DE60009680T2 - Essbares überzugsmittel - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der Erfindung sind genießbare, härtbare Beschichtungszusammensetzungen zur sofortigen Freisetzung, umfassend mikrokristalline Cellulose, Carrageenan und mindestens eines von einem festigenden Polymer oder einem Weichmacher. Die erfindungsgemäßen Beschichtungen können auf pharmazeutische (einschließlich "neutrazeutischer") und veterinäre feste Dosierungsformen, Konfekt, Samen, Tierfutter, Düngemittel, Pestizid-Tabletten und -Granulate und Nahrungsmittel aufgebracht werden, werden ohne weiteres in wässrigen Medien dispergiert, und wenn sie als eine Beschichtung aufgebracht und von zum Beispiel einem Menschen geschluckt werden, verzögern oder verlängern sie nicht signifikant die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs/aktiver Wirkstoffe aus dem damit beschichteten Substrat.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es ist allgemeine Praxis, pharmazeutische und veterinäre Tabletten zum Erhalt mehrerer Vorteile zu beschichten. Unter diesen befinden sich die Maskierung unangenehm schmeckender Wirkstoffe mit einem Barriereüberzug zur Verbesserung der Oberflächenmerkmale von Tabletten, um sie einfacher schluckbar zu machen, um die Absorption von Wasser oder Feuchtigkeit, die den Wirkstoff potenziell abbauen können oder irgendeine andere unerwünschte Veränderung der Tablettenstruktur zu fördern und ganz einfach, um eine ansprechender aussehende Tablette herzustellen.
  • Eine andere sehr wichtige Funktion einer pharmazeutischen oder veterinären Tablettenbeschichtung besteht in der Verbesserung der Integrität der Tablette selbst. Unbeschichtete Tabletten sind häufig Abrieb oder Abbröckeln ausgesetzt, was zu einem Verlust des Wirkstoffs im Verfahren führt. Noch schwerwiegender ist, dass sie in zwei oder mehrere Stücke zerbrechen können. Ein Maßstab für eine geeignete Beschichtung ist ihre Fähigkeit, jedwede dieser physikalischen Degradationen der Tablettenstruktur zu verhindern. Die Wirksamkeit eines Beschichtungmaterials bei der Verhinderung des Abriebs, des Abbröckelns oder Zerbrechens der Tablette wird anhand der Bruchfestigkeitstestung ermittelt.
  • Konfekt und Nahrungsmittel können mit einer Formulierung zur Konservierung des Konfekts oder der Nahrungsmittel vor dem Verderb durch Kontakt mit dem sich in der Atmosphäre befindenden Sauerstoff und der Feuchtigkeit beschichtet werden. Beschichtungen können auch verbessertes Aussehen und wünschenswerte organoleptische Eigenschaften für das Nahrungsmittel bereitstellen, sowie Geschmacksverlust verhindern.
  • Samen können zur Konservierung der Lebensfähigkeit der Samen durch Schutz vor Feuchtigkeit beschichtet werden. Sie können auch als ein Mittel zur Erhöhung der Partikelgröße zum Erleichtern des mechanischen Pflanzens beschichtet werden. In die Beschichtungsformulierung kann zur Identifikation der Samen in Bezug auf Qualität, Typ oder irgendeine andere Kennzeichnung auch ein Farbstoff eingeschlossen werden. Häufig wird ein Pestizid, wie z. B. ein Fungizid, sowohl zum Schutz des Samens selbst als auch des Sämlings, der aus der Keimung des Samens entsteht, in die Beschichtungsformulierung inkorporiert. In allen Fällen darf diese Beschichtung die Lebensfähigkeit der Samen nicht vermindern oder störend in die Keimung eingreifen, wenn die Samen in den Boden gepflanzt werden.
  • Tierfutter kann zur Verbesserung seiner Rieselfähigkeit, seines Aussehens und seiner Widerstandsfähigkeit gegen Pulverisieren oder Stäuben beschichtet werden. In derartigen Applikationen kann die Beschichtung so formuliert werden, um Vitamine, Hormone, Antibiotika oder dergleichen einzuschließen, zum Vorteil des Tierbestands, der das Futter zu sich nimmt.
  • Düngemittel, entweder in granulären oder tablettierten Formen, können zur Beibehaltung der Integrität der Form und besonders zum Schutz des Düngemittels vor Feuchtigkeit, die Agglomeration während der Lagerung verursachen kann, die eine schnelle, gleichmäßige Applikation auf den Boden schwierig oder nicht zweckmäßig machen könnte, beschichtet werden.
  • Die Beschichtung tablettierter Pestizidformulierungen dient der Aufrechterhaltung der Integrität der Tabletten oder Granulate, bis sie in Wasser gebracht werden, wo sie schnell zerfallen, wobei sie eine auf den Boden oder die Pflanzen zu applizierende Lösung oder Aufschlämmung bilden. Eine zweite und gleichermaßen wichtige Funktion der Beschichtungen auf Tabletten, die Pestizide enthalten, besteht in der Verhinderung des menschlichen Kontakts mit dem Pestizid, wodurch die Sicherheit für diejenigen erhöht wird, die das Pestizid handhaben und applizieren.
  • Zur Zeit machen sich die meisten gewerblich erhältlichen genießbaren Beschichtungen ein synthetisches Cellulosepolymer, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) zunutze. Andere synthetische Filmbildner, die häufig verwendet werden, schließen Ethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polydextrose ein. Diese Beschichtungsmaterialien können allein oder in Kombination mit sekundären Filmbildnern, wie zum Beispiel Natriumalginat oder Propylenglycolalginat verwendet werden. Das Vorstehende wird im Allgemeinen in Kombination mit anderen Bestandteilen, einschließlich Füllmitteln, wie zum Beispiel Lactose oder Maltodextrin; Weichmachern, wie zum Beispiel Polyethylenglycolen, Dibutylsebacat und Triethylcitrat; Tensiden; und häufig Farbstoffen, wie zum Beispiel Lebensmittelfarbstoffen oder -pigmenten, einschließlich Trübungsmitteln, wie zum Beispiel Titandioxid und dergleichen verwendet.
  • Bei der Herstellung einer zu sprühenden Beschichtungsformulierung wird der Filmbildner im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, zusammen mit den anderen Bestandteilen der Formulierung aufgelöst oder dispergiert. Da viele Polymere eine signifikante Zeit benötigen, bis sie vollkommen hydratisiert sind, müssen die Beschichtungsformulierungen in wässrigen Systemen, häufig bevor sie auf die Tabletten aufgebracht werden sollen, hergestellt werden. Ein häufiges Verfahren besteht darin, diese Beschichtungsformulierungen am Tag vor dem Beschichtungsvorgang herzustellen, um eine ausreichende Hydratisierung der in ihnen verwendeten Polymere zu gewährleisten.
  • Ein besonderer Nachteil der primär auf HPMC basierenden Beschichtungen besteht darin, dass die Beschichtung im Verlauf der Zeit härten und deshalb die Tablettenzerfallszeiten verlängern kann. Eine Verlängerung der Zerfallszeit verzögert die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs mindestens im Verhältnis zur Verlängerung der Zerfallszeit. Von vielen anderen häufig in Beschichtungszusammensetzungen verwendeten Mitteln ist auch bekannt, dass sie die Freisetzung pharmazeutischer Mittel, wie zum Beispiel magensaftbeständiger Beschichtungen, welche sich Polymerfilm-bildende Materialien zunutze machen, die in Wasser oder Magensaft unlöslich sind, wobei einige von diesen spezifisch zum Bypassing sowohl des Magens als auch des Dünndarms und zur Freisetzung im Darm ausgewählt werden, verzögern.
  • Diese erfindungsgemäßen Beschichtungen entsprechen den Standards der US-Pharmakopöe zur schnellen oder sofortigen Auflösung (USP-Monographie 23) von Wirkstoffen aus Tabletten oder anderen mit ihnen beschichteten festen Dosierungsformen. Sie stellen eine sofortige Freisetzung oder Auflösung bereit, die mit den Freisetzungsraten, die in der Regel mit den unbeschichteten Tabletten oder anderen Substraten erhalten werden, konsistent ist. Folglich wirken sie sich weder nachteilig auf die Freisetzung von Wirkstoffen aus einem mit ihnen beschichteten Substrat aus noch verzögern sie diese. Die erfindungsgemäßen Beschichtungen werden weiter ohne weiteres dispergiert und in wässrigen Medien zur Applikation auf ein Beschichtungssubstrat rasch hydratisiert und stellen ansprechende Beschichtungen bereit, die alle die Vorteile von sich bereits im gewerblichen Gebrauch befindenden Beschichtungen ohne die Nachteile, die ihnen gemein sind, aufweisen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde festgestellt, dass erfindungsgemäß diese und andere Vorteile durch eine Beschichtungszusammensetzung erreicht werden können, die eine einzigartige Kombination aus Materialien umfasst, die spezifisch zur sofortigen Freisetzung angepasst sind, wenn sie in wässrige Medien gegeben oder zum Beispiel von einem Menschen geschluckt werden. Die erfindungsgemäße Beschichtungszusammensetzung umfasst mikrokristalline Cellulose, Carrageenan und mindestens eines von einem festigenden Polymer und einem Weichmacher. Es wird spezifischer erfindungsgemäß eine genießbare, härtbare Beschichtungszusammensetzung zur sofortigen Freisetzung bereitgestellt, umfassend mikrokristalline Cellulose und Carrageenan und mindestens eines von einem festigenden Polymer oder Weichmacher, bevorzugt beide, wie auch trockene Beschichtungen und wässrige Dispersionen davon.
  • Es werden erfindungsgemäß auch pharmazeutische (einschließlich "neutrizeutischer") und veterinäre feste Dosierungsformen, Konfekt, Samen, Tierfutter, Düngemittel, Pestizid-Tabletten und -Granulate und Nahrungsmittel, die mit der erfindungsgemäßen, genießbaren, härtbaren Zusammensetzung zur sofortigen Freisetzung beschichtet sind, bereitgestellt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Zum Zwecke dieser Anmeldung ist beabsichtigt, dass man unter dem Begriff "genießbar" Materialien von Lebensmittelgüte versteht, die von den Zulassungsbehörden zum Gebrauch in pharmazeutischen oder Nahrungsmittelanwendungen zugelassen sind. Es ist beabsichtigt, dass der Begriff "härtbar", der zur Beschreibung dieser erfindungsgemäßen Beschichtungszusammensetzungen verwendet wird, nur diejenigen Beschichtungszusammensetzungen einschließt, die aus einer wässrigen Lösung oder Dispersion davon zu einer festen Beschichtung getrocknet werden können, die gegen abrasive Kräfte beständig sind, d. h. eine gehärtete Beschichtung im Unterschied zu den "umhüllenden" Beschichtungen auf Konfekt, die zu einer weichen Beschichtung fest werden, die gehandhabt und verpackt werden kann, die aber gegen die abrasiven Kräfte nicht signifikant beständig ist. Unter den Begriffen "unmittelbare", "rasche" oder "sofortige" Freisetzung wie auf die Auflösungsraten oder -zeiten für die erfindungsgemäßen Beschichtungszusammensetzungen oder die mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beschichteten Tabletten angewendet, versteht man, dass die erfindungsgemäßen Beschichtungen den Standards der US-Pharmakopöe (USP-Monographie 23) zur raschen oder unmittelbaren Auflösung von Wirkstoffen aus Tabletten oder anderen damit beschichteten festen Dosierungsformen entsprechen. Folglich stellen sie eine sofortige Freisetzung oder Auflösung bereit, die mit den Freisetzungsraten, die in der Regel mit den unbeschichteten Tabletten oder einem anderen Substrat erhalten werden, konsistent ist. In Übereinstimmung mit den vorstehenden Pharmakopöe-Standards wirken sie sich, wenn sie in wässrige Medien gegeben werden oder z. B. von einem Menschen geschluckt werden, nicht signifikant auf die Freisetzung oder Auflösung von Tabletten oder anderen damit beschichteten festen Dosierungsformen aus oder verzögern dieselbe. So können zum Beispiel erfindungsgemäß hergestellte Beschichtungen innerhalb von weniger als 10 Minuten nachdem sie geschluckt oder in ein wässriges Medium gegeben werden, weitgehend oder vollständig zerfallen und/oder aufgelöst werden. Wenn folglich eine feste pharmazeutische Dosierungsform mit der erfindungsgemäßen Beschichtung beschichtet und von einem Menschen oder Tier geschluckt wird, wird die erfindungsgemäße Beschichtung vor Verlassen des Magens aufgelöst oder wird zerfallen. Es ist eindeutig beabsichtigt, dass diese Definitionen überall in dieser Anmeldung zutreffen, sofern auf keine gegenteilige Bedeutung deutlich hingewiesen wird.
  • Die mikrokristalline Cellulose, entweder gemeinsam mit Carrageenan verarbeitet oder einfach damit gemischt, interagiert mit dem Carrageenan zur Bereitstellung wichtiger filmbildender Merkmale, die zur Bereitstellung einer ansprechenden Beschichtung, die zum Beispiel bei der Beschichtung pharmazeutischer und veterinärer Tabletten, Filmtabletten (Caplets), Granulaten und Sphären, die Wirkstoffe enthalten, für die eine sofortige Freisetzung benötigt wird, nachdem sie in wässrige Medien gegeben oder geschluckt werden, besonders nützlich sind.
  • Mikrokristalline Cellulose ist eine gereinigte, teils depolymerisierte Cellulose, die im Allgemeinen durch Behandlung einer Cellulosequelle, bevorzugt α-Cellulose in der Form eines Breis aus faserigen Pflanzen, mit einer Mineralsäure, bevorzugt Salzsäure, hergestellt wird. Die Säure greift die weniger geordneten Regionen der Cellulose-Polymerkette selektiv an, wodurch sie die Kristallitorte exponiert und freisetzt, die Kristallit-Aggregate bilden, welche die mikrokristalline Cellulose ausmachen. Diese werden dann vom Reaktiongemisch getrennt und zur Entfernung abgebauter Nebenprodukte gewaschen. Auf die sich ergebende Feuchtmasse, die im Allgemeinen 40 bis 60% Feuchtigkeit enthält, wird vom Durchschnittsfachmann mit mehreren Bezeichnungen, einschließlich hydrolysierter Cellulose, mikrokristalliner Cellulose, mikrokristalliner Cellulose-Feuchtkuchen oder einfach Feuchtkuchen verwiesen. Dieser mikrokristalline Cellulose-Feuchtkuchen kann als solches verwendet oder kann weiter modifiziert werden, zum Beispiel durch Attrition und/oder Trocknen und kann erfindungsgemäß verwendet werden.
  • Mikrokristalline Cellulose kann auch zur erfindungsgemäßen Verwendung unter Verwendung einer Dampfexplosionsbehandlung hergestellt werden. Bei diesem Verfahren werden Holzspäne oder andere Cellulosematerialien in eine Kammer gegeben, in die supererhitzter Dampf eingeleitet wird. Nach ca. 1- bis 5-minütiger Aufrechterhaltung wird das Ablassventil rasch geöffnet, wobei der Inhalt explosiv freigegeben wird und mikrokristalline Cellulose ergibt. Es braucht keine zusätzliche Säure in das Reaktionsgemisch eingeführt zu werden, da angenommen wird, dass die sauren Materialien in den Holzspänen und die erhöhte Temperatur und der Druck die Cellulose hydrolysieren und sie abbauen. Außer den spezifischen Formen mikrokristalliner Cellulose wird erfindungsgemäß auch die Verwendung anderer Cellulosederivate, einschließlich mikroretikulierter Cellulose, die auch als mikroretikulierte mikrokristalline Cellulose bekannt ist und pulverförmige Cellulose, wie zum Beispiel im Handel als "Solka Floc®" angebotenes Material, in Betracht gezogen.
  • Wie nachstehend ausführlicher besprochen, handelt es sich bei der zur erfindungsgemäßen Verwendung bevorzugten mikrokristallinen Cellulose um mikrokristalline Cellulose, die eine durchschnittliche Partikelgröße unter ca. 100 Mikron aufweist, bevorzugt mikrokristalline Cellulose, die attritiert wurde oder eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von 1 bis 50 Mikron, bevorzugt 1 bis 30 Mikron aufweist.
  • Carrageenan wird in Kombination mit mikrokristalliner Cellulose zur Bildung der ansprechenden erfindungsgemäßen Beschichtungen zur sofortigen Freisetzung verwendet. Carrageenan zur erfindungsgemäßen Verwendung ist ein sich natürlich herleitendes Carrageenan, einschließlich der nachstehend weiter als ι-, κ- und λ-Carrageenan definierten Grade. Auf den bevorzugten Carrageenan-Typ, ein Polysaccharid, das aus Galactose-Wiederholungseinheiten und 3,6-Anhydrogalactose-Einheiten besteht, das für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet ist, wird als ι-Carrageenan bezeichnet. Ein reiche ι-Carrageenan-Quelle ist der Tang Eucheuma spinosum. Der ungefähre Gehalt an Anhydrogalactose-Einheiten in ι-Carrageenan beträgt 30%, wohingegen κ-Carrageenan 34% Anhydrogalactose-Einheiten und λ-Carrageenan im Wesentlichen keine dieser Einheit aufweist. Carrageenane sind auch gekennzeichnet durch die Menge der Estersulfatgruppen, die sowohl an den Galactose- als auch den Anhydrogalactose-Einheiten vorliegen. Der Estersulfatgehalt von ι-Carrageenan kann im Bereich von ca. 25% bis 34%, bevorzugt ca. 32% liegen. Dies liegt intermediär zwischen κ-Carrageenan, das einen Estersulfatgehalt von 25% aufweist und λ-Carrageenan, das einen Estersulfatgehalt von 35% aufweist. Das Natriumsalz von ι-Carrageenan ist in kaltem Wasser löslich, verschiedene Grade von ι-Carrageenan machen jedoch das Erhitzen von Wasser auf verschiedene Temperaturen erforderlich, um sie aufzulösen. Die ι-Carrageenane, die für das erfindungsgemäße mikrokristalline Cellulose-/ι-Carrageenan-Material geeignet sind, sind in auf 80°C (176°F) erhitztem Wasser löslich. Bevorzugte ι-Carrageenan-Grade sind bei niedrigeren Temperaturen löslich, wie zum Beispiel bei 50°C (122°F), einschließlich, aber nicht beschränkt darauf, Natrium-ι-Carrageenan.
  • In den erfindungsgemäßen Beschichtungszusammensetzungen muss eine filmbildende Carrageenan-Menge eingesetzt werden. Eine geeignete filmbildende Carrageenan-Menge liegt im Allgemeinen im Bereich von ca. 9% bis ca. 25% bezogen auf das Trockengewicht der Beschichtungszusammensetzung, vorteilhaft im Bereich von ca. 10% bis ca. 20% bezogen auf das Trockengewicht der Zusammensetzung.
  • Die mikrokristalline Cellulose und Carrageenan können miteinander verarbeitet werden oder können auf jedwede geeignete Weise, wie zum Beispiel durch Trockenmischen, gemischt werden.
  • Gemeinsam verarbeitete(s) mikrokristalline(s) Cellulose/ι-Carrageenan ist rasch peptisierbar. Unter Peptisierung versteht man, dass das Trockenmittel ohne weiteres in Wasser in einen Kolloidzustand dispergiert werden kann. Peptisierung eines Trockenmittels in wässrigen Medien ermöglicht, dass die Funktionalität des Mittels bis zu einem Grad in der Nähe oder bevorzugt bei dem Grad wieder hergestellt wird, der bevor das Mittel getrocknet wurde, beobachtet wurde. Rasch peptisierbare Trockenmittel können mit minimalem Rühren in einen Kolloidzustand dispergiert (peptisiert) werden. Die neuen Beschichtungsformulierungen, worin die gemeinsam verarbeitete mikrokristalline Cellulose/das ι-Carrageenan inkorporiert ist, können in lediglich 0,5 Stunden hydratisiert werden, erforderten jedoch bevorzugter 1 bis 3 Stunden. Die allgemeine Praxis der Herstellung der Beschichtungsformulierung am vorherigen Tag kann vermieden werden, obwohl sie gegebenenfalls auch fortgesetzt werden kann, falls dies bevorzugt ist, ohne die Formulierung zu gefährden. Wenn die Formulierung an einem Tag hergestellt und dann am nächsten Tag verwendet wird, muss die Formulierung, bevor sie verwendet wird, für eine kurze Weile zur Wiederherstellung ihres fließbaren Zustandes gerührt werden.
  • Die gemeinsam verarbeiteten mikrokristallinen [Cellulose]/ι-Carrageenan-Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß nützlich sind, können wie folgt hergestellt werden: zuerst durch Attrition des hydrolysierten Cellulose-Feuchtkuchens dergestalt, dass die durchschnittliche Partikelgröße der Feuchtkuchen-Partikel im Allgemeinen nicht mehr als ca. 20 Mikron, bevorzugt weniger als ca. 10 Mikron beträgt, Dispergieren des attritierten Feuchtkuchens in Wasser, das auf eine Temperatur über die Temperatur erhitzt wurde, bei welcher der entsprechende Grad des verwendeten ι-Carrageenans aufgelöst wird, Zufügen des trockenen Carrageenans zur Dispersion aus mikrokristalliner Cellulose, Mischen der Komponenten, bevorzugt Homogensieren des Gemischs zur Gewährleistung des innigen Mischens und Trocknen der Dispersion. Sprühtrocknen wird normalerweise zur Herstellung der getrockneten Materialien verwendet, die erfindungsgemäß nützlich sind, andere Trocknungsverfahren der Dispersion können jedoch gleichermaßen akzeptierbar sein.
  • Es ist möglich, die Beschichtungen direkt herzustellen, das heißt vor dem Trocknen des Feuchtkuchens, aus einer Dispersion vom mikrokristallinen Cellulose-Feuchtkuchen und dem Carrageenan unter Berücksichtigung des im Feuchtkuchen vorliegenden Wassers und Zufügen der anderen Bestandteile in der Formulierung zu dieser Dispersion. Obwohl dieses Betriebsverfahren für einige Beschichtungsvorgänge bevorzugt sein kann, ist es im Allgemeinen bevorzugt, das sprühgetrocknete oder anderweitig getrocknete Material zu verwenden, weil die Transportkosten für eine Dispersion weniger wirtschaftlich wären. Trocknen mittels eines beliebigen Verfahrens kann darüber hinaus die Assoziation der mikrokristallinen Zellulose mit dem Carrageenan verbessern, was in einer zufriedenstellenderen Beschichtung zur sofortigen Freisetzung resultieren kann.
  • Es wurde festgestellt, dass trocken gemischte mikrokristalline Cellulose (z. B. Avicel® PH-105, durchschnittliche Partikelgröße 20 Mikron) und ι-Carrageenan Beschichtungszusammensetzungen bereitstellen, die mit Beschichtungszusammensetzungen, die aus gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/Carrageenan hergestellt sind, mindestens gleich und in einigen Fällen überlegen sind.
  • Es ist bekannt, dass Carrageenan selbst ein natürliches, filmbildendes Hydrokolloid ist, wenn eine wässrige Dispersion davon auf einer Oberfläche ausgebreitet und trocknen lassen wird. Der Film wird jedoch für pharmazeutische Tabletten für zu schwach gehalten, wie anhand der Ergebnisse in Vergleichsbeispiel A ersichtlich ist und erfordert für zufriedenstellende Ergebnisse deshalb das Vorhandensein von mikrokristalliner Cellulose.
  • Eine trockene, physikalische Mischung aus ι-Carrageenan und mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-102, durchschnittliche Partikelgröße von 100 Mikron) ergab auch, was in Vergleichsbeispiel B gewerblich nicht zufriedenstellende Ergebnisse zu sein scheinen. Es wird folglich angenommen, dass die durchschnittliche Partikelgröße, der in einer Trockenmischung mit dem natürlichen, filmbildenden Hydrokolloid verwendeten mikrokristallinen Cellulose unter 100 Mikron, zu gewerblichen Zwecken vorteilhaft unter ca. 50 Mikron, bevorzugt im Bereich von ca. 1–50 Mikron, bevorzugter ca. 1–30 Mikron liegen sollte. Ansprechende, hochleistungsfähige Beschichtungsformulierungen im erfindungsgemäßen Umfang können aus derartigen trocknen, physikalischen Mischungen aus mikrokristalliner Cellulose und Carrageenan hergestellt werden.
  • Das Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Carrageenan in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit von der Anwendung variieren, liegt aber im Allgemeinen im Bereich von ca. 90 : 10 bis ca. 60 : 40, bevorzugt von ca. 85 : 15 bis ca. 65 : 35, bevorzugter ca. 70 : 30. Ein besonderer Vorteil für die trockenen, physikalischen Mischungen besteht darin, dass das Verhältnis durch einfache Mischverfahren anstelle der Herstellung verschiedener Verhältnisse aus dem gemeinsam verarbeiteten Material leicht verändert werden kann. Die trockenen, physikalischen Mischungen stellen folglich für spezifische Applikationen mit unterschiedlichen Anforderungen eine signifikant größere Flexibilität bereit. Pharmazeutische und veterinäre feste Dosierungsformen, die bestimmte Wirkstoffe enthalten, können einen erhöhten Carrageenangehalt in der Zusammensetzung erforderlich machen, um die Tabletten Idealerweise zu beschichten. Für diese pharmazeutischen und veterinären Applikationen liegt ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Carrageenan im Bereich von ca. 75 : 25 bis ca. 65 : 35 vor.
  • Ungeachtet dessen, ob die Zusammensetzung auf gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/Carrageenan oder einer trockenen, physikalischen Mischung aus mikrokristalliner Cellulose und Carrageenan basiert, liegen in der erfindungsgemäßen Beschichtungsformulierung ein festigendes Polymer, bevorzugt Hydroxyethylcellulose, ein Weichmacher oder sowohl ein festigendes Polymer als auch ein Weichmacher vor. Während bevorzugt ist, sie beide einzuschließen, können, wie in Beispiel 6 ersichtlich, nützliche Beschichtungen hergestellt werden, ohne dass diese beiden Materialien vorhanden sind.
  • Andere festigende Polymere, die den gleichen Vorteil bereitstellen und anstelle von HEC verwendet werden können, schließen HPMC, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) ein; bei Verwendung solcher alternativer Materialien muss man jedoch vorsichtig sein, um eine signifikant verzögern Freisetzung der Wirkstoffe und/oder der Bioverfügbarkeit zu vermeiden. Die bevorzugte Menge des festigenden Polymers ist geringer als die in der Zusammensetzung vorliegende Gesamtmenge der mikrokristallinen Cellulose und des Carrageenans. Abhängig von der gewünschten Härte der Beschichtung kann das festigende Polymer in der Zusammensetzung in einem Anteil von ca. 0,5% bis ca. 30% eingesetzt werden, um für die Beschichtung die Festigkeit und verbessertes Aussehen bereitzustellen. Diese Festigkeit kann durch Gießen von Filmen der Beschichtungsformulierungen auf eine, flache, nicht haftende Oberfläche, Schneiden von Streifen einer gleichförmigen Breite aus dem Gussteil und Aussetzen der Streifen dem Zugversuch an z. B. einem Instron Tensile Tester nachgewiesen werden. Die Ergebnisse dieser Tests zeigen eine sehr signifikante Zunahme der Zugfestigkeit und eine verminderte Brüchigkeit des Films, wenn HEC oder ein anderes festigendes Polymer in die Formulierung eingeschlossen wird. Festigende Polymere, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind und welche die Freisetzung aus Tabletten oder anderen festen Dosierungsformen nicht signifikant verzögern, sind die Polymere, die eine Viskosität aufweisen, die in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20°C gleich oder weniger als 20 mPa·s beträgt. Wenn bei Abwesenheit eines Weichmachers ein festigendes Polymer in der Formulierung eingesetzt wird, wird es im Allgemeinen bei ca. 15% bis ca. 30% bezogen auf das Trockengewicht der Beschichtungszusammensetzung eingesetzt.
  • In der bevorzugten Ausführungsform wird auch ein herkömmlicher Weichmacher in die Beschichtungszusammensetzung eingeschlossen. Geeignete Weichmacher schließen Polyethylenglycol, vorteilhaft ein Polyethylenglycol mit hohem Molekulargewicht, Triacetin, Dibutylsebacat, Propylenglycol, Sorbitol, Glycerin und Triethylcitrat ein. Von diesen ist Polyethylenglycol bevorzugt. Diese Weichmacher können in die erfindungsgemäßen Beschichtungszusammensetzungen in einem Anteil von 18% bis ca. 36% bezogen auf das Trockengewicht der Beschichtungszuzammensetzung, am bevorzugtesten in einem Anteil von 31% bis 35% bezogen auf das Trockengewicht der Beschichtungszusammensetzung eingesetzt werden.
  • Die folgenden optionalen Bestandteile werden auch in Betracht gezogen und befinden sich im erfindungsgemäßen Umfang der Beschichtungszusammensetzungen. Die erfindungsgemäßen Beschichtungszusammensetzungen zur sofortigen Freisetzung können mindestens einen Füllstoff einschließen. Derartige Füllstoffe können zum Beispiel Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Kohlenhydrate, wie zum Beispiel Stärke, Maltodextrin, Lactose, Mannitol und andere Zucker einschließen. Von diesen sind Maltodextrin und Mannitol bevorzugte Füllstoffe. Die erfindungsgemäßen Beschichtungszusammensetzungen zur sofortigen Freisetzung können mindestens ein Tensid einschließen, Derartige Tenside schließen entweder anionische oder nicht ionische Tenside ein. Zu nützlichen Tensiden zählen z. B. Natriumlaurylsulfat, hydroxyliertes Sojalecithin, Polysorbate und Blockcopolymere von Propylenoxid und Ethylenoxid. Farbstoffe und Trübungsmittel können in diesen Beschichtungen auch verwendet werden oder einer Suspension davon, einschließlich Aluminiumlacken, unlöslicher Pigmente, wasserlöslicher Farbstoffe, Titandioxid und Talcum zugefügt werden. Stearinsäure oder ein Salz oder Ester davon kann in einem Anteil von ca. 1% bis ca. 5% bezogen auf das Trockengewicht der Zusammensetzung zur Verstärkung des Glanzes der Beschichtung, insbesondere wenn, wie in Beispiel 25, in der Zusammensetzung kein Weichmacher eingesetzt wird, eingeschlossen werden. Propylenglycolalginat kann ebenfalls in kleinen Mengen (ca. 5% bis ca. 10% bezogen auf das Trockengewicht der Zusammensetzung) zur Verstärkung des Glanzes der Beschichtung, wie in Beispiel 31 ersichtlich, verwendet werden.
  • Eine erfindungsgemäße Beschichtungsformulierung kann als eine Trockenpulverformulierung oder als eine gebrauchsfertige Dispersion in Wasser verkauft werden. Für wässrige Dispersionen ist es bevorzugt, dass diese unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden. Es wurde gezeigt, dass durch Erhitzen des Wassers auf eine erhöhte Temperatur, zum Beispiel 85°C, vor der Herstellung der Dispersion, Bakterien-, Schimmel- und Hefewachstum auf Agargussplatten mindestens 48 Stunden verhindert wird. Wenn die Behältnisse für die Dispersion folglich vorschriftsmäßig desinfiziert sind und dann nach dem Befüllen bis zum Gebrauch verschlossen gehalten werden, besteht eine geringe Wahrscheinlichkeit, dass Bakterien-, Schimmel- und Hefewachstum in der Dispersion auftreten. Wenn als Alternative eine Formulierung als eine wässrige Dispersion verkauft werden soll, um für eine Zeitspanne gelagert zu werden, kann ein Konservierungsmittel zugefügt werden. Es wurde festgestellt, dass eine Kombination aus Methylparaben und Propylparaben in dieser Beziehung geeignet sein kann.
  • Eine bevorzugte erfindunggemäße Zusammensetzung umfasst bezogen auf eine Prozentbasis des Trockengewichts mindestens ca. 43%, geeigneterweise 45% bis ca. 75% mikrokristalline Cellulose und Carrageenan-Pulver in Kombination, bevorzugter ca. 45% bis ca. 60%; ca. 0,5% bis ca. 30%, bevorzugter ca. 7% bis 22% festigendes Polymer; und ca. 25% bis ca. 40%, bevorzugter ca. 31% bis ca. 35% Weichmacher; und einen inerten Füllstoff bei ca. 2% bis ca. 28%. Optional können ca. 1% bis ca. 30% der Formulierung genießbare Farbstoffe und Trübungsmittel, wie zum Beispiel Talcum oder Titandioxid, einschließlich von 1% bis ca. 8% Farbstoffkomponente, wie zum Beispiel Lebensmittelfarbstoff oder -pigment, bevorzugt ca. 1% bis ca. 3%, umfassen. Andere optionale Bestandteile können ein Tensid bei ca. 0,5% bis 10%, vorteilhafterweise 0,5 bis ca. 7%, bevorzugt 1,25% bis 3% einschließen, wenn ein Füllstoff, wie zum Beispiel Maltodextrin oder Mannitol anwesend ist. Wenn kein Füllstoff eingesetzt wird, können größere Tensidmengen, wie zum Beispiel Lecithin bei einem Anteil von ca. 5% bis ca. 20% eingesetzt werden. Konservierungsmittel, wie zum Beispiel Methylparaben bei 0,75% bis 1,50% und/oder Propylparaben bei 0,075% bis 0,15% können auch in der Formulierung vorliegen. Wenn Maltodextrin den Füllstoff darstellt, wird es im Allgemeinen bei ca. 2% bis ca. 7% bezogen auf das Trockengewicht der Zusammensetzung eingesetzt, wohingegen – wenn Mannitol der Füllstoff ist – es im Allgemeinen bei ca. 10% bis ca. 25% bezogen auf das Trockengewicht der Formulierung eingesetzt wird. Diese Füllstoffe können allein oder in Kombination in den vorstehend spezifizierten Bereichen eingesetzt werden.
  • Der niedrige Anteil der in diesen Beschichtungsformulierungen vorliegenden Füllstoffe, insbesondere, wenn das Trübungsmittel Titandioxid ist, ermöglicht dem Formulierer die Verwendung relativ kleiner Farbstoffmengen. Da Farbstoffe recht kostspielig sind, stellt dies verglichen mit den Formulierungen, für die von 6% bis ca. 16% erforderlich sind, um Beschichtungsformulierungen aus dem Stand der Technik wirksam zu färben, eine signifikante Kostenreduktion dar.
  • Die Viskosität der hydratisierten Formulierung kann wichtig sein. Sie sollte Idealerweise niedrig genug sein, um kontinuierlich an die Sprühanlage gepumpt und dann gleichmäßig in einem geeigneten Muster auf das zu beschichtende Substrat gesprüht werden zu können. Eine geeignete Konzentration der Trockenbestandteile in Wasser auf einer Gewichtsprozentbasis, kann deshalb bei ca. 6% bis ca. 15%, vorteilhafterweise bei 6,5% bis 11%, bevorzugt bei ca. 8% bis ca. 11% liegen. Zur Gewährleistung von Gleichförmigkeit der Beschichtungszusammensetzung kann bevorzugt sein, das Rühren der wässrigen Dispersion während der gesamten Zeitdauer, während der sie auf die pharmazeutischen oder veterinären festen Dosierungsformen, Konfekt, Samen, Tierfutter, Düngemittel, Pestizidtabletten oder Nahrungsmittel gesprüht wird, aufrechtzuerhalten.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen genießbaren, härtbaren Beschichtungsformulierungen zur sofortigen Freisetzung können im Allgemeinen gemäß einem einfachen Verfahren hergestellt und verwendet werden. Ein Trockengemisch aus gemeinsam verarbeitetem Pulver aus mikrokristalliner Cellulose/Carrageenan oder einer Trockenmischung aus mikrokristalliner Cellulose und Carrageenan und einem festigenden Polymer, wie zum Beispiel Hydroxyethylcellulose, Polyethylenglycol oder einem anderen verträglichen Weichmacher, optional zusammen mit einem festen Füllstoff, wie zum Beispiel Maltodextrin, Lactose, Mannitol oder dergleichen, Konservierungsmitteln und/oder Tensiden werden zur Bildung der Trockenbeschichtungszusammensetzung gemischt. Das Zufügen von genießbaren Farbstoffen, zum Beispiel einem wasserlöslichen Farbstoff oder einem Pigment, kann dem Hydratisierungsschritt, der zur Herstellung der endgültigen Beschichtungsformulierung erforderlich ist, vorausgehen. Dieses Trockengemisch wird dann dem Vortex von gerührtem, gereinigtem Wasser langsam zugefügt. Das Rühren dieses Gemischs wird über eine ausreichende Zeitdauer fortgesetzt, damit alle Komponenten vollständig hydratisiert werden können. Wenn ein gefärbtes Beschichtungsmaterial erforderlich ist, kann auch ein wasserlöslicher Farbstoff oder ein Pigment, bevorzugt als eine Dispersion oder Lösung, der hydratisierten Beschichtungszusammensetzung zugefügt werden. Optional können auf dieser Stufe des Verfahrens auch Tenside und/oder Weichmacher zugefügt werden.
  • Bei den Formulierungen der mikrokristallinen Cellulose und ι-Carrageenan stellt ein einfacher Propellermischer ausreichende Rührung zur schnellen Hydratisierung bereit. Die Hydratisierungsperiode kann so kurz wie 0,5 Stunden sein. Sie kann und sollte bevorzugt länger sein, obwohl die Annahme besteht, dass mehr als 3 Stunden nicht notwendig sind. Die Hydratisierung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen von so hoch wie 65,5°C (150°F), bevorzugt bei einer Temperatur von ca. 48,9°C (120°F) stattfinden. Die zur vollständigen Hydratisierung erforderliche Zeit und die Viskosität der Dispersion sind beide beträchtlich reduziert, wenn die Dispersion bei einer erhöhten Temperatur hergestellt wird, die bei Umgebungstemperatur hergestellten Beschichtungsdispersionen erfordern jedoch nur eine Verlängerung der Hydratisierungszeit und eine geringgradige Reduktion des Feststoffgehalts zur vollständig zufriedenstellenden Leistung. Diese Formulierungen können, wie zuvor angegeben, am Tag vor dem Beschichtungsvorgang hergestellt werden, wenn dies zweckmäßiger ist, es ist jedoch eine Periode des Mischens erforderlich, wenn dem thixotropen Verhalten einer Formulierung begegnet werden soll, die während der Lagerung über Nacht fest wird. Im Gegensatz zu Beschichtungsformulierungen, die primär auf Hydroxyalkylethern von Cellulose, wie zum Beispiel HPMC, basieren, braucht das konstante Rühren der erfindungsgemäßen mikrokristallinen und auf Carrageenan basierenden Formulierungen während des gesamten Beschichtungsverfahrens nicht fortgesetzt zu werden, obwohl das Mischen gegebenenfalls fortgesetzt werden kann.
  • Zum Aufbringen der Beschichtung kann jedwede kommerzielle Sprühbeschichtungsanlage verwendet werden. Zu Beispielen geeigneter Beschichtungsanlagen gehören Vector High Coater, die von der Vector Corporation hergestellt werden und Accela-Cota, die von der Firma Thomas Engineering hergestellt werden. Gerätevariablen, die ein Durchschnittsfachmann zur Bereitstellung einer ansprechenden Beschichtung basierend auf den Materialien von mikrokristalliner Cellulose und Carrageenan, entweder gemeinsam verarbeitet oder trocken gemischt, manipulieren kann, schließen die Einlasstemperatur, Auslasstemperatur, Luftströmung, Umdrehungsgeschwindigkeit des Dragierkessels und die Rate, bei der die Beschichtungsformulierung an die Beschichtungsanlage gepumpt wird, ein. Es ist wichtig, dass die Ein- und Auslasstemperaturen kontrolliert werden, so dass sie zum wirksamen Trocknen der Beschichtung hoch genug sind, um die Taumelwirkung der bereits beschichteten Tabletten daran zu hindern, dass sie die neu applizierte Beschichtung beschädigen, bevor mehr Beschichtung auf die gleichen Tabletten aufgebracht wird.
  • Hydroxyethylcellulose bindet Wasser wirksamer als Carrageenan. Folglich besitzt die Anwesenheit einer wesentlichen Carrageenan-Menge in den erfindungsgemäßen Formulierungen eine signifikante Wirkung auf die Geschwindigkeit des Trocknens der genießbaren Beschichtungen. Die Trocknungszeiten werden aufgrund der Anwesenheit des Carrageenans, das die negative Wirkung von HEC auf die Trocknungszeit verdünnt, erheblich reduziert. Im Fall der niedrigschmelzenden aktiven pharmazeutischen Mittel, wie zum Beispiel Ibuprofen, kann folglich die Aulasstemperatur reduziert werden und kann noch immer Trocknungszeiten bereitstellen, die kurz genug sind, um kommerziell nützlich zu sein.
  • Hydroxyethylcellulose ist bei hohen Temperaturen besonders empfänglich für das Verstopfen von Sprühdüsen. Ein zusätzlicher von den erfindungsgemäßen Formulierungen bereitgestellter Vorteil besteht in der Verhinderung des Verstopfens der Sprühdüsen mit bei hohen Temperaturen gesprühten Dispersionen.
  • Der Anteil der auf pharmazeutische oder veterinäre Dosierungsformen aufgebrachten Beschichtung liegt bevorzugt zwischen ca. 0,5 Gew.-% bis ca. 4 Gew.-% der unbeschichteten Dosierungsform, bevorzugter ca. 2 Gew.-% bis ca. 3,5 Gew.-% der unbeschichteten Dosierungform. Dieser Beschichtungsanteil stellt eine ansprechende, brauchbare Beschichtung für eine weite Reihe verschiedener Dosierungsformen bereit. Das Aufbringen einer schwereren Beschichtung auf Tabletten wäre nicht wirtschaftlich, und sie könnte sich nachteilig auf den Zerfall der Tabletten oder andere Eigenschaften auswirken. Eine zu leichte Beschichtung würde keine optimalen Eigenschaften bereitstellen, die in der Regel von einer Beschichtung, wie zum Beispiel verbesserte Friabilität oder eine angemessene Geschmacksmaskierung, erwartet würden.
  • Für Konfekt sollte der Beschichtungsanteil bei ca. 5 Gew.-% bis ca. 10 Gew.-% des unbeschichteten Konfekts liegen. Samenbeschichtungen sollten im Bereich von ca. 3 Gew.-% bis ca. 6 Gew.-% der unbeschichteten Samen liegen. Düngemittel und Pestizid-Tabletten und -Granulate profitieren von einer Beschichtung von 1 Gew.-% bis ca. 3 Gew.-% bezogen auf die unbeschichteten Granulate oder Tabletten.
  • Anhand der folgenden Beispiele wurde gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Beschichtungen erfolgreich auf Tabletten aufgebracht werden können, die eine große Reihe verschiedener Wirkstoffe darin inkorporiert aufweisen. So wurde zum Beispiel mitgeteilt, dass Multivitamin-Tabletten aufgrund der lipophilen Oberflächeneigenschaften der Vitamine schwer zu beschichten sind. Auf ähnliche Weise stellt Ibuprofen hinsichtlich der Beschichtung einen herausfordernden Wirkstoff dar. Tabletten, die beide dieser schwer zu beschichtenden Wirkstoffe enthalten, wurden erfindungsgemäß ohne weiteres beschichtet, wobei sie ansprechende Tabletten bereitstellten. Die Beschichtungen wurden außerdem auf Tabletten aufgebracht, die mit Buchstaben oder einem Logo ohne Stegbildung, die das tiefgeprägte Design verdecken oder gar obliterieren würden, tiefgeprägt wurden.
  • Ein zusätzlicher Verwendungszweck der erfindungsgemäßen Beschichtungsformulierungen ist als ein Ersatz für die Zuckerbeschichtung von Tabletten. Eine Zuckerbeschichtung wird primär zur Erhöhung des Gewichts und/oder Größe der Tablette aufgebracht, hierbei handelt es sich jedoch um eine alte Technik, die zahlreiche Probleme mit sich bringt. Es ist deshalb wünschenswert, die herkömmliche Zuckerbeschichtung durch eine leichter aufzubringende Beschichtung, wie in Beispiel 26 ersichtlich, zu ersetzen. Dieses Beschichtungsverfahren besitzt den zusätzlichen Vorteil, dass keine Deckschicht aufgebracht werden muss, wie dies mit der Zuckerbeschichtung vorgenommen wird.
  • Die Lagerung beschichteter Tabletten unter Umgebungstemperatur und Feuchte und 40°C und 75% relativer Feuchte über einen bis drei Monat(e), hat zu erkennen gegeben, dass keine signifikante Degradation aufgetreten ist. Diese Tabletten sind innerhalb der gleichen Zeitdauer wie die gleiche Charge der neu beschichteten Tabletten zerfallen und stellten in jedem Fall Auflösungsraten und -zeiten bereit, die weitgehend mit denen der unbeschichteten Tabletten, die als ein Substrat zur Beschichtung verwendet wurden, gleich waren. Hierbei handelt es sich um einen zusätzlichen unerwarteten Vorteil der auf Carrageenan und mikrokristalliner Cellulose basierenden Beschichtungen, und er unterscheidet sich von den bekannten Nachteilen von HPMC.
  • Alle Komponenten der Formulierung sind typischerweise pharmazeutisch verträgliche, genießbare Materialien von Lebensmittelgüte.
  • Die nachstehenden Beispiele, worin die prozentualen Anteile Gewichtsprozent sind und die Härte der Tabletten in Kilopond (Kp) angegeben ist, sind zum Nachweis des Herstellungsverfahrens und der Applikation dieser ansprechenden Beschichtungen bereitgestellt, sie sind aber nicht zur Einschränkung in Bezug auf Mengen und die An der optionalen Bestandteile oder des spezifischen Applikationsverfahrens der hierin beschriebenen Tablettenbeschichtung beabsichtigt.
  • Beispiel 1
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 14,43 g sprühgetrocknete, gemeinsam verarbeitete mikrokristalline Cellulose/ι-Carrageenan (70 : 30), 18,36 g Polyvinylpyrrolidon 29/32 (GAF), 16,40 g Polyethylenglycol 8000 (Union Carbide Corporation) und 0,2 g Gelb Nr. 5 Lebensmittelfarbstoff gegeben. Nach gründlichem Mischen wurden die Trockenkomponenten langsam dem Vortex von 450 g deionisiertem Wasser zugefügt, das in einem 1 l fassenden Becher mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Das Mischen wurde 2 Stunden nach Zufügen der Trockenbestandteile bis zu ihrem gründlichen Hydratisieren fortgesetzt. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 1 kg Aspirintabletten (500 mg), wobei jede jeweils durchschnittlich 0,613 g wog und nach 4 Minuten eine Friabilität von 0,2% aufwies, beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 100°C, einer Aulasstemperatur von 35°C und 22 U/min mit 934,5 l/Minute (32 Kubikfeet/Minute) Luft, die durch die Sprühbeschichtungsanlage passierte, betrieben. Die zuvor hergestellte Beschichtungslösung wurde bei einem Druck von 137,9 kPa (20 psi) für eine Zeitdauer von 23 Minuten gesprüht. Die beschichteten Tabletten wogen 0,6322 g, was darauf hindeutete, dass die Beschichtung das Gewicht einer jeden Tablette um ca. 3,1% erhöht hatte. Die initiale Härte dieser beschichteten Tabletten betrug 7,35 Kp (Durchschnitt von 10 Tabletten). Die Friabilität dieser beschichteten Tabletten betrug nach 4 Minuten 0%, und die Zerfallszeit betrug in deionisiertem Wasser bei 37°C weniger als 3 Minuten. Nach einmonatiger Lagerung bei Raumtemperatur betrug die Härte 6,55 Kp und die Zerfallszeit weniger als eine Minute. Nach zweimonatiger Lagerung bei diesen Bedingungen betrug die Härte 6,99 Kp. Die einen Monat bei 40°C und bei einer relativen Feuchte von 75% gelagerten Tabletten wiesen eine Härte von 6,67 Kp und eine Zerfallszeit von weniger als 5 Minuten auf. Über zwei Monate bei diesen Bedingungen gelagerte Tabletten wiesen eine Härte von 5,19 Kp auf.
  • Beispiel 2
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Trockengemisch von 19,05 g sprühgetrockneter, gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/ι-Carrageenan (70 : 30), 0,25 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 10,40 g Polyethylenglycol 8000 und 0,30 g Gelb Nr. 5 Lebensmittelfarbstoff 410 g deionisiertem Wasser zugefügt, das in einem 1 l fassenden Becher mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Nach einstündigem Rühren zur vollständigen Hydratisierung der Bestandteile wurde die resultierende viskose Lösung unter Verwendung eines Vector High Coater LDCS auf 1 kg Aspirintabletten (500 mg) gesprüht. Die verwendeten Bedingungen schließen eine Einlasstemperatur von 80–85°C, eine Auslasstemperatur von 36–41°C und 22 U/min mit 1189,3 l/Minute (42 Kubikfeet/Minute) Luft, die durch die Sprühbeschichtungsanlage passierte, ein. Das Sprühen war nach 25 Minuten abgeschlossen. Die initiale Dicke dieser beschichteten Tabletten betrug 6,0 mm (0,245 Inch), und die Härte betrug 7,15 Kp. Die Friabilität der Tabletten betrug nach 4 Minuten ohne irgendwelches Abbröckeln oder Zerbrechen 0%. Der Zerfall in gereinigtem Wasser bei 37°C betrug weniger als 2 Minuten.
  • Beispiel 3
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Trockengemisch von 19,05 g sprühgetrockneter, gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/ι-Canageenan (70 : 30), 0,25 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 5,40 g Polyethylenglycol 8000, 5,0 g Mikrotalcum und 0,30 g Rot Nr. 40 Lebensmittelfarbstoff 400 g deionisiertem Wasser zugefügt, das in einem 1 l fassenden Becher mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Nach 3-stündigem Rühren zur vollständigen Hydratisierung der Bestandteile wurde die resultierende viskose Lösung unter Verwendung eines Vector High Coater LDCS auf 1 kg Aspirintabletten (500 mg) gesprüht, wobei jede Tablette durchschnittlich 0,613 g wog. Die verwendeten Bedingungen schließen eine Einlasstemperatur von 77–81°C, eine Auslasstemperatur von 39–45°C und 23 U/min mit 1047,7 l/Minute (37 Kubikfeet/Minute) Luft, die durch die Sprühbeschichtungsanlage passierte, ein. Das Sprühen war nach 40 Minuten abgeschlossen. Das durchschnittliche Gewicht einer beschichteten Tablette betrug 0,6334 g, was darauf hinwies, dass die Beschichtung das Gewicht um 3,3% erhöht hatte. Die initiale Dicke dieser beschichteten Tabletten betrug 6,0 mm (0,245 Inch), und die Härte betrug 8,55 Kp. Der Zerfall betrug in gereinigtem Wasser bei 37°C weniger als 3 Minuten. Nach einmonatiger Lagerung bei Raumtemperatur betrug die Härte 7,61 Kp und die Zerfallszeit weniger als 5 Minuten. Über zwei Monate unter diesen Bedingungen gelagerte Tabletten wiesen eine Härte von 7,99 Kp auf. Einen Monat bei 40°C und einer relativen Feuchte von 75% gelagerte Tabletten wiesen eine Härte von 7,64 Kp und eine Zerfallszeit von weniger als 1 Minute auf. Nach zweimonatiger Lagerung betrug die Härte 7,34 Kp.
  • Beispiel 4
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Trockengemisch von 19,05 g sprühgetrockneter, gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/ι-Carrageenan (70 : 30), 0,25 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 10,40 g Polyethylenglycol 8000 und 0,30 g Gelb Nr. 5 Lebensmittelfarbstoff 400 g deionisiertem Wasser zugefügt, das in einem 1 l fassenden Becher mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Nach 1,5-stündigem Rühren zur vollständigen Hydratisierung der Bestandteile wurde die resultierende viskose Lösung unter Verwendung eines Vector High Coater LDCS auf 1 kg Ibuprofen-Tabletten (200 mg) gesprüht, wobei jede Tablette durchschnittlich 0,3114 g wog. Die verwendeten Bedingungen schließen eine Einlasstemperatur von 73–78°C, eine Aulasstemperatur von 30–34°C und 19–22 U/min mit 1104,3 l/Minute (39 Kubikfeet/Minute) Luft, die durch die Sprühbeschichtungsanlage passierte, ein. Das Sprühen war nach 27 Minuten abgeschlossen. Der Zerfall der unbeschichteten Tabletten in gereinigtem Wasser bei 37°C erforderte weniger als 15 Sekunden. Die Friabilität der unbeschichteten Tabletten betrug 0,0677%. Nach der Beschichtung wogen die Tabletten durchschnittlich 0,3214 g, was auf eine Gewichtszunahme von 3,2% hinwies. Die Dicke dieser beschichteten Tabletten betrug 5,99 mm (0236 Inch), und die Härte betrug 11,47 Kp. Die Friabilität dieser Tabletten betrug nach 4 Minuten 0%. Nach einmonatiger Lagerung bei Raumtemperatur betrug die Härte 8,55 Kp. Einen Monat bei 40°C und einer relativen Feuchte von 75% gelagerte Tabletten wiesen eine Härte von 8,28 Kp auf. Die Zerfallszeit von unter beiden Bedingungssets gelagerten Tabletten betrug weniger als 2 Minuten. Nach zweimonatiger Lagerung bei Raumtemperatur betrug die Härte der beschichteten Tabletten 12,76 Kp. Die 2-monatige Lagerung von Tabletten bei 40°C und einer relativen Feuchte von 75% erhöhte die Härte auf 13,25 Kp. Zerfallszeiten von 30–60 Sekunden wurden für Tabletten aufgezeichnet, die zwei Monate unter beiden Bedingungssets gelagert wurden.
  • Beispiel 5
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Trockengemisch von 19,05 g sprühgetrockneter, gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/ι-Carrageenan (70 : 30), 0,25 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 10,40 g Polyethylenglycol 8000, 0,10 g Gelb Nr. 5 Lebensmittelfarbstoff und 0,10 g Rot Nr. 40 Lebensmittelfarbstoff 400 g deionisiertem Wasser zugefügt, das in einem 1 l fassenden Becher mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Nach dem Rühren über eine ausreichende Zeitdauer zur vollständigen Hydratisierung der Bestandteile wurde die resultierende viskose Lösung unter Verwendung eines Vector High Coater LDCS auf 1 kg Kerne, umfassend 20% mikrokristalline Cellulose und 80% Calciumcarbonat, wobei jeder durchschnittlich 1,05 g wog, gesprüht. Die verwendeten Bedingungen schließen eine Einlasstemperatur von 73–80°C und eine Auslasstemperatur von 36–39°C und 19 U/min mit 1104,3 l/Minute (39 Kubikfeet/Minute) Luft, die durch die Sprühbeschichtungsanlage passierte, ein. Das Sprühen war in 45 Minuten abgeschlossen. Das durchschnittliche Gewicht von jeder beschichteten Tablette betrug 1,07 g, was auf eine Gewichtszunahme von 1,9% hinwies. Die Dicke dieser beschichteten Tabletten betrug 5,56 mm (0,219 Inch), und die Härte betrug 23,08 Kp. Die Friabilität der Tabletten betrug nach 4 Minuten ohne jegliches Abbröckeln oder Zerbrechen 0%. Die Zerfallszeit betrug in gereinigtem Wasser bei 37°C weniger als 3 Minuten.
  • Beispiel 6
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Trockengemisch von 19,05 g sprühgetrockneter, gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/ι-Carrageenan (70 : 30), 10,65 g Polyethylenglycol 8000 und 0,30 g Gelb Nr. 5 Lebensmittelfarbstoff 400 g deionisiertem Wasser zugefügt, das in einem 1 l fassenden Becher mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Nachdem einige Zeit bis zur vollständigen Hydratisierung der Bestandteile gerührt wurde, wurde die resultierende viskose Lösung kontinuierlich gerührt, während sie unter Verwendung eines Vector High Coater LDCS auf 1 kg der gleichen Kerne aus mikrokristalliner Cellulose und Calciumcarbonat, die in Beispiel 5 beschichtet wurden, gesprüht wurde. Die verwendeten Bedingungen schließen eine Einlasstemperatur von 78–79°C, eine Aulasstemperatur von 38–45°C und 21–22 U/min mit 1076,0 l/Minute (38 Kubikfeet/Minute) Luft, die durch die Sprühbeschichtungsanlage passierte, ein. Das Sprühen war nach 40 Minuten abgeschlossen. Die Friabilität der Tabletten betrug nach 12 Minuten ohne jegliches Abbröckeln oder Zerbrechen 0%. Die Zerfallszeit in gereinigtem Wasser betrug bei 37°C weniger als 3 Minuten. Diese Beschichtung war nicht so ansprechend wie Hydroxyethylcellulose enthaltende Beschichtungen.
  • Beispiel 7
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Trockengemisch von 20,95 g sprühgetrockneter, gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/ι-Carrageenan (70 : 30), 0,55 g Hydroxyethylcellulose 250L, 11,40 g Polyethylenglycol 8000 und 0,20 g Gelbeisenoxid 450 g deionisiertem Wasser zugefügt, das in einem 1 l fassenden Becher mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Nach ca. 1,5-stündigem Rühren zur vollständigen Hydratisierung der Bestandteile wurde die resultierende viskose Lösung kontinuierlich gerührt, während sie unter Verwendung eines Vector High Coater LDCS auf 1,03 kg komprimierte mikrokristalline Cellulose-Kerne (Avicel® PH-20), tiefgeprägt mit einem FMC-Logo, wobei jeder durchschnittlich 0,267 g wog, gesprüht. Die verwendeten Bedingungen schließen eine Einlasstemperatur von 87–90°C, eine Aulasstemperatur von 35–39°C und 17 U/min mit 1076,0 l/Minute (38 Kubikfeet/Minute) Luft, die durch die Sprühbeschichtungsanlage passierte, ein. Das Sprühen war nach 27 Minuten abgeschlossen. Das Gewicht eines durchschnittlich beschichteten Kerns betrug 0,2752 g, was darauf hinwies, dass eine Beschichtung von 3,07 Gew.-% aufgebracht wurde. Die Zerfallszeit für die unbeschichteten Kerne betrug weniger als 30 Sekunden und betrug für die beschichteten Kerne weniger als 2 Minuten.
  • Die Friabilität der unbeschichteten und beschichteten Kerne betrug nach 4 Minuten ohne jegliches Abbröckeln oder Zerbrechen 0%. Die durchschnittliche Dicke der unbeschichteten Kerne betrug 4,572 mm (0,180 Inch), die Dicke der beschichteten Kerne erhöhte sich auf 4,594 mm (0,181 Inch). Unbeschichtete Kerne wiesen eine durchschnittliche Härte von 9,14 Kp auf, und die Härte der beschichteten Tabletten erhöhte sich auf 10,35 Kp.
  • Beispiel 8
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Trockengemisch von 285,75 g sprühgetrockneter, gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/ι-Carrageenan (90 : 10), 7,5 g Hydroxyethylcellulose 250L, 156,0 g Polyethylenglycol 8000 und 45,0 g hydrophiles Roteisenoxid hergestellt. Ein Anteil (60 g) dieses Trockengemischs wurde 540 g deionisiertem Wasser zugefügt, das in einem 1 l fassenden Becher mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Nach Rühren für eine Zeitdauer, die zur vollständigen Hydratisierung der Bestandteile lange genug war, wurde die resultierende viskose Lösung kontinuierlich gerührt, während sie unter Verwendung eines Vector High Coater LDCS auf ca. 2 kg Acetaminophen-Kerne gesprüht wurde. Die verwendeten Bedingungen schließen eine Einlasstemperatur von 73–85°C, eine Auslasstemperatur von 40–43°C und 13 U/min mit 1217,6 l/Minute (43 Kubikfeet/Minute) Luft, die durch die Sprühbeschichtungsanlage passierte, ein. Das Sprühen war nach 30 Minuten abgeschlossen. Die beschichteten Tabletten wiesen kein so ansprechendes Aussehen wie die in Beispielen 1 bis 7 hergestellten auf, worin die Kombination von 70 : 30 aus mikrokristalliner Cellulose und ι-Carrageenan eingesetzt wurde. Die Bruchfestigkeitstestung war zufriedenstellend, es wurde aber für diese beschichteten Tabletten geringgradiges Abbröckeln und Erosion beobachtet.
  • Beispiel 9
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Trockengemisch von 190,8 g sprühgetrockneter, gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/ι-Carrageenan (70 : 30), 5,02 g Hydroxyethylcellulose 250L, 104,2 g Polyethylenglycol 8000, 1,5 g Methylparaben, 0,15 g Propylparaben, 18,48 g Maltodextrin M-180, 4,95 g Polysorbat 80 und 9,90 g Chroma Kote Rot Nr. 40 hergestellt. Das gesamte dieses Trockengemischs wurde 4451 g deionisiertem Wasser zugefügt, das mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Nach dem Rühren für eine Zeitdauer, die zur vollständigen Hydratisierung der Bestandteile lange genug war, wurde die resultierende viskose Lösung kontinuierlich gerührt, während sie unter Verwendung eines Accela Cota auf 11 kg Avicel® PH-200 Kerne, die 200 mg Chlorpheniraminmaleat enthalten, gesprüht wurde. Die verwendeten Bedingungen schließen eine Einlasstemperatur von 83–87°C, eine Aulasstemperatur von 40°C und einen Kessel von 60,96 cm (24 Inch) mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 11–12 U/min ein. Das Sprühen war nach 71 Minuten abgeschlossen. Vor dem Beschichten wiesen die Tabletten eine Härte von 3,1 Kp auf. Die beschichteten Tabletten wiesen nach 4 Minuten eine Härte von 3,9 und eine Friabilität von 0% auf. Der Zerfall der beschichteten Tabletten betrug in gereinigtem Wasser bei 37°C weniger als 1 Minute.
  • Beispiel 10
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Trockengemisch von 194,7 g sprühgetrockneter, gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/ι-Carrageenan (70 : 30), 5,61 g Hydroxyethylcellulose 250L, 106,4 g Polyethylenglycol 8000, 1,65 g Methylparaben, 0,165 g Propylparaben, 18,48 g Maltodextrin M-180, 4,95 g Polysorbat 80 und 16,5 g Chroma Kote Rot Nr. 40 hergestellt. Das gesamte dieses Trockengemischs wurde 4384 g deionisiertem Wasser zugefügt, das mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Nach dem Rühren für eine Zeitdauer, die zur vollständigen Hydratisierung der Bestandteile lange genug war, wurde die resultierende viskose Lösung kontinuierlich gerührt, während sie unter Verwendung eines Accela Cota auf 10 kg Multivitamin-Filmtabletten gesprüht wurde. Die verwendeten Bedingungen schließen eine Einlasstemperatur von 75–78°C, eine Auslasstemperatur von 36–37°C und einen Kessel von 60,96 cm (24 Inch) mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 10 U/min ein. Das Sprühen war nach 95 Minuten abgeschlossen. Das durchschnittliche Gewicht einer unbeschichteten Filmtablette betrug 1,2503 g. Beschichtete Filmtabletten wogen durchschnittlich 1,281 g, was darauf hinweis, dass eine Beschichtung von 2,46 Gew.-% aufgebracht wurde. Die Härte der unbeschichteten Filmtabletten betrug 19,67 Kp. Die Härte der beschichteten Filmtabletten nahm auf 25,14 Kp zu. Die Friabilität der beschichteten Filmtabletten betrug nach 4 Minuten 0%.
  • Beispiel 11
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Trockengemisch von 68,94 g sprühgetrockneter, gemeinsam verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose/ι-Carrageenan (70 : 30), 1,82 g Hydroxyethylcellulose 250L, 37,63 g Polyethylenglycol 8000, 0,545 g Methylparaben, 0,0545 g Propylparaben, 10,24 g Maltodextrin M-180 und 1,79 g Polysorbat 80 hergestellt. Dieser Formulierung wurde kein Farbstoff zugefügt. Das gesamte dieses Trockengemischs wurde 1608 g deionisiertem Wasser zugefügt, das mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Nach dem Rühren für eine Zeitdauer, die zur vollständigen Hydratisierung der Bestandteile lange genug war, wurde die resultierende viskose Lösung kontinuierlich gerührt, während sie unter Verwendung eines Accela Cota auf 11 kg runde Kerne, die 500 mg Aspirin enthielten, gesprüht wurde. Die verwendeten Bedingungen schließen eine Einlasstemperatur von 74–80°C, eine Auslasstemperatur von 40°C und einen Kessel von 60,96 cm (24 Inch) mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 9–11 U/min ein. Das Sprühen war nach 50 Minuten abgeschlossen. Das Sprühen wurde unterbrochen, wenn eine Beschichtung von 0,5 Gew.-% auf die Kerne aufgebracht worden war, und eine 1,4 kg wiegende Probe wurde zur Testung entfernt. Das Sprühen wurde dann wieder aufgenommen und der Rest der Kerne wurde auf einen Anteil von 1,0 Gew.-% beschichtet. Die Härte der unbeschichteten Kerne betrug 8,25 Kp. Bei 0,5 gew.-% beschichtete Kerne wiesen eine reduzierte Härte von 7,5 Kp auf und die bei einem Anteil von 1 Gew.-% beschichteten Kerne wiesen eine Härte von 7,87 Kp auf. Der Zerfall der beschichteten Kerne betrug bei beiden Anteilen weniger als eine Minute. Vor dem Beschichten war die Friabilität der Kerne nach 4 Minuten größer als 6%, bei der 0,5 gew.-%igen Beschichtung war diese jedoch geringgradig mehr als 1% reduziert und bei einem Beschichtungsanteil von 1,0 Gew.-% wurde sie weiter auf 0,1% reduziert.
  • Beispiel 12
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 229,5 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 160,65 g) und ι-Carrageenan (68,85 g), 49,5 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L), 148,5 g Polyethylenglycol 8000 (Union Carbide Corporation), 13,5 g Maltodextrin (Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation) und 9,0 g gelbem Lack Nr. 5 gegeben. Nach gründlichem Mischen wurden die Trockenkomponenten langsam einem Vortex von 4550 g deionisiertem Wasser zugefügt, das in einem großen Becher auf 54,4°C (130°F) erhitzt wurde, der mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Das Mischen wurde 2 Stunden nach Zufügen der Trockenbestandteile zu ihrem gründlichen Hydratisieren fortgesetzt. Während der Hydratisierung sank die Temperatur der Dispersion auf 33,3°C (92°F) ab. Eine Accela-Cota Beschichtungsanlage wurde mit 5 kg Aspirintabletten (500 mg), wobei jede jeweils durchschnittlich 0,613 g wog und nach 4 Minuten eine Friabilität von 0,2% aufwies, und 5 kg Ibuprofen-Tabletten, wobei jede 0,3114 g wog, beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 100–108,9°C, einer Auslasstemperatur von 40–45°C und 10–12 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 53 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Tabletten aufgebracht. Nach Abschluss des Sprühens wurden die beschichteten Tabletten eine zusätzliche Zeitdauer von 3–5 Minuten trocknen lassen, bevor sie aus der Beschichtungsanlage entfernt wurden. Die Tablettenbeschichtung wies ein ansprechendes Aussehen auf. Die Friabilität wurde unter Verwendung von 10 Tabletten von jedem Typ getestet. Nach 8 Minuten war kein Abbröckeln oder Abrieb evident.
  • Beispiel 13
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 12 wurde eine Trockenmischung, umfassend 238,5 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 166,95 g) und ι-Carrageenan (71,55 g), 40,5 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L), 148,5 g Polyethylenglycol 8000 (Union Carbide Corporation), 13,5 g Maltodextrin (Maltrin M-180) und 9,0 g gelbem Lack Nr. 5 in 4550 g auf 45,6°C (114°F) erhitztem deionisiertem Wasser dispergiert. Die Hydratisierung nahm eine Stunde in Anspruch. Eine Accela-Cota Beschichtungsanlage wurde mit 3,33 kg Aspirintabletten (500 mg), wobei jede durchschnittlich 0,613 g wog und nach 4 Minuten eine Friabilität von 0,2% aufwies, 3,33 kg Acetaminophen-Filmtabletten und 3,33 kg Ibuprofen-Tabletten, wobei jede 0,3114 g wog, beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 102,8–110,6°C, einer Auslasstemperatur von 41–47°C und 10–12 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 51 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Tabletten aufgebracht. Nach Abschluss des Sprühens wurden die beschichteten Tabletten eine zusätzliche Zeitdauer von 5 Minuten trocknen lassen, bevor sie aus der Beschichtungsanlage entfernt wurden. Die Beschichtung wies ein ansprechendes Aussehen auf, und die 10-Minuten-Bruchfestigkeitstestung des beschichteten Aspirins und der Acetaminophen-Tabletten (jeweils 10 Tabletten) gab zu erkennen, dass kein Abbröckeln und keine Beschädigung aufgetreten waren. Die Zerfallszeiten für die beschichteten Aspirin-, Acetaminophen- und Ibuprofen-Tabletten betrug 80 Sekunden, 295 Sekunden bzw. 26–27 Minuten. Die unbeschichteten Ibuprofen-Kerne wiesen jedoch einen Zerfall von ca. 25 Minuten auf. Die Dissolutionstestung unter Verwendung eines Gerätes 2 (Paddle) nach USP bei 50 U/min, 900 ml 0,05 M Phosphatpuffer zeigte nach 30 Minuten, dass 100 ± 0,8% des Acetaminophens bei pH 5,8 und 97 ± 2,2% des Ibuprofens bei pH 7,2 freigesetzt worden waren. Die Dissolutionstestung unter Verwendung des Gerätes 1 (Körbchen) nach der USP bei 50 U/min, 500 ml, 0,05 M Acetatpuffer, pH 4,5 zeigte, dass 93 ± 6,9% des Aspirins freigesetzt worden waren.
  • Beispiel 14
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 12 wurde eine Trockenmischung, umfassend 238,5 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 166,95 g) und ι-Carrageenan (71,55 g), 40,5 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L), 148,5 g Polyethylenglycol 8000 (Union Carbide Corporation) und 22,5 g Maltodextrin (Maltrin M-180) in 4550 g auf 90°C erhitztem deionisiertem Wasser dispergiert. Die Hydratisierung nahm 75 Minuten in Anspruch. Eine Accela-Cota Beschichtungsanlage wurde mit 12 kg Kernen, umfassend 20% mikrokristalline Cellulose und 80% Calciumcarbonat, wobei jeder durchschnittlich 1,05 g wog, beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 92,8–108,3°C, einer Auslasstemperatur von 42–46°C und 11 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 76 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Tabletten aufgebracht. Nach Abschluss des Sprühens wurden die beschichteten Tabletten eine zusätzliche Zeitdauer von 4 Minuten trocknen lassen, bevor sie aus der Beschichtungsanlage entfernt wurden. Die Beschichtung wies ein ansprechendes Aussehen auf.
  • Beispiel 15
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 234,0 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 166,5 g) und ι-Carrageenan (67,5 g), 67,5 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L), 63,0 g Maltodextrin (Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation), 63,0 g Titandioxid und 22,5 g Rot Nr. 40 Aluminiumlack gegeben. Nach gründlichem Mischen wurden die Trockenkomponenten langsam dem Vortex von 4550 g deionisiertem Wasser zugefügt, das bei Umgebungstemperatur in einem großen Becher mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Das Mischen wurde fortgesetzt, bis alle Trockenbestandteile vollständig hydratisiert waren. Eine Accela-Cota Beschichtungsanlage wurde mit 10 kg Acetaminophen-Filmtabletten, Ibuprofen-Filmtabletten und Multivitamin-Kernen in gleichen Mengen beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 102–109°C, einer Auslasstemperatur von 40–42°C und 10 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 55 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Tabletten aufgebracht. Nach Abschluss des Sprühens wurden die beschichteten Tabletten eine zusätzliche Zeitdauer von 3–5 Minuten trocknen lassen, bevor sie aus der Beschichtungsanlage entfernt wurden. Die Tablettenbeschichtung wies eine ausgezeichnete Farbverteilung über die Tablettenperlen auf. Die Friabilität wurde unter Verwendung von 10 Tabletten von jedem Typ getestet. Nach 8 Minuten war kein Abbröckeln oder Abrieb evident.
  • Beispiel 16
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 76,5 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 55,5 g) und ι-Carrageenan (21,0 g), 22,5 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L), 28,5 g Maltodextrin (Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation), 10,0 g Rot Nr. 40 Aluminiumlack und 0,7 g Natriumlaurylsulfat gegeben. Nach gründlichem Mischen wurden die Trockenkomponenten dem Vortex von 1399,4 g deionisiertem Wasser bei Umgebungstemperatur langsam zugefügt, das in einem großen Becher mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Das Mischen wurde fortgesetzt, bis die Bestandteile vollständig hydratisiert waren. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 2 kg Acetaminophen-Filmtabletten (500 mg) beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 57–70°C, einer Auslasstemperatur von 35–40°C und 9–10 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 56 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Filmtabletten aufgebracht. Die Beschichtung wurde für zufriedenstellend gehalten und verursachte keine Stegbildung des Logos, wobei ein gutes Aussehen dieses Details bereitgestellt wurde.
  • Beispiel 17
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 76,5 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 55,5 g) und ι-Carrageenan (21,0 g), 22,5 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L), 28,5 g Maltodextrin (Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation), 10,0 g einer roten Farbstoffmischung (Warner Jenkinson) und 5,0 g Gleitmittel (Eastman TL) gegeben. Nach gründlichem Mischen wurden die Trockenkomponenten 1441,0 g deionisiertem Wasser zugefügt, das mit einem Silverson- Mischer 10–15 Minuten dispergiert wurde. Die Dispersion wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur in einem großen Becher hydratisiert, während mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 2 kg Acetaminophen-Filmtabletten (500 mg) beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 73–85°C, einer Auslasstemperatur von 38–44°C und 10–11 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 60 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Filmtabletten aufgebracht. Die Beschichtung wies einen signifikanten Schimmer auf, führte nicht zur Stegbildung des Logos und stellte eine vollständige Abdeckung bereit.
  • Beispiel 18
  • In einen großen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 1,940 kg einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 1,358 kg) und ι-Carrageenan (0,582 kg), 0,436 kg Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L), 0,277 kg Maltodextrin (Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation) und 1,307 kg Polyethylenglycol 8000 (Union Carbide Corporation) gegeben. Nach gründlichem Mischen wurden die Trockenkomponenten 40,04 kg destilliertem Wasser zugefügt, das in einem Tank gerührt wurde. Die Aufschlämmung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur unter kontinuierlichem Rühren hydratisiert. Das Rühren wurde unterbrochen, und die Beschichtungsformulierung wurde 8 Stunden stehen lassen, wonach sie eine Stunde gerührt wurde, bevor der Beschichtungsvorgang wieder begonnen wurde. Eine Accela-Cota Beschichtungsanlage (1,22 Meter (48 Inch)), die mit 4 Mischprallwänden ausgerüstet war, wurde mit 120 kg Acetaminophen-Filmtabletten mit 500 mg Wirkstoff/Filmtablette beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 62–71°C, einer Auslasstemperatur von 42–44°C und 4–4,5 U/min betrieben. Die Abgaberate der Beschichtungsformulierung an die Beschichtungsanlage betrug 400 ml/Minute. Während des Sprühens, das 107 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Filmtabletten aufgebracht. Die Beschichtung hatte ein ansprechendes Aussehen.
  • Die Auflösung des Acetaminophens aus den beschichteten Filmtabletten wurde unter Verwendung des Gerätes 2 (Paddle) nach USP, 50 U/min, 900 ml 0,05 M Phosphatpuffer bei pH 5,8 gemessen. Die Messungen des aufgelösten Acetaminophens wurden nach 10, 20 und 30 Minuten vorgenommen. Die Auflösung betrug nach 10 Minuten ca. 79%, nach 20 Minuten 97% und nach 30 Minuten 100%. Diese Auflösungsraten waren nach Lagerung der beschichteten Tabletten bei 40°C, 75% Feuchte für bis zu 24 Wochen, mit und ohne Trockenmittel, weitgehend unverändert.
  • Beispiel 19
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 72,80 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 56,25 g) und ι-Carrageenan (16,55 g), 33,08 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L) und 44,15 g hydrophilem Roteisenoxid gegeben. Nach gründlichem Mischen wurden die Trockenkomponenten langsam 1516,7 g deionisiertem Wasser zugefügt und 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur bis zum vollständigen Hydratisieren der Zusammensetzung gerührt. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 2 kg Acetaminophen-Filmtabletten (500 mg) beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 81–95°C, einer Auslasstemperatur von 38–46°C und 10 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 45 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Filmtabletten aufgebracht. Die beschichteten Tabletten wiesen nach 8 Minuten keine Friabilität auf. Der Zerfall der Tabletten nahm in stillem Wasser bei 37°C 3–4 Minuten in Anspruch.
  • Beispiel 20
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 73,5 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 55,5 g) und ι-Carrageenan (18,0 g), 33,0 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L), 15,0 g Maltodextrin (Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation) und 22,5 g hydrophilem Gelboxid gegeben. Nach gründlichem Mischen wurden die Trockenkomponenten 1516,7 g deionisiertem Wasser zugefügt und annähernd 5 Stunden bei Umgebungstemperatur bis zum vollständigen Hydratisieren der Zusammensetzung gerührt. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 2 kg Acetaminophen-Filmtabletten (500 mg) beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 74–83°C, einer Aulasstemperatur von 35–39°C und 10–12 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 51 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Filmtabletten aufgebracht. Die Gleichmäßigkeit der Farbe war gut.
  • Beispiel 21
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 73,5 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 55,5 g) und ι-Carrageenan (18,0 g), 33,0 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L) und 21,0 g Maltodextrin (Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation) gegeben. Gleichzeitig wurden 1516,7 g deionisiertem Wasser 22,5 g Titandioxid zugefügt und 5 Minuten mit einem Silverson-Mischer gemischt. Nachdem die Trockenkomponenten gründlich gemischt worden waren, wurden sie langsam dem Vortex der Titandioxid-Dispersion zugefügt, die 2,25 Stunden mit einem Lightnin'-Mischer bei Umgebungstemperatur bis zum vollständigen Hydratisieren der Zusammensetzung gerührt wurde. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 2 kg gelben Multivitamin-Filmtabletten, die durchschnittlich 1,258 g wogen, beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 85–91°C, einer Aulasstemperatur von 38–39°C und 11 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 51 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3,5 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Filmtabletten aufgebracht. Die beschichteten Tabletten wiesen nach 10 Minuten der Bruchtestung kein Abbröckeln oder Zerbrechen auf. Die gelbe Farbe war vollkommen verdeckt.
  • Beispiel 22
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 73,5 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 55,5 g) und ι-Carrageenan (18,0 g), 33,0 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L) und 12,0 g Maltodextrin (Maltrin M-180, Grain Processing Corporation) gegeben. Gleichzeitig wurden 1516,7 g deionisiertem Wasser 31,5 g Titandioxid zugefügt und 5 Minuten mit einem Silverson-Mischer gemischt. Nachdem die Trockenkomponenten gründlich gemischt worden waren, wurden sie langsam dem Vortex der Titandioxid-Dispersion zugefügt, die eine Stunde mit einem Lightnin'-Mischer bei Umgebungstemperatur bis zum vollständigen Hydratisieren der Zusammensetzung gerührt wurde. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 2 kg Acetaminophen-Filmtabletten, die mit Roteisenoxid beschichtet wurden, beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 76–86°C, einer Auslasstemperatur von 33–38°C und 13 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 56 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Filmtabletten aufgebracht. Die beschichteten Tabletten wiesen nach 10 Minuten der Bruchtestung kein Abbröckeln oder Zerbrechen auf. Die rote Farbe war vollkommen verdeckt.
  • Beispiel 23
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 78,0 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 55,5 g) und ι-Carrageenan (22,5 g), 33,0 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L) und 9,0 g Maltodextrin (Maltrin M-180, Grain Processing Corporation) gegeben. Gleichzeitig wurden 1516,7 g deionisiertem Wasser 30,0 g Titandioxid zugefügt und 5 Minuten mit einem Silverson-Mischer gemischt. Nachdem die Trockenkomponenten gründlich gemischt worden waren, wurden sie langsam dem Vortex der Titandioxid-Dispersion zugefügt, die mit einem Lightnin'-Mischer bei Umgebungstemperatur für eine ausreichende Zeitdauer bis zum vollständigen Hydratisieren der Zusammensetzung gerührt wurde. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 2 kg Chlorpheniramin-Tabletten beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 76–80°C, einer Auslasstemperatur von 36–39°C und 12–15 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 59 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Tabletten aufgebracht. Die Beschichtung deckte gut und verdeckte die Farbe der Tabletten.
  • Beispiel 24
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 71,33 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 49,94 g) und ι-Carrageenan (21,39 g), 16,01 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L), 48,05 g Polyethylenglycol 8000 (Union Carbide Corporation), 10,19 g Maltodextrin (Maltrin M-180, Grain Processing Corporation) und 4,5 g Glimmer (White Timeron MP-10, E. M. Merck and Company) gegeben. Nachdem die Trockenkomponenten gründlich gemischt worden waren, wurden sie langsam dem Vortex von 1516,7 g deionisiertem Wasser zugefügt, das bei Umgebungstemperatur eine ausreichende Zeit bis zur vollständigen Hydratisierung der Zusammensetzung mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 2 kg Acetaminophen-Filmtabletten beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 73–80°C, einer Auslasstemperatur von 35– 39°C und 8–16 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 57 Minuten in Anspruch ahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Filmtabletten aufgebracht. Die beschichteten Tabletten hatten ein ansprechendes, opaleszierendes Aussehen.
  • Beispiel 25
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 78,0 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 55,5 g) und ι-Carrageenan (22,5 g), 33,0 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L) und 1,5 g Stearinsäure gegeben. Gleichzeitig wurden 1516,7 g deionisiertem Wasser 37,5 g Titandioxid zugefügt und 5 Minuten mit einem Silverson-Mischer gemischt. Nachdem die Trockenkomponenten gründlich gemischt worden waren, wurden sie langsam dem Vortex der Titandioxid-Dispersion zugefügt, die mit einem Lightnin'-Mischer bei Umgebungstemperatur für eine ausreichende Zeitdauer bis zum vollständigen Hydratisieren der Zusammensetzung gerührt wurde. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 2 kg Chlorpheniramin-Filmtabletten beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 74–80°C, einer Auslasstemperatur von 33–37°C und 13–16 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 54 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Filmtabletten aufgebracht. Diese Formulierung beschichtete die Filmtabletten gut und stellte für die beschichteten Filmtabletten einen ansprechenden Schimmer bereit.
  • Beispiel 26
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 300 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 200 g) und ι-Carrageenan (100 g) und 100 g Polyethylenglycol 8000 (Union Carbide Corporation) gegeben. Nachdem die Trockenkomponenten gründlich gemischt worden waren, wurde die gesamte Mischung langsam dem Vortex von 5314,3 g deionisiertem Wasser zugefügt und mit einem Lightnin'-Mischer 2,25 Stunden bei Umgebungstemperatur zur vollständigen Hydratisierung der Zusammensetzung gerührt. Die Suspension hatte ein glattes Aussehen ohne jedwede Klumpen. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 2 kg Placebo-Tabletten beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 77–98°C, einer Auslasstemperatur von 32–35°C und 12–18 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 187 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 15 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Tabletten aufgebracht. Die beschichteten Tabletten wurden ein zweites Mal unter Verwendung einer identischen Formulierung und Betriebsbedingungen der Beschichtungsanlage bei einer Einlasstemperatur von 88–98°C, einer Auslasstemperatur von 40–43°C und einer Kesselgeschwindigkeit von 18–19 U/min beschichtet. Die resultierenden Tabletten erzielten eine Gewichtszunahme von 32%. Diese Beschichtung stellt einen möglichen Ersatz für herkömmliche Zuckerbeschichtungen dar.
  • Beispiel 27
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 49,0 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 34,3 g) und ι-Carrageenan (14,7 g), 11,0 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L), 33,0 g Polyethylenglycol 8000 (Union Carbide Corporation), 7,0 g Maltodextrin (Maltrin M-180, Grain Processing Corporation) und 1,0 g rotem Farbstoff Nr. 40 (Allied Chemical) gegeben. Nachdem die Trockenkomponenten gründlich gemischt worden waren, wurde die Mischung langsam dem Vortex von 1021,3 g deionisiertem Wasser zugefügt, das mit einem Lightnin'-Mischer 2 Stunden bei Umgebungstemperatur bis zur vollständigen Hydratisierung der Zusammensetzung gerührt wurde. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 2 kg gelben Multivitamin-Filmtabletten beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 65–79°C, einer Auslasstemperatur von 37–41°C und 10–11 U/min betrieben. Die beschichteten Filmtabletten konnten, nachdem das Sprühen abgeschlossen war, zum vollständigen Trocknen der Beschichtung eine weitere Minute in der Beschichtungsanlage bleiben. Während des Sprühens, das 92 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Filmtabletten aufgebracht. Die beschichteten Filmtabletten wiesen eine ausgezeichnete Farbverteilung auf, welche die gelbe Farbe der Filmtabletten verdeckte und nicht auf die Haut übertragen wurde, wenn sie mit einem Finger gerieben wurde.
  • Beispiel 28
  • Eine Probe von 90 g der in Beispiel 18 hergestellten trockenen Formulierung wurde in 910 ml deionisiertem Wasser aufgelöst, das in einem in einem zirkulierenden heißen Wasserbad bei 85°C teilweise untergetauchten, 2 Liter fassenden Glasbecher enthalten war. Das Trockenpulver wurde dem Vortex des Wassers, das bei 1550 U/min gerührt wurde, zugefügt. Das Zufügen nahm ca. eine Minute in Anspruch, und das Mischen wurde 60 Minuten bei 85°C fortgesetzt. Am Ende dieser Zeit wurde eine 10-ml-Probe der Aufschlämmung entfernt und mit 90 ml sterilem deionisiertem Wasser gemischt. Die verdünnte Probe wurde dann auf Plate-Count-Agar im Plattengussverfahren für aerobe Gesamtbakterienmessungen und auf Kartoffel-Dextrose-Agar-Gussplatten mit Chlortetracyclin für Gesamthefe- und -schimmelmessungen kultiviert. Die Kulturplatten wurden vor der Zählung 5 Tage bei 25°C inkubiert. Beide Messungen ergaben nach 48 Stunden weniger [als] 10 kolonienformende Einheiten pro Gramm Aufschlämmung. Zum Vergleich wurde eine identische Aufschlämmung mittels des gleichen Verfahrens hergestellt, außer dass die Temperatur des Wassers, in dem die Trockenformulierung dispergiert war, 19,5°C betrug. Nach einer Inkubation bei 25°C wurden für diese Proben nach 24 Stunden Messungen von bis zu 9000 kolonienbildenden Einheiten für Bakterien und nach 36 Stunden bis zu 1300 kolonienbildende Einheiten für Hefe und Schimmel beobachtet. Dieses Experiment zeigt, dass die Aufschlämmung, vorausgesetzt sie wird bei oder über 85°C unter aseptischen Bedingungen hergestellt, über verlängerte Zeitspannen als eine wässrige Aufschlämmung stabil ist.
  • Beispiel 29
  • In einen Patterson-Kelley V-Mischer wurden 43,0 g einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-105, 33 g) und ι-Carrageenan (10 g), 20 g Hydroxyethylcellulose (Aqualon® 250L), 23,0 g Triacetin, 4,0 g Propylenglycolalginat und 3 g Pluronic F-68 (BASF) gegeben. Nachdem die Trockenkomponenten gründlich gemischt worden waren, wurde die Mischung langsam dem Vortex von 1011,1 g deionisierten Wasser zugefügt, das mit einem Lightnin'-Mischer gerührt wurde. Diese Dispersion wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur bis zur vollständigen Hydratisierung der Zusammensetzung gerührt. Dieser Dispersion wurden 7 g Rot Nr. 40 Flüssigdispersion (Crompton & Knowles) zugefügt. Die Viskosität dieser Dispersion war zum Sprühen geeignet. Ein Vector High Coater LDCS wurde mit 1 kg von jeweils Acetaminophen-Tabletten und Ibuprofen-Filmtabletten beschickt. Die Beschichtungsanlage wurde bei einer Einlasstemperatur von 82–87°C, einer Auslasstemperatur von 37–42°C und 13–15 U/min betrieben. Während des Sprühens, das 50 Minuten in Anspruch nahm, wurde eine 3 gew.-%ige Beschichtung bezogen auf das Gewicht der Tabletten und Filmtabletten aufgebracht. Die Friabilität der Tabletten und Filmtabletten betrug nach 10 Minuten 0%. Die sich ergebende Beschichtung wies ein ausgezeichnetes Aussehen auf.
  • Beispiel 30
  • Auf die Art und Weise von Beispiel 18 wurde eine Beschichtungszusammensetzung durch trockenes Mischen hergestellt, um eine Beschichtungszusammensetzung mit der folgenden Formulierung bereitzustellen:
    Bestandteil Menge (g)
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-105) 37,5
    ι-Carrageenan 14,7
    Polyethylenglycol 8000 34
    Hydroxyethylcellulose 250L 11
    Maltodextrin M-180 3
  • Diese Formulierung wurde in Wasser dispergiert, und die Dispersion wurde während einer Zeitdauer von 49 Minuten bei einer Einlasstemperatur von 68–72°[C], einer Auslasstemperatur von 34–36° und 9–12 U/min auf 2,0 kg Acetaminophen-Filmtabletten gesprüht. Nach 10 Minuten wurde auf die Filmtabletten eine 3 gew.-%ige Beschichtung aufgebracht.
  • Die Auflösung des Acetaminophens aus den beschichteten Filmtabletten wurde unter Verwendung des Gerätes 2 (Paddle) nach USP, 50 U/min, 900 ml 0,05 M Phosphatpuffer bei pH 5,8 gemessen. Die Messungen des aufgelösten Acetaminophens wurden nach 10, 20 und 30 Minuten durchgeführt.
  • Die hergestellten beschichteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Stable Microsystems Texture Analyzers, Modell TA-XT2, ein Einsäuleninstrument mit Computerkontrolle und -analyse, in einem "Peel-Test" auf Adhäsion der Beschichtung an der Filmtablette bewertet. Dieses Instrument war mit Platten des HDP/TCAP-Typs ausgerüstet, die beide mit einem doppelseitigen Schaumstofftyp verkleidet waren. Die Filmtablette wurde in die Mitte des Schaumstoffs in den Hohlraum der unteren Platte positioniert. Die obere Platte wurde abgesenkt und erreichte eine Kraft von 800 g auf die Filmtablette, die 10 Sekunden aufrechterhalten wurde, wonach die obere Platte bei einer Rate von 10 mm/sec zurückgezogen wurde. Die Datenerhebungsrate lag bei 500 Punkten/sec. Die maximale Kraft, die zur Trennung des Films von der Tablette erforderlich war, ist als die "Adhäsionskraft der Tablettenbeschichtung" definiert und wird in Gramm gemessen.
  • Die Zugtestung der Beschichtungen wurde unter Verwendung eines Instro-Modells 5564 Einstrahltestinstruments mit Computerkontrolle und -analyse mit einem Software-Paket der Serie IX durchgeführt. Zu den Testparametern zählten eine Messlänge von 40 mm und eine Kreuzkopfgeschwindigkeit von 2 mm/min. Die Filme der Beschichtungen wurden gegossen und bei 45°C getrocknet. Die Proben des Films, die 70 mm × 12 mm maßen, wurden mit einer Dicke zwischen 0,2 mm und 0,5 mm hergestellt. Diese Filme wurden drei Tage bei 22°C und 34% relativer Feuchte bis zum Testäquilibrium gelagert. Der maximale prozentuale Anteil der Dehnung, der maximalen Spannung und des Young'schen Elastizitätsmoduls wurden gemessen.
  • Die Ergebnisse dieser Tests sind wie nachstehend zusammengefasst:
    Auflösung (%) nach %
    10 Minuten 77
    20 Minuten 96
    30 Minuten 98
    Beschichtungsadhäsion (g) 942
    Maximale Dehnung (%) 3,34
    Maximale Spannung (mPa) 20,3
    Young'scher Elastizitätsmodul (mPa) 1249
  • Beispiel 31 bis 33
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 19 wurden die Komponenten von jeweils jedem der Beispiele 31, 32 und 33 trocken gemischt, um die in der nachstehenden Tabelle gezeigten Formulierungen bereitzustellen:
  • Figure 00420001
  • Die vorstehenden Formulierungen wurden dann in deionisiertem Wasser dispergiert, die Dispersion wurde auf Acetaminophen- und Ibuprofen-Filmtabletten gesprüht, und die beschichteten Filmtabletten wurden auf Friabilität getestet. Die Dispersions- und Beschichtungsbedingungen und Ergebnisse von der Bruchtestung sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
  • Figure 00430001
  • Beispiel 34
  • Die Trockenkomponenten dieses Beispiels wurden trocken gemischt, um die in der nachstehenden Tabelle gezeigte trockene Beschichtungszusammensetzung bereitzustellen:
    Gewicht (g)
    Avicel PH-105 33
    ι-Carrageenan 10
    Hydroxyethylcellulose 20
    PGA 4
    Pluronic F-68 3
  • Diese Trockenformulierung wurde in deionisiertem Wasser dispergiert. Dieser Dispersion wurden nacheinander Triacetin und Rot Nr. 40 Flüssigdispersion (Crompton und Knowles) zugefügt. Die Dispersion wurde dann auf Filmtabletten gesprüht, und die beschichteten Tabletten wurde auf Friabilität getestet. Die Dispersions-, Beschichtungs- und Testbedingungen für dieses Beispiel sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
    Triacetin 23 g
    Rot Nr. 40 Flüssigdispersion 7 g
    Deionisiertes Wasser 1011,1 g
    Hydratisierungszeit 1,5 Stunden
    Filmtabletten
    Acetaminophen 2 kg
    Sprühbedingungen
    Einlasstemperatur 82–87°C
    Auslasstemperatur 37–42°C
    Trommelgeschwindigkeit 13–15 U/min
    Zeit 55 Minuten
    Beschichtungsgewicht % 3%
    Friabilität (10 Minuten)
    Acetaminophen 0%
  • Beispiel 35
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 19 werden die Komponenten dieses Beispiels trocken gemischt. Die Trockenmischung wurde in deionisiertem Wasser dispergiert, dann auf Filmtabletten und/oder Tabletten gesprüht, die auf Friabilität getestet wurden. Dieses Beispiel ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
    Bestandteil Gewicht (g)
    Avicel PH-105 37
    ι-Carrageenan 14,5
    Hydroxyethylcellulose 22
    Mannitola 15,5
    Pluronic F-68 3
    Blauer Lack Nr. 2 8
    Deionisiertes Wasser 1150
    Hydratisierungszeit 2,5
    Filmtabletten
    Ibuprofen 1 kg
    Acetaminophen 1 kg
    Sprühbedingungen
    Einlasstemperatur 68–74°C
    Auslasstemperatur 30–33°C
    Trommelgeschwindigkeit 12–14 U/min
    Zeit 60 Minuten
    Beschichtungsgewicht % 3%
    Friabilität (10 Minuten)
    Ibuprofen 0%
    Chlorpheniramin 0%
  • Die Tabletten wiesen eine ausgezeichnete Farbkonsistenz und einen ausgezeichneten Schimmer auf. Der Zerfall bei 37% in deionisiertem Wasser für Acetaminophen-Filmtabletten betrug weniger als 5 Minuten.
  • Vergleichsbeispiel A
  • Methylparaben (2,0 g) und 0,20 g Propylparaben wurden in 100 g Propylenglycol aufgelöst. Nach Abschluss der Auflösung wurden 30,0 g ι-Carrageenan (Viscarin® SD-389, FMC Corporation) in der Propylenglycollösung dispergiert. Diese Dispersion wurde dann unter Rühren 1800 g deionisiertem Wasser zugefügt, um das Carrageenan vollständig zu hydratisieren. Die mikroskopische Untersuchung bestätigte, dass das Carrageenan vollständig hydratisiert war. Eine Probe der wässrigen Lösung wurde auf einen Objektträger gegeben und trocknen lassen. Es ergab sich ein zusammenhängender Film, der sowohl Integrität als auch Festigkeit aufwies. Wenn diese wässrige Lösung jedoch auf Tablettenkerne gesprüht wurde, war die Adhäsion an den Kern schlecht.
  • Vergleichsbeispiel B
  • Es wurde eine Dispersion aus 9,30 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH-102, FMC Corporation) und 20,7 g ι-Carrageenan (Viscarin® SD-389) in 1300 g deionisiertem Wasser unter Verwendung eines Scott Turbon Mischers hergestellt. Dieser Dispersion wurde eine Lösung aus 0,50 g FD&C Aluminiumlack in 25 ml Ethanol zugefügt. Der Dispersion wurde auch eine Lösung aus 0,125 g Methylparaben und 0,0125 g Propylparaben in 62 g Propylenglycol zugefügt. Die gesamte Formulierung wurde eine weitere Stunde gemischt, bevor sie auf Tablettenkerne gesprüht wurde. Die Adhäsion dieser Beschichtung war im Allgemeinen schlecht.

Claims (47)

  1. Genießbare, härtbare, pharmazeutische und veterinäre Beschichtungszusammensetzung zur sofortigen Freisetzung, umfassend eine Trockenmischung aus (a) mikrokristalliner Cellulose mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 100 Mikron, (b) einer filmbildenden Carrageenan-Menge und (c) mindestens einem von einem festigenden Polymer und einem Weichmacher, worin genannte Beschichtungszusammensetzung, wenn sie aufgenommen oder in ein wässriges Medium gegeben wird, die Freisetzung von Wirkstoffen aus einer pharmazeutischen und veterinären festen Dosierungsform, auf die genannte Beschichtung aufgebracht ist, nicht signifikant verzögert.
  2. Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 1, worin Carrageenan ι-Carrageenan darstellt.
  3. Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin genannte Zusammensetzung ein festigendes Polymer enthält.
  4. Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 3, worin genanntes festigendes Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
  5. Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, worin das festigende Polymer Hydroxyethylcellulose darstellt.
  6. Beschichtungszusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung einen Weichmacher enthält.
  7. Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 6, worin der Weichmacher aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Polyethylenglykol, Triacetin, Dibutylsebacat, Propylenglykol, Sorbitol, Glycerin und Triethylcitrat.
  8. Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, worin genannter Weichmacher Polyethylenglykol ist.
  9. Beschichtungszusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, weiter umfassend einen Füllstoff.
  10. Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 9, worin der Füllstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und einem Kohlenhydrat.
  11. Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10, worin der Füllstoff ein Kohlenhydrat-Füllstoff ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Stärke, Maltodextrin, Mannitol und Lactose besteht.
  12. Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 11, worin genanntes Kohlenhydrat Maltodextrin oder Mannitol darstellt.
  13. Beschichtungszusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Carrageenan im Bereich von 90 : 10 bis 60 : 40 liegt.
  14. Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 13, worin genanntes Gewichtsverhältnis im Bereich von 85 : 15 bis 65 : 35 liegt.
  15. Beschichtungszusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die mikrokristalline Cellulose eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von 1 bis 50 Mikron aufweist.
  16. Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 15, worin die mikrokristalline Cellulose eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von 1 bis 30 Mikron aufweist.
  17. Beschichtungszusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin genannte Zusammensetzung einen Weichmacher enthält, der genannte Weichmacher Polyethylenglykol ist und weiter Maltodextrin umfasst.
  18. Beschichtungszusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die weiter einen Farbstoff umfasst.
  19. Beschichtungszusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin genannte Beschichtungszusammensetzung ein festigendes Polymer enthält.
  20. Wässrige Dispersion, umfassend eine Beschichtungszusammensetzung aus der genießbaren, härtbaren Beschichtungszusammensetzung zur sofortigen Freisetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche.
  21. Wässrige Dispersion nach Anspruch 20, die einen Feststoffgehalt von 6 Gew.-% bis 15 Gew.-% aufweist.
  22. Wässrige Dispersion nach Anspruch 21, worin der Feststoffgehalt 8 Gew.-% bis 11 Gew.-% beträgt.
  23. Wässrige Dispersion einer Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin genannte mikrokristalline Cellulose und Carrageenan in einem Gewichtsverhältnis von 70 : 30 vorliegen, wobei genanntes festigendes Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, wobei genannter Weichmacher aus mindestens einer der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Polyethylenglykol, Triacetin, Dibutylsebacat, Propylenglykol, Sorbitol, Glycerin und Triethylcitrat; weiter umfassend einen Füllstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Stärke, Maltodextrin, Lactose und Mannitol; ein Tensid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumlaurylsulfat, einem Polysorbat und Blockcopolymeren von Propylenoxid und Ethylenoxid; Methyl- und Propylparaben-Konservierungsmitteln; genießbaren Farbstoffen und einem Trübungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Talcum und Titandioxid.
  24. Wässrige Dispersion nach Anspruch 20, worin genannte mikrokristalline Cellulose und Carrageenan in einem Gewichtsverhältnis von 70 : 30 vorliegen.
  25. Pharmazeutische oder veterinäre feste Dosierungsform, beschichtet mit einer genießbaren, härtbaren Beschichtungszusammensetzung zur sofortigen Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19.
  26. Pharmazeutische oder veterinäre feste Dosierungsform nach Anspruch 25, worin die Beschichtung auf die feste Dosierungsform in einer Konzentration von 0,5 Gew.-% bis 4 Gew.-% der festen Dosierungsform aufgetragen wird.
  27. Pharmazeutische oder veterinäre feste Dosierungsform nach Anspruch 26, worin die Beschichtung auf die Dosierungsform in einer Konzentration von 2 Gew.-% bis 3,5 Gew.-% der festen Dosierungsform aufgebracht wird.
  28. Pharmazeutische oder veterinäre Tablette, beschichtet mit der wässrigen Dispersion nach einem der Ansprüche 20 bis 24.
  29. Konfekt, Samen, Tierfutter, Düngemittel, Pestizid-Tabletten und Nahrungsmittel, beschichtet mit der wässrigen Dispersion nach einem der Ansprüche 20 bis 24.
  30. Genießbare Beschichtungszusammensetzung, bestehend aus mikrokristalliner Cellulose, ι-Carrageenan, Hydroxyethylcellulose, Polyethylenglykol mit hohem Molekulargewicht und Maltodextrin, worin genannte mikrokristalline Cellulose eine Partikelgröße von weniger als 50 Mikron aufweist, worin genannte Beschichtungszusammensetzung, wenn sie aufgenommen oder in wässriges Medium gegeben wird, die Freisetzung von Wirkstoffen aus einer pharmazeutischen und veterinären festen Dosierungform, auf die genannte Beschichtung aufgebracht ist, nicht signifikant verzögert.
  31. Pharmazeutische feste Dosierungsform, umfassend die genießbare Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 30.
  32. Wässrige Dispersion, umfassend die genießbare Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 30, dispergiert in wässrigen Medien.
  33. Genießbare Beschichtungszusammensetzung, bestehend aus mikrokristalliner Cellulose, ι-Carrageenan, Hydroxyethylcellulose, Mannitol, einem Tensid und einem Farbstoff, worin genannte mikrokristalline Cellulose eine Partikelgröße von weniger als 50 Mikron aufweist, worin genannte Beschichtungszusammensetzung, wenn sie aufgenommen oder in wässriges Medium gegeben wird, die Freisetzung von Wirkstoffen aus einer pharmazeutischen und veterinären festen Dosierungsform, auf die genannte Beschichtung aufgebracht ist, nicht signifikant verzögert.
  34. Pharmazeutische feste Dosierungsform, umfassend die genießbare Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 33.
  35. Wässrige Dispersion, umfassend die genießbare Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 33, dispergiert in wässrigen Medien.
  36. Genießbare Beschichtungszusammensetzung, bestehend aus mikrokristalliner Cellulose, ι-Carrageenan, Hydroxyethylcellulose und einem Farbstoff, worin genannte mikrokristalline Cellulose eine Partikelgröße von weniger als 50 Mikron aufweist, worin genannte Beschichtungszusammensetzung, wenn sie aufgenommen oder in wässriges Medium gegeben wird, die Freisetzung von Wirkstoffen aus einer pharmazeutischen und veterinären festen Dosierungsform, auf die genannte Beschichtung aufgebracht ist, nicht signifikant verzögert.
  37. Pharmazeutische feste Dosierungsform, umfassend die genießbare Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 36.
  38. Wässrige Dispersion, umfassend die genießbare Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 36, dispergiert in wässrigen Medien.
  39. Genießbare Beschichtungszusammensetzung, bestehend aus mikrokristalliner Cellulose, ι-Carrageenan, Hydroxyethylcellulose, Polyethylenglykol mit hohem Molekulargewicht und einem Farbstoff, worin genannte mikrokristalline Cellulose eine Partikelgröße von weniger als 50 Mikron aufweist, worin genannte Beschichtungszusammensetzung, wenn sie aufgenommen oder in wässriges Medium gegeben wird, die Freisetzung von Wirkstoffen aus einer pharmazeutischen und veterinären Dosierungsform, auf die genannte Beschichtung aufgebracht ist, nicht signifikant verzögert.
  40. Verfahren zur Herstellung einer Beschichtungszusammensetzung, umfassend Hydratisieren mikrokristalliner Cellulose, Carrageenan und mindestens eines von einem festigenden Polymer und einem Weichmacher, in einer Zeitspanne von 0,3–3 Stunden bei Umgebungstemperatur, worin genannte Beschichtungszusammensetzung, wenn sie aufgenommen oder in wässriges Medium gegeben wird, die Freisetzung von Wirkstoffen aus einer pharmazeutischen und veterinären festen Dosierungsform, auf die genannte Beschichtung aufgebracht ist, nicht signifikant verzögert.
  41. Verfahren zur Beschichtung einer pharmazeutischen oder veterinären festen Dosierungsform, umfassend die Schritte des Hydratisierens der trocken gemischten Beschichtungszusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, gefolgt von Sprühbeschichtung der genannten hydratisierten Beschichtungszusammensetzung auf die genannte pharmazeutische oder veterinäre feste Dosierungsform.
  42. Genießbare, härtbare, pharmazeutische und veterinäre Beschichtungszusammensetzung zur sofortigen Freisetzung, umfassend eine Trockenmischung aus (a) mikrokristalliner Cellulose, (b) einer filmbildenden Carrageenan-Menge und (c) mindestens einem von einem festigenden Polymer und einem Weichmacher, worin genannte Beschichtungszusammensetzung, wenn sie aufgenommen oder in ein wässriges Medium gegeben wird, die Freisetzung der Wirkstoffe aus einer pharmazeutischen und veterinären festen Dosierungsform, auf die genannte Beschichtung aufgebracht ist, nicht signifikant verzögert.
  43. Verfahren nach Anspruch 41, worin genannte feste Dosierungsform eine Tablette ist.
  44. Trockene genießbare, härtbare, pharmazeutische und veterinäre Beschichtungszusammensetzung zur sofortigen Freisetzung, umfassend (a) mikrokristalline Cellulose, (b) eine filmbildende Menge aus Carrageenan und (c) mindestens eines von einem festigenden Polymer und einem Weichmacher, worin genannte Beschichtungszusammensetzung, wenn sie aufgenommen oder in wässriges Medium gegeben wird, die Freisetzung von Wirkstoffen aus einer pharmazeutischen und veterinären festen Dosierungsform, auf die genannte Beschichtung aufgebracht ist, worin genannte mikrokristalline Cellulose und Carrageenan zusammen verarbeitet werden, nicht signifikant verzögert.
  45. Pharmazeutische und veterinäre feste Dosierungsform, beschichtet mit der Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 44.
  46. Pharmazeutische und veterinäre feste Dosierungsform nach einem der Ansprüche 25 bis 27, worin genannte feste Dosierungsform eine Tablette ist.
  47. Pharmazeutische und veterinäre feste Dosierungsform nach Anspruch 46, worin genannte Tablette eine Filmtablette (Caplet) ist.
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