Eigenschaften kann in

Die US-PS Nr. 3 438 797 bezieht sich auf die Aufbringung dem Auflösungstest des Präparates abgeschätzt werden, indem einer Wachsemulsion auf Tabletten, die vorher mit einem Zuk- man die Verzögerung der Auflösung, die eine vollständige Ver-

kersirup überzogen worden sind. Es handelt sich um Emulsio- 5 hinderung der Freigabe des Wirkstoffes während einer be-

nen eines Wachses in Wasser, die unter Verwendung eines ge- stimmten Zeit bedeutet, und die anschliessende schnelle Freiga-

eigneten oberflächenaktiven Mittels hergestellt werden. Film- be beobachtet. Die Verzögerung der Auflösung beträgt gebildende Polymere werden nicht als mögliche Komponenten der wohnlich 1 bis 5 Minuten und kann zweckmässig frei reguliert

Wachsemulsionen aufgeführt. werden, indem man die Herstellungsbedingungen des Über-