BR0007909B1 - composição de revestimento farmacêutica e veterinária, dispersão aquosa, forma de dosagem sólida farmacêutica ou veterinária, tablete farmacêutico ou veterinário, confeitos, sementes, ração animal, fertilizantes, tabletes pesticidas e alimentos, e, composição de revestimento comestìvel. - Google Patents
composição de revestimento farmacêutica e veterinária, dispersão aquosa, forma de dosagem sólida farmacêutica ou veterinária, tablete farmacêutico ou veterinário, confeitos, sementes, ração animal, fertilizantes, tabletes pesticidas e alimentos, e, composição de revestimento comestìvel. Download PDFInfo
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Description
"COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO FARMACÊUTICA VETERINÁRIA, DISPERSÃO AQUOSA, FORMA DE DOSAGEM SÓLIDA FARMACÊUTICA OU VETERINÁRIA, TABLETE FARMACÊUTICO OU VETERINÁRIO, CONFEITOS, SEMENTES, RAÇÃO ANIMAL, FERTILIZANTES, TABLETES PESTICIDAS E ALIMENTOS, E, COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO COMESTÍVEL".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a composições de revestimento de pronta liberação, comestíveis e endurecíveis, compreendendo celulose microcristalina, carragenano e pelo menos um dentre um polímero de reforço ou um plastificante. Os revestimentos da presente invenção podem ser aplicados a formas de dosagem sólida farmacêutica, incluindo neutracêutica, e veterinária, confeitos, sementes, rações animais, fertilizantes, tabletes e grânulos pesticidas, e alimentos, e são rapidamente dispersos em meios aquosos e, quando aplicados como um revestimento e ingeridos, por exemplo, por um ser humano, eles não retardam ou prolongam significativamente a liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) de um substrato revestido com ele.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
E uma prática comum revestir tabletes farmacêuticos e veterinários para se ter diversas vantagens. Entre estas vantagens estão as seguintes: mascarar os ingredientes ativos de gosto desagradável, com um revestimento barreira, melhorar as características de superfície dos tabletes, para torná-los mais fáceis de engolir, reduzir a absorção da água ou umidade, que pode potencialmente degradar o ingrediente ativo ou promover alguma outra mudança indesejável na estrutura do tablete e, simplesmente, produzir um tablete de aparência mais agradável.
Outra função muito importante de um revestimento de tablete farmacêutico ou veterinário é melhorar a integridade do próprio tablete. Tabletes não revestidos são, com freqüência, sujeitos a sofrerem abrasão ou se quebrarem, provocando uma perda de ingrediente ativo no processo. Mais dramaticamente, eles quebram em dois ou mais pedaços. IJma medida de um revestimento útil é sua capacidade de evitar qualquer uma destas degradações físicas da estrutura do tablete. A eficácia de um material de revestimento para impedir a abrasão, lascamento ou quebra do tablete é determinada pelo teste de inabilidade.
Confeitos e alimentos podem ser revestidos com uma formulação para preservar o confeito ou alimento de deterioração por contato com o oxigênio e a umidade na atmosfera. Revestimentos também podem prover aparência melhorada e propriedades organolépticas desejáveis ao alimento, bem como impedir perda de sabor.
As sementes podem ser revestidas para preservar sua viabilidade pela proteção contra umidade. Elas podem também ser revestidas como um meio para aumentar o tamanho da partícula para facilitar a instalação mecânica. Um corante pode ser incluído na formulação de revestimento para identificar as sementes quanto à qualidade, tipo ou alguma outra designação. Freqüentemente, um pesticida, p. ex., um fungicida, é incorporado dentro da formulação de revestimento para proteger tanto a própria semente como a muda que resulta da germinação da semente. Em todos os casos, este revestimento não deve diminuir a viabilidade das sementes ou interferir com a germinação quando as sementes são plantadas no solo.
Alimento animal pode ser revestido para melhorar sua escoabilidade, aparência e sua resistência ao empoamento ou pulverização. Em tais aplicações, o revestimento pode ser formulado para incluir vitaminas, hormônios, antibióticos ou similares, para beneficiar a criação que consumirá o alimento.
Os fertilizantes, na formas granular ou tabletada, podem ser revestidos para reter a integridade da forma e, especialmente, para proteger o fertilizante da umidade, que pode causar aglomeração durante a armazenagem e que pode tornar a aplicação rápida e uniforme ao sofo difícil ou inconveniente.
O revestimento de formulações pesticidas tabletadas serve para manter a integridade dos tabletes ou grânulos, até que eles sejam colocados em água, onde eles rapidamente se desintegram, formando uma solução ou lama a ser aplicada ao solo ou plantas. Uma segunda e igualmente importante função dos revestimentos de tabletes contendo pesticidas é impedir contato humano com o pesticida, desse modo aumentando a segurança para aqueles manuseando e aplicando o pesticida.
Atualmente, a maioria dos revestimentos comestíveis comercialmente disponíveis utiliza um polímero celulósico sintético, tal como uma hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Outros formadores de película sintética que são comumente usadas incluem etilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona e polidextrose. Estes materiais de revestimento podem ser usados sozinhos ou em combinação com formadores de película secundários, tais como alginato de sódio ou alginato de propileno glicol. Os precedentes são usualmente usados em combinação com outros ingredientes incluindo cargas, por exemplo, lactose ou matodextrina; plastificantes, tais como polietileno glicóis, sebacato de dibutila e citrato de trietila; tensoativos; e com freqüência materiais colorantes tais como um corante ou pigmento alimentício, incluindo opacificadores tais como dióxido de titânio e similares.
Na preparação de uma formulação de revestimento a ser pulverizada, o formador de película é usualmente dissolvido ou disperso em um solvente, por exemplo, água, juntamente com os outros ingredientes da formulação. Em sistemas aquosos, uma vez que muitos polímeros requerem significativo tempo para tornarem-se totalmente hidratados, a formulação de revestimento deve freqüentemente ser preparada antecipadamente para ser aplicada aos tabletes. Um procedimento comum é preparar estas formulações de revestimento no dia precedente à operação de revestimento, a fim de assegurar adequada hidratação dos polímeros usados nela.
Uma desvantagem particular dos revestimentos baseados principalmente em HPMC é que eles podem endurecer durante o tempo e, portanto, aumentar os tempos de desintegração dos tabletes. Um aumento do tempo de desintegração retarda a biodisponibilidade do ingrediente ativo pelo menos em proporção ao aumento do tempo de desintegração. Muitos outros agentes comumente usados nas composições de revestimento são também sabidos retardar a liberação dos agentes farmacêuticos, tais como revestimentos entéricos que utilizam materiais formadores de película polimérica, que são insolúveis em água, ou fluido gástrico, alguns destes sendo especificamente selecionados para desviar tanto do estômago como do intestino delgado e prover liberação colônica.
Os revestimentos desta invenção satisfazem as normas da U.S. Pharmacopoeia quanto à rápida ou imediata dissolução (U.S.P. monograph 23) dos ingredientes ativos dos tabletes ou outras formas de dosagem sólida revestidos com eles. Eles provêm pronta liberação ou dissolução consistente com as taxas de liberação que são normalmente obtidas com os tabletes não- revestidos ou outros substratos. Assim, eles não impactam adversamente ou retardam a liberação dos ingredientes ativos de um substrato revestido com eles. Além disso, os revestimentos desta invenção são prontamente dispersos e rapidamente hidratados em meios aquosos para aplicação a um substrato de revestimento e suprem revestimentos elegantes que têm todos os benefícios dos revestimentos agora em uso comercial, sem as desvantagens que são comuns a eles.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Verificou-se que estas e outras vantagens podem ser conseguidas de acordo com a presente invenção por uma composição de revestimento que compreenda uma única combinação de materiais especificamente adaptados para uma pronta liberação, quando colocados em meios aquosos ou ingeridos, por ex., por um humano. A composição de revestimento da presente invenção compreende celulose microcristalina, carragenano e pelo menos um de um polímero reforçador e um plastificante.
Mais especificamente, a presente invenção provê uma composição de revestimento de pronta liberação, comestível e endurecível, compreendendo celulose microcristalina e carragenano e pelo menos um de polímero reforçador ou plastificante, preferivelmente ambos, bem como revestimentos secos e suas dispersões aquosas.
A presente invenção também fornece formas de dosagem sólidas farmacêuticas, incluindo neutricêutica, e veterinárias, confeitos, sementes, alimento animal, fertilizantes, tabletes e grânulos pesticidas e alimentos revestidos com a composição comestível, endurecível e comestível desta invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Para fins deste pedido, o termo "comestível" destina-se a significar materiais de grau alimentício, que são aprovados pelas autoridades reguladoras para uso em aplicações farmacêuticas ou alimentícias. O termo "endurecível" usado para descrever as composições de revestimento desta invenção é destinado a incluir somente aquelas composições de revestimento que são capazes de serem secadas de uma sua solução ou dispersão aquosa e transformadas em um revestimento sólido que resiste às forças abrasivas, isto é, um revestimento endurecido, como distinguido daqueles revestimentos "vestidos" de confeitos que se estabelecem dentro de um revestimento macio e que pode ser manuseados e embalados, mas que não resistem a forças abrasivas significativamente. Os termos liberação "imediata", "rápida" ou "pronta", como aplicados às taxas ou tempos de dissolução para as composições de revestimento desta invenção ou tabletes revestidos com as composições desta invenção, significam que os revestimentos desta invenção satisfazem as normas da U.S. Pharmacopoeia (U.S.P. monograph 23) quanto à rápida ou imediata dissolução dos ingredientes ativos dos tabletes ou outras formas de dosagem sólida revestidas com eles. Assim, eles provêm pronta liberação ou dissolução consistente com as taxas de liberação que são normalmente obtidas com os tabletes não revestidos ou outro substrato. Eles, consistente com as normas da farmacopéia acima, quando colocados em meios aquosos ou ingeridos, por ex., por um humano, realmente não impactam ou retardam significativamente a liberação ou dissolução dos tabletes ou outras formas de dosagem sólida revestidas com eles. Por exemplo, os revestimentos feitos de acordo com a invenção são substancial ou completamente desintegrados e/ou dissolvidos dentro de menos do que 10 minutos após serem ingeridos ou colocados em meios aquosos. Assim, quando uma forma de dosagem sólida farmacêutica é revestida com o revestimento desta invenção e ingerida por um humano ou outro animal, o revestimento desta invenção é dissolvido ou desintegrado antes de deixar o estômago. Estas definições são destinadas a aplicarem-se por todo este pedido, a menos que um significado contrário seja claramente indicado.
A celulose microcristalina, coprocessada com carragenano ou simplesmente misturada com ela, interagem com a carragenano para prover importantes características formadoras de película, requeridas para fornecer um elegante revestimento que é particularmente útil, por exemplo, em revestir tabletes, caplets (tabletes conformados em cápsulas), grânulos e esferas farmacêuticos ou veterinários, que contenham ingredientes ativos que requeiram pronta liberação após serem colocados em meios aquosos ou ingeridos.
A celulose microcristalina é uma celulose purificada, parcialmente despolimerizada, que é geralmente produzida tratando-se uma fonte de celulose, preferivelmente celulose alfa, na forma de uma polpa de plantas fibrosas, com um ácido mineral, preferivelmente ácido clorídrico. O ácido ataca seletivamente as regiões menos ordenadas da cadeia polimérica de celulose, desse modo expondo e liberando os locais de cristalitos, formando os agregados cristalitos que constituem a celulose microcristalina. Estes são então separados da mistura de reação e lavados para remover os subprodutos degradados. A resultante massa úmida, geralmente contendo 40 a 60 por cento de umidade, é referida na arte por diversos nomes, incluindo celulose hidrolisada, celulose microcristalina, torta úmida de celulose microcristalina ou simplesmente torta úmida. Esta torta úmida de celulose microcristalina pode ser usada como tal ou pode ser ainda modificada, por exemplo, por atrito e/ou secagem, e utilizada de acordo com a invenção.
A celulose microcristalina pode também ser produzida para uso na presente invenção usando-se um tratamento por explosão de vapor. Neste processo, lascas de madeira ou outros materiais celulósicos são colocados em uma câmara dentro da qual vapor superaquecido é introduzido. Após serem mantidos por um período de cerca de 1-5 minutos, a válvula de saída é aberta rapidamente, liberando o conteúdo explosivamente e produzindo celulose microcristalina. Não precisa ser introduzido ácido adicional dentro da mistura de reação, uma vez que se acredita que os materiais acídicos das lascas de madeira e a temperatura e pressão elevadas hidrolisam a celulose e degradam-na. Além das formas específicas da celulose microcristalina, a presente invenção também contempla o uso de outros derivados de celulose, incluindo celulose microrreticulada, também conhecida como celulose microcristalina microrreticulada, e celulose em pó, tal como um material comercial sólido vendido como "Solka Floc®".
Como discutido em maior detalhe abaixo, as celulose microcristalina preferida para uso na presente invenção é celulose microcristalina que tem um tamanho de partícula médio abaixo de cerca de 100 micros, preferivelmente celulose microcristalina que foi atritada ou tem um tamanho médio de partícula na faixa de 1 a 50 micros, preferivelmente 1 a 30 micros.
Carragenano é usada em combinação com a celulose microcristalina para formar os elegantes revestimentos de pronta liberação da presente invenção. A carragenano para uso na presente invenção é uma carragenano naturalmente derivada, incluindo os graus definido abaixo como iota, capa e lambda carragenano. O tipo preferido de carragenano, um polissacarídeo que consiste de unidades de galactose repetidoras e unidades de 3,6-anidrogalactose, que é adequado para as composições desta invenção, é referido como iota carragenano. Uma fonte rica de iota carragenano é a alga Eucheuma spinosum. O teor aproximado de unidades de anidrogalactose da iota carragenano é de 30%, enquanto a carragenano capa tem 34% de unidades de anidrogalactose e a carragenano lambda é essencialmente desprovida destas unidades. As carragenanos são também caracterizadas pela quantidade de grupos de sulfato de éster que estão presentes tanto nas unidades de galactose como de anidrogalactose. O teor de sulfato de éster da iota carragenano pode variar de cerca de 25% a 34%, preferivelmente cerca de 32%. Isto é intermediário entre a carragenano capa, que tem um teor de sulfato de éster de 25%, e a carragenano lambda, que tem um teor de sulfato de éster de 35%. O sal de sódio da iota carragenano é solúvel em água fria, porém diferentes graus de iota carragenano requerem aquecer a água a diferentes temperaturas para dissolvê-la. As carragenanos iota, que são adequadas para o material de celulose microcristalina/iota carragenano desta invenção, são solúveis em água aquecida até 80°C (176 0F). Graus preferidos de iota carragenano são solúveis em mais baixas temperaturas, por exemplo, a 50°C (122 0F), incluindo mas não limitado a iota carragenano sódica.
Nas composições de revestimento desta invenção, uma quantidade formadora de película de carragenano deve ser empregada. Uma adequada quantidade formadora de película de carragenano é geralmente na faixa de cerca de 9% a cerca de 25% em peso seco da composição de revestimento, vantajosamente na faixa de cerca de 10% a cerca de 20% do peso seco da composição.
A celulose microcristalina e a carragenano podem ser coprocessadas ou podem ser misturadas de uma maneira adequada, tal como mistura seca.
A celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas são rapidamente peptizáveis. Peptização significa que o agente seco pode prontamente ser disperso em água em um estado coloidal. A peptização de um agente seco em meios aquosos permite que a funcionalidade do agente seja restaurada a um nível próximo ou preferivelmente no nível observado antes do agente ter sido secado. Agentes secos rapidamente peptizáveis podem ser dispersos (peptizados) em um estado coloidal com mínima agitação. Assim, as novas formulações de revestimento, em que a celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas são incorporadas, podem ser hidratadas em tão pouco quanto 0,5 h, porém mais preferivelmente requerem 1 a 3 h. A prática comum de preparar a formulação de revestimento no dia precedente pode ser evitada, embora possa também ser continuada, se isto for preferível, sem danificar a formulação. Se a formulação for preparada em um dia e então usada no dia seguinte, antes de ser usada a formulação deve ser agitada por um curto tempo para restaurá-la para seu estado escoável.
As composições de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas, úteis nesta invenção, podem ser preparadas primeiro atritando-se a torta de celulose hidrolisada, de modo que o tamanho médio de partícula das partículas de torta úmida seja geralmente não mais do que cerca de 20 micros, preferivelmente menos do que cerca de 10 micros, dispersando- se a torta úmida atritada em água aquecida a uma temperatura acima da temperatura em que o grau particular de iota carragenano sendo usada dissolve-se, adicionando-se a carragenano seca à dispersão de celulose microcristalina, misturando-se os componentes, preferivelmente homogeneizando-se a mistura para assegurar mistura íntima, e secando -sc a dispersão. A secagem por pulverização é normalmente usada para preparar os materiais secos úteis na invenção, porém outros métodos de secar a dispersão podem igualmente ser aceitáveis.
É possível prepararem-se os revestimentos diretamente, isto é, antes da secagem da torta úmida, de uma dispersão de torta úmida de celulose microcristalina e carragenano por causa da água presente na torta úmida e adicionarem-se os outros ingredientes na formulação para esta dispersão. Embora este método de operação possa ser preferido para algumas operações de revestimento, é usualmente preferível utilizar-se material secado por pulverização ou de outro modo secado, porque os custos de transporte para uma dispersão seriam menos econômicos. Além disso, a secagem por qualquer método pode aumentar a associação da celulose microcristalina com a carragenano, o que pode resultar em um revestimento de liberação pronto mais satisfatório.
Celulose microcristalina e iota carragenano misturadas secas (p. ex., Avicel ® PH-105, tamanho de partícula médio de 20 micros) foram descobertas proverem composições de revestimento que são pelo menos iguais a, e em alguns casos, superiores às composições de revestimento preparadas de celulose microcristalina/carragenano coprocessadas.
A carragenano sozinha é sabida ser uma um hidrocolóide formador de película natural, quando uma sua dispersão aquosa é espalhada sobre uma superfície e permitida secar. Entretanto, a película é considerada ser demasiado fraca para tabletes farmacêuticos, como mostrado pelos resultados do Exemplo Comparativo A e, portanto, requer a presença de celulose microcristalina para resultados satisfatórios.
Uma mistura física seca de iota carragenano e celulose microcristalina (Avicel ® PH-102, tamanho médio de partícula 100 micros) também produziu o que parece ser resultados comercialmente satisfatórios do Exemplo Comparativo Β. Assim, para fins comerciais, acredita-se que o tamanho médio de partícula da celulose microcristalina, usada em uma mistura seca com o hidrocolóide formador de película natural, deve ser abaixo de 100 micros, vantajosamente abaixo de cerca de 50 micros, preferivelmente na faixa de cerca de 1-50 micros, mais preferivelmente, cerca de 1-30 micros. As formulações de revestimento de alto desempenho, elegantes, dentro do escopo desta invenção, podem ser preparadas de tais misturas físicas secas de celulose microcristalina e carragenano.
A relação em peso da celulose microcristalina para carragenano das composições desta invenção pode variar, dependendo da aplicação, porém geralmente varia de cerca de 90:10 a cerca de 60:40, preferivelmente de cerca de 85:15 a cerca de 65:35, mais preferivelmente aproximadamente 70:30. Uma vantagem particular para as misturas físicas secas é que a relação pode ser facilmente trocada por simples técnicas de mistura, em vez de manufaturar diferentes relações de material coprocessado. Assim, as misturas secas físicas fornecem flexibilidade significativamente maior para aplicações específicas tendo diferentes exigências. As formas de dosagem sólidas farmacêuticas e veterinárias, contendo certos ingredientes ativos, podem requerer teor de carragenano aumentado na composição, para idealmente revestir os tabletes. Para estas aplicações farmacêuticas e veterinárias, uma relação em peso preferida de celulose microcristalina para carragenano é na faixa de cerca de 75:25 a cerca de 65:35.
Independente de se a composição é baseada em celulose microcristalina/carragenano microprocessadas ou em uma mistura física seca de celulose microcristalina e carragenano, um polímero reforçador, preferivelmente hidroxietilcelulose, um plastificante ou tanto um polímero reforçador como um plastificante estão presentes na formulação de revestimento desta invenção. Embora seja preferível incluírem-se ambos deles, revestimentos úteis podem ser produzidos sem ambos estes materiais estando presentes como mostrado pelo Exemplo 6.
Outros polímeros reforçadores, que podem fornecer o mesmo benefício e podem ser usados em vez de HEC, incluem HPMC, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, metilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP); entretanto, cuidado deve ser exercido no uso de tais materiais alternativos, para evitar liberação significativamente retardante dos ingredientes ativos e/ou a biodisponibilidade. A quantidade preferida de polímero reforçador é menos do que a quantidade total da celulose microcristalina e carragenano presentes na composição. Dependendo da dureza desejada do revestimento, o polímero reforçador pode ser empregado na composição em um nível de cerca de 0,5% a cerca de 30% para fornecer resistência e aparência melhorada ao revestimento. Esta resistência pode ser demonstrada moldando-se películas de formulações de revestimento sobre uma superfície não aderente plana, cortando-se tiras de largura uniforme da moldagem e submetendo-se as tiras a teste de tração em, por ex., um Testador de Tração Instron. Os resultados destes testes mostram uma aumento muito significativo da resistência à tração e diminuída fragilidade da película quando HEC ou outro polímero reforçador é incluído na formulação.
Polímeros reforçadores, adequados para uso nesta invenção e que não retardaram significativamente a liberação de tabletes ou outras formas de dosagem sólida, são aqueles polímeros tendo uma viscosidade igual a ou menor do que 20 mPa.s em uma solução 2% aquosa a 20 °C. Quando um polímero reforçador é empregado na formulação na ausência de um plastificante, ele é geralmente empregado a cerca de 15% a cerca de 30% em peso seco de composição de revestimento.
Na versão preferida, um plastificante convencional é também incluído na composição de revestimento. Plastificantes adequados incluem polietileno glicol, vantajosamente um polietileno glicol de alto peso molecular, triacetina, sebacato de dibutila, propileno glicol, sorbitol, glicerina e citrato de trietila. Destes, o polietileno glicol é preferido. Estes plastificantes podem ser empregados nas composições de revestimento da invenção em um nível de 18% a cerca de 36% em peso seco da composição de revestimento, muitíssimo preferivelmente em um nível de 31% a 35% em peso seco da composição de revestimento.
Os seguintes ingredientes opcionais são também contemplados e dentro do escopo das composições de revestimento da presente invenção. As composição de revestimento de pronta liberação da invenção podem incluir pelo menos uma carga. Tais cargas podem incluir, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e carboidratos, tais como amido, maltodextrina, lactose, manitol e outros açúcares. Destes, a maltodextrina e manitol são cargas preferidas. As composições de revestimento de pronta liberação da invenção podem incluir pelo menos um tensoativo. Tais tensoativos incluem tensoativos aniônicos e não-iônicos. Tensoativos úteis podem ser, p. ex., lauril sulfato de sódio, lecitina de soja hidroxilada, polissorbatos e copolímeros em bloco de óxido de propileno e óxido de etileno. Agentes colorantes e opacificadores podem também ser usados nestes revestimentos ou adicionados a uma sua suspensão incluindo pigmentos de alumínio, pigmentos insolúveis, corantes solúveis em água, dióxido de titânio e talco. Ácido esteárico ou um seu sal ou éster podem ser incluídos em um nível de cerca de 1% a cerca de 5% em peso seco da composição, para aumentar o brilho do revestimento, particularmente quando um plastificante não é empregado na composição, como no Exemplo 25. Igualmente alginato de propileno glicol pode ser usado em pequenas quantidades (cerca de 5% a cerca de 10% em peso seco da composição) para aumentar o brilho do revestimento, como mostrado no Exemplo 31.
Uma formulação de revestimento desta invenção pode ser vendida como uma formulação em pó seca ou como uma dispersão em água pronta para uso. Para dispersões aquosas é preferido que estas sejam preparadas sob condições assépticas. O aquecimento da água a uma temperatura elevada, por exemplo, 85 0C, antes da preparação da dispersão, mostrou que o crescimento de bactérias, mofo e levedura é impedido por pelo menos 48 h sobre placas de vertedura de agar. Portanto, se os recipientes para a dispersão forem apropriadamente sanitarizados e em seguida mantidos fechados após serem enchidos até eles serem usados, há pouca probabilidade de bactérias, modo ou levedura crescerem na dispersão. Alternativamente, se uma formulação for para ser vendida como uma dispersão aquosa a ser armazenada por um período de tempo, um conservante pode ser adicionado. Uma combinação de metil parabeno e propil parabeno foi constatada ser útil a este respeito.
Em uma base percentual de peso seco, uma composição preferida desta invenção compreende pelo menos cerca de 43%, adequadamente cerca de 45% a cerca de 75% de celulose microcristalina e carragenano em pó combinadas, mais preferivelmente cerca de 45% a cerca de 60%; cerca de 0,5% a cerca de 30% de polímero reforçador, mais preferivelmente cerca de 7% a cerca de 22%; e cerca de 25% a cerca de 40% de plastificante, mais preferivelmente cerca de 31% a cerca de 35%; e uma carga inerte de cerca de 2% a cerca de 28%. Opcionalmente, cerca de 1% a cerca de 30% da formulação podem compreender agentes colorantes e opacificadores comestíveis, tais como talco ou dióxido de titânio, incluindo de 1% a cerca de 8% de componente colorante, tal como um corante ou pigmento alimentício, preferivelmente cerca de 1% a cerca de 3%. Outros ingredientes opcionais podem incluir um tensoativo a cerca de 0,5% a cerca de 10%, vantajosamente 0,5 a cerca de 7%, preferivelmente 1,25% a 3%, quando uma carga tal como maltodextrina ou manitol está presente. Quando nenhuma carga é empregada, quantidades mais altas de tensoativos, tais como lectina, podem ser empregadas em um nível de cerca de 5% a cerca de 20%. Conservantes tais como metil parabeno a 0,75% a 1,50% e/ou propil parabeno a 0,075% a 0,15% podem também estar presentes na formulação. Quando maltodextrina é a carga, são geralmente empregados cerca de 2% a cerca de 7% em peso da composição, enquanto que, quando manitol é a carga, é geralmente empregado cerca de 10% a cerca de 25% em peso seco da formulação. Estas cargas podem ser empregadas sozinhas ou em combinação dentro das faixas especificadas acima.
O baixo nível de cargas presentes nestas formulações de revestimento, particularmente quando o opacificador é dióxido de titânio, possibilita que o formulador utilize quantidades relativamente pequenas de agente colorante. Uma vez que os agentes colorantes são muito dispendiosos, isto provê uma redução significativa de custo daquelas formulações requerendo de 6% a cerca de 16%, para efetivamente colorir antes das formulações de revestimento da arte.
A viscosidade da formulação hidratada pode ser importante. Ela idealmente deve ser bastante baixa para ser bombeada para uma unidade de pulverização continuamente e em seguida pulverizada uniformemente em um padrão útil sobre o substrato sendo revestido. Uma concentração útil dos ingredientes secos em água, em uma base percentual em peso, portanto, pode ser de cerca de 6% a cerca de 15%, vantajosamente 6,5% a 11%, preferivelmente cerca de 8% a cerca de 11%. Para assegurar uniformidade da composição de revestimento, pode ser preferível manter a agitação da dispersão aquosa durante o inteiro período de sua pulverização sobre as formas de dosagem sólidas farmacêuticas ou veterinárias, confeitos, sementes, alimentação animal, fertilizante, tabletes pesticidas ou alimentos.
As formulações de revestimento de pronta liberação, comestíveis e endurecíveis, preferidas, desta invenção, podem ser geralmente preparadas e usadas de acordo com um procedimento simples. Uma mistura seca de pó de celulose microcristalina/carragenano coprocessadas ou uma mistura seca de celulose microcristalina e carragenano, e um polímero reforçador, tal como hidroxietilcelulose, polietileno glicol ou outros plastificante aceitável, opcionalmente junto com uma carga sólida tal como maltodextrina, lactose, manitol ou similar, conservantes e/ou tensoativos, é feita para formar a composição de revestimento seca. A adição de agentes colorantes comestíveis, por exemplo, um corante ou pigmento solúvel em água, pode preceder a etapa de hidratação requerida para preparar a formulação de revestimento final. Esta mistura seca é então adicionada lentamente ao vórtice de água agitada e purificada. A agitação desta mistura é continuada por um período de tempo suficiente para permitir que todos os componentes sejam totalmente hidratados. Se um material de revestimento colorido for requerido, um corante ou um pigmento solúvel em água pode também ser adicionado, preferivelmente como uma dispersão ou solução, à composição de revestimento hidratada. Opcionalmente, tensoativos e/ou plastificantes podem também ser adicionados neste estágio do processo.
Nas formulações de celulose microcristalina e iota carragenano, um misturador propelente simples fornece adequada agitação para rápida hidratação. O período de hidratação pode ser tão curto como 0,5 h. Ele pode e preferivelmente deve ser mais longo, porém mais do que 3 h não se acredita ser necessário. A hidratação pode ocorrer em temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas tão altas quanto 65,5 °C (preferivelmente 150 0F), preferivelmente em uma temperatura de cerca de 48,9 °C (120 °F). O tempo requerido para hidratação total e a viscosidade da dispersão são ambos consideravelmente reduzidos quando a dispersão é preparada em uma temperatura elevada, porém dispersões de revestimento, preparadas em temperatura ambiente, somente requerem um aumento do tempo de hidratação e uma ligeira redução do teor de sólidos para um desempenho completamente satisfatório. Como anteriormente citado, estas formulações podem ser preparadas no dia precedente à operação de revestimento, se isso for mais conveniente; entretanto, um período de mistura será requerido para superar o comportamento tixotrópico de uma formulação que endurece durante a armazenagem noturna. Diferente das formulações de revestimento baseadas principalmente em hidroxialquil éteres de celulose, por exemplo, HPMC, constante agitação das formulações baseadas em celulose microcristalina e carragenano desta invenção não necessita ser realizada por todo o procedimento de revestimento, porém a mistura pode continuar, se preferido.
Qualquer revestidor por pulverização comercial pode ser usado para aplicar o revestimento. Exemplos de revestidores úteis são os Vector High Coaters, manufaturados pela Vector Corporation e Accela-Cota, manufaturado por Thomas Engineering. Variáveis de equipamento que uma pessoa hábil na arte pode manipular para fornecer um elegante revestimento baseado em materiais de celulose microcristalina e carragenano, coprocessados ou misturados secos, incluem temperatura de entrada, temperatura de saída, fluxo de ar, velocidade de rotação do recipiente de revestimento e a taxa em que a formulação de revestimento é bombeada para o revestidor. É importante que as temperaturas de entrada e de saída sejam controladas de modo que elas sejam bastante elevadas para eficientemente secar o revestimento para impedir que a ação de tamboração nos tabletes já revestidos danifique o recentemente aplicado revestimento antes de mais revestimento ser aplicado aos mesmos tabletes.
A hidroxietilcelulose liga-se à água mais eficazmente do que a carragenano. Assim, a presença de quantidade maior de carragenano nas formulações desta invenção tem um efeito significativo sobre a velocidade da secagem dos revestimentos comestíveis. Os tempos de secagem são reduzidos consideravelmente por causa da presença da carragenano que dilui o efeito negativo da HEC no tempo de secagem. Assim, neste caso de agentes farmacêuticos ativos de baixa fusão, por exemplo, ibuprofeno, a temperatura de saída pode ser reduzida e ainda fornecer tempo de secagem bastante curto para ser comercialmente útil.
A hidroxietilcelulose é particularmente susceptível a obstrução dos bicos de pulverização em altas temperaturas. Um benefício adicional, fornecido pelas formulações desta invenção, é a evitação de obstrução dos bicos de pulverização com dispersões sendo pulverizadas em altas temperaturas.
O nível do revestimento aplicado às formas de dosagem farmacêuticas ou veterinárias é preferivelmente entre cerca de 0,5% a cerca de 4% em peso da forma de dosagem não revestida, mais preferivelmente cerca de 2% a cerca de 3,5% em peso da forma de dosagem não revestida. Este nível de revestimento fornecerá um revestimento útil para uma larga variedade de formas de dosagem. Aplicar um revestimento mais pesado aos tabletes não seria econômico e poderia adversamente afetar a desintegração dos tabletes ou outras propriedades. Um revestimento demasiado leve não proveria ótimas propriedades normalmente esperadas de um revestimento, por exemplo, melhorada inabilidade ou adequado mascaramento do gosto.
Para confeitos o nível de revestimento deve ser de cerca de 5% a cerca de 10 % em peso do confeito não-revestido. Revestimentos de sementes devem ser na faixa de cerca de 3% a cerca de 6% em peso das sementes não revestidas. Os fertilizantes e tabletes e grânulos pesticidas beneficiam-se do revestimento de 1% a cerca de 3% em peso dos grânulos ou tabletes não revestidos.
Pelos seguintes exemplos foi mostrado que os revestimentos da presente invenção podem ser aplicados com sucesso a tabletes tendo uma larga variedade de ingredientes ativos incorporados neles. Por exemplo, foi informado que tabletes multivitamínicos são difíceis de revestir por causa das propriedades lipofílicas de superfície das vitaminas. Similarmente, o ibuprofeno é um ingrediente ativo difícil de revestir. Tabletes compreendendo ambos estes ingredientes ativos difíceis de revestir foram revestidos facilmente com a presente invenção, provendo tabletes elegantes. Adicionalmente, os revestimentos foram aplicados a tabletes que foram entalhados com letras ou um logo sem ponte que esconderia ou mesmo obliteraria o desenho entalhado.
Uma utilidade adicional das formulações de revestimento desta invenção é uma substituição para revestimento de açúcar de tabletes. Um revestimento de açúcar é aplicado principalmente para aumentar o peso e/ou tamanho do tablete, porém esta é uma arte antiga que apresenta numerosos problemas. Portanto, é desejável substituir o revestimento de açúcar tradicional com um revestimento mais facilmente aplicado, como mostrado no Exemplo 26. Este procedimento de revestimento tem a vantagem adicional de que nenhum revestimento de topo precisa ser aplicado, como é feito com um revestimento de açúcar.
A armazenagem de tabletes revestidos sob temperatura e umidade ambientes e 40 0C e 75% de umidade relativa, durante um a três meses, demonstrou que nenhuma degradação significativa ocorreu. Estes tabletes desintegraram-se na mesma extensão de tempo da mesma batelada dos tabletes recentemente revestidos e em cada caso proveram taxas e tempos de dissolução substancialmente iguais àqueles dos tabletes não revestidos, usados como um substrato para revestimento. Este é um inesperado benefício adicional dos revestimentos baseados em carragenano e celulose microcristalina e difere das desvantagens conhecidas da HPMC.
Todos os componentes da formulação são tipicamente materiais de grau alimentício comestível farmaceuticamente aceitáveis.
Os seguintes exemplos, em que as percentagens são em peso e a dureza dos tabletes é em quilogramas (kg), são fornecidos para demonstrar o método de preparação e aplicação destes revestimentos elegantes, porém eles não se destinam a serem limitadores quanto às quantidades e ao tipo de ingredientes opcionais ou ao método específico de aplicação do revestimento de tablete descrito aqui.
Exemplo 1
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 14,43 g de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas, secadas por pulverização (70:30), 18,36 g de polivinilpirrolidona 29/32 (GAF), 16,40 g de polietileno glicol 8000 (Union Carbide Corporation) e 0,2 g de corante alimentício amarelo #5. Após serem completamente misturados, os componentes secos foram adicionados lentamente ao vórtice de 450 g de água deionizada sendo agitada em um béquer de 1 1 com um misturador Lightnin'. A mistura foi continuada por 2 horas após a adição dos ingredientes secos para completamente hidratá-los. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 1 kg de 500 mg de tabletes de aspirina, cada um pesando em média 0,613 g e exibindo inabilidade de 0,2% após 4 minutos. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 100 0C5 uma temperatura de saída de 35 0C e 22 rpm com 934,5 litros/minuto (32 pés cúbicos/minuto) de ar passando através do revestidor de pulverização. A solução de revestimento previamente preparada foi pulverizada em uma pressão de 137,9 kPa (20 psi (1,405 kg/cm2) por um período de 23 minutos. Os tabletes revestidos pesaram 0,6322 g, indicando que o revestimento tinha aumentado o peso de cada tablete em cerca de 3,1%. A dureza inicial destes tabletes revestidos foi de 7,35 Kp (3337 kg) (média de 10 tabletes). A inabilidade destes tabletes revestidos foi de 0% após 4 minutos e o tempo de desintegração foi menor do que 3 minutos em água deionizada a 37 0C. Após um mês de armazenagem em temperatura ambiente, a dureza era de 6,55 kp (2973 kg) e o tempo de desintegração foi menor do que um minuto. Após armazenagem de dois meses nestas condições, a dureza era de 6,99 kg (3173 kg). Os tabletes armazenados a 40 0C e 75% umidade relativa por um mês tinham dureza de 6,67 Kp (3028 kg) e um tempo de desintegração menor do que 5 minutos. Os tabletes armazenados por dois meses sob estas condições tinham uma dureza de 5,19 Kp (2356 kg).
Exemplo 2
Pelo método do Exemplo 1, uma mistura seca de 19,05 g de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas (70:30), 0,25 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250L, Hercules Incorporated), 10,40 g de polietileno glicol 8000 e 0,30 g de corante alimentício amarelo #5 foi adicionada a 410 g de água deionizada sendo agitada em um béquer de 1 1 com um misturador Lightnin'. Após ser agitada por uma hora para totalmente hidratar os ingredientes, a solução viscosa resultante foi pulverizada usando- se um Vector High Coater LDCS em 1 kg de tabletes de aspirina de 500 mg. As condições usadas incluem uma temperatura de entrada de 80-85 0C e temperatura de saída de 36-41 0C e 22 rpm com 1189,3 litros/minuto (42 pés cúbicos/minuto) de ar passando através do revestidor de pulverização. A pulverização foi completada após 25 minutos. A espessura inicial destes tabletes revestidos foi de 6,0 mm (0,245 pol.) e a dureza foi de 7,15 Kp (3246 kg). A inabilidade foi de 0% após 4 minutos sem qualquer lascamento ou quebra. A desintegração em água purificada a 37 0C foi menor do que 2 minutos.
Exemplo 3
Pelo método do Exemplo 1, uma mistura seca de 19,05 g de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas, secadas por pulverização (70:30), 0,25 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 L, Hercules Incorporated), 5,40 g de polietileno glicol 800, 5,0 g de Micro Talc e 0,30 g de corante alimentício vermelho #40 foi adicionada a 400 g de água deionizada sendo agitada em um béquer de 1 1 com um misturador Lightnin'. Após ser agitada por 3 h para totalmente hidratar os ingredientes, a solução viscosa resultante foi pulverizada usando-se um Vector High Coater LDCS sobre 1 kg de tabletes de aspirina de 500 mg, cada tablete pesando em média 0,613 g. As condições usadas incluem uma temperatura de entrada de 77-81 °C, uma temperatura de saída de 39-45 °C e 23 rpm com 1047,7 litros/minuto (37 pés cúbicos/minuto) de ar passando através do revestidor de pulverização. A pulverização foi completada após 40 minutos. O peso médio de um tablete revestido foi de 0,6334 g, indicando que o revestimento tinha aumentado o peso em 3,3%. A espessura inicial destes tabletes revestidos foi de 6,0 mm (0,245 pol) e a dureza foi de 8,85 Kp (4018 kg). A desintegração em água purificada a 37 °C foi menor do que 3 minutos. Após um mês de armazenagem em temperatura ambiente, a dureza era de 7,61 Kp (3455 kg) e o tempo de desintegração era menor do que 5 minutos. Os tabletes armazenados sob estas condições tinham uma dureza de 7,99 Kp (3627 kg). Os Tabletes armazenados a 40 °C e 75% de umidade relativa por um mês tinham uma dureza de 7,64 Kp (3468 kg) e um tempo de desintegração menor do que 1 minuto. Após armazenagem de dois meses, a dureza foi de 7,34 Kp (3332 kg).
Exemplo 4
Pelo método do Exemplo 1, uma mistura seca de 19,05 g de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas, secadas por pulverização (70:30), 0,25 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1, Hercules Incorporated), 10,40 g de polietileno glicol 8000 e 0,30 g de corante alimentício amarelo #5 foi adicionada a 400 g de água deionizada sendo agitada em um béquer de 1 1 com um misturador Lightnin'. Após ser agitada por 1,5 h para totalmente hidratar os ingredientes, a solução viscosa resultante foi pulverizada usando-se um Vector High Coater LDCS em 1 kg de tabletes de ibuprofeno de 200 mg, cada um pesando 0,3114 g. As condições usadas incluem uma temperatura de entrada de 73-78 °C e uma temperatura de saída de 30-34 °C e 19-22 rpm, com 1104,3 litros/minuto (35 pés cúbicos/minuto) de ar passando através do revestidor de pulverização. A pulverização foi completada após 27 minutos. A desintegração dos tabletes não revestidos em água purificada a 37 0C requereu menos do que 15 segundos. A friabilidade dos tabletes não revestidos foi de 0,0677%. Após serem revestidos, os tabletes pesaram em média 0,3214 g, indicando um ganho de peso de 3,2%. A espessura destes tabletes revestidos foi de 5,99 mm (0,236 pol) e a dureza foi de 11,47 Kp (5207 kg). A friabilidade destes tabletes foi de 0% após 4 minutos. Após um mês de armazenagem em temperatura ambiente, a dureza foi de 8,55 Kp (3882 kg). Os tabletes armazenados a 40 °C e 75% de umidade relativa por um mês tinham dureza de 8,28 Kp (3759 kg). O tempo de desintegração dos tabletes armazenados sob ambos os conjuntos de condições foi menor do que 2 minutos. Após dois meses de armazenagem em temperatura ambiente, a dureza dos tabletes revestidos foi de 12,76 Kp (5793 kg). A armazenagem dos tabletes a 40 °C e 75% de umidade relativa por dois meses aumentou a dureza para 13,25 Kp (6015 kg). Os tempos de desintegração de 30-60 segundos foram registrados para os tabletes armazenados por dois meses sob ambos os conjuntos de condições.
Exemplo 5
Pelo método do Exemplo 1, uma mistura seca de 19,05 g de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas, secadas por pulverização (70:30), 0,25 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1, Hercules Incorporated), 10,40 g de polietileno glicol 8000 e 0,10 g de corante alimentício amarelo #5 e 0,10 g de corante alimentício vermelho #40 foi adicionada a 400 g de água deionizada sendo agitada em um béquer de 1 1 com um misturador Lightnin'. Após ser agitada por tempo suficiente para totalmente hidratar os ingredientes, a solução viscosa resultante foi pulverizada usando-se um Vector High Coater LDCS em 1 kg de núcleos consistindo de 20% de celulose microcristalina e 80% de carbonato de cálcio, cada um pesando em média 1,05 g. As condições usadas incluem uma temperatura de entrada de 73-80 °C e uma temperatura de saída de 36-39 °C e 19 rpm, com 1104,3 litros/minuto (39 pés cúbicos/minuto) de ar passando através do revestidor de pulverização. A pulverização foi completada em 45 minutos. O peso médio de cada tablete revestido foi de 1,07 g, indicando um ganho de peso de 1,9%. A espessura destes tabletes revestidos era de 5,56 mm (0,219 pol) e a dureza era de 23,08 Kp (20478 kg). A friabilidade dos tabletes foi de 0 % após 4 minutos, sem qualquer lascamento ou quebra. O tempo de desintegração em água purificada a 37 0C foi menor do que 3 minutos.
Exemplo 6
Pelo método do Exemplo 1, uma mistura seca de 19,05 g de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas, secadas por pulverização (70:30), 10,65 g de polietileno glicol 8000 e 0,30 g de corante alimentício amarelo #5 foi adicionada a 400 g de água deionizada sendo agitada em um béquer de 1 1 com um misturador Lightnin'. Após ser agitada por algum tempo para totalmente hidratar os ingredientes, a solução viscosa resultante foi pulverizada usando-se um Vector High Coater LDCS em 1 kg dos mesmos núcleos da celulose microcristalina e carbonato de cálcio que foram revestidos no Exemplo 5. As condições usadas incluem uma temperatura de entrada de 78-79 0C e uma temperatura de saída de 38-45 0C e 21-22 rpm, com 1076,0 litros/minuto (38 pés cúbicos/minuto) de ar passando através do revestidor de pulverização. A pulverização foi completada após 40 minutos. A friabilidade dos tabletes foi de 0 % após 12 minutos, sem qualquer lascamento ou quebra. O tempo de desintegração em água purificada a 37 0C foi menor do que 3 minutos. Este revestimento não era tão elegante quando os revestimentos contendo hidroxietilcelulose.
Exemplo 7
Pelo método do Exemplo 1, uma mistura seca de 20,95 g de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas, secadas por pulverização (70:30), 0,55 g de hidroxietilcelulose (250 1), 22,40 g de polietileno glicol 8000 e 0,20 g de óxido de ferro amarelo foi adicionada a 450 g de água deionizada sendo agitada em um béquer de 1 1 com um misturador Lightnin'. Após ser agitada por cerca de 1,5 h para totalmente hidratar os ingredientes, a solução viscosa resultante foi continuamente agitada, enquanto era pulverizada usando-se um Vector High Coater LDCS em 1,03 kg de núcleos de celulose microcristalina comprimidos (Avicei ® PH-2000) entalhados com um logo FMC, cada um pesando em média 0,267 g. As condições usadas incluem uma temperatura de entrada de 87-90 0C e uma temperatura de saída de 35-39 0C e 17 rpm, com 1076,0 litros/minuto (38 pés cúbicos/minuto) de ar passando através do revestidor de pulverização. A pulverização foi completada após 27 minutos. O peso médio de um núcleo revestido foi de 0,2752 g, indicando um revestimento de 3,07 % em peso tendo sido aplicado. O tempo de desintegração para os núcleos não revestidos foi menor do que 30 segundos e para os núcleos revestidos menor do que 2 minutos. A friabilidade dos núcleos não revestidos e dos revestidos foi de 0% após 4 minutos, sem qualquer lascamento ou quebra. A espessura média dos núcleos não revestidos foi de 4,572 mm (0,180 pol), a espessura dos núcleos revestidos aumento para 4,594 mm (0,181 pol). Os núcleos não revestidos tinham uma dureza média de 9,14 Kp (4149 kg) e a dureza dos tabletes revestidos aumentou para 10,35 Kp (4699 kg).
Exemplo 8
Pelo método do Exemplo 1, uma mistura seca de 285,75 g de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas, secadas por pulverização (90:10), 7,5 g de hidroxietilcelulose 250 1, 156,0 g de polietileno glicol 8000 e 45,0 g de óxido de ferro vermelho hidrofílico foi preparada. Uma parte (60 gramas) desta mistura seca foi adicionada a 250 g de água deionizada sendo agitada em um béquer de 1 1 com um misturador Lightnin'. Após ser agitada por um tempo bastante longo para totalmente hidratar os ingredientes, a solução viscosa resultante foi continuamente agitada enquanto era pulverizada usando-se um Vector High Coater LDCS em cerca de 2 kg de núcleos de acetaminofeno. As condições usadas incluem uma temperatura de entrada de 73-85 °C e uma temperatura de saída de 40-43 °C e 13 rpm, com 1217,6 litros/minuto (43 pés cúbicos/minuto) de ar passando através do revestidor de pulverização. A pulverização foi completada em 30 minutos. Os tabletes revestidos não tinham uma aparência tão elegante quanto a daqueles preparados nos Exemplos 1 a 7, em que a combinação de 70:30 de celulose microcristalina e iota carragenano foi empregada. O teste de friabilidade foi satisfatório, porém havia menos lascamento e erosão observadas para estes tabletes revestidos.
Exemplo 9
Pelo método do Exemplo 1, uma mistura seca de 190,8 g de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas, secadas por pulverização (70:30), 5,02 g de hidroxietilcelulose 250 1, 104,2 g de polietileno glicol 8000, 1,5 g de metil parabeno, 0,15 g de propil parabeno, 18,48 g de maltodextrina M-180, 4,95 g de polissorbato 80 e 9,90 g de Chroma Kote Red #40 foi preparada. Toda esta mistura seca foi adicionada a 4451 g de água deionizada sendo agitada com um misturador Lightnin'. Após ser agitada por um tempo bastante longo para totalmente hidratar os ingredientes, a solução viscosa resultante foi continuamente agitada enquanto era pulverizada usando-se Accela Cota sobre 11 kg de núcleos de Avicel ® PH-200 contendo 200 mg de maleato de clorfeniramina. As condições usadas incluem uma temperatura de entrada de 83-87 °C e uma temperatura de saída de 40 °C e uma velocidade de rotação do recipiente de 11-12 rpm. A pulverização foi completada após 71 minutos. Antes de serem revestidos, os tabletes tinham uma dureza de 3,1 Kp (1407 kg). Os tabletes revestidos tinham uma dureza de 3,9 (1771 kg) e friabilidade de 0% após 4 minutos. A desintegração dos tabletes revestidos em água purificada a 37 °C requereu menos do que 1 minuto.
Exemplo 10 Pelo método do Exemplo 1, uma mistura seca de 194,7 g de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas, secadas por pulverização (70:30), 5,61 g de hidroxietilcelulose 250 1, 106,4 g de polietileno glicol 8000, 1,65 g de metil parabeno, 0,165 g de propil parabeno, 18,48 g de maltodextrina M-180, 4,95 g de polissorbato 80 e 16,5 g de Chroma Kote Red #40 foi preparada. Toda esta mistura seca foi adicionada a 4384 g de água deionizada sendo agitada com um misturador Lightnin'. Após ser agitada por um tempo bastante longo para totalmente hidratar os ingredientes, a solução viscosa resultante foi continuamente agitada enquanto era pulverizada usando-se Accela Cota sobre 10 kg de caplets de mui ti vitaminas. As condições usadas incluem uma temperatura de entrada de 75-78 °C e uma temperatura de saída de 36-37 °C e uma velocidade de rotação de recipiente de 60,96 cm (24 pol) de 10 rpm. A pulverização foi completada após 95 minutos. O peso médio de uma cápsula não revestida foi 15 de 1,2503 g. Os caplets revestidos pesavam em média 1,281 g, indicando que um revestimento de 2,46 % em peso tinha sido aplicado. A dureza dos caplets não revestidos era de 19,67 Kp (8944 kg) e após 4 minutos era de 0%.
Exemplo 11
Pelo método do Exemplo 1, uma mistura seca de 68,94 g de celulose microcristalina/iota carragenano coprocessadas, secadas por pulverização (70:30), 1,82 g de hidroxietilcelulose 250 1, 37,63 g de polietileno glicol 8000, 0,545 g de metil parabeno, 0,0545 g de propil parabeno, 10,24 g de maltodextrina M-180, 1,79 g de polissorbato 80 foi preparada. Nenhum agente de coloração foi adicionado a esta formulação. Toda esta mistura seca foi adicionada a 1608 g de água deionizada sendo agitada com um misturador Lightnin'. Após ser agitada por um tempo bastante longo para totalmente hidratar os ingredientes, a solução viscosa resultante foi continuamente agitada enquanto era pulverizada usando-se Accela Cota sobre 11 kg de núcleos redondos contendo 500 mg de aspirina. As condições usadas incluem uma temperatura de entrada de 74-80°C e uma temperatura de saída de 40°C e uma velocidade de rotação de recipiente de 60,96 cm (24 pol) de 9-11 rpm. A pulverização foi completada após 50 minutos. A pulverização foi interrompida quando um revestimento de 0,5 % em peso tinha sido aplicado aos núcleos e uma amostra pesando 1,4 kg foi removida para teste. A pulverização foi então retomada e o resto dos núcleos foram revestidos em um nível de 1,0 % em peso. A dureza dos núcleos a 0,5 % em peso tinha uma dureza reduzida de 7,5 kp (3405 kg) e aqueles revestidos no nível de 1 % em peso tinham uma dureza de 7,87 Kp (3573 kg). A desintegração dos núcleos revestidos em ambos os níveis foi menor do que um minuto. Antes do revestimento, a inabilidade dos núcleos após 4 minutos foi maior do que 6%, porém em revestimento de 0,5 % em peso esta foi reduzida para ligeiramente maior do que 1% e, em um nível de revestimento de 1,0 % em peso ela foi reduzida ainda para 0,1%.
Exemplo 12
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 229,5 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 160,65 g) e iota carragenano (68,85 g), 49,5 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1), 148,5 g de polietileno glicol 800 (Union Carbide Corporation), 13,5 g de maltodextrina (Maltrin ® M-180, Grain Processing Corporation) e 9,0 g de pigmentos amarelos #5. Após serem totalmente misturados, os componentes secos foram adicionados lentamente ao vórtice de 4550 g de água deionizada aquecida a 54,4°C (130 0F) de um grande béquer sendo agitado com um misturador Lightnin'. A mistura foi continuada por 2 horas após a adição dos ingredientes secos para completamente hidratá- los. Durante a hidratação, a temperatura da dispersão caiu para 33,3 °C (92 0F). Um revestidor Accela-Cota foi carregado com 5 kg de tabletes de 500 mg, cada um pesando em média 0,613 g e exibindo friabilidade de 0,2% após 4 minutos, e 5 kg de tabletes de ibuprofeno, cada um pesando 0,3114 g. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 100-108,9 °C, uma temperatura de saída de 40-45 °C e 10-12 rpm. Durante a pulverização, que requereu 53 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos tabletes, foi aplicado. No término da pulverização, os tabletes revestidos foram permitidos secar por um período adicional de 3-5 minutos antes de eles terem sido removidos do revestidor. O revestimento de tablete tinha uma elegante aparência. A inabilidade foi testada usando-se 10 tabletes de cada tipo. Não houve lascamento ou abrasão evidente após 8 minutos.
Exemplo 13
Pelo método do Exemplo 12, uma mistura seca, compreendendo 238,5 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicei ® PH-105, 166,95 g) e iota carragenano (71,55 g), 40,5 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1), 148,5 g de polietileno glicol 800 (Union Carbide Corporation), 13,5 g de maltodextrina (Maltrin ® M-180) e 9,0 g de pigmentos amarelos #5, foi dispersada em 4550 g de água deionizada aquecida a 45,6 °C (114 0F). A hidratação requereu 1 hora. Um revestidor Accela-Cota foi carregado com 3,33 kg de tabletes de aspirina de 500 mg, cada um pesando em média 0,613 g e exibindo inabilidade de 0,2% após 4 minutos, 3,33 kg de caplets de aspirina de 500 mg, cada um pesando em média 0,613 g e exibindo inabilidade de 0,2% após 4 minutos, 3,33 kg de caplets de acetaminofeno e 3,33 kg de tabletes de ibuprofeno, cada um pesando 0,3114 g. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 102,8-110,6 °C, uma temperatura de saída de 41-47 °C e 10-12 rpm.
Durante a pulverização, que requereu 51 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos tabletes, foi aplicado. Ao término da pulverização, os tabletes revestidos foram permitidos secar por um período adicional de 5 minutos antes de eles terem sido removidos do revestidor. O revestimento tinha uma aparência elegante e teste de inabilidade de 10 minutos dos tabletes de aspirina e acetaminofeno revestidos (10 tabletes de cada) revelou que nenhum lascamento ou dano tinha ocorrido. Os tempos de desintegração para os tabletes de aspirina, acetanmiofeno e ibuproíeno revestidos foram de 80 segundos, 295 segundos, 26-27 minutos, respectivamente. Os núcleos de ibuprofeno não revestidos tiveram, entretanto, uma desintegração de cerca de 25 minutos. O teste de dissolução empregando-se aparelho USP 2 (pá) a 50 rpm, 900 ml de tampão de fosfato 0,05 M a 30 minutos a 30 minutos, mostrou que 100 ± 0,8% do acetaminofeno tinha sido liberado em pH 5,8 e 97 ± 2,2% do ibuprofeno tinham sido liberados em pH 7,2. O teste de dissolução usando-se aparelho USP 1 (cesta) a 50 rpm, 500 ml de tampão de acetato 0,05 M, pH 4,5, mostrou que 93 ± 6,9% da aspirina tinham sido liberados.
Exemplo 14
Pelo método do Exemplo 12, uma mistura seca, compreendendo 238,5 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH-105, 166,95 g) e iota carragenano (71,55 g), 40,5 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1), 148,5 g de polietileno glicol 800 (Union Carbide Corporation) e 22,5 g de maltodextrina (Maltrin ® M-180), foi dispersada em 4550 g de água deionizada aquecida a 90 0C. A hidratação requereu 75 minutos. Um revestidor Accela-Cota foi carregado com 12 kg de núcleos de 20% de celulose microcristalina e 80% de carbonato de cálcio, cada um pesando em média 1,05 g. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 92,8-108,3 0C, uma temperatura de saída de 42-46 0C e 11 rpm. Durante a pulverização, que requereu 76 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos tabletes, foi aplicado. Ao término da pulverização, os tabletes revestidos foram permitidos secar por um período adicional de 4 minutos antes de eles terem sido removidos do revestidor. O revestimento tinha uma aparência elegante.
Exemplo 15
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 234,0 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel PH- 105, 166,95 g) e iota carragenano (67,5 g), 67,5 g de hidroxietil celulose (Aqualon ® 250 1), 63,0 g de maltodextrina (Maltrin ® M-180, Grain Processing Corporation) 63,0 g de dióxido de titânio e 22,5 g de pigmento vermelho #40. Após serem totalmente misturados, os componentes secos foram lentamente adicionados ao vórtice de 4550 g de água deionizada em temperatura ambiente em um grande béquer sendo agitado com um misturador Lightnin'. A mistura foi continuada até que os ingredientes secos fossem totalmente hidratados. Um revestidor Accela-Cota foi carregado com 10 kg de caplets de acetaminofeno e de ibuprofeno e núcleos de multivitaminas em iguais quantidades. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 102-109 ºC, uma temperatura de saída de 40-42 ºC e 10 rpm. Durante a pulverização, que requereu 55 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos tabletes, foi aplicado. No término da pulverização, os tabletes revestidos foram permitidos secar por um período adicional de 3-5 minutos antes de eles serem removidos do revestidor. O revestimento de tablete tinha excelente distribuição de cor sobre as contas de tablete. A inabilidade foi medida usando-se 10 tabletes de cada tipo. Não houve lascamento ou abrasão evidente após 8 minutos.
Exemplo 16
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 76,5 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 55,5 g) e iota carragenano (21,0 g), 22,5 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1), 28,5 g de maltodextrina (Maltrin ® M-180, Grain Processing Corporation) 10,0 g de pigmento de alumínio Vermelho #40 e 0,7 g de lauril sulfato de sódio. Após serem totalmente misturados, os componentes secos foram lentamente adicionados ao vórtice de 1399,4 g de água deionizada em temperatura ambiente em um grande béquer sendo agitado com um misturador Lightnin'. A mistura foi continuada até que os ingredientes secos fossem totalmente hidratados. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 2 kg de caplets de acetaminofeno de 500 mg. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 57-70 0C, uma temperatura de saída de 35-40 0C e 9-10 rpm. Durante a pulverização, que requereu 56 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos caplets, foi aplicado. O revestimento foi considerado satisfatório e não provocou cobertura do logo, fornecendo uma boa aparência deste detalhe.
Exemplo 17
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 76,5 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 55,5 g) e iota carragenano (21,0 g), 22,5 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1), 28,5 g de maltodextrina (Maltrin ® M-180, Grain Processing Corporation), 10,0 g de uma mistura de corantes vermelhos (Warner Jenkinson) e 5,0 g de um lubrificante (Eastman TL). Após serem totalmente misturados, os componentes secos foram adicionados a 1441,0 g de água deionizada e dispersos com um misturador Silverson por 10-15 minutos. Por 1,5 h em temperatura ambiente a dispersão foi hidratada em um grande béquer sendo agitado com um misturador Lightnin'. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 2 kg de caplets de acetaminofeno de 500 mg. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 73-85 0C, uma temperatura de saída de 38-44 0C e 10-11 rpm. Durante a pulverização, que requereu 60 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos caplets, foi aplicado. O revestimento tinha brilho significativo, não cobriu o logo e proveu completa cobertura.
Exemplo 18
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 1,940 kg de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 1,358 Kg) e iota carragenano (0,582 Kg), 0,436 Kg de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1), 0,277 Kg de maltodextrina (Maltrin ® M-180, Grain Processing Corporation) e 1,307 Kg de polietileno glicol 8000 (Union Carbide Corporation). Após serem totalmente misturados, cs componentes secos foram adicionados a 40,04 Kg de água destilada sendo agitados em um tanque. Por 2 h em temperatura ambiente a lama foi hidratada com agitação continuada. A agitação cessou e a formulação de revestimento foi permitida repousar por 8 h, após o que ela foi agitada por uma hora antes da operação de revestimento ter começado. Um revestidor Accela-Cota de 1,22 metro (48 pol), equipado com 4 placas defletoras de mistura, foi carregado com 120 kg de caplets de acetaminofeno contendo 500 mg de agente ativo/caplet (tablete conformado em cápsula). O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 62-71 0C, uma temperatura de saída de 42-44 0C e 4-4,5 rpm. A taxa de suprimento da formulação de revestimento ao revestidor foi de 400 ml/minuto. Durante a pulverização, que requereu 107 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos caplets, foi aplicado. O revestimento tinha uma aparência elegante.
A dissolução do acetaminofeno dos caplets revestidos foi medida usando-se aparelho USP 2 (pá), 50 rpm, 900 ml de tampão de fosfato 0,05 M em pH 5.8. As medições do acetaminofeno dissolvido foram feitas após 10, 20 e 30 minutos. A dissolução após 10 minutos foi de aproximadamente 79%, 97% após 20 minutos e 100% após 30 minutos. Estas taxas de dissolução foram substancialmente imutadas após armazenagem dos tabletes revestidos a 40 0C, 75% de umidade por até 24 semanas, com ou sem dessecantes.
Exemplo 19
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 72,80 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 55,5 g) e iota carragenano (16,55 g), 33,08 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1) e 44,15 g de óxido de ferro vermelho hidrofílico. Após serem totalmente misturados, os componentes secos foram adicionados a 1516,7 g de água deionizada e agitados por 2,5 h em temperatura ambiente para totalmente hidratar a composição. Um Vector Kigb Coater LDCS foi carregado com 2 kg de caplets de acetaminofeno de 500 mg. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 81-95°C, uma temperatura de saída de 38-46°C e 10 rpm. Durante a pulverização, que requereu 45 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos caplets, foi aplicado. Os tabletes revestidos não exibiram inabilidade após 8 minutos. A desintegração dos tabletes requereu 3-4 minutos em água tranqüila a 37°C.
Exemplo 20
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 73,5 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 55,5 g) e iota carragenano (18,0 g), 33,0 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1) e 15 g de maltodextrina (Maltrin ® M-180, Grain Processing Corporation) e 22,5 g de óxido amarelo hidrofílico. Após serem totalmente misturados, os componentes secos foram adicionados a 1516,7 g de água deionizada e agitados por quase 5 h em temperatura ambiente para totalmente hidratar a composição. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 2 kg de caplets de acetaminofeno de 500 mg. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 74-83°C, uma temperatura de saída de 35-39°C e 10-12 rpm. Durante a pulverização, que requereu 51 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos caplets, foi aplicado. A uniformidade da cor era boa.
Exemplo 21
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 73,5 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 55,5 g) e iota carragenano (18,0 g), 33,0 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1) e 21 g de maltodextrina (Maltrin ® M-180, Grain Processing Corporation). Simultaneamente, 22,5 g de dióxido de titânio foram adicionados a 1516,7 g de água deionizada e agitados por 5 min com um misturador Silverson. Após os componentes secos terem sido totalmente misturados, eles foram adicionados lentamente ao vortiçe da dispersão de dióxido de titânio, que foi agitada com um misturador Lightnin' por 2,25 horas em temperatura ambiente para totalmente hidratar a composição. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 2 kg de caplets de multivitaminas amarelo pesando em média 1,258 g. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 85-91 0C, uma temperatura de saída de 38- 39°C e 11 rpm. Durante a pulverização, que requereu 51 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos caplets, foi aplicado. Os tabletes revestidos não exibiram lascamento ou quebra após 10 minutos de teste de inabilidade. A cor amarela estava completamente obscurecida.
Exemplo 22
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 73,5 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 55,5 g) e iota carragenano (18,0 g), 33,0 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250 1) e 12 g de maltodextrina (Maltrin ® M-180, Grain Processing Corporation). Simultaneamente, 31,5 g de dióxido de titânio foram adicionados a 1516,7 g de água deionizada e misturados por 5 min com um misturador Silverson. Após os componentes secos terem sido totalmente misturados, eles foram adicionados lentamente ao vórtice da dispersão de dióxido de titânio, que foi agitada com um misturador Lightnin' por uma hora em temperatura ambiente para totalmente hidratar a composição. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 2 kg de caplets de acetaminofeno, que tinham sido revestidos com óxido de ferro vermelho. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 76-86 0C, uma temperatura de saída de 33-38 0C e 13 rpm. Durante a pulverização, que requereu 56 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos caplets, foi aplicado. Os tabletes revestidos não exibiram lascamento ou quebra após 10 minutos de teste de friabilidade. A cor vermelha dos caplets estava completamente obscurecida.
Exemplo 23
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 78,0 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 55,5 g) e iota carragenano (22,5 g), 33,0 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250L) e 9 g de maltodextrina (Maltrin ® M-180, Grain Processing Corporation). Simultaneamente, 30,0 g de dióxido de titânio foram adicionados a 1516,7 g de água deionizada e agitados por 5 min com um misturador Silverson. Após os componentes secos terem sido totalmente misturados, eles foram adicionados lentamente ao vórtice da dispersão de dióxido de titânio, que foi agitada em temperatura ambiente com um misturador Lightnin' por tempo suficiente para totalmente hidratar a composição. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 2 kg de tabletes de clorfeniramina. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 76-80 °C, uma temperatura de saída de 36-39°C e 11-13 rpm. Durante a pulverização, que requereu 59 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos tabletes, foi aplicado. O revestimento cobriu bem e obscureceu a cor dos tabletes.
Exemplo 24
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 71,33 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 55,5 g) e iota carragenano (21,39 g), 16,01 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250L), 48,05 g de polietileno glicol 8000 (Union Carbide Corporation), 10,19 g maltodextrina (Maltrin ® M-180, Grain Processing Corporation) e 4,5 g de mica (White Timeron MP-10, Ε. M. Merck and Company. Após os componentes secos terem sido totalmente misturados, eles foram adicionados lentamente ao vórtice de 1516,7 g de água deionizada, que foi agitado em temperatura ambiente com um misturador Lightnin' por tempo suficiente para totalmente hidratar a composição. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 2 kg de caplets de acetaminofeno. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 73-80 0C, uma temperatura ce saída de 35-39°C e 8-16 rpm. Durante a pulverização, que requereu 57 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos caplets, foi aplicado. Os tabletes revestidos tinham uma aparência elegante opalescente.
Exemplo 25
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 78,0 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 55,5 g) e iota carragenano (22,5 g), 33,0 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250L) e 1,5 g de ácido esteárico. Simultaneamente, 37,5 g de dióxido de titânio foram adicionados a 1516,7 g de água deionizada e misturados por 5 min com um misturador Silverson. Após os componentes secos terem sido totalmente misturados, eles foram adicionados lentamente ao vórtice da dispersão de dióxido de titânio, que foi agitada com um misturador Lightnin' por tempo suficiente para totalmente hidratar a composição. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 2 kg de caplets de clorfeniramina. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 74-80°C, uma temperatura de saída de 33-37 0C e 13-16 rpm. Durante a pulverização, que requereu 54 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos caplets, foi aplicado. Esta formulação revestiu bem os caplets e forneceu um brilho elegante aos caplets revestidos.
Exemplo 26
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 300 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicel ® PH- 105, 200 g) e iota carragenano (100 g), e 100 g de polietileno glicol 8000 (Union Carbide Corporation). Após os componentes secos terem sido totalmente misturados, a inteira mistura foi adicionada lentamente ao vórtice de 5314,3 g de água deionizada e agitada com um misturador Lightnin' por 2,25 h em temperatura ambiente para totalmente hidratar a composição. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 2 kg de tabletes de placebo. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 77 98 0C5 uma temperatura de saída de 32-35 0C e 12-18 rpm. Durante a pulverização, que requereu 187 minutos, um revestimento de 15 % em peso, baseado no peso dos tabletes, foi aplicado. Os tabletes revestidos foram revestidos uma segunda vez, utilizando-se uma formulação idêntica e condições operacionais do revestidor de uma temperatura de entrada de 88-98 °C, uma temperatura de saída de 30-43 °C e uma velocidade de recipiente de 18-19 rpm. Os tabletes resultantes obtiveram um aumento de peso de 32%. Este revestimento representa uma possível substituição para os revestimentos de açúcar tradicionais.
Exemplo 27
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 49,0 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicei ® PH- 105, 34,3 g) e iota carragenano (14,7 g), 11,0 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250L), 33,0 g de polietileno glicol 8000 (Union Carbide Corporation), 7,0 g maltodextrina (Maltrin ® M-180, Grain Processing Corporation) e 1,0 g de corante vermelho #40 (Allied Chemical). Após os componentes secos terem sido totalmente misturados, a mistura foi adicionada lentamente ao vórtice de 1021,3 g de água deionizada, que foi agitada em temperatura ambiente com um misturador Lightnin' por 2 h para totalmente hidratar a composição. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 2 kg de caplets de multivitaminas amarelos. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 65-79 °C, uma temperatura de saída de 37-41 °C e 10-11 rpm. Os caplets revestidos foram permitidos permanecer no revestidor por mais um minuto após a pulverização estar completa, para totalmente secar o revestimento. Durante a pulverização, que requereu 92 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos caplets, foi aplicado. Os tabletes revestidos tinham uma excelente distribuição de cor, que obscureceu a cor amarela dos caplets e não se transferiu para a pele quando esfregados com um dedo.
Exemplo 28
Uma amostra de 90 g da formulação seca preparada no Exemplo 18 foi dissolvida em 910 ml de água deionizada contida em um béquer de vidro de 2 litros, parcialmente submerso em banho de água quente circulante a 85 0C. O pó seco foi adicionado ao vórtice da água, que foi agitado a 1550 rpm. A adição requereu cerca de um minuto e a mistura foi continuada a 85 0C por 60 minutos. No final deste tempo, uma amostra de 10 ml da lama foi removida e misturada com 90 ml de água deionizada estéril. A amostra diluída foi então cultivada sobre placas de vertedura Plate Count Agar para medições de bactérias aeróbicas totais e em Potato Dextrose Agar com placas de vertedura de clortetraciclina para medições totais de levedura e mofo. As placas de cultura foram incubadas por 5 dias a 25 °C antes da enumeração. Ambas as medições após 48 horas foram menos do que 10 unidades formadoras de colônia por grama de lama. Para comparação, uma lama idêntica foi preparada pelo mesmo método, exceto que a temperatura da água em que a formulação seca foi dispersa era de 19,5 0C. Após incubação a °C, as medições para estas amostras de até 9.000 unidades formadoras de colônia de bactérias foram observadas após 24 horas, e até 1300 unidades formadoras de colônia de levedura e mofo após 36 horas. Este experimento mostra que, desde que a lama seja preparada a ou acima de 85 0C sob condições assépticas, ela é estável como uma lama aquosa por períodos prolongados de tempo.
Exemplo 29
Em um misturador de carcaça dupla Patterson-Kelley foram colocados 43,0 g de uma mistura de celulose microcristalina (Avicei ® PH- 105, 33 g) e iota carragenano (10 g), 20 g de hidroxietilcelulose (Aqualon ® 250L), 23,0 g de triacetina, 4,0 g de alginato de polietileno glicol e 3 g de Pluronic F-68 (BASF). Após os componentes secos terem sido totalmente misturados, a mistura foi adicionada lentamente ao vórtice de 1011 1g de água deionizada, que foi agitada com um misturador Lightnin'. Esta dispersão foi agitada por 1,5 h em temperatura ambiente para hidratar completamente a composição. A esta dispersão foram adicionados 7 g de dispersão líquida vermelho #40 (Crompton & Knowles). A viscosidade desta dispersão era apropriada para pulverização. Um Vector High Coater LDCS foi carregado com 1 kg de cada de tabletes de acetaminofeno e caplets de ibuprofeno. O revestidor foi operado em uma temperatura de entrada de 82- 87°C, uma temperatura de saída de 37-42°C e 13-15 rpm. Durante a pulverização, que requereu 50 minutos, um revestimento de 3 % em peso, baseado no peso dos tabletes e caplets, foi aplicado. A inabilidade dos tabletes e caplets foi de 0% após 10 minutos. O revestimento resultante tinha uma excelente aparência.
Exemplo 30
Da maneira do Exemplo 18, uma composição de revestimento foi preparada por mistura seca, para prover uma composição de revestimento tendo a seguinte formulação:
Ingrediente Quantidade (g
Celulose microcristalina 37,5
(Avicel PH-105)
lota carragenano 14,7
Polietileno glicol 8000 34
Hidroxietilcelulose 250L 11
Maltodextrina M-180 3,0
Esta formulação foi dispersa em água e a dispersão foi pulverizada sobre 2 kg de caplets de acetaminofeno durante um período de 49 minutos em uma temperatura de entrada de 68-72 °C, uma temperatura de saída de 34-36 °C e 9-12 rpm. Um revestimento de 3 % em peso foi aplicado aos caplets após 10 minutos.
A dissolução do acetaminofeno dos caplets revestidos Ioi medida usando-se aparelho USP 2 (pá), 50 rpm, 900 ml de tampão de fosfato 0,05 M em pH 5,8. As medições do acetaminofeno dissolvido foram feitas após 10, 20 e 30 minutos.
Os tabletes revestidos preparados foram avaliados quanto à adesão do revestimento ao caplet em um "teste de descascamento", empregando-se um instrumento de coluna simples analisador de textura Stable Microsystems modelo TA-XT2 com controle e análise de computador. O instrumento foi equipado com pratos HDP/TC AP, ambos sendo forrados com tipo de espuma de duplo lado. O caplet foi posicionado centralmente sobre a espuma da cavidade do prato inferior. O prato superior foi abaixado e obtida uma força de 800 g sobre o caplet, que se manteve por 10 segundos, após o que o prato superior foi retirado em uma velocidade de 10 rnm/seg. A taxa de amostragem de dados foi de 500 pontos/seg. A força máxima requerida para separar a película do tablete é definida como a "força de adesão do revestimento de tablete" e é medida em gramas.
O teste de tração dos revestimentos foi realizado usando-se um testador de feixe simples Instron modelo 5564, com controle e análise por computador com um pacote de software série IX. Os parâmetros de teste incluíram um comprimento de calibre de 40 mm e uma velocidade de cruzeta de 2 mm/min. As películas dos revestimentos foram moldadas e secadas a 45 °C. Amostras de película medindo 70 mm por 12 mm foram preparadas tendo espessura entre 0,2 mm e 0,5 mm. Estas películas foram armazenadas a 22 °C e 34% de umidade relativa por três dias antes de testar o equilíbrio. A percentagem máxima de alongamento, a tensão máxima e o módulo de Young foram medidos.
Os resultados destes testes são resumidos como segue: Dissolução (%) após % 10 minutos 77 20 minutos 96 30 minutos 98 Adesão do revestimento (gramas) 942 Alongamento máximo (%) 3,34 Tensão máxima (mPa) a 20,3 Módulo de Young (mPa) 1249
a Milipascais
Exemplos 31 a 33
Pelo método do Exemplo 19, os componentes de cada um dos exemplos 31, 32 e 33 foram misturados secos para prover as formulações mostradas na seguinte tabela:
<table>table see original document page 43</column></row><table>
a Alginato de polietileno glicol (Protonal(R) éster SD-LB, Pronova) b Polietileno glicol 800 c Lecitina de soja hidroxilada
As formulações precedentes foram então dispersas em água deionizada, a dispersão foi pulverizada sobre os caplets de acetaminofeno e ibuprofeno e os caplets revestidos foram testados quanto à inabilidade. As condições de dispersão e revestimento e os resultados do teste de inabilidade são resumidos na seguinte tabela: <table>table see original document page 44</column></row><table>
Exemplo 34
Os componentes secos deste exemplo foram misturados secos para fornecer a composição de revestimento seca mostrada na seguinte tabela:
Peso (gramas)
Avicel PH-105 33
Iota carragenano 10
Hidroxietilcelulose 20
PGAa 4
Pluronic F-68 3
a Alginato de polietileno glicol (Protonal(R) éster SD-LB, Pronova)
Esta formulação seca foi dispersa em água deionizada. A esta dispersão foram adicionados seqüencialmente triacetina e dispersão líquida vermelho #40 (Crompton and Nowles). A dispersão foi então pulverizada sobre caplets e os tabletes revestidos foram testados quanto à friabilidade. As condições de dispersão, revestimento e teste para este exemplo é resumida na seguinte tabela:
Triacetina 23 g
Dispersão líquida vermelho #40 7 g
Água deionizada 1011.1 g
Tempo de hidratação 1,5 h Caplets
Acetaminofeno 2 kg Condições de pulverização
Temp. de entrada 82-87 °C
Temp. de saída 37-42 °C
Velocidade do tambor 13-15 rpm
Tempo 55 min
% em peso do revestimento 3% Friabilidade (10 minutos)
Acetaminofeno 0%
Exemplo 35
Pelo método do Exemplo 19, os componentes deste exemplo são misturados secos. A mistura seca foi dispersa em água deionizada, em seguida pulverizada sobre os caplets e/ou comprimidos, que foram testados quanto à friabilidade. Este exemplo é resumido na seguinte tabela:
IngredientePeso (gramas) Avicel PH-10537 lota carragenano 14,5 Hidroxietilcelulose 22 Manitola 15,5 Pluronic F-68 3 Pigmento Azul #2 8 Água deionizada 1150 Tempo de hidratação 2,5 Caplets Ibuprofeno Ikg Acetaminofeno Ikg Condições de pulverização Temperatura de entrada 68-74 °C <table>table see original document page 46</column></row><table>
a Manitol granular
Os tabletes tiveram excelente consistência e lustre. A desintegração a 37% em água deionizada para os caplets de acetaminofeno foi menos do que 5 minutos.
Exemplo Comparativo A
Metil parabeno (2,0 g) e 0,20 g de propil parabeno foram dissolvidos em 100 g de propileno glicol. No término da dissolução, 30,0 g de iota carragenano (Viscarin (R) SD-389, FMC Corporation) foram dispersos na solução de propileno glicol. Esta dispersão foi então adicionada a 1800 g de água deionizada com agitação para totalmente hidratar a carragenano. O exame microscópico confirmou que a carragenano foi totalmente hidratada. Uma amostra da solução aquosa foi colocada em uma lâmina de microscópio e permitida secar. Uma película coerente resultou, tendo tanto integridade como resistência. Entretanto, quando esta solução aquosa foi pulverizada sobre núcleos de tabletes, a adesão ao núcleo foi fraca.
Exemplo Comparativo B
Uma dispersão de 9,30 g de celulose microcristalina (Avicel (R) PH-102, FMC Corporation) e 20,7 g de iota carragenano (Viscarin (R) SD- 389) em 1300 gramas de água deionizada foi preparada usando-se um misturador Scott Turbon. A esta dispersão foi adicionada uma solução de 0,50 g de pigmento de alumínio FD&C em 25 ml de etanol. Foi também adicionada à dispersão uma solução de 0,125 g de metil parabeno e 0,0125 g de propil parabeno em 62 g de propileno glicol. A inteira formulação foi misturada por mais uma hora antes de ser pulverizada sobre os núcleos de tablete. A adesão deste revestimento foi geralmente fraca.
Embora a invenção tenha sido descrita em detalhes e com referência a suas versões específicas, será evidente para uma pessoa hábil na arte que várias mudanças e modificações podem ser feitas nela, sem desvio de seu espírito e escopo.
Claims (41)
1. Composição de revestimento farmacêutica e veterinária de pronta liberação, comestível e endurecível, caracterizada pelo fato de compreender uma mistura seca de (a) celulose microcristalina, tendo um tamanho médio de partículas menor que 100 micra, (b) uma quantidade formadora de película de iota carragenano, e (c) pelo menos um dentre um polímero de reforço, selecionado do grupo consistindo em hidróxi-etil- celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-propil-celulose, etil-celulose, metil-celulose e polivinil-pirrolidona, e um plastificante, sendo que a razão em peso da celulose microcristalina para o iota carragenano está na faixa de -90:10 a 60:40, e a dita composição de revestimento, quando ingerida ou colocada em um meio aquoso, não retarda significativamente a liberação dos ingredientes ativos de uma forma de dosagem sólida farmacêutica ou veterinária, na qual o dito revestimento é aplicado.
2. Composição de revestimento de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de conter um polímero de reforço.
3. Composição de revestimento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato do polímero de reforço ser hidróxi-etil-celulose.
4. Composição de revestimento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de conter um plastificante.
5. Composição de revestimento de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato do plastificante ser selecionado do grupo consistindo em polietileno glicol, triacetina, sebacato de dibutila, propileno glicol, sorbitol, glicerina e citrato de trietila.
6. Composição de revestimento de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato do plastificante ser polietileno glicol.
7. Composição de revestimento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de compreender ainda uma carga.
8. Composição de revestimento de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato da carga ser selecionada do grupo consistindo em carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e um carboidrato.
9. Composição de revestimento de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato da carga ser uma carga de carboidrato selecionada do grupo consistindo em amido, maltodextrina, manitol e lactose.
10. Composição de revestimento de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato do carboidrato ser maltodextrina ou manitol.
11. Composição de revestimento de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da dita razão em peso da celulose microcristalina para o iota carragenano estar na faixa de85:15a65:35.
12. Composição de revestimento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato da celulose microcristalina ter um tamanho médio de partículas na faixa de 1 a 50 micra.
13. Composição de revestimento de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato da celulose microcristalina ter um tamanho médio de partículas na faixa de 1 a 30 micra.
14. Composição de revestimento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de conter um plastificante e do dito plastificante ser polietileno glicol e compreender ainda maltodextrina.
15. Composição de revestimento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de compreender ainda um agente corante.
16. Composição de revestimento de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 15, caracterizada pelo fato de que contém um polímero de reforço.
17. Dispersão aquosa, caracterizada pelo fato de compreender uma composição de revestimento da composição de revestimento de pronta liberação, comestível e endurecível como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
18. Dispersão aquosa de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de ter um teor de sólidos de 6%, em peso, a 15%, em peso.
19. Dispersão aquosa de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato do teor de sólidos ser de 8%, em peso, a 11%, em peso.
20. Dispersão aquosa de uma composição conforme definida de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato da celulose microcristalina e do iota carragenano estarem presentes em uma razão em peso de 70:30; e do dito polímero de reforço ser selecionado do grupo consistindo em hidróxi-etil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, metil- celulose, etil-celulose, hidróxi-propil-celulose e polivinil-pirrolidona; o dito plastificante sendo selecionado dentre pelo menos um composto do grupo consistindo em polietileno glicol, triacetina, sebacato de dibutila, propileno glicol, sorbitol, glicerina e citrato de trietila; compreendendo ainda uma carga selecionada do grupo consistindo em carbonato de cálcio, fosfato dicálcico, amido, maltodextrina, lactose e manitol; um tensoativo selecionado do grupo consistindo em lauril-sulfato de sódio, um polissorbato e copolímeros em bloco de óxido de propileno e óxido de etileno; conservantes de metil- e propil-parabeno; agentes corantes, comestíveis; e um opacificador selecionado do grupo consistindo em talco e dióxido de titânio.
21. Dispersão aquosa de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato da celulose microcristalina e do iota carragenano estarem presentes em uma razão em peso de 70:30.
22. Forma de dosagem sólida farmacêutica ou veterinária, caracterizada pelo fato de ser revestida com uma composição de revestimento de pronta liberação, comestível e endurecível, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
23. Forma de dosagem sólida farmacêutica ou veterinária de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato do revestimento ser aplicado à forma de dosagem sólida a um nível de 0,5%, em peso, a 4%, em peso, da forma de dosagem sólida.
24. Forma de dosagem sólida farmacêutica ou veterinária de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato do revestimento ser aplicado à forma de dosagem a um nível de 2%, em peso, a 3,5%, em peso, da forma de dosagem sólida.
25. Tablete farmacêutico ou veterinário, caracterizado pelo fato de ser revestido com a dispersão aquosa como definida em qualquer uma das reivindicações 17 a 20.
26. Confeitos, sementes, ração animal, fertilizantes, tabletes pesticidas e alimentos, caracterizados pelo fato de serem revestidos com a dispersão aquosa como definida em qualquer uma das reivindicações 17 a 20.
27. Composição de revestimento comestível, caracterizada pelo fato de consistir em celulose microcristalina, iota carragenano, hidróxi- etil-celulose, polietileno glicol de alto peso molecular e maltodextrina, em que a dita celulose microcristalina tem um tamanho de partículas menor do que 50 micra, sendo que a dita composição de revestimento, quando ingerida ou colocada em meio aquoso, não retarda significativamente a liberação de ingredientes ativos de uma forma de dosagem sólida farmacêutica e veterinária, à qual o dito revestimento é aplicado.
28. Forma de dosagem sólida farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender a composição de revestimento comestível como definida na reivindicação 27.
29. Dispersão aquosa, caracterizada pelo fato de compreender a composição de revestimento comestível como definida na reivindicação 27, dispersa em meios aquosos.
30. Composição de revestimento comestível, caracterizada pelo fato de consistir em celulose microcristalina, iota carragenano, hidróxi- etil-celulose, manitol, um tensoativo e um agente corante, em que a dita celulose microcristalina tem um tamanho de partículas menor do que 50 micra, sendo que a dita composição de revestimento, quando ingerida ou colocada em meio aquoso, não retarda significativamente a liberação de ingredientes ativos de uma forma de dosagem sólida farmacêutica e veterinária, à qual o dito revestimento é aplicado.
31. Forma de dosagem sólida farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender a composição de revestimento comestível como definida na reivindicação 30.
32. Dispersão aquosa, caracterizada pelo fato de compreender a composição de revestimento comestível como definida na reivindicação 30, dispersa em meios aquosos.
33. Composição de revestimento comestível, caracterizada pelo fato de consistir em celulose microcristalina, iota carragenano, hidróxi- etil-celulose e um agente corante, em que a dita celulose microcristalina tem um tamanho de partículas menor do que 50 micra, sendo que a dita composição de revestimento, quando ingerida ou colocada em meio aquoso, não retarda significativamente a liberação de ingredientes ativos de uma forma de dosagem sólida farmacêutica e veterinária, à qual o dito revestimento é aplicado.
34. Forma de dosagem sólida farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender a composição de revestimento comestível como definida na reivindicação 33.
35. Dispersão aquosa, caracterizada pelo fato de compreender a composição de revestimento comestível como definida na reivindicação 33, dispersa em meios aquosos.
36. Composição de revestimento comestível, caracterizada pelo fato de consistir em celulose microcristalina, iota carragenano, hidróxi- etil-celulose, polietileno glicol de alto peso molecular e um agente corante, em que a dita celulose microcristalina tem um tamanho de partículas menor do que 50 micra, sendo que a dita composição de revestimento, quando ingerida ou colocada em meio aquoso, não retarda significativamente a liberação de ingredientes ativos de uma forma de dosagem sólida farmacêutica e veterinária, à qual o dito revestimento é aplicado.
37. Composição de revestimento farmacêutica e veterinária de pronta liberação, comestível e endurecível, caracterizada pelo fato de compreender uma mistura seca de (a) celulose microcristalina, (b) uma quantidade formadora de película de iota carragenano, e (c) pelo menos um dentre um polímero de reforço, selecionado do grupo consistindo em hidróxi- etil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-propil-celulose, etil- celulose, metil-celulose e polivinil-pirrolidona, e um plastificante, sendo que a dita composição de revestimento, quando ingerida ou colocada em um meio aquoso, não retarda significativamente a liberação dos ingredientes ativos de uma forma de dosagem sólida farmacêutica e veterinária, à qual o dito revestimento é aplicado.
38. Composição de revestimento farmacêutica e veterinária de pronta liberação, comestível e endurecível, seca, caracterizada pelo fato de compreender (a) celulose microcristalina, (b) uma quantidade formadora de película de iota carragenano, e (c) pelo menos um dentre um polímero de reforço, selecionado do grupo consistindo em hidróxi-etil-celulose, hidróxi- propil-metil-celulose, hidróxi-propil-celulose, etil-celulose, metil-celulose e polivinil-pirrolidona, e um plastificante, em que a dita composição de revestimento, quando ingerida ou colocada em um meio aquoso, não retarda significativamente a liberação dos ingredientes ativos de uma forma de dosagem sólida farmacêutica e veterinária, à qual o dito revestimento é aplicado, e sendo que a dita celulose microcristalina e o iota carragenano são co-processados.
39. Forma de dosagem sólida farmacêutica ou veterinária, caracterizada pelo fato de que é revestida com a composição de revestimento como definida na reivindicação 38.
40. Forma de dosagem sólida farmacêutica e veterinária de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem sólida é um tablete.
41. Forma de dosagem sólida farmacêutica e veterinária de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o dito tablete é um comprimido.
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