ES2219313T3 - Composicion de revestimiento comestible. - Google Patents
Composicion de revestimiento comestible.Info
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Abstract
Una composición de revestimiento comestible, endurecible, de pronta liberación, farmacéutica y veterinaria, que comprende una mezcla seca de: (a) celulosa microcristalina que tiene un tamaño medio de partícula menor que 100 micrómetros, (b) una cantidad de carragenano formadora de películas, y (c) al menos uno de entre un polímero fortalecedor y un plastificante, en la que dicha composición de revestimiento, cuando se ingiere o se coloca en un medio acuoso, no retrasa significativamente la liberación de ingredientes activos de una forma de dosificación sólida farmacéutica o veterinaria a la que se aplica dicho revestimiento.
Description
Composición de revestimiento comestible.
Esta invención se refiere a composiciones de
revestimiento comestibles, endurecibles, de liberación rápida que
comprenden celulosa microcristalina, carragenano y al menos uno de
entre un polímero fortalecedor y un plastificante. Los
revestimientos de la presente invención se pueden aplicar a formas
de dosificación sólidas farmacéuticas, incluidas las neutracéuticas,
y veterinarias, productos de confitería, semillas, piensos,
fertilizantes, comprimidos y gránulos de plaguicidas, y alimentos,
se dispersan fácilmente en medios acuosos, y, cuando se aplican como
revestimiento y son ingeridas por, por ejemplo, un ser humano, no
retrasan significativamente o extienden la liberación de (un)
ingrediente(s) activo(s) de un sustrato revestido con
ellas.
Es una práctica común revestir los comprimidos
farmacéuticos y veterinarios para obtener diversas ventajas. Entre
éstas están enmascarar ingredientes activos con sabor desagradable
con un revestimiento barrera, mejorar las características de la
superficie de los comprimidos para hacerlos más fáciles de tragar,
reducir la absorción de agua o humedad que potencialmente pueda
degradar el ingrediente activo o promover algún otro cambio
indeseable en la estructura del comprimido, y simplemente obtener un
comprimido con una apariencia más elegante.
Otra función muy importante de un revestimiento
de un comprimido farmacéutico o veterinario es mejorar la integridad
del comprimido mismo. Los comprimidos sin revestir son a menudo
susceptibles de rasparse o desconcharse, causando una pérdida de
ingrediente activo en el proceso. Más dramáticamente, se pueden
romper en dos o más fragmentos. Una medida de un revestimiento útil
es su capacidad para impedir cualquiera de estas degradaciones
físicas de la estructura del comprimido. La efectividad de un
material de revestimiento para impedir el raspado, la desconchadura,
o la rotura del comprimido se determina mediante un ensayo de
friabilidad.
Los productos de confitería y los alimentos se
pueden revestir con una formulación para preservar el producto de
confitería o el alimento del deterioro por contacto con el oxígeno y
la humedad de la atmósfera. Los revestimientos pueden proporcionar
también la apariencia y las propiedades organolépticas deseadas al
alimento así como impedir la pérdida de aromas.
Las semillas pueden revestirse para preservar la
viabilidad de las semillas protegiéndolas de la humedad. También se
pueden revestir como un medio de incrementar el tamaño de las
partículas para facilitar la plantación mecánica. En la formulación
de revestimiento se puede incluir un colorante para identificar las
semillas, según la calidad, tipo, o alguna otra designación.
Frecuentemente se incorpora a la formulación de revestimiento un
plaguicida, por ejemplo, un fungicida, para proteger tanto la
semilla misma como la plántula que resulta de la germinación de la
semilla. En todos los casos, este revestimiento no debe disminuir la
viabilidad de las semillas o interferir con la germinación cuando
las semillas se plantan en el suelo.
El pienso se puede revestir para mejorar su
capacidad para fluir, su apariencia y su resistencia a desmenuzarse.
En tales aplicaciones, el revestimiento se puede formular para
incluir vitaminas, hormonas, antibióticos, u otros similares, para
que beneficien al ganado que consumirá el pienso.
Los fertilizantes, en forma o de gránulos o de
comprimidos, se pueden revestir para retener la integridad de la
forma y, especialmente, para proteger el fertilizante de la humedad
que puede causar aglomeración durante el almacenamiento, lo que
podría dificultar o hacer inconveniente una rápida aplicación al
suelo o incluso la aplicación misma.
El revestimiento de formulaciones de plaguicidas
en forma de comprimidos sirve para mantener la integridad de los
comprimidos o gránulos hasta que se colocan en agua donde se
desintegran rápidamente, formando una solución o suspensión para
aplicar al suelo o las plantas. Una segunda, e igualmente
importante, función de los revestimientos de comprimidos que
contienen plaguicidas es impedir el contacto humano con el
plaguicida, incrementando con ello la seguridad de los que manejan y
aplican el plaguicida.
En la actualidad, la mayor parte de los
revestimientos comestibles comercialmente disponibles utilizan un
polímero de celulosa sintética tal como hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC). Otros compuestos sintéticos que forman películas que se
utilizan habitualmente incluyen etilcelulosa, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona, y polidextrosa. Estos materiales de
revestimiento se pueden utilizar solos o en combinación con
formadores de películas secundarios tales como alginato sódico o
alginato de propilenglicol. Los anteriormente mencionados se
utilizan habitualmente en combinación con otros ingredientes
incluyendo cargas, por ejemplo, lactosa o maltodextrina;
plastificantes, tales como polietilenglicoles, sebacato de dibutilo,
y citrato de trietilo; agentes tensioactivos; y a menudo materiales
colorantes tales como un colorante o pigmento alimentario,
incluyendo sustancias que confieren opacidad tales como dióxido de
titanio y otros similares.
En la preparación de una formulación de
revestimiento para ser pulverizada, el formador de películas
habitualmente se disuelve o se dispersa en un disolvente, por
ejemplo, agua, junto con los otros ingredientes de la formulación.
En sistemas acuosos, puesto que muchos polímeros requieren un tiempo
significativo para quedar completamente hidratados, la formulación
de revestimiento se debe preparar frecuentemente antes del momento
en el que ha de aplicarse a los comprimidos. Un procedimiento común
es preparar estas formulaciones de revestimiento el día anterior a
la operación de revestimiento para asegurar una adecuada hidratación
de los polímeros utilizados en ellas.
Una desventaja particular de los revestimientos
basados primariamente en HPMC es que el revestimiento puede
endurecerse con el tiempo e incrementar con ello los tiempos de
desintegración de los comprimidos. Un incremento del tiempo de
desintegración retrasa la biodisponibilidad de los ingredientes
activos al menos en proporción al incremento del tiempo de
desintegración. Se sabe también que muchos otros agentes utilizados
habitualmente en composiciones de revestimiento retrasan la
liberación de los agentes farmacéuticos, tales como los
revestimientos entéricos que utilizan materiales poliméricos
formadores de películas que son insolubles en agua, o en el fluido
gástrico, seleccionándose algunos de estos específicamente para que
atraviesen tanto el estómago como el intestino delgado y
proporcionen liberación en el colon.
Los revestimientos de esta invención cumplen las
normas de la farmacopea de EE.UU. (USP) para la disolución rápida o
inmediata (monografía 23 de la USP) de ingredientes activos de
comprimidos u otras formas de dosificación sólidas recubiertas con
ellos. Proporcionan una liberación o disolución rápida consistente
con las velocidades de liberación que se obtienen normalmente con
los comprimidos sin revestir u otros sustratos. Así, no tienen un
impacto adverso sobre o no retrasan la liberación de los
ingredientes activos de un sustrato revestido con ellos. Además, los
revestimientos de esta invención se dispersan fácilmente y se
hidratan rápidamente en medios acuosos para la aplicación a un
sustrato que se revista, y proporcionan revestimientos elegantes que
tienen todos los beneficios de los revestimientos que están ahora en
utilización comercial sin las desventajas que son comunes a
ellos.
Se ha encontrado que estas y otras ventajas se
pueden lograr de acuerdo con la presente invención mediante una
composición de revestimiento que comprende una combinación única de
materiales específicamente adaptados para la liberación rápida
cuando se colocan en medios acuosos o son ingeridos, por ejemplo,
por un ser humano. La composición de revestimiento de la presente
invención comprende celulosa microcristalina, carragenano, y al
menos uno de entre un polímero fortalecedor y un plastificante. Más
específicamente, la presente invención proporciona una composición
de revestimiento comestible, endurecible, de liberación rápida que
comprende celulosa microcristalina y carragenano, y al menos uno de
entre un polímero fortalecedor y un plastificante, preferiblemente
ambos, así como sus revestimientos secos y dispersiones acuosas.
La presente invención proporciona también formas
sólidas de dosificación farmacéuticas, incluidas las neutracéuticas,
y veterinarias, productos de confitería, semillas, piensos,
fertilizantes, comprimidos y gránulos de plaguicidas, y alimentos
revestidos con la composición comestible, endurecible, de liberación
rápida de esta invención.
Para los propósitos de esta solicitud, el término
"comestible" está previsto que signifique materiales de grado
alimentario que están aprobados por las autoridades reguladoras para
uso en aplicaciones farmacéuticas o alimentarias. El término
"endurecible" utilizado para describir las composiciones de
revestimiento de esta invención está previsto que incluya solamente
aquellas composiciones de revestimiento que son capaces de secarse a
partir de una solución o dispersión acuosa suya para dar un
revestimiento sólido que resiste las fuerzas abrasivas, es decir, un
revestimiento endurecido, para distinguirlo de los revestimientos
"de cobertura" de los productos de confitería que toman la
forma de un revestimiento suave que se puede manejar y empaquetar
pero que no resiste las fuerzas abrasivas significativamente. Los
términos liberación "inmediata", "rápida" o "pronta"
tal como se aplican a velocidades o tiempos de disolución de las
composiciones de revestimiento de esta invención o de comprimidos
revestidos con las composiciones de esta invención significa que los
revestimientos de esta invención cumplen las normas de la farmacopea
de los EE.UU. (monografía 23 de la U.S.P.) respecto a la rápida o
inmediata disolución de los ingredientes activos de los comprimidos
u otras formas sólidas de dosificación recubiertas con ellos. Así,
proporcionan una pronta liberación o disolución consistente con las
velocidades de liberación que se obtienen normalmente con los
comprimidos sin revestir u otros sustratos. Consistentemente con las
normas anteriores de la farmacopea, cuando se colocan en medios
acuosos o son ingeridos por, por ejemplo, un ser humano, no tienen
un impacto significativo sobre o no retrasan la liberación o
disolución de los comprimidos u otras formas sólidas de dosificación
revestidos con ellos. Por ejemplo, los revestimientos preparados de
acuerdo con la presente invención se desintegran y/o disuelven
sustancial o completamente en menos de 10 minutos después de ser
ingeridos o colocados en medios acuosos. Así, cuando una forma
sólida de dosificación se reviste con el revestimiento de esta
invención y es ingerida por un ser humano u otro animal, el
revestimiento de esta invención se disuelve o desintegra antes de
dejar el estómago. Estas definiciones está previsto que se apliquen
a lo largo de toda esta solicitud a menos que se indique claramente
un significado contrario.
La celulosa microcristalina, o coprocesada con
carragenano o simplemente mezclada con él, interacciona con el
carragenano para proporcionar importantes características de
formación de películas requeridas para proporcionar un revestimiento
elegante que es particularmente útil para, por ejemplo, revestir
comprimidos farmacéuticos y veterinarios, comprimidos oblongos,
gránulos, y esferas que contienen ingredientes activos que requieren
ser liberados con prontitud después de ser colocados en medios
acuosos o ingeridos.
La celulosa microcristalina es una celulosa
purificada, parcialmente despolimerizada, que se produce
generalmente tratando una fuente de celulosa, preferiblemente
celulosa alfa en forma de pulpa de plantas fibrosas, con un ácido
mineral, preferiblemente ácido clorhídrico. El ácido ataca
selectivamente las regiones menos ordenadas de la cadena polimérica
de la celulosa, exponiendo con ello y liberando las zonas de
cristalitos, formando agregados de cristalitos que constituyen la
celulosa microcristalina. Éstos se separan luego de la mezcla de
reacción y se lavan para separar productos secundarios degradados. A
la masa húmeda resultante, que generalmente contiene de 40 a 60 por
ciento de humedad, se hace referencia en la técnica mediante varios
nombres, incluyendo celulosa hidrolizada, celulosa microcristalina,
torta húmeda de celulosa microcristalina, o simplemente torta
húmeda. Esta torta húmeda de celulosa microcristalina se puede
utilizar como tal o se puede modificar adicionalmente, por ejemplo,
mediante fricción y/o secado, y utilizarse de acuerdo con la
presente invención.
La celulosa microcristalina se puede producir
también para su uso en la presente invención utilizando un
tratamiento de explosión por vapor. En este proceso, se colocan
astillas de madera u otros materiales celulósicos en una cámara en
la que se introduce vapor supercalentado. Después de mantenerlos
durante un período de aproximadamente 1-5 minutos,
se abre rápidamente la válvula de salida, liberando los contenidos
de forma explosiva y dando lugar a celulosa microcristalina. No es
necesario introducir ningún ácido adicional en la mezcla de
reacción, puesto que se cree que los materiales ácidos de las
astillas de madera y la temperatura y la presión elevadas hidrolizan
la celulosa y la degradan. Además de las formas específicas de
celulosa microcristalina, la presente invención contempla también el
uso de otros derivados de celulosa, incluyendo celulosa
microrreticulada, conocida también como celulosa microcristalina
microrreticulada, y celulosa en polvo tal como un material comercial
vendido como "Solka Floc®".
Como se discute con mayor detalle más adelante,
la celulosa microcristalina preferida para su uso en la presente
invención es celulosa microcristalina que tiene un tamaño medio de
partícula por debajo de aproximadamente 100 micrómetros,
preferiblemente celulosa microcristalina que haya sido sometida a
fricción o tenga un tamaño medio de partícula en el intervalo de 1 a
50 micrómetros, preferiblemente de 1 a 30 micrómetros.
El carragenano se utiliza en combinación con
celulosa microcristalina para formar los elegantes revestimientos de
pronta liberación de la presente invención. El carragenano para uso
en la presente invención es un derivado natural del carragenano,
incluyendo los grados definidos más adelante con mayor detalle como
carragenano iota, kappa, y lambda. Al tipo preferido de carragenano,
un polisacárido que está compuesto de unidades repetitivas de
galactosa y unidades de 3,6-anhidrogalactosa, que es
adecuado para las composiciones de esta invención se hace referencia
como carragenano iota. Una fuente rica en carragenano iota es el
alga marina Eucheuma spinosum. El contenido aproximado de
unidades de anhidrogalactosa en el carragenano iota es 30% mientras
que el carragenano kappa tiene 34% de unidades de anhidrogalactosa y
el carragenano lambda está esencialmente desprovisto de estas
unidades. Los carragenanos se caracterizan también por la cantidad
de grupos éster de sulfato que están presentes tanto en las unidades
de galactosa como de anhidrogalactosa. El contenido de éster de
sulfato del carragenano iota puede variar de aproximadamente 25% a
34%, preferiblemente aproximadamente 32%. Esto es intermedio entre
el carragenano kappa que tiene un contenido de éster de sulfato del
25% y el carragenano lambda que tiene un contenido de éster de
sulfato del 35%. La sal sódica del carragenano iota es soluble en
agua fría, pero los diferentes grados del carragenano iota requieren
calentar el agua a diferentes temperaturas para disolverlos. Los
carragenanos iota que son adecuados para el material de celulosa
microcristalina/carragenano iota de esta invención son solubles en
agua calentada hasta 80ºC (176ºF). Los grados preferidos de
carragenano iota son solubles a temperaturas más bajas, por ejemplo,
a 50ºC (122ºF), incluyendo pero no limitándose al carragenano iota
sódico.
En las composiciones de revestimiento de esta
invención, se debe emplear una cantidad de carragenano formadora de
película. Una cantidad adecuada de carragenano formadora de película
está generalmente en el intervalo de aproximadamente 9% a
aproximadamente 25% en peso seco de la composición de revestimiento,
resultando ventajosa en el intervalo de aproximadamente 10% a
aproximadamente 20% del peso seco de la composición.
La celulosa microcristalina y el carragenano se
pueden coprocesador o se pueden mezclar de cualquier manera
adecuada, tal como la mezcla en seco.
La celulosa microcristalina/carragenano iota
coprocesados son rápidamente peptizables. Peptización significa que
el agente seco se puede dispersar fácilmente en agua en estado
coloidal. La peptización de un agente seco en medios acuosos permite
la funcionalidad del agente a restaurar hasta un nivel cercano o
preferiblemente al nivel observado antes de que se secara el agente.
Los agentes secos rápidamente peptizables se puede dispersar
(peptizar) en estado coloidal con agitación mínima. Así, las nuevas
formulaciones de revestimiento en las que se incorpora la celulosa
microcristalina/carragenano iota coprocesados se pueden hidratar en
solamente 0,5 horas, pero más preferiblemente requieren de 1 a 3
horas. Se puede evitar la práctica común de preparar la formulación
de revestimiento el día precedente, aunque también se puede
continuar con ella, si esto es preferible, sin dañar la formulación,
Si la formulación se prepara un día y luego se utiliza al día
siguiente, antes de utilizarse, se debe agitar la formulación
durante un período de tiempo corto para que recupere el estado en el
que puede fluir.
Las composiciones de celulosa
microcristalina/carragenano iota coprocesados útiles en esta
invención se pueden preparar sometiendo primero a fricción una torta
húmeda de celulosa hidrolizada, tal que el tamaño medio de partícula
de las partículas de la torta es generalmente de no más de
aproximadamente 20 micrómetros, preferiblemente menos de
aproximadamente 10 micrómetros, dispersando la torta húmeda sometida
a fricción en agua calentada hasta una temperatura por encima de la
temperatura a la que se disuelve el grado concreto de carragenano
iota que se esté utilizando, añadiendo el carragenano seco a la
dispersión de celulosa microcristalina, mezclando los componentes,
preferiblemente homogeneizando la mezcla para asegurar una mezcla
íntima, y secando la dispersión. Para preparar los materiales
secados útiles en esta invención se utiliza normalmente secado por
pulverización, aunque pueden ser igualmente aceptables otros métodos
de secar la dispersión.
Es posible preparar los revestimientos
directamente, esto es, antes de secar la torta húmeda, a partir de
una dispersión de una torta húmeda de celulosa microcristalina y el
carragenano teniendo en cuenta el agua presente en la torta húmeda y
añadiendo los otros ingredientes de la formulación a esta
dispersión. Aunque puede preferirse este método operativo en el caso
de algunas operaciones de revestimiento, habitualmente es preferible
utilizar el material secado mediante pulverización, o secado de otra
manera, porque los costes de transporte de una dispersión serían
menos económicos. Además, secar mediante cualquier método puede
incrementar la asociación de la celulosa microcristalina con el
carragenano, lo que puede dar como resultado un revestimiento de
pronta liberación más satisfactorio.
Se ha encontrado que la celulosa microcristalina
(por ejemplo, Avicel® PH-105, tamaño medio de
partícula 20 micrómetros) y el carragenano iota mezclados en seco,
proporcionan composiciones de revestimiento que son al menos iguales
a, y en algunos casos, superiores a, las composiciones de
revestimiento preparadas a partir de celulosa
microcristalina/carragenano coprocesados.
Del carragenano en sí mismo se sabe que es
hidrocoloide natural formador de películas cuando se esparce una
dispersión acuosa suya sobre una superficie y se deja secar. Sin
embargo, se considera que la película es demasiado débil para
comprimidos farmacéuticos como se muestra mediante los resultados
del Ejemplo Comparativo A y requiere por ello la presencia de
celulosa microcristalina para obtener resultados satisfactorios.
Una mezcla física, en seco, de carragenano iota y
celulosa microcristalina (Avicel® PH-102, tamaño
medio de partícula 100 micrómetros) también dio lugar a lo que
parecían ser resultados insatisfactorios desde el punto de vista
comercial en el Ejemplo Comparativo B. Así, con propósitos
comerciales, se cree que el tamaño medio de partícula de la celulosa
microcristalina utilizada en una mezcla en seco con el hidrocoloide
natural, formador de películas debería estar por debajo de 100
micrómetros, siendo ventajoso por debajo de aproximadamente 50
micrómetros, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente
1-50 micrómetros, más preferiblemente,
aproximadamente 1-30 micrómetros. Las formulaciones
de revestimiento elegantes, de alto rendimiento, dentro del alcance
de esta invención se pueden preparar a partir de mezclas físicas, en
seco, de celulosa microcristalina y carragenano.
La proporción en peso de celulosa microcristalina
respecto al carragenano en las composiciones de esta invención puede
variar dependiendo de la aplicación, pero generalmente varían de
aproximadamente 90:10 a aproximadamente 60:40, preferiblemente de
aproximadamente 85:15 a aproximadamente 65:35, más preferiblemente,
aproximadamente 70:30. Una ventaja particular de las mezclas
físicas, en seco, es que la proporción se puede cambiar fácilmente
mediante técnicas de mezclado sencillas en lugar de fabricar
proporciones diferentes de material coprocesado. Así, las mezclas
físicas, en seco, proporcionan una flexibilidad significativamente
mayor para aplicaciones específicas que tienen diferentes
requerimientos. Las formas de dosificación sólidas farmacéuticas y
veterinarias que contienen ciertos ingredientes activos pueden
requerir un contenido incrementado de carragenano en la composición
para revestir idealmente los comprimidos. Para estas aplicaciones
farmacéuticas y veterinarias, una proporción en peso preferida de
celulosa microcristalina respecto al carragenano está en el
intervalo de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 65:35.
Independientemente de si la composición está
basada en celulosa microcristalina/carragenano coprocesados o en una
mezcla física, en seco, de celulosa microcristalina y carragenano,
en la formulación de revestimiento de esta invención están presentes
un polímero fortalecedor, preferiblemente, hidroxietilcelulosa, un
plastificante, o tanto un polímero fortalecedor como un
plastificante. Aunque es preferible incluir ambos, se puede producir
revestimientos útiles sin que estén presentes ambos materiales como
se muestra en el Ejemplo 6.
Otros polímeros fortalecedores que pueden
proporcionar el mismo beneficio y se pueden utilizar en lugar de HEC
incluyen HPMC, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa y
polivinilpirrolidona (PVP); sin embargo, se debe tener cuidado con
el uso de tales materiales alternativos para evitar una liberación
de los ingredientes activos y/o una biodisponibilidad
significativamente retrasadas. La cantidad preferida de polímero
fortalecedor es menor que la cantidad total de celulosa
microcristalina y carragenano presentes en la composición.
Dependiendo de la dureza deseada del revestimiento, el polímero
fortalecedor puede emplearse en la composición a un nivel de
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 30%, para proporcionar fuerza
y una apariencia mejorada al revestimiento. Esta fuerza se puede
demostrar moldeando películas de formulaciones de revestimiento
sobre una superficie plana, no adherente, cortando tiras de anchura
uniforme del producto moldeado y sometiendo las tiras a un ensayo de
tracción, por ejemplo, en un medidor de tracción de Instron. Los
resultados de estos ensayos muestran un incremento muy significativo
de la fuerza de tracción y una posibilidad disminuida de que la
película se quiebre cuando se incluye en la formulación HEC u otros
polímero fortalecedor. Los polímeros fortalecedores adecuados para
su uso en esta invención y que no retrasan significativamente la
liberación de los comprimidos u otras formas de dosificación
sólidas, son aquellos polímeros que tienen una viscosidad igual a o
menor que 20 mPa.s en una solución acuosa al 2% a 20ºC. Cuando se
emplea un polímero fortalecedor en la formulación en ausencia de un
plastificante, generalmente se emplea a aproximadamente 15% hasta
aproximadamente 30% en peso seco de la composición de
revestimiento.
En la realización preferida se incluye también en
la composición de revestimiento un plastificante convencional. Los
plastificantes adecuados incluyen polietilenglicol, siendo ventajoso
un polietilenglicol de alto peso molecular, triacetina, sebacato de
dibutilo, propilenglicol, sorbitol, glicerina, y citrato de
trietilo. De estos, se prefiere el polietilenglicol. Estos
plastificantes se pueden emplear en las composiciones de
revestimiento de la invención a un nivel de 18% a aproximadamente
36% en peso seco de la composición de revestimiento, siendo lo más
preferible a un nivel de 31% a 35% en peso seco de la composición de
revestimiento.
También están contemplados y dentro del alcance
de las composiciones de revestimiento de la presente invención los
siguientes ingredientes opcionales. Las composiciones de
revestimiento de pronta liberación de la invención pueden incluir al
menos una carga. Tales cargas pueden incluir, por ejemplo, carbonato
cálcico, fosfato dicálcico e hidratos de carbono, tales como
almidón, maltodextrina, lactosa, manitol y otros azúcares. De estos,
son cargas preferidas la maltodextrina y el manitol. Las
composiciones de revestimiento de pronta liberación de la invención
pueden incluir al menos un agente tensioactivo. Tales agentes
tensioactivos incluyen agentes tensioactivos aniónicos o no iónicos.
Pueden ser agentes tensioactivos útiles, por ejemplo, laurilsulfato
sódico, lecitina de soja hidroxilada, polisorbatos, y copolímeros de
bloques de óxido de propileno y óxido de etileno. También se pueden
utilizar en estos revestimientos agentes colorantes o que confieren
opacidad o añadirlos a una suspensión suya que incluye lacas de
aluminio, pigmentos insolubles, colorantes solubles en agua, dióxido
de titanio, y talco. Se pueden incluir ácido esteárico o una sal o
éster suyos, a un nivel de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%
en peso seco de la composición para incrementar el brillo del
revestimiento, particularmente cuando no se emplea en la composición
un plastificante, como en el Ejemplo 25. De la misma manera, se
puede utilizar alginato de propilenglicol en pequeñas cantidades (de
aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso seco de la
composición) para incrementar el brillo del revestimiento, como se
muestra en el Ejemplo 31.
Una formulación de revestimiento de esta
invención puede venderse como una formulación seca en polvo o como
una dispersión en agua lista para utilizarse. En el caso de las
dispersiones acuosas se prefiere que éstas estén preparadas en
condiciones asépticas. Se ha demostrado que calentar el agua a una
temperatura elevada, por ejemplo, 85ºC, antes de la preparación de
la dispersión, impide el crecimiento de bacterias, mohos, y
levaduras durante al menos 48 horas en placas de agar. Por ello, si
los recipientes de la dispersión se higienizan apropiadamente y
luego se mantienen cerrados después de llenarlos hasta que se
utilizan, hay poca probabilidad de que crezcan en la dispersión
bacterias, mohos, o levaduras. Alternativamente, si la formulación
es para ser vendida como dispersión acuosa para almacenarse durante
un período de tiempo, se puede añadir un conservante. Con respecto a
esto se ha encontrado que es útil una combinación de metilparabeno y
propilparabeno.
Sobre la base del porcentaje en peso seco una
composición preferida de esta invención comprende al menos
aproximadamente 43%, de forma adecuada aproximadamente de 45% a
aproximadamente 75% de celulosa microcristalina y carragenano en
polvo combinados, más preferiblemente de aproximadamente 45% a
aproximadamente 60%; de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 30%
de polímero fortalecedor, más preferiblemente de aproximadamente 7%
a aproximadamente 22%; y de aproximadamente 25% a aproximadamente
40% de plastificante, más preferiblemente de aproximadamente 31% a
aproximadamente 35%; y una carga inerte a de 2% a aproximadamente
28%. Opcionalmente, de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% de
la formulación puede contener agentes comestibles colorantes y que
confieren opacidad tales como talco o dióxido de titanio, incluyendo
de aproximadamente 1% a aproximadamente 8% de componente colorante
tal como un colorante alimentario o pigmento, preferiblemente de
aproximadamente 1% a aproximadamente 3%. Otros ingredientes
opcionales pueden incluir un agente tensioactivo a de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10%, siendo ventajoso de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7%, preferiblemente de 1,25% a
3% cuando está presente una carga tal como maltodextrina o manitol.
Cuando no se emplea ninguna carga se pueden emplear cantidades más
altas de agentes tensioactivos tales como la lecitina a un nivel de
aproximadamente 5% a aproximadamente 20%. También pueden estar
presentes en la formulación conservantes, tales como metilparabeno a
0,75% hasta 1,50% y/o propilparabeno a de 0,075% a 0,15%. Cuando la
carga es maltodextrina, se emplea generalmente a de aproximadamente
2% a aproximadamente 7% en peso seco de la composición, mientras que
cuando la carga es manitol se emplea generalmente a de
aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso seco de la
formulación. Estos cargas se emplean solas o en combinación dentro
de los intervalos anteriormente especificados.
El bajo nivel de las cargas presentes en estas
formulaciones de revestimiento, particularmente cuando el agente que
confiere opacidad es dióxido de titanio, capacita a quien realiza la
formulación para utilizar cantidades relativamente pequeñas de
agente colorante. Puesto que los agentes colorantes son bastante
costosos, esto proporciona una reducción significativa de los costes
de aquellas formulaciones que requieren de 6% a aproximadamente 16%
para colorear con efectividad las formulaciones de revestimiento de
la técnica previa.
La viscosidad de la formulación hidratada puede
ser importante. Idealmente debería ser suficientemente baja para ser
bombeada continuamente a una unidad de pulverización y luego ser
pulverizada uniformemente siguiendo un patrón útil sobre el sustrato
que se esté revistiendo. Por ello, una concentración útil de los
ingredientes secos en agua sobre la base del porcentaje en peso
puede ser de aproximadamente 6% a aproximadamente 15%, siendo
ventajoso de 6,5% a 11%, preferiblemente de aproximadamente 8% a
aproximadamente 11%. Para asegurar la uniformidad de la composición
de revestimiento, puede ser preferible mantener la agitación de la
dispersión acuosa durante el período completo en el que se pulveriza
sobre las formas sólidas de dosificación farmacéuticas o
veterinarias, productos de confitería, semillas, piensos,
fertilizantes, comprimidos de plaguicidas, o alimentos.
Las formulaciones de revestimiento preferidas
comestibles, endurecibles, de pronta liberación de esta invención
generalmente se pueden preparar y utilizar de acuerdo con un
procedimiento simple. Una mezcla seca de celulosa
microcristalina/carragenano en polvo coprocesados o una mezcla seca
de celulosa microcristalina y carragenano, y un polímero
fortalecedor, tal como hidroxietilcelulosa, polietilenglicol u otro
plastificante aceptable, opcionalmente junto con una carga sólida
tal como maltodextrina, lactosa, manitol u otros similares,
conservantes, y/o agentes tensioactivos se mezclan para formar una
composición de revestimiento seca. La adición de agentes colorantes
comestibles, por ejemplo, un colorante soluble en agua o un
pigmento, puede preceder a la etapa de hidratación requerida para
preparar la formulación de revestimiento final. Esta mezcla seca se
añade luego lentamente al vórtice de agua agitada purificada. Se
continúa con la agitación de esta mezcla durante un período
suficiente para permitir que todos los componentes estén
completamente hidratados. Si se requiere un material de
revestimiento coloreado se puede añadir también un colorante soluble
en agua o un pigmento, preferiblemente en forma de dispersión o
solución, a la composición de revestimiento hidratada. Opcionalmente
también se pueden añadir también en este estadio del proceso agentes
tensioactivos, y/o plastificantes.
En las formulaciones de celulosa microcristalina
y carragenano iota, una mezcladora con una sola hélice proporciona
una adecuada agitación para una rápida hidratación. El período de
hidratación puede ser de tan sólo 0,5 horas. Puede, y
preferiblemente debería, ser mayor, pero no se cree que sean
necesarias más de 3 horas. La hidratación puede tener lugar a
temperatura ambiente o a altas temperaturas tan elevadas como 65,5ºC
(150ºF), preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 48,9ºC
(120ºF). El tiempo requerido para una hidratación completa y la
viscosidad de la dispersión se reducen ambos considerablemente
cuando la dispersión se prepara a temperatura elevada, pero las
dispersiones de revestimiento preparadas a temperatura ambiente sólo
requieren un incremento del tiempo de hidratación y una ligera
reducción del contenido de sólidos para dar un rendimiento
completamente satisfactorio. Como se afirmó previamente, estas
formulaciones se pueden preparar el día anterior a la operación de
revestimiento, si eso es más conveniente; sin embargo, se requerirá
un período de mezcla para vencer el comportamiento tixotrópico de
una formulación que se asienta durante el almacenamiento a lo largo
de toda la noche. Al contrario que las formulaciones de
revestimiento basadas primariamente en éteres hidroxialquílicos de
celulosa, por ejemplo, HPMC, no es necesario continuar con la
agitación constante de las formulaciones basadas en celulosa
microcristalina y carragenano de esta invención a lo largo de todo
el procedimiento de revestimiento, pero se puede continuar con la
mezcla, si se
prefiere.
prefiere.
Para aplicar el revestimiento se puede utilizar
cualquier máquina aplicadora de revestimientos por pulverización.
Son ejemplos de máquinas aplicadoras de revestimientos útiles las
aplicadoras Vector High fabricadas por Vector Corporation y
Accela-Cota fabricadas por Thomas Engineering. Las
variables de los equipos que un experto en la técnica puede
manipular para proporcionar un revestimiento elegante basado en los
materiales de celulosa microcristalina y carragenano, o coprocesados
o mezclados en seco, incluyen temperatura de entrada, temperatura de
salida, flujo de aire, velocidad de rotación de la cuba de
alimentación del revestimiento, y la velocidad a la que se bombea la
formulación de revestimiento al aplicador del revestimiento. Es
importante que las temperaturas de entrada y salida estén
controladas de forma que sean suficientemente altas para secar
eficientemente el revestimiento para impedir que la acción de volteo
de los comprimidos ya revestidos dañe el revestimiento recién
aplicado antes de que se aplique más revestimiento a los mismos
comprimidos.
La hidroxietilcelulosa se une al agua de forma
más eficaz de lo que lo hace el carragenano. Así, la presencia de
una importante cantidad de carragenano en las formulaciones de esta
invención tiene un efecto significativo sobre la velocidad de secado
de los revestimientos comestibles. Los tiempos de secado se reducen
considerablemente debido a la presencia del carragenano que diluye
el efecto negativo de la HEC sobre el tiempo de secado. Así, en el
caso de agentes activos farmacéuticos de bajo punto de fusión, por
ejemplo, ibuprofeno, la temperatura de salida se puede reducir y
proporcionar todavía un tiempo de secado suficientemente corto para
ser comercialmente útil.
La hidroxietilcelulosa es particularmente
susceptible de bloquear las boquillas de los pulverizadores a altas
temperaturas. Un beneficio adicional proporcionado por las
formulaciones de esta invención es evitar el bloqueo de las
boquillas de los pulverizadores pulverizándose las dispersiones a
altas temperaturas.
El nivel de revestimiento aplicado a formas de
dosificación farmacéuticas o veterinarias está preferiblemente entre
aproximadamente 0,5% y aproximadamente 4% en peso de la forma de
dosificación sin revestir, más preferiblemente entre aproximadamente
2% y aproximadamente 3,5% en peso de la forma de dosificación sin
revestir. Este nivel de revestimiento proporcionará un revestimiento
elegante y práctico a una amplia variedad de formas de dosificación.
Aplicar un revestimiento más pesado a los comprimidos no sería
económico, y podría afectar adversamente a la desintegración de los
comprimidos o a otras propiedades. Un revestimiento demasiado ligero
no proporcionaría las propiedades óptimas que se esperan normalmente
de un revestimiento, por ejemplo, una friabilidad mejorada o un
adecuado enmascaramiento del sabor.
Para los productos de confitería el nivel de
revestimiento debería ser de aproximadamente 5% a aproximadamente
10% en peso del producto de confitería sin revestir. Los
revestimientos de semillas deberían estar en el intervalo de
aproximadamente 3% a aproximadamente 6% en peso de las semillas sin
revestir. Los comprimidos y gránulos de fertilizantes y plaguicidas
resultan beneficiados de un revestimiento de 1% a aproximadamente 3%
en peso de los gránulos o comprimidos sin revestir.
Con los siguientes ejemplos se ha demostrado que
los revestimientos de la presente invención se pueden aplicar con
éxito a comprimidos que tienen una amplia variedad de ingredientes
activos incorporados a ellos. Por ejemplo, se ha informado de que
los comprimidos multivitamínicos son difíciles de revestir debido a
las propiedades lipófilas de la superficie de las vitaminas. De
forma similar, el ibuprofeno es un ingrediente activo cuyo
revestimiento supone un reto. Se ha revestido fácilmente con la
presente invención comprimidos que contenían ambos ingredientes
activos difíciles de revestir, proporcionando comprimidos elegantes.
De forma adicional, los revestimientos se pueden aplicar a
comprimidos en los que se han marcado letras o un logotipo sin
ningún enmascaramiento que ocultaría, o incluso borraría, el diseño
marcado.
Una utilidad adicional de las formulaciones de
revestimiento de esta invención es como reemplazo de los
revestimientos de azúcar de los comprimidos. Un revestimiento de
azúcar se aplica primariamente para incrementar el peso y/o el
tamaño del comprimido, pero esto es una técnica antigua que presenta
numerosos problemas. Es deseable, por ello, reemplazar el
revestimiento tradicional de azúcar por un revestimiento aplicado
más fácilmente como se muestra en el Ejemplo 26. Este procedimiento
de revestimiento tiene la ventaja adicional de que no se requiere
aplicar un revestimiento en la parte superior como se hace con un
revestimiento de azúcar.
El almacenamiento de los comprimidos revestidos a
la temperatura y humedad ambientales y a 40ºC y una humedad relativa
del 75% de uno a tres meses ha demostrado que no ha ocurrido una
degradación significativa. Estos comprimidos se han desintegrado en
el mismo intervalo de tiempo que lo hizo el mismo lote de
comprimidos recién revestidos, y en cada caso proporcionaron
velocidades y tiempos de disolución sustancialmente iguales a los de
los comprimidos sin revestir utilizados como sustrato para revestir.
Éste es un beneficio adicional inesperado de los revestimientos
basados en carragenano y celulosa microcristalina, y difiere de los
inconvenientes conocidos de la
HPMC.
HPMC.
Todos los componentes de la formulación son
típicamente materiales comestibles de grado alimentario
farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos, en los que los
porcentajes son porcentajes en peso y la dureza de los comprimidos
está en kilopondios (kp), se proporcionan para demostrar el método
de preparación y aplicación de estos revestimientos elegantes, pero
no están pensados para limitar las cantidades y el tipo de
ingredientes opcionales o el método específico de aplicación del
revestimiento de comprimidos descrito en la presente memoria.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 14,43 gramos de celulosa
microcristalina/carragenano iota (70:30) coprocesados, secados
mediante pulverización, 18,36 gramos de polivinilpirrolidona 29/32
(GAF), 16,40 gramos de polietilenglicol 8000 (Union Carbide
Corporation), y 0,2 gramos de colorante alimentario amarillo nº 5.
Después de mezclarlos por completo, los componentes secos se
añadieron lentamente al vórtice de 450 gramos de agua desionizada
que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una
mezcladora de Lightnin. Se continuó con la mezcla durante 2 horas
después de la adición de los ingredientes secos para hidratarlos por
completo. 1 kg de comprimidos de aspirina de 500 mg, que pesaba cada
uno una media de 0,613 gramos y mostraban una friabilidad de 0,2%
después de 4 minutos, se cargó en un aplicador de revestimientos
Vector High LDCS. Las condiciones de operación del aplicador fueron
una temperatura de entrada de 100ºC, una temperatura de salida de
35ºC, y 22 rpm con 934,5 litros/minuto (32 pies cúbicos/minuto) de
aire pasando a través del aplicador por pulverización. La solución
de revestimiento preparada previamente se pulverizó a una presión de
137,9 kPa (20 psi) durante un período de 23 minutos. Los comprimidos
revestidos pesaban 0,6322 gramos, lo que indicaba que el
revestimiento había incrementado el peso de cada comprimido en
aproximadamente 3,1%. La dureza inicial de estos comprimidos
revestidos era 7,35 kp (media de 10 comprimidos). La friabilidad de
estos comprimidos revestidos era 0% después de 4 minutos, y el
tiempo de desintegración fue menos de 3 minutos en agua desionizada
a 37ºC. Después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente,
la dureza era 6,55 kp, y el tiempo de desintegración era menos de un
minuto. Después de dos meses de almacenamiento en estas condiciones,
la dureza era 6,99 kp. Los comprimidos almacenados a 40ºC y una
humedad relativa del 75% durante un mes tenían una dureza de 6,67 kp
y un tiempo de desintegración menor que 5 minutos. Los comprimidos
almacenados durante dos meses en estas condiciones tenían una dureza
de 5,19 kp.
Mediante el método del Ejemplo 1 se añadió una
mezcla seca de 19,05 gramos de celulosa
microcristalina/carra-
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 0,25 gramos de hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 10,40 gramos de polietilenglicol 8000, y 0,30 gramos de colorante alimentario amarillo nº 5 a 410 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante una hora para hidratar por completo los ingredientes, se pulverizó la solución viscosa resultante utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1 kg de comprimidos de aspirina de 500 mg. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 80-85ºC, una temperatura de salida de 36-41ºC, y 22 rpm con 1189,3 litros/minuto (42 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó después de 25 minutos. El espesor inicial de estos comprimidos revestidos era 6,0 mm (0,245 pulgadas) y la dureza era 7,15 kp. La friabilidad de los comprimidos era 0% después de 4 minutos sin ninguna desconchadura o rotura. La desintegración en agua purificada a 37ºC sucedió en menos de 2 minutos.
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 0,25 gramos de hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 10,40 gramos de polietilenglicol 8000, y 0,30 gramos de colorante alimentario amarillo nº 5 a 410 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante una hora para hidratar por completo los ingredientes, se pulverizó la solución viscosa resultante utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1 kg de comprimidos de aspirina de 500 mg. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 80-85ºC, una temperatura de salida de 36-41ºC, y 22 rpm con 1189,3 litros/minuto (42 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó después de 25 minutos. El espesor inicial de estos comprimidos revestidos era 6,0 mm (0,245 pulgadas) y la dureza era 7,15 kp. La friabilidad de los comprimidos era 0% después de 4 minutos sin ninguna desconchadura o rotura. La desintegración en agua purificada a 37ºC sucedió en menos de 2 minutos.
Mediante el método del Ejemplo 1, se añadió una
mezcla seca de 19,05 gramos de celulosa
microcristalina/carra-
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 0,25 gramos de hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 5,40 gramos de polietilenglicol 8000, 5,0 gramos de microtalco, y 0,30 gramos de colorante alimentario rojo nº 40 a 400 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante 3 horas para hidratar por completo los ingredientes, se pulverizó la solución viscosa resultante utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1 kg de comprimidos de aspirina de 500 mg, que pesaba cada uno una media de 0,613 gramos. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 77-81ºC, una temperatura de salida de 39-45ºC, y 23 rpm con 1047,7 litros/minuto (37 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó después de 40 minutos. El peso medio de un comprimido revestido era 0,6334 gramos, lo que indicaba que el revestimiento había incrementado el peso en 3,3%. El espesor inicial de estos comprimidos revestidos era 6,0 mm (0,245 pulgadas) y la dureza era 8,55 kp. La desintegración en agua purificada a 37ºC sucedió en menos de 3 minutos. Después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente, la dureza era 7,61 kp, y el tiempo de desintegración era menos de cinco minutos. Los comprimidos almacenados durante dos meses en estas condiciones tenían una dureza de 7,99 kp. Los comprimidos almacenados a 40ºC y una humedad relativa del 75% durante un mes tenían una dureza de 7,64 kp y un tiempo de desintegración menor que 1 minuto. Después de dos meses de almacenamiento la dureza era 7,34 kp.
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 0,25 gramos de hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 5,40 gramos de polietilenglicol 8000, 5,0 gramos de microtalco, y 0,30 gramos de colorante alimentario rojo nº 40 a 400 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante 3 horas para hidratar por completo los ingredientes, se pulverizó la solución viscosa resultante utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1 kg de comprimidos de aspirina de 500 mg, que pesaba cada uno una media de 0,613 gramos. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 77-81ºC, una temperatura de salida de 39-45ºC, y 23 rpm con 1047,7 litros/minuto (37 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó después de 40 minutos. El peso medio de un comprimido revestido era 0,6334 gramos, lo que indicaba que el revestimiento había incrementado el peso en 3,3%. El espesor inicial de estos comprimidos revestidos era 6,0 mm (0,245 pulgadas) y la dureza era 8,55 kp. La desintegración en agua purificada a 37ºC sucedió en menos de 3 minutos. Después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente, la dureza era 7,61 kp, y el tiempo de desintegración era menos de cinco minutos. Los comprimidos almacenados durante dos meses en estas condiciones tenían una dureza de 7,99 kp. Los comprimidos almacenados a 40ºC y una humedad relativa del 75% durante un mes tenían una dureza de 7,64 kp y un tiempo de desintegración menor que 1 minuto. Después de dos meses de almacenamiento la dureza era 7,34 kp.
Mediante el método del Ejemplo 1 se añadió una
mezcla seca de 19,05 gramos de celulosa
microcristalina/carra-
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 0,25 gramos de hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 10,40 gramos de polietilenglicol 8000, y 0,30 gramos de colorante alimentario amarillo nº 5 a 400 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante 1,5 horas para hidratar por completo los ingredientes, se pulverizó la solución viscosa resultante utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1 kg de comprimidos de ibuprofeno de 200 mg, que pesaba cada uno 0,3114 gramos. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 73-78ºC, una temperatura de salida de 30-34ºC, y 19-22 rpm con 1104,3 litros/minuto (39 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó después de 27 minutos. La desintegración en los comprimidos sin revestir en agua purificada a 37ºC requirió menos de 15 segundos. La friabilidad de los comprimidos sin revestir era 0,0677%. Después de ser revestidos, los comprimidos pesaban una media de 0,3214 gramos, lo que indicaba una ganancia en peso de 3,2%. El espesor inicial de estos comprimidos revestidos era 5,99 mm (0,236 pulgadas) y la dureza era 11,47 kp. La friabilidad de estos comprimidos era 0% después de 4 minutos. Después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente, la dureza era 8,55 kp. Los comprimidos almacenados a 40ºC y una humedad relativa del 75% durante un mes tenían una dureza de 8,28 kp. El tiempo de desintegración de los comprimidos almacenados en ambos juegos de condiciones era menos de 2 minutos. Después de dos meses de almacenamiento a temperatura ambiente, la dureza de los comprimidos revestidos era 12,76 kp. El almacenamiento de los comprimidos a 40ºC y una humedad relativa del 75% durante dos meses incrementó la dureza hasta 13,25 kp. Para los comprimidos almacenados durante dos meses en ambos juegos de condiciones se registraron tiempos de desintegración de 30-60 segundos.
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 0,25 gramos de hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 10,40 gramos de polietilenglicol 8000, y 0,30 gramos de colorante alimentario amarillo nº 5 a 400 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante 1,5 horas para hidratar por completo los ingredientes, se pulverizó la solución viscosa resultante utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1 kg de comprimidos de ibuprofeno de 200 mg, que pesaba cada uno 0,3114 gramos. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 73-78ºC, una temperatura de salida de 30-34ºC, y 19-22 rpm con 1104,3 litros/minuto (39 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó después de 27 minutos. La desintegración en los comprimidos sin revestir en agua purificada a 37ºC requirió menos de 15 segundos. La friabilidad de los comprimidos sin revestir era 0,0677%. Después de ser revestidos, los comprimidos pesaban una media de 0,3214 gramos, lo que indicaba una ganancia en peso de 3,2%. El espesor inicial de estos comprimidos revestidos era 5,99 mm (0,236 pulgadas) y la dureza era 11,47 kp. La friabilidad de estos comprimidos era 0% después de 4 minutos. Después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente, la dureza era 8,55 kp. Los comprimidos almacenados a 40ºC y una humedad relativa del 75% durante un mes tenían una dureza de 8,28 kp. El tiempo de desintegración de los comprimidos almacenados en ambos juegos de condiciones era menos de 2 minutos. Después de dos meses de almacenamiento a temperatura ambiente, la dureza de los comprimidos revestidos era 12,76 kp. El almacenamiento de los comprimidos a 40ºC y una humedad relativa del 75% durante dos meses incrementó la dureza hasta 13,25 kp. Para los comprimidos almacenados durante dos meses en ambos juegos de condiciones se registraron tiempos de desintegración de 30-60 segundos.
Mediante el método del Ejemplo 1 se añadió una
mezcla seca de 19,05 gramos de celulosa
microcristalina/carra-
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 0,25 gramos de hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 10,40 gramos de polietilenglicol 8000, 0,10 gramos de colorante alimentario amarillo nº 5, y 0,10 gramos de colorante alimentario rojo nº 40 a 400 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante suficiente tiempo para hidratar por completo los ingredientes, se pulverizó la solución viscosa resultante utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1 kg de núcleos compuestos de 20% de celulosa microcristalina y 80% de carbonato cálcico, que pesaban cada uno una media de 1,05 gramos. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 73-80ºC, una temperatura de salida de 36-39ºC, y 19 rpm con 1104,3 litros/minuto (39 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó en 45 minutos. El peso medio de cada comprimido revestido era 1,07 gramos, lo que indicaba una ganancia de peso de 1,9%. El espesor de estos comprimidos revestidos era 5,56 mm (0,219 pulgadas) y la dureza era 23,08 kp. La friabilidad de estos comprimidos era 0% después de 4 minutos sin ninguna desconchadura o rotura. El tiempo de desintegración en agua purificada a 37ºC era menos de 3 minutos.
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 0,25 gramos de hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L, Hercules Incorporated), 10,40 gramos de polietilenglicol 8000, 0,10 gramos de colorante alimentario amarillo nº 5, y 0,10 gramos de colorante alimentario rojo nº 40 a 400 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante suficiente tiempo para hidratar por completo los ingredientes, se pulverizó la solución viscosa resultante utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1 kg de núcleos compuestos de 20% de celulosa microcristalina y 80% de carbonato cálcico, que pesaban cada uno una media de 1,05 gramos. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 73-80ºC, una temperatura de salida de 36-39ºC, y 19 rpm con 1104,3 litros/minuto (39 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó en 45 minutos. El peso medio de cada comprimido revestido era 1,07 gramos, lo que indicaba una ganancia de peso de 1,9%. El espesor de estos comprimidos revestidos era 5,56 mm (0,219 pulgadas) y la dureza era 23,08 kp. La friabilidad de estos comprimidos era 0% después de 4 minutos sin ninguna desconchadura o rotura. El tiempo de desintegración en agua purificada a 37ºC era menos de 3 minutos.
Mediante el método del Ejemplo 1 se añadió una
mezcla seca de 19,05 gramos de celulosa
microcristalina/carra-
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 10,65 gramos de polietilenglicol 8000, y 0,30 gramos de colorante alimentario amarillo nº 5 a 400 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante algún tiempo para hidratar por completo los ingredientes, se agitó continuamente la solución viscosa resultante mientras se pulverizaba utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1 kg de los mismos núcleos de celulosa microcristalina y carbonato cálcico que se revistieron en el Ejemplo 5. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 78-79ºC, una temperatura de salida de 38-45ºC, y 21-22 rpm con 1076,0 litros/minuto (38 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó después de 40 minutos. La friabilidad de estos comprimidos era 0% después de 12 minutos sin ninguna desconchadura o rotura. El tiempo de desintegración en agua purificada a 37ºC era menos de 3 minutos. Este revestimiento no era tan elegante como los revestimientos que contienen hidroxietilcelulosa.
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 10,65 gramos de polietilenglicol 8000, y 0,30 gramos de colorante alimentario amarillo nº 5 a 400 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante algún tiempo para hidratar por completo los ingredientes, se agitó continuamente la solución viscosa resultante mientras se pulverizaba utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1 kg de los mismos núcleos de celulosa microcristalina y carbonato cálcico que se revistieron en el Ejemplo 5. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 78-79ºC, una temperatura de salida de 38-45ºC, y 21-22 rpm con 1076,0 litros/minuto (38 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó después de 40 minutos. La friabilidad de estos comprimidos era 0% después de 12 minutos sin ninguna desconchadura o rotura. El tiempo de desintegración en agua purificada a 37ºC era menos de 3 minutos. Este revestimiento no era tan elegante como los revestimientos que contienen hidroxietilcelulosa.
Mediante el método del Ejemplo 1 se añadió una
mezcla seca de 20,95 gramos de celulosa
microcristalina/carra-
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 0,55 gramos de hidroxietilcelulosa 250L, 11,40 gramos de polietilenglicol 8000, y 0,20 gramos de óxido de hierro amarillo a 450 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante aproximadamente 1,5 horas para hidratar por completo los ingredientes, se agitó continuamente la solución viscosa resultante mientras se pulverizaba utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1,03 kg de núcleos de celulosa microcristalina comprimidos (Avicel® PH-200) marcadas con el logotipo FMC, que pesaban cada uno una media de 0,267 gramos. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 87-90ºC, una temperatura de salida de 35-39ºC, y 17 rpm con 1076,0 litros/minuto (38 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó después de 27 minutos. El peso de un núcleo revestido medio era 0,2752 gramos, lo que indicaba que se había aplicado un revestimiento de 3,07% en peso. El tiempo de desintegración de los núcleos sin revestir era menos de 30 segundos y el de los núcleos revestidos era menos de 2 minutos. La friabilidad de los núcleos sin revestir y de los revestidos era 0% después de 4 minutos sin ninguna desconchadura o rotura. El espesor medio de los núcleos sin revestir era 4,572 mm (0,180 pulgadas), el espesor de los núcleos revestidos se incrementó hasta 4,594 mm (0,181 pulgadas). Los núcleos sin revestir tenían una dureza media de 9,14 kp, y la dureza de los comprimidos revestidos se incrementó hasta 10,35 kp.
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 0,55 gramos de hidroxietilcelulosa 250L, 11,40 gramos de polietilenglicol 8000, y 0,20 gramos de óxido de hierro amarillo a 450 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de 1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante aproximadamente 1,5 horas para hidratar por completo los ingredientes, se agitó continuamente la solución viscosa resultante mientras se pulverizaba utilizando un aplicador de revestimientos Vector High LDCS sobre 1,03 kg de núcleos de celulosa microcristalina comprimidos (Avicel® PH-200) marcadas con el logotipo FMC, que pesaban cada uno una media de 0,267 gramos. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 87-90ºC, una temperatura de salida de 35-39ºC, y 17 rpm con 1076,0 litros/minuto (38 pies cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por pulverización. La pulverización se completó después de 27 minutos. El peso de un núcleo revestido medio era 0,2752 gramos, lo que indicaba que se había aplicado un revestimiento de 3,07% en peso. El tiempo de desintegración de los núcleos sin revestir era menos de 30 segundos y el de los núcleos revestidos era menos de 2 minutos. La friabilidad de los núcleos sin revestir y de los revestidos era 0% después de 4 minutos sin ninguna desconchadura o rotura. El espesor medio de los núcleos sin revestir era 4,572 mm (0,180 pulgadas), el espesor de los núcleos revestidos se incrementó hasta 4,594 mm (0,181 pulgadas). Los núcleos sin revestir tenían una dureza media de 9,14 kp, y la dureza de los comprimidos revestidos se incrementó hasta 10,35 kp.
Mediante el método del Ejemplo 1 se preparó una
mezcla seca de 285,75 gramos de celulosa microcristalina/carragenano
iota (90:10) coprocesados, secados mediante pulverización, 7,5
gramos de hidroxietilcelulosa 250L, 156,0 gramos de polietilenglicol
8000, y 45,0 gramos de óxido de hierro rojo hidrófilo. Se añadió una
porción (60 gramos) de esta mezcla seca a 540 gramos de agua
desionizada que estaba siendo agitada en un vaso de precipitados de
1 l con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante
un período suficientemente largo para hidratar por completo los
ingredientes, se agitó continuamente la solución viscosa resultante
mientras se pulverizaba utilizando un aplicador de revestimientos
Vector High LDCS sobre 2 kg de núcleos de acetaminofeno. Las
condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de
73-85ºC, una temperatura de salida de
40-43ºC, y 13 rpm con 1217,6 litros/minuto (43 pies
cúbicos/minuto) de aire pasando a través del aplicador por
pulverización. La pulverización se completó después de 30 minutos.
Los comprimidos revestidos no tenían una apariencia tan elegante
como los preparados en los Ejemplos del 1 al 7 en los que se empleó
la combinación de celulosa microcristalina y carragenano iota 70:30.
El ensayo de friabilidad fue satisfactorio, pero se observaron
desconchadura y erosión de poca importancia en el caso de estos
comprimidos revestidos.
Mediante el método del Ejemplo 1 se preparó una
mezcla seca de 190,8 gramos de celulosa
microcristalina/carra-
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 5,02 gramos de hidroxietilcelulosa 250L, 104,2 gramos de polietilenglicol 8000, 1,5 gramos de metilparabeno, 0,15 gramos de propilparabeno, 18,48 gramos de maltodextrina M-180, 4,95 gramos de polisorbato 80, y 9,90 gramos de rojo Chroma Kote nº 40. Se añadió toda esta mezcla seca a 4451 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante un período suficientemente largo para hidratar por completo los ingredientes, se agitó continuamente la solución viscosa resultante mientras se pulverizaba utilizando un Accela Cota sobre 11 kg de núcleos de Avicel® PH-200 que contenían 200 mg de maleato de clorfeniramina. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 83-87ºC, una temperatura de salida de 40ºC, y una velocidad de rotación de la cuba de alimentación de 60,96 cm (24 pulgadas) de 11-12 rpm. La pulverización se completó después de 71 minutos. Antes de ser revestidos los comprimidos tenían una dureza de 3,1 kp. Los comprimidos revestidos tenían una dureza de 3,9 y una friabilidad de 0% después de 4 minutos. La desintegración de los comprimidos revestidos en agua purificada a 37ºC requirió menos de un minuto.
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 5,02 gramos de hidroxietilcelulosa 250L, 104,2 gramos de polietilenglicol 8000, 1,5 gramos de metilparabeno, 0,15 gramos de propilparabeno, 18,48 gramos de maltodextrina M-180, 4,95 gramos de polisorbato 80, y 9,90 gramos de rojo Chroma Kote nº 40. Se añadió toda esta mezcla seca a 4451 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante un período suficientemente largo para hidratar por completo los ingredientes, se agitó continuamente la solución viscosa resultante mientras se pulverizaba utilizando un Accela Cota sobre 11 kg de núcleos de Avicel® PH-200 que contenían 200 mg de maleato de clorfeniramina. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 83-87ºC, una temperatura de salida de 40ºC, y una velocidad de rotación de la cuba de alimentación de 60,96 cm (24 pulgadas) de 11-12 rpm. La pulverización se completó después de 71 minutos. Antes de ser revestidos los comprimidos tenían una dureza de 3,1 kp. Los comprimidos revestidos tenían una dureza de 3,9 y una friabilidad de 0% después de 4 minutos. La desintegración de los comprimidos revestidos en agua purificada a 37ºC requirió menos de un minuto.
Mediante el método del Ejemplo 1 se preparó una
mezcla seca de 194,7 gramos de celulosa
microcristalina/carra-
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 5,61 gramos de hidroxietilcelulosa 250L, 106,4 gramos de polietilenglicol 8000, 1,65 gramos de metilparabeno, 0,165 gramos de propilparabeno, 18,48 gramos de maltodextrina M-180, 4,95 gramos de polisorbato 80, y 16,5 gramos de rojo Chroma Kote nº 40. Se añadió toda esta mezcla seca a 4384 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante un período suficientemente largo para hidratar por completo los ingredientes, se agitó continuamente la solución viscosa resultante mientras se pulverizaba utilizando un Accela Cota sobre 10 kg de comprimidos oblongos multivitamínicos. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 75-78ºC, una temperatura de salida de 36-37ºC, y una velocidad de rotación de la cuba de alimentación de 60,96 cm (24 pulgadas) de 10 rpm. La pulverización se completó después de 95 minutos. El peso medio de un comprimido oblongo sin revestir era 1,2503 gramos. Los comprimidos oblongos revestidos pesaban una media de 1,281 gramos, lo que indicaba que se había aplicado un revestimiento de 2,46% en peso. La dureza de los comprimidos oblongos sin revestir era 19,67 kp. La dureza de los comprimidos oblongos revestidos se incrementó hasta 25,14 kp. La friabilidad de los comprimidos oblongos revestidos después de 4 minutos era 0%.
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 5,61 gramos de hidroxietilcelulosa 250L, 106,4 gramos de polietilenglicol 8000, 1,65 gramos de metilparabeno, 0,165 gramos de propilparabeno, 18,48 gramos de maltodextrina M-180, 4,95 gramos de polisorbato 80, y 16,5 gramos de rojo Chroma Kote nº 40. Se añadió toda esta mezcla seca a 4384 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante un período suficientemente largo para hidratar por completo los ingredientes, se agitó continuamente la solución viscosa resultante mientras se pulverizaba utilizando un Accela Cota sobre 10 kg de comprimidos oblongos multivitamínicos. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 75-78ºC, una temperatura de salida de 36-37ºC, y una velocidad de rotación de la cuba de alimentación de 60,96 cm (24 pulgadas) de 10 rpm. La pulverización se completó después de 95 minutos. El peso medio de un comprimido oblongo sin revestir era 1,2503 gramos. Los comprimidos oblongos revestidos pesaban una media de 1,281 gramos, lo que indicaba que se había aplicado un revestimiento de 2,46% en peso. La dureza de los comprimidos oblongos sin revestir era 19,67 kp. La dureza de los comprimidos oblongos revestidos se incrementó hasta 25,14 kp. La friabilidad de los comprimidos oblongos revestidos después de 4 minutos era 0%.
Mediante el método del Ejemplo 1 se preparó una
mezcla seca de 68,94 gramos de celulosa
microcristalina/carra-
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 1,82 gramos de hidroxietilcelulosa 250L, 37,63 gramos de polietilenglicol 8000, 0,545 gramos de metilparabeno, 0,0545 gramos de propilparabeno, 10,24 gramos de maltodextrina M-180, y 1,79 gramos de polisorbato 80. No se añadió a esta formulación ningún agente colorante. Se añadió toda esta mezcla seca a 1608 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante un período suficientemente largo para hidratar por completo los ingredientes, se agitó continuamente la solución viscosa resultante mientras se pulverizaba utilizando un Accela Cota sobre 11 kg de núcleos redondos que contenían 500 mg de aspirina. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 74-80ºC, una temperatura de salida de 40ºC, y una velocidad de rotación de la cuba de alimentación de 60,96 cm (24 pulgadas) de 9-11 rpm. La pulverización se completó después de 50 minutos. La pulverización se interrumpió cuando se había aplicado a los núcleos un revestimiento de 0,5% en peso, y una muestra que pesaba 1,4 kg se separó para el ensayo. Se retomó entonces la pulverización, y se revistió el remanente de núcleos a un nivel de 1,0% en peso. La dureza de los núcleos sin revestir era 8,25 kp. Los núcleos revestidos al 0,5% en peso tenían una dureza reducida de 7,5 kp, y los revestidos al nivel de 1% en peso tenían una dureza de 7,87 kp. La desintegración de los núcleos revestidos a ambos niveles sucedió en menos de un minuto. Antes de revestir, la friabilidad de los núcleos después de 4 minutos era mayor que 6%, pero con un revestimiento de 0,5% en peso ésta se redujo a ser ligeramente mayor que 1%, y, a un nivel de revestimiento de 1,0% en peso, se redujo adicionalmente a 0,1%.
genano iota (70:30) coprocesados, secados mediante pulverización, 1,82 gramos de hidroxietilcelulosa 250L, 37,63 gramos de polietilenglicol 8000, 0,545 gramos de metilparabeno, 0,0545 gramos de propilparabeno, 10,24 gramos de maltodextrina M-180, y 1,79 gramos de polisorbato 80. No se añadió a esta formulación ningún agente colorante. Se añadió toda esta mezcla seca a 1608 gramos de agua desionizada que estaba siendo agitada con una mezcladora de Lightnin. Después de ser agitada durante un período suficientemente largo para hidratar por completo los ingredientes, se agitó continuamente la solución viscosa resultante mientras se pulverizaba utilizando un Accela Cota sobre 11 kg de núcleos redondos que contenían 500 mg de aspirina. Las condiciones utilizadas incluyen una temperatura de entrada de 74-80ºC, una temperatura de salida de 40ºC, y una velocidad de rotación de la cuba de alimentación de 60,96 cm (24 pulgadas) de 9-11 rpm. La pulverización se completó después de 50 minutos. La pulverización se interrumpió cuando se había aplicado a los núcleos un revestimiento de 0,5% en peso, y una muestra que pesaba 1,4 kg se separó para el ensayo. Se retomó entonces la pulverización, y se revistió el remanente de núcleos a un nivel de 1,0% en peso. La dureza de los núcleos sin revestir era 8,25 kp. Los núcleos revestidos al 0,5% en peso tenían una dureza reducida de 7,5 kp, y los revestidos al nivel de 1% en peso tenían una dureza de 7,87 kp. La desintegración de los núcleos revestidos a ambos niveles sucedió en menos de un minuto. Antes de revestir, la friabilidad de los núcleos después de 4 minutos era mayor que 6%, pero con un revestimiento de 0,5% en peso ésta se redujo a ser ligeramente mayor que 1%, y, a un nivel de revestimiento de 1,0% en peso, se redujo adicionalmente a 0,1%.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 229,5 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 160,65
gramos) y carragenano iota (68,85 gramos), 49,5 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), 148,5 gramos de
polietilenglicol 8000 (Union Carbide Corporation), 13,5 gramos de
maltodextrina (Maltrin® M-180, Grain Processing
Corporation), y 9,0 gramos de laca amarilla nº 5. Después de
mezclarlos por completo, los componentes secos se añadieron
lentamente al vórtice de 4550 gramos de agua desionizada calentada a
54,4ºC (130ºF) en un gran vaso de precipitados que estaba siendo
agitado con una mezcladora de Lightnin. Después de la adición de los
ingredientes secos se continuó con la mezcla durante 2 horas hasta
hidratarlos por completo. Durante la hidratación, la temperatura de
la dispersión cayó a 33,3ºC (92ºF). Se cargaron en un aplicador de
revestimientos Accela-Cota 5 kg de comprimidos de
aspirina de 500 mg, que pesaban cada uno una media de 0,613 gramos y
exhibían una friabilidad de 0,2% después de 4 minutos, y 5 kg de
comprimidos de ibuprofeno, que pesaban cada uno 0,3114 gramos. Se
operó con el aplicador de revestimientos a una temperatura de
entrada de 100-108,9ºC, una temperatura de salida de
40-45ºC, y 10-12 rpm. Durante la
pulverización, que requirió 53 minutos, se aplicó un revestimiento
de 3 por ciento en peso, basado en el peso de los comprimidos. Tras
la compleción de la pulverización, se dejó que los comprimidos
revestidos se secaran durante un período adicional de
3-5 minutos antes de que fueran sacados del
aplicador de revestimientos. El revestimiento de los comprimidos
tenía una apariencia elegante. La friabilidad se ensayó utilizando
10 comprimidos de cada tipo. No hubo ninguna desconchadura o
abrasión evidente después de 8 minutos.
Mediante el método del Ejemplo 12, se dispersó en
4550 gramos de agua desionizada calentada hasta 45,6ºC (114ºF) una
mezcla seca que contenía 238,5 gramos de una mezcla de celulosa
microcristalina (Avicel® PH-105, 166,95 gramos) y
carragenano iota (71,55 gramos), 40,5 gramos de hidroxietilcelulosa
(Aqualon® 250L), 148,5 gramos de polietilenglicol 8000 (Union
Carbide Corporation), 13,5 gramos de maltodextrina (Maltrin®
M-180) y 9,0 gramos de laca amarilla nº 5. La
hidratación requirió una hora. Se cargaron en un aplicador de
revestimientos Accela-Cota 3,33 kg de comprimidos de
aspirina de 500 mg, que pesaban cada uno una media de 0,613 gramos y
exhibían una friabilidad de 0,2% después de 4 minutos, 3,33 kg de
comprimidos oblongos de acetaminofeno, y 3,33 kg de comprimidos de
ibuprofeno, que pesaban cada uno 0,3114 gramos. Se operó con el
aplicador de revestimientos a una temperatura de entrada de
102,8-110,6ºC, una temperatura de salida de
41-47ºC, y 10-12 rpm. Durante la
pulverización, que requirió 51 minutos, se aplicó un revestimiento
de 3 por ciento en peso, basado en el peso de los comprimidos. Tras
la compleción de la pulverización, se dejó que los comprimidos
revestidos se secaran durante un período adicional de 5 minutos
antes de que fueran sacados del aplicador de revestimientos. El
revestimiento tenía una apariencia elegante, y el ensayo de
friabilidad de 10 minutos de los comprimidos revestidos de aspirina
y acetaminofeno (10 comprimidos de cada uno) reveló que no había
ocurrido ninguna desconchadura o daño. Los tiempos de desintegración
de los comprimidos revestidos de aspirina, acetaminofeno, e
ibuprofeno, fueron 80 segundos, 295 segundos, 26-27
minutos, respectivamente. Los núcleos de ibuprofeno sin revestir
tuvieron una desintegración de aproximadamente 25 minutos, sin
embargo. El ensayo de disolución utilizando un aparato 2 (paleta) de
la USP a 50 rpm, 900 ml de tampón fosfato 0,05 M a 30 minutos mostró
que se había liberado 100\pm0,8% del acetaminofeno a pH 5,8 y que
se había liberado 97\pm2,2% del ibuprofeno a pH 7,2. El ensayo de
disolución utilizando un aparato 1 (cesta) de la USP a 50 rpm, 500
ml de tampón acetato 0,05 M, pH 4,5 mostró que se había liberado
93\pm6,9% de la aspirina.
Mediante el método del Ejemplo 12, se dispersó en
4550 gramos de agua desionizada calentada hasta 90ºC una mezcla seca
que contenía 238,5 gramos de una mezcla de celulosa microcristalina
(Avicel® PH-105, 166,95 gramos) y carragenano iota
(71,55 gramos), 40,5 gramos de hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L),
148,5 gramos de polietilenglicol 8000 (Union Carbide Corporation), y
22,5 gramos de maltodextrina (Maltrin® M-180). La
hidratación requirió 75 minutos. Se cargaron en un aplicador de
revestimientos Accela-Cota 12 kg de núcleos
compuestos de 20% de celulosa microcristalina y 80% de carbonato
cálcico, que pesaban cada uno una media de 1,05 gramos. Se operó con
el aplicador de revestimientos a una temperatura de entrada de
92,8-108,3ºC, una temperatura de salida de
42-46ºC, y 11 rpm. Durante la pulverización, que
requirió 76 minutos, se aplicó un revestimiento de 3 por ciento en
peso, basado en el peso de los comprimidos. Tras la compleción de la
pulverización, se dejó que los comprimidos revestidos se secaran
durante un período adicional de 4 minutos antes de que fueran
sacados del aplicador de revestimientos. El revestimiento tenía una
apariencia elegante.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 234,0 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 166,5
gramos) y carragenano iota (67,5 gramos), 67,5 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), 63,0 gramos de maltodextrina
(Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation), 63,0
gramos de dióxido de titanio, y 22,5 gramos de laca de aluminio roja
nº 40. Después de mezclarlos por completo, los componentes secos se
añadieron lentamente al vórtice de 4550 gramos de agua desionizada a
temperatura ambiente en un gran vaso de precipitados agitándose con
una mezcladora de Lightnin. Se continuó con la mezcla hasta que los
ingredientes secos se hidrataron por completo. Se cargaron en un
aplicador de revestimientos Accela-Cota 10 kg de
comprimidos oblongos de acetaminofeno, comprimidos oblongos de
ibuprofeno, y núcleos multivitamínicos en cantidades iguales. Se
operó con el aplicador de revestimientos a una temperatura de
entrada de 102-109ºC, una temperatura de salida de
40-42ºC, y 10 rpm. Durante la pulverización, que
requirió 55 minutos, se aplicó un revestimiento de 3 por ciento en
peso, basado en el peso de los comprimidos. Tras la compleción de la
pulverización, se dejó que los comprimidos revestidos se secaran
durante un período adicional de 3-5 minutos antes de
que fueran sacados del aplicador de revestimientos. El revestimiento
de los comprimidos tenía una excelente distribución del color a lo
largo de las perlas de comprimidos. La friabilidad se midió
utilizando 10 comprimidos de cada tipo. No hubo ninguna
desconchadura o abrasión evidentes después de 8 minutos.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 76,5 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 55,5
gramos) y carragenano iota (21,0 gramos), 22,5 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), 28,5 gramos de maltodextrina
(Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation), 10,0
gramos de laca de aluminio roja nº 40, y 0,7 gramos de laurilsulfato
sódico. Después de mezclarlos por completo, los componentes secos se
añadieron lentamente al vórtice de 1399,4 gramos de agua desionizada
a temperatura ambiente en un gran vaso de precipitados agitándose
con una mezcladora de Lightnin. Se continuó con la mezcla hasta que
los ingredientes se hidrataron por completo. Se cargaron en un
aplicador de revestimientos Vector High LDCS 2 kg de comprimidos
oblongos de acetaminofeno de 500 mg. Se operó con el aplicador de
revestimientos a una temperatura de entrada de
57-70ºC, una temperatura de salida de
35-40ºC, y 9-10 rpm. Durante la
pulverización, que requirió 56 minutos, se aplicó un revestimiento
de 3 por ciento en peso, basado en el peso de los comprimidos
oblongos. El revestimiento se consideró satisfactorio, y no causó
ningún enmascaramiento del logotipo, proporcionando una buena
apariencia de este detalle.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 76,5 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 55,5
gramos) y carragenano iota (21,0 gramos), 22,5 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), 28,5 gramos de maltodextrina
(Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation), 10,0
gramos de mezcla colorante roja (Warner Jenkinson), y 5,0 gramos de
un lubricante (Eastman TL). Después de mezclarlos por completo, los
componentes secos se añadieron a 1441,0 gramos de agua desionizada y
se dispersaron con una mezcladora Silverson durante
10-15 minutos. La dispersión se hidrató en un gran
vaso de precipitados durante 1,5 horas a temperatura ambiente
mientras se agitaba con una mezcladora de Lightnin. Se cargaron en
un aplicador de revestimientos Vector High LDCS 2 kg de comprimidos
oblongos de acetaminofeno de 500 mg. Se operó con el aplicador de
revestimientos a una temperatura de entrada de
73-85ºC, una temperatura de salida de
38-44ºC, y 10-11 rpm. Durante la
pulverización, que requirió 60 minutos, se aplicó un revestimiento
de 3 por ciento en peso, basado en el peso de los comprimidos
oblongos. El revestimiento tenía un lustre significativo, no
enmascaraba el logotipo, y proporcionaba un recubrimiento
completo.
Se colocaron en una mezcladora grande de carcasa
gemela Patterson-Kelley 1,940 kg de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 1,358 kg)
y carragenano iota (0,582 kg), 0,436 kg de hidroxietilcelulosa
(Aqualon® 250L), 0,277 kg de maltodextrina (Maltrin®
M-180, Grain Processing Corporation), y 1,307 kg de
polietilenglicol 8000 (Union Carbide Corporation). Después de
mezclarlos por completo, los componentes secos se añadieron
lentamente a 40,04 kg de agua destilada que se estaba agitando en un
tanque. La suspensión se hidrató durante 2 horas a temperatura
ambiente con agitación continua. Cesó la agitación, y se dejó que la
formulación de revestimiento reposara durante 8 horas, después de
las cuales se agitó durante una hora antes de que se comenzara con
la operación de revestimiento. Se cargaron en un aplicador de
revestimientos Accela-Cota de 1,22 metros (48
pulgadas) equipado con 4 deflectores de mezcla 120 kg de comprimidos
oblongos de acetaminofeno que contenían 500 mg de agente
activo/comprimido oblongo. Se operó con el aplicador de
revestimientos a una temperatura de entrada de
62-71ºC, una temperatura de salida de
42-44ºC, y 4-4,5 rpm. La velocidad
de suministro de la formulación de revestimiento al aplicador fue
400 ml/minuto. Durante la pulverización, que requirió 107 minutos,
se aplicó un revestimiento de 3 por ciento en peso, basado en el
peso de los comprimidos. El revestimiento tenía una apariencia
elegante.
La disolución del acetaminofeno de los
comprimidos oblongos revestidos se midió utlizando un aparato 2
(paleta) de la USP, 50 rpm, 900 ml de tampón fosfato 0,05 M a pH
5,8. Las medidas del acetaminofeno disuelto se hicieron después de
10, 20, y 30 minutos. La disolución después de 10 minutos fue
aproximadamente 79%, 97% después de 20 minutos, y 100% después de 30
minutos. Estas tasas de disolución permanecieron sustancialmente sin
cambios después de almacenar los comprimidos revestidos a 40ºC, con
75% de humedad durante hasta 24 semanas, con o sin desecantes.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 72,80 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 56,25
gramos) y carragenano iota (16,55 gramos), 33,08 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), y 44,15 gramos de óxido de
hierro rojo hidrófilo. Después de mezclarlos por completo, los
componentes secos se añadieron a 1516,7 gramos de agua desionizada y
se agitaron durante 2,5 horas a temperatura ambiente para hidratar
por completo la composición. Se cargaron en un aplicador de
revestimientos Vector High LDCS 2 kg de comprimidos oblongos de
acetaminofeno de 500 mg. Se operó con el aplicador de revestimientos
a una temperatura de entrada de 81-95ºC, una
temperatura de salida de 38-46ºC, y 10 rpm. Durante
la pulverización, que requirió 45 minutos, se aplicó un
revestimiento de 3 por ciento en peso, basado en el peso de los
comprimidos. Los comprimidos revestidos no exhibieron ninguna
friabilidad después de 8 minutos. La desintegración de los
comprimidos requirió 3-4 minutos en agua en reposo a
37ºC.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 73,5 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 55,5
gramos) y carragenano iota (18,0 gramos), 33,0 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), 15,0 gramos de maltodextrina
(Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation), y
22,5 gramos de óxido amarillo hidrófilo. Después de mezclarlos por
completo, los componentes secos se añadieron a 1516,7 gramos de agua
desionizada y se agitaron durante aproximadamente 5 horas a
temperatura ambiente para hidratar por completo la composición. Se
cargaron en un aplicador de revestimientos Vector High LDCS 2 kg de
comprimidos oblongos de acetaminofeno de 500 mg. Se operó con el
aplicador de revestimientos a una temperatura de entrada de
74-83ºC, una temperatura de salida de
35-39ºC, y 10-12 rpm. Durante la
pulverización, que requirió 51 minutos, se aplicó un revestimiento
de 3 por ciento en peso, basado en el peso de los comprimidos. La
uniformidad del color fue buena.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 73,5 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 55,5
gramos) y carragenano iota (18,0 gramos), 33,0 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), y 21,0 gramos de maltodextrina
(Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation).
Simultáneamente se añadieron 22,5 gramos de dióxido de titanio a
1516,7 gramos de agua desionizada y se mezclaron durante 5 minutos
con un mezclador Silverson. Después de que los componentes secos
habían sido mezclados por completo, se añadieron lentamente al
vórtice de la dispersión de dióxido de titanio que se agitó con una
mezcladora de Lightnin durante 2,25 horas a temperatura ambiente
para hidratar por completo la composición. Se cargó en un aplicador
de revestimientos Vector High LDCS 2 kg de comprimidos oblongos
multivitamínicos amarillos que pesaban 1,258 gramos de media. Se
operó con el aplicador de revestimientos a una temperatura de
entrada de 85-91ºC, una temperatura de salida de
38-39ºC, y 11 rpm. Durante la pulverización, que
requirió 51 minutos, se aplicó un revestimiento de 3,5 por ciento en
peso, basado en el peso de los comprimidos. Los comprimidos
revestidos no exhibieron ningún desconchón o rotura después de 10
minutos de ensayo de friabilidad. El color amarillo se oscureció por
completo.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 73,5 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 55,5
gramos) y carragenano iota (18,0 gramos), 33,0 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), y 12,0 gramos de maltodextrina
(Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation).
Simultáneamente se añadieron 31,5 gramos de dióxido de titanio a
1516,7 gramos de agua desionizada y se mezclaron durante 5 minutos
con una mezcladora Silverson. Después de que los componentes secos
se hubieron mezclado por completo, se añadieron lentamente al
vórtice de la dispersión de dióxido de titanio que se agitó con una
mezcladora de Lightnin durante una hora a temperatura ambiente para
hidratar por completo la composición. Se cargaron en un aplicador de
revestimientos Vector High LDCS 2 kg de comprimidos oblongos de
acetaminofeno que se habían revestido con óxido de hierro rojo. Se
operó con el aplicador de revestimientos a una temperatura de
entrada de 76-86ºC, una temperatura de salida de
33-38ºC, y 13 rpm. Durante la pulverización, que
requirió 56 minutos, se aplicó un revestimiento de 3 por ciento en
peso, basado en el peso de los comprimidos oblongos. Los comprimidos
revestidos no exhibieron ninguna desconchadura o rotura después de
10 minutos de ensayo de friabilidad. El color rojo de los
comprimidos oblongos se oscureció por completo.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 78,0 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 55,5
gramos) y carragenano iota (22,5 gramos), 33,0 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), y 9,0 gramos de maltodextrina
(Maltrin® M-180, Grain Processing Corporation).
Simultáneamente se añadieron 30,0 gramos de dióxido de titanio a
1516,7 gramos de agua desionizada y se mezclaron durante 5 minutos
con una mezcladora Silverson. Después de que los componentes secos
se hubieron mezclado por completo, se añadieron lentamente al
vórtice de la dispersión de dióxido de titanio que se agitó a
temperatura ambiente con una mezcladora de Lightnin durante tiempo
suficiente para hidratar por completo la composición. Se cargaron en
un aplicador de revestimientos Vector High LDCS 2 kg de comprimidos
de clorfeniramina. Se operó con el aplicador de revestimientos a una
temperatura de entrada de 76-80ºC, una temperatura
de salida de 36-39ºC, y 12-15 rpm.
Durante la pulverización, que requirió 59 minutos, se aplicó un
revestimiento de 3 por ciento en peso, basado en el peso de los
comprimidos. El revestimiento cubrió bien y oscureció el color de
los comprimidos.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 71,33 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 49,94
gramos) y carragenano iota (21,39 gramos), 16,01 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), y 48,05 gramos de
polietilenglicol 8000 (Union Carbide Corporation), 10,19 gramos de
maltodextrina (Maltrin® M-180, Grain Processing
Corporation), y 4,5 gramos de mica (White Timeron
MP-10, E. M. Merck and Company). Después de que los
componentes secos se hubieron mezclado por completo, se añadieron
lentamente al vórtice de 1516,7 gramos de agua desionizada que se
agitó a temperatura ambiente con una mezcladora de Lightnin durante
tiempo suficiente para hidratar por completo la composición. Se
cargaron en un aplicador de revestimientos Vector High LDCS 2 kg de
comprimidos oblongos de acetaminofeno. Se operó con el aplicador de
revestimientos a una temperatura de entrada de
73-80ºC, una temperatura de salida de
35-39ºC, y 8-16 rpm. Durante la
pulverización, que requirió 57 minutos, se aplicó un revestimiento
de 3 por ciento en peso, basado en el peso de los comprimidos. Los
comprimidos revestidos tenían una apariencia elegante,
opalescente.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 78,0 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 55,5
gramos) y carragenano iota (22,5 gramos), 33,0 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), y 1,5 gramos de ácido
esteárico. Simultáneamente se añadieron 37,5 gramos de dióxido de
titanio a 1516,7 gramos de agua desionizada y se mezclaron durante 5
minutos con una mezcladora Silverson. Después de que los componentes
secos se hubieron mezclado por completo, se añadieron lentamente al
vórtice de la dispersión de dióxido de titanio que se agitó a
temperatura ambiente con una mezcladora de Lightnin durante tiempo
suficiente para hidratar por completo la composición. Se cargaron
en un aplicador de revestimientos Vector High LDCS 2 kg de
comprimidos oblongos de clorfeniramina. Se operó con el aplicador de
revestimientos a una temperatura de entrada de
74-80ºC, una temperatura de salida de
33-37ºC, y 13-16 rpm. Durante la
pulverización, que requirió 54 minutos, se aplicó un revestimiento
de 3 por ciento en peso, basado en el peso de los comprimidos. Esta
formulación revistió bien los comprimidos oblongos, y proporcionó un
elegante lustre a los comprimidos revestidos.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 300 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 200
gramos) y carragenano iota (100 gramos) y 100 gramos de
polietilenglicol 8000 (Union Carbide Corporation). Después de que
los componentes secos se hubieron mezclado por completo, se añadió
lentamente la mezcla completa al vórtice de 5314,3 gramos de agua
desionizada y agitada con una mezcladora de Lightnin durante 2,25
horas a temperatura ambiente para hidratar por completo la
composición. La suspensión tenía una apariencia lisa sin grumos. Se
cargaron en un aplicador de revestimientos Vector High LDCS 2 kg de
comprimidos de un placebo. Se operó con el aplicador de
revestimientos a una temperatura de entrada de
77-98ºC, una temperatura de salida de
32-35ºC, y 12-18 rpm. Durante la
pulverización, que requirió 187 minutos, se aplicó un revestimiento
de 15 por ciento en peso, basado en el peso de los comprimidos. Los
comprimidos revestidos se revistieron una segunda vez utilizando una
formulación idéntica y unas condiciones de operación de una
temperatura de entrada de 88-98ºC, una temperatura
de salida de 40-43ºC, y una velocidad de la cuba de
alimentación de 18-19 rpm. Los comprimidos
resultantes ganaron un incremento en peso de 32%. Este revestimiento
representa un posible reemplazo para los revestimientos
tradicionales de azúcar.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 49,0 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 34,3
gramos) y carragenano iota (14,7 gramos), 11,0 gramos de
hidroxietilcelulosa (Aqualon® 250L), 33,0 gramos de polietilenglicol
8000 (Union Carbide Corporation), 7,0 gramos de maltodextrina
(Maltrin M-180, Grain Processing Corporation), y 1,0
gramos de colorante rojo nº 40 (Allied Chemical). Después de que los
componentes secos se hubieron mezclado por completo, se añadió
lentamente la mezcla al vórtice de 1021,3 gramos de agua desionizada
que se agitó con una mezcladora de Lightnin a temperatura ambiente
durante 2 horas para hidratar por completo la composición. Se
cargaron en un aplicador de revestimientos Vector High LDCS 2 kg de
comprimidos oblongos multivitamínicos amarillos. Se operó con el
aplicador de revestimientos a una temperatura de entrada de
65-79ºC, una temperatura de salida de
37-41ºC, y 10-11 rpm. Se dejó que
los comprimidos oblongos revestidos permanecieran en el aplicador de
revestimientos durante un minuto adicional después de que la
pulverización fuera completa para secar por completo el
revestimiento. Durante la pulverización, que requirió 92 minutos, se
aplicó un revestimiento de 3 por ciento en peso, basado en el peso
de los comprimidos oblongos. Estos comprimidos oblongos revestidos
tenían una excelente distribución del color que oscurecía el color
amarillo de los comprimidos oblongos, y no se transfería a la piel
cuando se les frotaba con un dedo.
Se disolvió una muestra de 90 gramos de la
formulación seca preparada en el Ejemplo 18 en 910 ml de agua
desionizada contenida en un vaso de precipitados de vidrio de 2
litros parcialmente sumergido en un baño de agua caliente circulante
a 85ºC. Se añadió el polvo seco al vórtice del agua, que se agitó a
1550 rpm. La adición requirió aproximadamente un minuto, y se
continuó con la mezcla a 85ºC durante 60 minutos. Al final de este
tiempo, se separó una muestra de 10 ml de la suspensión y se mezcló
con 90 ml de agua desionizada estéril. La muestra diluida se cultivó
luego en placas de recuento con agar para las medidas de bacterias
aerobias totales y sobre placas de agar de dextrosa de patata con
clortetraciclina para las medidas de levaduras y mohos totales. Las
placas de cultivo se incubaron durante 5 días a 25ºC antes de la
enumeración. Ambas medidas después de 48 horas fueron de menos de 10
unidades formadoras de colonia por gramo de suspensión. Para
comparar, se preparó una suspensión idéntica mediante el mismo
método excepto porque la temperatura del agua en la que se dispersó
la formulación seca fue 19,5ºC. Después de la incubación a 25ºC, las
medidas de estas muestras de hasta 9.000 unidades de bacterias
formadoras de colonia se observaron después de 24 horas, y hasta
1.300 unidades de levaduras y mohos formadoras de colonia después de
36 horas. Este experimento muestra que, siempre y cuando se prepare
la suspensión a o por encima de 85ºC en condiciones asépticas, es
estable como suspensión acuosa durante períodos extensos de
tiempo.
Se colocaron en una mezcladora de carcasa gemela
Patterson-Kelley 43,0 gramos de una mezcla de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-105, 33 gramos)
y carragenano iota (10 gramos), 20 gramos de hidroxietilcelulosa
(Aqualon® 250L), 23 gramos de triacetina, 4,0 gramos de alginato de
propilenglicol, y tres gramos de Pluronic F-68
(BASF). Después de que los componentes secos se hubieron mezclado
por completo, se añadió lentamente la mezcla al vórtice de 1011,1
gramos de agua desionizada que se agitó con una mezcladora de
Lightnin. Esta dispersión se agitó durante 1,5 horas a temperatura
ambiente para hidratar por completo la composición. A esta
dispersión se le añadieron 7 gramos de dispersión líquida de rojo nº
40 (Crompton & Knowles). La viscosidad de esta dispersión era
apropiada para la pulverización. Se cargaron en un aplicador de
revestimientos Vector High LDCS 1 kg tanto de comprimidos de
acetaminofeno como de comprimidos oblongos de ibuprofeno. Se operó
con el aplicador de revestimientos a una temperatura de entrada de
82-87ºC, una temperatura de salida de
37-42ºC, y 13-15 rpm. Durante la
pulverización, que requirió 50 minutos, se aplicó un revestimiento
de 3 por ciento en peso, basado en el peso de los comprimidos
redondos y oblongos. La friabilidad de los comprimidos redondos y
oblongos fue 0% después de 10 minutos. El revestimiento resultante
tenía una apariencia excelente.
A la manera del Ejemplo 18, se preparó una
composición de revestimiento mezclando en seco para proporcionar una
composición de revestimiento que tenía la siguiente formulación:
| Ingrediente | Cantidad (g) |
| Celulosa microcristalina | 37,5 |
| (Avicel PH-105) | |
| Carragenano iota | 14,7 |
| Polietilenglicol 8000 | 34 |
| Hidroxietilcelulosa 250L | 11 |
| Maltodextrina M-180 | 3 |
Esta formulación se dispersó en agua, y la
dispersión se pulverizó sobre 2,0 kg de comprimidos oblongos de
acetaminofeno durante un período de 49 minutos a una temperatura de
entrada de 68-72ºC, una temperatura de salida de
34-36ºC, y 9-12 rpm. Después de 10
minutos se aplicó a los comprimidos oblongos un revestimiento de 3
por ciento en peso.
La disolución del acetaminofeno de los
comprimidos oblongos revestidos se midió utilizando un aparato 2
(paleta) de la USP, 50 rpm, 900 ml de tampón fosfato 0,05 M a pH
5,8. Las medidas del acetaminofeno disuelto se hicieron después de
10, 20, y 30 minutos.
En los comprimidos revestidos preparados se
evaluó la adhesión del revestimiento al comprimido oblongo en un
"ensayo de pelado", utilizando un instrumento analizador de
textura de columna única modelo TA-XT2 de Stable
Microsystems con análisis y control por ordenador. El instrumento
estaba equipado con platinas tipo HDP/TCAP que estaban ambas
recubiertas en sus caras con un revestimiento de tipo espuma de
doble cara. El comprimido oblongo se situó en posición central sobre
la espuma en la cavidad de la platina inferior. Se hizo descender la
platina superior y adquirió una fuerza de 800 gramos sobre el
comprimido oblongo que se mantuvo durante 10 segundos, después de
los cuales la platina superior se retiró a una velocidad de 10 mm/s.
La velocidad de recogida de datos de la muestra fue 500 puntos/s. La
fuerza máxima requerida para separar la película del comprimido se
define como la "fuerza de adhesión del revestimiento al
comprimido" y se mide en gramos.
El ensayo de tracción de los revestimientos se
realizó utilizando un aparato de ensayo de un único haz de luz
modelo 5564 de Instro con control y análisis por ordenador con un
paquete de software de la serie IX. Los parámetros de ensayo
incluyeron una longitud del calibre de 4 mm y una velocidad de la
cabeza de 2 mm/min. Las películas de los revestimientos se moldearon
y secaron a 45ºC. Se prepararon muestras de película que medían 70
mm por 12 mm que tenían un espesor entre 0,2 mm y 0,5 mm. Estas
películas se almacenaron a 22ºC y 34% de humedad relativa durante
tres días antes de realizar el ensayo de equilibrio. Se midió el
porcentaje máximo de alargamiento, la tensión máxima, y el módulo de
Young.
Los resultados de estos ensayos se resumen como
sigue:
| Disolución (%) después de | % |
| \hskip0,6cm 10 minutos | 77 |
| \hskip0,6cm 20 minutos | 96 |
| \hskip0,6cm 30 minutos | 98 |
| Adhesión del revestimiento (gramos) | 942 |
| \hskip0,4cm Alargamiento máximo (%) | 3,34 |
| \hskip0,4cm Tensión máxima (mPa)^{a} | 20,3 |
| \hskip0,4cm Módulo de Young (mPa) | 1249 |
| ^{a} Milipascales. |
Ejemplos 31 a
33
Mediante el método del Ejemplo 19, se mezclaron
en seco los componentes de cada uno de los ejemplos 31, 32 y 33 para
proporcionar las formulaciones mostradas en la siguiente tabla:
| Ejemplo: | 31 | 32 | 33 |
| Peso (gramos) | |||
| Avicel PH-105 | 38 | 34,3 | 34,3 |
| Carragenano iota | 11 | 14,7 | 14,7 |
| Hidroxietilcelulosa | - | 11 | 11 |
| PGA^{a} | 7 | ||
| PEG^{b} | 34 | 33 | 33 |
| Lecitina^{c} | 7 | 4 | 7 |
| Maltrin M-180 | 3 | 3 | |
| ^{a} Alginato de propilenglicol (éster de Protonal® SD-LB, Pronova) | |||
| ^{b} Polietilenglicol 8000 | |||
| ^{c} Lecitina de soja hidroxilada |
Las formulaciones anteriores se dispersaron luego
en agua desionizada, se pulverizó la dispersión sobre comprimidos
oblongos de acetaminofeno e ibuprofeno, y se ensayó en los
comprimidos oblongos revestidos la friabilidad. Las condiciones de
dispersión y revestimiento y los resultados del ensayo de
friabilidad se resumen en la siguiente tabla:
\newpage
| 31 | 32 | 33 | |
| Agua desionizada | 1011,1 | 1011,1 | 1011,1 |
| Tiempo de hidratación | 1,75 horas | 1,25 horas | > 1 hora |
| Comprimidos oblongos | |||
| \hskip0,3cm Acetaminofeno | 1 kg | 1 kg | 1 kg |
| \hskip0,5cm Ibuprofeno | 1 kg | 1 kg | 1 kg |
| Condiciones de pulverización | |||
| \hskip0,3cm Temperatura de entrada | 70-71ºC | 71-75ºC | 70-73ºC |
| \hskip0,3cm Temperatura de salida | 32-33ºC | 31-32ºC | 33-34ºC |
| \hskip0,5cm Velocidad del tambor | 9-13 rpm | 10-14 rpm | 9-12 rpm |
| \hskip0,5cm Tiempo | 57 minutos | 56 minutos | > 50 minutos |
| % en peso de revestimiento | 3% | 3% | 3% |
| Friabilidad (10 minutos) | |||
| \hskip0,5cm Acetaminofeno | 0% | 0% | 0% |
| \hskip0,5cm Ibuprofeno | 0% | 0% | 0% |
Los componentes secos de este ejemplo se
mezclaron en seco para proporcionar la composición de revestimiento
en seco mostrada en la siguiente tabla:
| Peso (gramos) | |
| Avicel PH-105 | 33 |
| Carragenano iota | 10 |
| Hidroxietilcelulosa | 20 |
| PGA^{a} | 4 |
| Pluronic F-68 | 3 |
| ^{a} Alginato de propilenglicol (éster de Protonal® SD-LB, Pronova) |
Esta formulación seca se dispersó en agua
desionizada. A esta dispersión se le añadieron secuencialmente
triacetina y una dispersión líquida de rojo nº 40 (Crompton and
Knowles). La dispersión se pulverizó luego sobre los comprimidos
oblongos, y en los comprimidos oblongos se ensayó la friabilidad.
Las condiciones de dispersión, revestimiento y ensayo de ese ejemplo
se resumen en la siguiente tabla:
| Triacetina | 23 g |
| Dispersión líquida de rojo nº 40 | 7 g |
| Agua desionizada | 1011,1 g |
| Tiempo de hidratación | 1,5 horas |
| Comprimidos oblongos | |
| \hskip0,5cm Acetaminofeno | 2 kg |
| Condiciones de pulverización | |
| \hskip0,5cm Temperatura de entrada | 82-87ºC |
| \hskip0,5cm Temperatura de salida | 37-42ºC |
| \hskip0,5cm Velocidad del tambor | 13-15 rpm |
| \hskip0,5cm Tiempo | 55 minutos |
| % en peso de revestimiento | 3% |
| Friabilidad (10 minutos) | |
| \hskip0,5cm Acetaminofeno | 0% |
Mediante el método del ejemplo 19, se mezclaron
en seco los componentes de este ejemplo. La mezcla seca se dispersó
en agua desionizada, luego se pulverizó sobre comprimidos oblongos
y/o redondos en los que se ensayó la friabilidad. Este ejemplo se
resume en la siguiente tabla:
\newpage
| Ingrediente | Peso (gramos) |
| Avicel PH-105 | 37 |
| Carragenano iota | 14,5 |
| Hidroxietilcelulosa | 22 |
| Manitol^{a} | 15,5 |
| Pluronic F-68 | 3 |
| Laca azul nº2 | 8 |
| Agua desionizada | 1150 |
| Tiempo de hidratación | 2,5 |
| Comprimidos oblongos | |
| \hskip0,5cm Ibuprofeno | 1 kg |
| \hskip0,5cm Acetaminofeno | 1 kg |
| Condiciones de pulverización | |
| \hskip0,5cm Temperatura de entrada | 68-74ºC |
| \hskip0,5cm Temperatura de salida | 30-33ºC |
| \hskip0,5cm Velocidad del tambor | 12-14 rpm |
| \hskip0,5cm Tiempo | 60 minutos |
| % en peso de revestimiento | 3% |
| Friabilidad (10 minutos) | |
| \hskip0,5cm Ibuprofeno | 0% |
| \hskip0,5cm Clorfeniramina | 0% |
| ^{a} Manitol en gránulos |
Los comprimidos tenían excelente consistencia del
color y lustre. La desintegración al 37% en agua desionizada de los
comprimidos oblongos de acetaminofeno sucedió en menos de 5
minutos.
Ejemplo comparativo
A
Se disolvieron metilparabeno (2,0 gramos) y 0,20
gramos de propilparabeno en 100 gramos de propilenglicol. Después de
la compleción de la disolución, se dispersaron 30,0 gramos de
carragenano iota (Viscarin® SD-389, FM Corporarion)
en la solución de propilenglicol. Esta dispersión se añadió después
a 1800 gramos de agua desionizada con agitación para hidratar por
completo el carragenano. El examen microscópico confirmó que el
carragenano estaba hidratado por completo. Se colocó una muestra de
la solución acuosa sobre un portaobjetos de microscopio y se dejó
secar. Resultó una película coherente, que tenía tanto integridad
como fuerza. Sin embargo, cuando se pulverizó esta solución acuosa
sobre núcleos de comprimidos, la adhesión al núcleo fue pobre.
Ejemplo comparativo
B
Se preparó una dispersión de 9,30 gramos de
celulosa microcristalina (Avicel® PH-102, FMC
Corporation) y 20,7 gramos de carragenano iota (Viscarin®
SD-389) en 1300 gramos de agua desionizada
utilizando una mezcladora Turbon de Scott. A esta dispersión se le
añadió una solución de 0,50 gramos de laca de aluminio de FD&C
en 25 ml de etanol. También se añadió a la dispersión una solución
de 0,125 gramos de metilparabeno y 0,0125 gramos de propilparabeno
en 62 gramos de propilenglicol. La totalidad de la formulación se
mezcló durante una hora adicional antes de ser pulverizada sobre
núcleos de comprimidos. La adhesión de este revestimiento fue en
general pobre.
Claims (47)
1. Una composición de revestimiento comestible,
endurecible, de pronta liberación, farmacéutica y veterinaria, que
comprende una mezcla seca de (a) celulosa microcristalina que tiene
un tamaño medio de partícula menor que 100 micrómetros, (b) una
cantidad de carragenano formadora de películas, y (c) al menos uno
de entre un polímero fortalecedor y un plastificante, en la que
dicha composición de revestimiento, cuando se ingiere o se coloca en
un medio acuoso, no retrasa significativamente la liberación de
ingredientes activos de una forma de dosificación sólida
farmacéutica o veterinaria a la que se aplica dicho
revestimiento.
2. Una composición de revestimiento según la
reivindicación 1, en la que el carragenano es carragenano iota.
3. Una composición de revestimiento según la
reivindicación 1 ó 2, en la que dicha composición contiene un
polímero fortalecedor.
4. Una composición de revestimiento según la
reivindicación 3, en la que dicho polímero fortalecedor se
selecciona del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa,
metilcelulosa, y polivinilpirrolidona.
5. Una composición de revestimiento según la
reivindicación 3 ó 4, en la que el polímero fortalecedor es
hidroxietilcelulosa.
6. Una composición de revestimiento según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
composición contiene un plastificante.
7. Una composición de revestimiento según la
reivindicación 6, en la que el plastificante se selecciona del grupo
que consiste en polietilenglicol, triacetina, sebacato de tributilo,
propilenglicol, sorbitol, glicerina, y citrato de trietilo.
8. Una composición de revestimiento según la
reivindicación 6 ó 7, en la que dicho plastificante es
polietilenglicol.
9. Una composición de revestimiento según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además
una carga.
10. Una composición de revestimiento según la
reivindicación 9, en la que la carga se selecciona del grupo que
consiste en carbonato cálcico, fosfato dicálcico y un hidrato de
carbono.
11. Una composición de revestimiento según la
reivindicación 9 ó 10, en la que la carga es un hidrato de carbono
de carga seleccionado del grupo que consiste en almidón,
maltodextrina, manitol y lactosa.
12. Una composición de revestimiento según la
reivindicación 11, en la que dicho hidrato de carbono es
maltodextrina o manitol.
13. Una composición de revestimiento según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
proporción en peso de celulosa microcristalina respecto al
carragenano está en el intervalo de 90:10 a 60:40.
14. Una composición de revestimiento según la
reivindicación 13, en la que dicha proporción en peso está en el
intervalo de 85:15 a 65:35.
15. Una composición de revestimiento según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
celulosa microcristalina tiene un tamaño medio de partícula en el
intervalo de 1 a 50 micrómetros.
16. Una composición de revestimiento según la
reivindicación 15, en la que la celulosa microcristalina tiene un
tamaño medio de partícula en el intervalo de 1 a 30 micrómetros.
17. Una composición de revestimiento según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha
composición contiene un plastificante y dicho plastificante es
polietilenglicol y comprende además maltodextrina.
18. La composición de revestimiento según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además
un agente colorante.
19. Una composición de revestimiento según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha
composición de revestimiento contiene un polímero fortalecedor.
20. Una dispersión acuosa que comprende una
composición de revestimiento de la composición de revestimiento
comestible, endurecible, de pronta liberación según una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes.
21. Una dispersión acuosa según la reivindicación
20, que tiene un contenido en sólidos de 6 por ciento en peso a 15
por ciento en peso.
22. Una dispersión acuosa según la reivindicación
21, en la que el contenido en sólidos es de 8 por ciento en peso a
11 por ciento en peso.
23. Una dispersión acuosa de una composición
según la reivindicación 20, en la que dichos celulosa
microcristalina y carragenano están presentes en una proporción en
peso de 70:30; dicho polímero fortalecedor se selecciona del grupo
que consiste en hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y
polivinilpirrolidona; dicho plastificante se selecciona de al menos
uno de entre el grupo que consiste en polietilenglicol, triacetina,
sebacato de dibutilo, propilenglicol, sorbitol, glicerina, y citrato
de trietilo; comprendiendo además una carga seleccionada del grupo
que consiste en carbonato cálcico, fosfato dicálcico, almidón,
maltodextrina, lactosa y manitol; un agente tensioactivo
seleccionado del grupo que consiste en laurilsulfato sódico, un
polisorbato, y copolímeros de bloques de óxido de propileno y óxido
de etileno; conservante de metil y propilparabeno; agentes
colorantes comestibles; y un agente que confiere opacidad
seleccionado del grupo que consiste en talco y dióxido de
titanio.
24. Una dispersión acuosa según la reivindicación
20, en la que dichos celulosa microcristalina y carragenano están
presentes en una proporción en peso de 70:30.
25. Una forma de dosificación sólida farmacéutica
o veterinaria recubierta con una composición de revestimiento
comestibles, endurecible, de pronta liberación según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 19.
26. Una forma de dosificación sólida farmacéutica
o veterinaria según la reivindicación 25, en la que el revestimiento
se aplica a la forma de dosificación sólida a un nivel de 0,5% en
peso a 4% en peso de la forma de dosificación sólida.
27. Una forma de dosificación sólida farmacéutica
o veterinaria según la reivindicación 26, en la que el revestimiento
se aplica a la forma de dosificación a un nivel de 2% en peso a 3,5%
en peso de la forma de dosificación sólida.
28. Un comprimido farmacéutico o veterinario
revestido con la dispersión acuosa según una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 24.
29. Productos de confitería, semillas, piensos,
fertilizantes, comprimidos de plaguicidas, y alimentos revestidos
con la dispersión acuosa según una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 24.
30. Una composición de revestimiento, comestible,
que consiste en celulosa microcristalina, carragenano iota,
hidroxietilcelulosa, polietilenglicol de alto peso molecular y
maltodextrina, en la que dicha celulosa microcristalina tiene un
tamaño de partícula menor que 50 micrómetros, en la que dicha
composición de revestimiento, cuando se ingiere o se coloca en un
medio acuoso, no retrasa significativamente la liberación de
ingredientes activos de una forma de dosificación sólida
farmacéutica o veterinaria a la que se aplica dicho
revestimiento.
31. Una forma de dosificación sólida que
comprende la composición de revestimiento comestible según la
reivindicación 30.
32. Una dispersión acuosa que comprende la
composición de revestimiento comestible según la reivindicación 30,
dispersa en medios acuosos.
33. Una composición de revestimiento, comestible,
que consiste en celulosa microcristalina, carragenano iota,
hidroxietilcelulosa, manitol, un agente tensioactivo y un agente
colorante, en la que dicha celulosa microcristalina tiene un tamaño
de partícula menor que 50 micrómetros, en la que dicha composición
de revestimiento, cuando se ingiere o se coloca en un medio acuoso,
no retrasa significativamente la liberación de ingredientes activos
de una forma de dosificación sólida farmacéutica o veterinaria a la
que se aplica dicho revestimiento.
34. Una forma de dosificación sólida farmacéutica
que comprende la composición de revestimiento comestible según la
reivindicación 33.
35. Una dispersión acuosa que comprende la
composición de revestimiento comestible según la reivindicación 33,
dispersa en medios acuosos.
36. Una composición de revestimiento, comestible,
que consiste en celulosa microcristalina, carragenano iota,
hidroxietilcelulosa, y un agente colorante, en la que dicha celulosa
microcristalina tiene un tamaño de partícula menor que 50
micrómetros, en la que dicha composición, cuando se ingiere o se
coloca en un medio acuoso, no retrasa significativamente la
liberación de ingredientes activos de una forma de dosificación
sólida farmacéutica o veterinaria a la que se aplica dicho
revestimiento.
37. Una forma de dosificación sólida farmacéutica
que comprende la composición de revestimiento comestible según la
reivindicación 36.
\newpage
38. Una dispersión acuosa que comprende la
composición de revestimiento comestible según la reivindicación 36,
dispersa en medios acuosos.
39. Una composición de revestimiento, comestible,
que consiste en celulosa microcristalina, carragenano iota,
hidroxietilcelulosa, polietilenglicol de alto peso molecular y un
agente colorante, en la que dicha celulosa microcristalina tiene un
tamaño de partícula menor que 50 micrómetros, en la que dicha
composición de revestimiento, cuando se ingiere o se coloca en un
medio acuoso, no retrasa significativamente la liberación de
ingredientes activos de una forma de dosificación sólida
farmacéutica o veterinaria a la que se aplica dicho
revestimiento.
40. Un método para preparar, una composición de
revestimiento que comprende hidratar celulosa microcristalina,
carragenano y al menos uno de entre un polímero fortalecedor y un
plastificante, en un período de 0,3-3 horas a
temperatura ambiente, en el que dicha composición de revestimiento,
cuando se ingiere o se coloca en un medio acuoso, no retrasa
significativamente la liberación de ingredientes activos de una
forma de dosificación sólida farmacéutica o veterinaria a la que se
aplica dicho revestimiento.
41. Un método para revestir una forma de
dosificación sólida farmacéutica o veterinaria que comprende las
etapas de hidratar la composición de revestimiento mezclada en seco
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, seguida de
revestir por pulverización dicha composición de revestimiento
hidratada sobre dicha forma de dosificación sólida farmacéutica o
veterinaria.
42. Una composición de revestimiento comestible,
endurecible, de pronta liberación, farmacéutica y veterinaria, que
comprende una mezcla seca de (a) celulosa microcristalina, (b) una
cantidad de carragenano formadora de películas, y (c) al menos uno
de entre un polímero fortalecedor y un plastificante, en la que
dicha composición de revestimiento, cuando se ingiere o se coloca en
un medio acuoso, no retrasa significativamente la liberación de
ingredientes activos de una forma de dosificación sólida
farmacéutica o veterinaria a la que se aplica dicho
revestimiento.
43. Un método según la reivindicación 41, en el
que dicha forma de dosificación sólida es un comprimido.
44. Una composición de revestimiento comestible,
endurecible, de pronta liberación, farmacéutica y veterinaria, que
comprende (a) celulosa microcristalina, (b) una cantidad de
carragenano formadora de películas, y (c) al menos uno de entre un
polímero fortalecedor y un plastificante, en la que dicha
composición de revestimiento, cuando se ingiere o se coloca en un
medio acuoso, no retrasa significativamente la liberación de
ingredientes activos de una forma de dosificación sólida
farmacéutica o veterinaria a la que se aplica dicho revestimiento y
en la que dichos celulosa microcristalina y carragenano están
coprocesados.
45. Una forma de dosificación sólida farmacéutica
y veterinaria revestida con la composición de revestimiento según la
reivindicación 44.
46. Una forma de dosificación sólida farmacéutica
y veterinaria según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27,
en la que dicha forma de dosificación sólida es un comprimido.
47. Una forma de dosificación sólida farmacéutica
y veterinaria según la reivindicación 46, en la que dicho comprimido
es un comprimido oblongo.
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