WO2004058225A1 - Verfahren zur herstellung von überzogenen arzneiformen und nahrungsergänzungsmitteln mit konzentrationsgradienten im überzug - Google Patents

Verfahren zur herstellung von überzogenen arzneiformen und nahrungsergänzungsmitteln mit konzentrationsgradienten im überzug Download PDF

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WO2004058225A1
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meth
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coating agent
spray
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Hans-Ulrich Petereit
Christian Meier
Ema Roth
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Röhm Gmbh & Co.Kg
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    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of coated pharmaceutical forms and food supplements with concentration gradients in the coating
  • Abletshauser CB in "Film coating of pellets with insoluble polymers obtained in situ crosslinking in fluidized bed” in Journal of Controlled Release 27 (1993), pp. 149-156, describes a process in which a film-forming polymer, sodium alginate, in aqueous solution and a crosslinking agent, for example a CaCl 2 solution or a (meth) acrylate copolymer with tertiary amino group residues (EUDRAGIT E®), are simultaneously sprayed onto pellets containing active ingredient from two separate spray nozzles.
  • a crosslinking agent for example a CaCl 2 solution or a (meth) acrylate copolymer with tertiary amino group residues (EUDRAGIT E®)
  • WO 00/05307 describes a process for the preparation of a coating and binder for oral or dermal pharmaceutical forms consisting of (a) 35-98% by weight of a copolymer consisting of free-radically polymerized C1 to C4 esters of acrylic or methacrylic acid and further (meth) acrylate monomers which have functional tertiary ammonium groups and (b) 1-50% by weight of a plasticizer and 1-15% by weight of an emulsifier with an HLB value of at least 14, components (a), (b) and (c) with or without addition of water and optionally with the addition of an active pharmaceutical ingredient and other customary additives, and the coating and binder are produced by melting, pouring, spreading or spraying, the copolymer (a) being introduced in powder form with an average particle size of 1-40 ⁇ m.
  • Pigments can be incorporated as additives. As a rule, aluminum or iron oxide pigments are dispersed. Usual amounts for pigments are between 20 and 60% by weight, based on the polymer mixture. Because of the high pigment binding capacity, however, quantities of up to 100% by weight can also be processed.
  • pigments are added in a concentrated form as the final layer. It is applied as a powder or from an aqueous suspension with a solids content of 5 to 30% by spraying. The amount required is lower than for incorporation into the polymer layer and is 0.1 - 2% based on the weight of the dosage form.
  • EP-A 0 848 960 describes an adhesive and binder for dermal or transdermal therapy systems consisting of (a1) 55-99.9% by weight of a (meth) acrylate copolymer of structural and functional monomers, the functional monomers being tertiary or quaternary amino groups have (a2) 0.1-45% by weight of an acid group-containing acrylate or (meth) acrylate polymer or copolymer and (b) 25-80% by weight, based on the sum of (a1) and (a2) , a plasticizer.
  • a transdermal therapy system can be produced by a pharmaceutical Active ingredient is incorporated by coating or by spraying or brushing with solutions, dispersions, suspensions or melts an adhesive and binder and then drying or cooling
  • the components may be incompatible with one another or incompatible with the active ingredient contained in the pharmaceutical form.
  • film-forming coating agent and the further substance are initially separated from one another as liquid, sprayable individual portions in the form of a solution or dispersion and
  • the quantities of the individual portions are varied during the spraying process such that the coating agent and the further substance are present in a concentration gradient from the inside to the outside, based on the dried film coating.
  • the invention relates to a method for producing pharmaceutical forms or parts of pharmaceutical forms or nutritional supplements or parts thereof
  • film-forming coating agent and the further substance are initially separated from one another as liquid, sprayable individual portions in the form of a solution or dispersion and
  • the amounts of the individual portions during the spraying process are varied so that the coating agent and the other substance based on the dried film coating from the inside to the outside in a concentration gradient.
  • film-forming coating compositions are understood to mean all pharmaceutically customary polymeric coating compositions, such as, for. B. cellulose derivatives or (meth) acrylate copolymers.
  • the film-forming coating agent can apart from the other substance with which the gradient mixture is generated, other pharmaceutical excipients, such as. B. plasticizers and / or a pharmaceutical ingredient.
  • the film-forming coating agent can be in the form of an organic solution or preferably in the form of a dispersion.
  • the film-forming coating agent is preferably a (meth) acrylate copolymer.
  • the (meth) acrylate copolymer consists of 40 to 100, preferably 45 to 99, in particular 85 to 95% by weight of free-radically polymerized C to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and can be 0 to 60, preferably 1 contain up to 55, in particular 5 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical.
  • the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • small amounts in the range from 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% of other vinyl copolymerizable monomers, such as. B. hydroxyethyl methacrylate or hydroxyethyl acrylate may be included.
  • C to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • a (meth) acrylate monomer with an anionic group in the alkyl group can e.g. As acrylic acid, but preferably methacrylic acid.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60% by weight of methacrylic acid and 60 to 40% by weight of methyl methacrylate or 60 to 40% by weight of ethyl acrylate are also suitable.
  • EUDRAGIT® L is a copolymer of 50% by weight methyl methacrylate and 50% by weight methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L 30D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L.
  • EUDRAGIT® L100-55 is a copolymer of 50% by weight ethyl acrylate and 50% by weight methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L 30-55 is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L 100-55.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers of 20 to 40% by weight methacrylic acid and 80 to 60% by weight methyl methacrylate are also suitable.
  • (Meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30% by weight, methyl methacrylate, 50 to 70% by weight methyl acrylate and 5 to 15% by weight methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS) are particularly suitable.
  • EUDRAGIT® FS is a copolymer of 25% by weight, methyl methacrylate, 65% by weight methyl acrylate and 10% by weight methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS.
  • EUDRAGIT® NE is a copolymer of 30% by weight ethyl acrylate and 70% by weight methyl methacrylate.
  • copolymers are obtained in a manner known per se by radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. Before processing, they have to be brought into the particle size range according to the invention by suitable grinding, drying or spraying processes. This can be done by simply breaking extruded and cooled granulate strands or by hot cutting.
  • powders can be particularly advantageous when mixed with other powders or liquids.
  • Suitable devices for the production of the powder are known to the person skilled in the art, e.g. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable mill for large industrial quantities is, for example, a counter jet mill (Multi No. 4200), which is operated at approx. 6 bar overpressure.
  • anionic (meth) acrylate copolymers composed of 20 to 34% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid, 20 to 69% by weight of methyl acrylate and 0 to 40% by weight of ethyl acrylate and optionally 0 to 10% by weight of others vinyl copolymerizable monomer, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer according to ISO 11357-2, point 3.3.3, is at most 60 ° C. (Type EUDRAGIT® with medium content of methacrylic acid).
  • the copolymer is composed in particular of radical-polymerized units of
  • 0 to 40 preferably 5 to 35, particularly preferably 15 to 35% by weight of ethyl acrylate, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer (without plasticizer additive) according to ISO 11357-2, item 3.3.3, at most 60, preferably 40 to 60, particularly preferably 45 to 55 ° C.
  • the (meth) acylate copolymer preferably consists essentially or exclusively of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate and ethyl acrylate in the proportions given above.
  • the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • By weight of other vinyl copolymerizable monomers such as, for.
  • methyl methacrylate, butyl methacrylate, butyl acrylate or hydroxyethyl methacrylate may be included.
  • the (meth) acrylate copolymer consists of 30 to 80% by weight of radically polymerized C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 70 to 20% by weight of (meth) acrylate monomers with a tertiary amino group in the Alkyl group together.
  • Suitable monomers with functional tertiary amino groups are listed in US Pat. No. 4,705,695, column 3, line 64 to column 4, line 13. Particular mention should be made of dimethylaminoethyl acrylate, 2-dimethylaminopropyl acrylate, dimethylaminopropyl methacrylate, dimethylaminobenzyl acrylate, dimethylaminobenzyl methacrylate, (3-dimethylamino-2,2-dimethyl) propyl acrylate, dimethylamino-2,2-dimethyl) propyl methacrylate, (3-diethylamino) propyl acrylate and diethylamino-2,2-dimethyl) propyl methacrylate. Dimethylaminoethyl methacrylate is particularly preferred.
  • the content of the monomers with tertiary ammonium groups in the copolymer can advantageously be between 20 and 70% by weight, preferably between 40 and 60% by weight.
  • the proportion of the C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid is 70-30% by weight. Mention should be made of methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • a suitable (meth) acrylate copolymer with tertiary amino groups can e.g. B. from 20-30% by weight methyl methacrylate, 20-30% by weight butyl methacrylate and 60-40% by weight dimethylaminoethyl methacrylate.
  • a specifically suitable commercial (meth) acrylate copolymer with tertiary amino groups is e.g. B. from 25 wt .-% methyl methacrylate, 25 wt .-% butyl methacrylate and 50 wt .-% dimethylaminoethyl methacrylate (EUDRAGIT® E100).
  • the (meth) acrylate copolymer can be obtained in a manner known per se by free-radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. Before processing, it can be brought into suitable particle size ranges by suitable grinding, drying or spraying processes.
  • Suitable devices for the production of the powder are known to the person skilled in the art, e.g. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable mill for large industrial quantities is, for example, a counter jet mill (Multi No. 4200), which is operated at approx. 6 bar overpressure.
  • the average particle size of the powder can be determined as follows:
  • Another well-suited measuring method is laser diffraction to determine the grain size distribution.
  • Commercial devices allow measurement in air (Malvern S3.01 particle sizer) or preferably in liquid media (LOT, Galai CIS 1). Prerequisite for the measurement in Liquids that the polymer does not dissolve in them or change the particles in another way during the measurement.
  • a suitable medium is e.g. B. a highly diluted (about 0.02%) aqueous polysorbate 80 solution.
  • At least 70, preferably 90% of the particles based on the mass (mass distribution) can preferably be in the size range of 1-40 ⁇ m.
  • (meth) acrylate copolymers with an average particle diameter in the range between 1 and 40, preferably between 5 and 35, in particular between 10 and 20 ⁇ m. (Type EUDRAGIT® EPO).
  • Corresponding (meth) acrylate copolymers are e.g. B. from EP-A 181 515 or from DE-PS 1 617 751 known. They are polymers that are soluble or swellable regardless of the pH value and are suitable for drug coatings. Bulk polymerization in the presence of a free radical initiator dissolved in the monomer mixture is a possible preparation process.
  • the polymer can also be prepared by means of solution or precipitation polymerization. The polymer can be obtained in this way in the form of a fine powder, which in the case of substance polymerization by grinding, in solution and precipitation polymerization, for. B. can be reached by spray drying.
  • the (meth) acrylate copolymer consists of 85 to 98% by weight of free-radically polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2 wt .-% (meth) acrylate monomers together with a quaternary ammonium group in the alkyl group.
  • Preferred C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.
  • 2-Trimethylammoniumethyl methacrylate chloride is particularly preferred as the (meth) acrylate monomer with quaternary ammonium groups.
  • a corresponding copolymer, for. B. from 50 - 70 wt .-% methyl methacrylate, 20 - 40 wt .-% ethyl acrylate and 7 - 2 wt .-% 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride.
  • a specifically suitable copolymer contains 65% by weight of methyl methacrylate, 30% by weight of ethyl acrylate and 5% by weight of 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RS).
  • Another suitable (meth) acrylate copolymer can e.g. B. from 85 to less than 93 wt .-% C1- to C4-alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical.
  • Such (meth) acrylate monomers are commercially available and have long been used for retarding coatings.
  • a specifically suitable copolymer contains e.g. B. 60% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 10% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL).
  • the other substance e.g. B. 60% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 10% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL).
  • EUDRAGIT® RL 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride
  • the further substance in the sense of the invention is a substance which is in some way incompatible with the film-forming coating agent, the active ingredient contained in the dosage form and / or with the environment of the dosage form.
  • the other substance can e.g. B. an acid, a base, a plasticizer, a release agent, a pigment, a stabilizer, an antioxidant, another film-forming coating agent or a pharmaceutical agent or a mixture thereof.
  • the other substance is in the form of a solution or dispersion.
  • An acid-sensitive active ingredient is incompatible with (meth) acrylate copolymer containing anionic groups, but is said to have a polymer coating of this type.
  • the anionic groups cause a relatively low pH in the dispersion, for. B. from 2.5 to 3.0. This already causes the active ingredient to become chemically unstable. This effect can be prevented by neutralizing the acidic groups. However, a neutralization necessary to raise the pH abolishes the required gastric juice resistance of the dosage form.
  • the principle according to the invention stabilizes the active ingredient and at the same time achieves the desired gastric juice resistance with only one coating layer. This is a significant simplification.
  • a substrate which contains an acid-sensitive active ingredient can be coated with a gradient composed of a coating agent which is (meth) acrylate copolymer and contains anionic groups which are completely or partially neutralized.
  • a further substance used is a (meth) acrylate copolymer which contains anionic groups and which is not neutralized or is neutralized to a lesser extent than the former, the concentration of the further substance increasing from the inside to the outside.
  • a substrate which contains an acid-sensitive active ingredient can also be coated with a gradient composed of a coating agent, the (meth) acrylate copolymer containing anionic groups and a base.
  • the base or the aqueous solution of the base is used as a further substance, the concentration of the base decreasing from the inside to the outside.
  • Typical bases are aqueous solutions of inorganic bases such as e.g. B. ammonia, alkali or alkaline earth metal hydroxides, such as NaOH or KOH, or organic bases such as. B. Triethanolamine.
  • the anionic groups are neutralized in the immediate vicinity of the acid-sensitive active ingredient, so that the active ingredient is not adversely affected.
  • the anionic (meth) acrylate copolymer is increasingly in the non-neutralized state and can, for. B. develop an enteric effect without a harmful interaction with the active substance takes place.
  • the acid sensitive active ingredient can e.g. B. a protein, a peptide or a proton pump blocker, e.g. B. Omeprazole, Esomeprazole, Lanzoprazole, Rabeprazole, Pantoprazole.
  • An alkali-sensitive active ingredient is incompatible with (meth) acrylate copolymer containing cationic groups, but is said to have a polymer coating of this type.
  • the cationic groups cause a relatively high pH in the dispersion, for. B. from 8.0 to 9.0. This already causes the active ingredient to become chemically unstable. This effect can be prevented by neutralizing the basic groups. However, a neutralization necessary to lower the pH changes the desired pH-dependent release characteristic of the pharmaceutical form.
  • the principle according to the invention stabilizes the active substance and at the same time achieves the desired pH-dependent release characteristic with only one coating layer. This is a significant simplification.
  • a substrate which contains an alkali-sensitive active ingredient can be coated with a gradient of a coating agent, the (meth) acrylate copolymer containing cationic groups, which are completely or partially neutralized.
  • a (meth) acrylate copolymer containing cationic groups is used which is not neutralized or is neutralized less than or less than the former, the concentration of the further substance increasing from the inside out.
  • a substrate which contains an alkali-sensitive active ingredient can also be coated with a gradient consisting of a coating agent which comprises a (meth) acrylate copolymer containing cationic groups and an acid.
  • the acid or the aqueous solution of the acid is used as a further substance, the concentration of the acid decreasing from the inside to the outside.
  • Typical acids are aqueous solutions of inorganic acids such as HCL, H 2 SO 4 , phosphoric acids, organic acids such as. B. acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, succinic acid etc.
  • the cationic groups in the immediate vicinity of the alkali-sensitive active substance are neutralized so that the active substance is not adversely affected.
  • the cationic (meth) acrylate copolymer is increasingly in the non-neutralized state and can, for. B. contribute to a rapid release of the active ingredient in the stomach without causing a harmful interaction with the active ingredient.
  • the alkali sensitive active ingredient can e.g. B may be an analgesic, an antihistamine, a protein, or a peptide.
  • the alkali sensitive active ingredient can e.g. B. acetylsalicylic acid, ranitidine or famotidine or their salt or a stereoisomer thereof.
  • An active ingredient that is sensitive to a pigment should be provided with a polymer coating colored with this pigment.
  • a substrate which contains a pigment-sensitive active ingredient is coated with a gradient composed of a (meth) acrylate copolymer which contains no or only uncritical amounts of a pigment for the active ingredient.
  • a pigment is used in an amount harmful to the active ingredient, which may optionally also be in a mixture with a (meth) acrylate copolymer, the concentration of the pigment increasing from the inside to the outside without any harmful interaction with the Active ingredient takes place.
  • the cationic groups in the immediate vicinity of the alkali-sensitive active substance are neutralized so that the active substance is not adversely affected.
  • the cationic (meth) acrylate copolymer is increasingly in the non-neutralized state and can, for. B. contribute to a rapid release of the active ingredient in the stomach.
  • the pigment-sensitive active ingredient can e.g. B. acetylsalicylic acid or ascorbic acid.
  • the substrates for pharmaceutical applications can e.g. B. active ingredient crystals, active ingredient cores, cores without active ingredient, granules, tablets, pellets or capsules. These can be of regular or irregular shape.
  • the size of granules, pellets or crystals is between 0.01 and 2.5 mm, that of tablets between 2.5 and 30.0 mm.
  • Capsule consist e.g. B. from gelatin, starch or cellulose derivatives.
  • the substrates can contain a biologically active substance (active ingredient) up to 95% and further pharmaceutical auxiliaries up to 99.9% by weight.
  • Usual manufacturing processes are direct pressing, pressing of dry, moist or sinter granules, extrusion and subsequent rounding, moist or dry granulation or direct pelleting (e.g. on plates) or by binding powders (powder layering) to active substance-free balls (nonpareilles) or active substance-containing ones particles.
  • binders such as cellulose and its derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), humectants, disintegrators, lubricants, disintegrants, (meth) acrylates, starch and their derivatives, sugar solubilizers or others.
  • Those with two or more two-substance nozzles or one or more three-substance nozzles can be used as the spray device.
  • one of the nozzle openings for compressed air is used to atomize the simultaneously sprayed liquid.
  • the further or the two further spray nozzles serve to eject the respective film-forming coating agent.
  • To execute the The process therefore requires either at least two two-component nozzles, one spraying the first film-forming coating agent and the liquid with the other substance, or a three-component nozzle spraying both at the same time.
  • the flow rates of the sprayed liquids can be adjusted independently of one another by setting parameters such as. B. influence the pump performance or the spray pressure and / or the air flow rates.
  • the settings of the spray devices can be made manually during the spraying process.
  • spray gun Pilot SIL XII two-substance nozzle; manufacturer: Walther, Wuppertal, Germany
  • model “Concentric Dual-Feed Nozzle” three-substance nozzle, manufacturer: ShinEtsu, Japan
  • model 946-S15 three-substance nozzle, Manufacturer: Düsen Schlick GmbH, D-96253 Untersiemau, Germany
  • the spray application is carried out by means of one or more spray devices which, individually or together, have at least two separate nozzles for liquids and overlap their spray jets.
  • the film-forming coating agent and sprayable form of the further substance are sprayed in such a way that the individual portions mix during the spraying process, the mixture hits the substrate and then after Evaporation of the liquid forms a continuous film coating, whereby the dosage form or the component of a dosage form is obtained,
  • the amounts of the individual portions are varied during the spraying process in such a way that the coating agent and the further substance, based on the dried film coating, are present from the inside out in a concentration gradient. Since it is not absolutely necessary for the gradient to extend over the entire layer thickness of the coating.
  • the simultaneous spraying is preferably carried out at a respective spray pressure in the range from 0.6 to 2.0, preferably from 0.8 to 1.5, bar.
  • the spray application can e.g. B. in a drum coater, a coating pan, a fluidized bed device or a spray classifier.
  • the spray application can be carried out by means of hand-operated spray devices. However, better and more reproducible results are usually achieved by means of permanently installed spray devices, so that these are preferred.
  • the gradient can e.g. B. be linear and extend over the entire layer thickness.
  • the concentration of the film-forming coating agent rises constantly, the concentration of the further substance decreases constantly or vice versa.
  • the gradient can be linear, but only over part of the layer thickness z. B. extend 10 to 90% of the layer thickness, the gradient being in the inner region of the layer, in the central region of the layer or in the outer region of the layer. This is achieved by spraying the additional substance only temporarily in increasing or decreasing amounts, while the film-forming coating agent is sprayed during the entire spraying process.
  • the further substance is a further film-forming coating agent, this can at times be sprayed alone at the beginning, at the end of the spraying process or in the middle of the spraying process.
  • the gradient can e.g. B. not be linear.
  • the concentration of the film-forming coating agent increases, for. B. exponentially or with another function, the concentration of the further substance decreases exponentially or with another function or vice versa.
  • the gradient can e.g. B. be carried out in stages.
  • the concentration of the film-forming coating agent increases gradually, that
  • the variation of the sprayed quantities of the individual portions can, for. B. can be achieved by spraying a single portion in a constant amount, while the other single portion are sprayed over time in increasing amounts or in decreasing amounts. Likewise, e.g., a single portion can also be sprayed in increasing amounts, while a decreasing amount is sprayed from the other single portion. It is obvious to the person skilled in the art that the gradient types mentioned are only given by way of example and can be combined or modified in a variety of ways.
  • Drum coaters, coating pans, fluidized bed devices or spray classifiers, containing as the spray device one or more, in particular permanently installed, three-substance nozzles are particularly preferred for carrying out the method.
  • Coated pharmaceutical forms or parts of pharmaceutical forms or food supplements or parts thereof can be produced or obtained by means of the method according to the invention.
  • the sprayed individual portions are mixed with one another in fractions of a second during the spray application and, due to the practically simultaneous evaporation of the water, form a polymer matrix on the surface of the substrates.
  • the molecular matrix structure obtained is therefore likely to be different from a matrix structure which is formed when both film-forming coating agents are already contained in a polymer dispersion before spraying. Despite this difference, the quality of the coating, e.g. B. gloss or uniformity, no impairments compared to conventional methods found.
  • the film-forming coating agent is preferably in the form of sprayable dispersions.
  • the dispersions can e.g. B one Solids content of 10 to 60, preferably 20 to 40 wt .-% (meth) acrylate copolymer included.
  • the (meth) acrylate copolymers are finely distributed in water in the form of particles with particle sizes in the range of, for. B. 5 nm - 30 microns before.
  • the dispersions are stable on their own. When water is removed by drying after spraying, the particles combine and give continuous (meth) acrylate copolymer coatings on the respective substrate.
  • Plasticizers generally have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or amino groups. Citrates, phthalates, sebacates, castor oil are suitable. Examples of suitable plasticizers are alkyl citrate, propylene glycol, glycerol ester, alkyl phthalate, alkyl sebacate, sucrose ester, sorbitan ester, diethyl sebacate, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 4,000 to 20,000.
  • Preferred plasticizers are tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate. Usual amounts are between 1 and 20, preferably 2 to 10 wt .-%, based on the (meth) acrylate copolymer.
  • emulsifiers are contained in the coating agents, they should be toxicologically safe. In principle, nonionic emulsifiers are preferred for pharmaceuticals. Suitable emulsifier classes are ethoxylated fatty acid esters or ethers, ethoxylated sorbitan ethers, ethoxylated alkylphenols, glycerol or sugar esters or wax derivatives
  • Suitable emulsifiers are, for example, polyoxyethylene glycerol monolaurate, polyoxyethylene glycerol monostearate, polyoxyethylene 25-cetyl stearate, polyoxyethylene (25) oxypropylene monostearate, polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene 16-tert.-octylphenol, polyoxyethylene-20-methylene glycol, ethoxylated ethoxylate (1000) methylene glycol, ethoxylated ethoxylated ethoxylated ether , Polyoxyethylene sorbitol wool wax derivatives, polyoxyethylene (25) propylene glycol stearate, polyoxyethylene sorbitol ester polyoxyethylene 25 cetyl stearate, polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene 16 tert.octylphenol and polyoxyethylene 20 cetyl ether.
  • polyoxyethylene glycerol monolaurate polyoxyethylene
  • Drying agents have the following properties: they have large specific surfaces, are chemically inert, are easy to pour and have fine particles. Because of these properties, they can advantageously be homogeneously distributed in melts and reduce the stickiness of polymers which contain highly polar comonomers as functional groups.
  • drying agents are:
  • Barium sulfate, carbon black and cellulose Barium sulfate, carbon black and cellulose.
  • release agents are: Esters of fatty acids or fatty acid amides, aliphatic, long-chain carboxylic acids, fatty alcohols and their esters, montan or paraffin waxes and metal soaps, particularly mentionable are glycerol monostearate, stearyl alcohol, glycerol behenic acid esters, cetyl alcohol, palmitic acid, cannula wax, beeswax etc.
  • auxiliaries B to name stabilizers, dyes, antioxidants, wetting agents, pigments, glossing agents etc. They primarily serve as processing aids and are intended to ensure a safe and reproducible manufacturing process and good long-term storage stability.
  • Other pharmaceutically customary auxiliaries can e.g. B. in amounts of 0.001% by weight to 200% by weight, preferably 0.1 to 100, particularly preferably 5 to 50% by weight, based on the copolymer.
  • Sodium hydroxide solution (NaOH) is added to the EUDRAGIT ® dispersion diluted with water and stirred until dissolved.
  • the pH is about 5.5.
  • the solids are dispersed in water using a homogenizer.
  • Spray liquid 3 polymer dispersion
  • Titanium dioxide 5.3 g
  • HPMC hydroxypropyl cellulose

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln oder Teilen davon, durch Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen oder von Substraten für Anwendungen als Nahrungsergänzungsmittel für Mensch oder Tier mit einem filmbildenden Überzugsmittel, das in Mischung mit mindestens einer weiteren, für die genannten Zwecke geeigneten Substanz vorliegt, wobei das filmbildende Überzugsmittel und die weitere Substanz zunächst voneinander getrennt als flüssige, versprühbare Einzelportionen vorliegen und mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen über mindestens zwei getrennte Düsen für Flüssigkeiten verfügen und deren Sprühstrahlen überlappen, so versprüht werden, dass sich die aus den getrennten Düsen versprühten Einzelportionen während des Sprühvorgangs vermischen, das Gemisch auf das Substrat einen durchgehenden Filmüberzug ausbildet, wodurch die das Nahrungsergänzungsmittel, die Arzneiform oder der Teil davon erhalten wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Überzugsmittel und die weitere Substanz von innen nach aussen in einem Konzentrationsgradienten vorliegen.

Description

Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen und Nahrungsergänzungsmitteln mit Konzentrationsgradienten im Überzug
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen und Nahrungsergänzungsmitteln mit Konzentrationsgradienten im Überzug
Stand der Technik
Abletshauser C.B., beschreibt in „Film coating ofpellets with insoluble polymers obtained in situ crosslinking in fluidized bed" in Journal of Controlled Release 27 (1993), S. 149 - 156, ein Verfahren, bei dem ein filmbildendes Polymer, Natrium-Alginat, in wäßriger Lösung und ein Vernetzungsmittel, z. B. eine CaCI2-Lösung oder ein (Meth)acrylat-Copolymer mit tertiären Aminogruppen- Resten (EUDRAGIT E®), gleichzeitig aus zwei getrennten Spraydüsen auf wirkstoffhaltige Pellets aufgesprüht werden. Der Filmauftrag kann z. B. in einem Wirbelschichtgerät mit zwei darin installierten Sprühdüsen erfolgen. Das Verfahren ist gegenüber einem sequentiellen Auftrag beider Komponenten im Ergebnis annähernd gleichwertig, erbringt jedoch den Vorteil der Zeitersparnis.
WO 00/05307 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Überzugs- und Bindemittels für orale oder dermale Arzneiformen bestehend aus (a) 35 - 98 Gew.-% eines Copolymers, bestehend aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Estern der Acryl- oder Methacrylsäure und weiteren (Meth)acrylat- Monomeren, die funktioneile tertiäre Ammoniumgruppen aufweisen und (b) 1 - 50 Gew.-% eines Weichmachers sowie 1 - 15 Gew.-%, eines Emulgators mit einem HLB-Wert von mindestens 14 wobei die Komponenten (a), (b) und (c) mit oder ohne Zusatz von Wasser und gegebenenfalls unter Zusatz eines pharmazeutischen Wirkstoffs und weiterer üblicher Zuschlagstoffe miteinander vermengt werden und das Überzugs- und Bindemittel durch Schmelzen, Gießen, Ausstreichen oder Aufsprühen hergestellt wird, wobei das Copolymer (a) in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1 - 40 μm eingebracht wird.
Als Zusatzstoffe können Pigmente eingearbeitet werden. In der Regel dispergiert man Aluminium- oder Eisenoxidpigmente. Übliche Einsatzmengen für Pigmente liegen zwischen 20 und 60 Gew.-%, bezogen auf die Polymermischung. Wegen des hohen Pigmentbindevermögens können jedoch auch Mengen bis zu 100 Gew.-% verarbeitet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Hinzufügen von Pigmenten in konzentrierter Form als Endschicht. Der Auftrag erfolgt als Pulver oder aus wäßriger Suspension mit 5 - 30 % Feststoffgehalt durch Sprühen. Die notwendige Menge ist niedriger als bei der Einarbeitung in die Polymerschicht und beträgt 0,1 - 2 % bezogen auf das Gewicht der Arzneiform.
EP-A 0 848 960 beschreibt ein Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus (a1) 55 - 99,9 Gew.-% eines (Meth)acrylatcopolymer aus strukturellen und funktioneilen Monomeren, wobei die funktionellen Monomeren tertiäre oder quatemäre Aminogruppen aufweisen, (a2) 0,1 - 45 Gew.-% eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren und (b) 25 - 80 Gew.-%, bezogen auf die Summe von (a1) und (a2), eines Weichmachers. Die Herstellung eines transdermalen Therapiesystems kann erfolgen, indem ein pharmazeutischer Wirkstoff durch Beschichtung oder durch Sprühen oder Bestreichen von Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Schmelzen eines Haft- und Bindemittels und anschließendes Trocknen bzw. Abkühlen eingearbeitet wird
Aufgabe und Lösung
Es besteht ein ständiger Bedarf an Formulierungen für Arzneiformen oder Teilen davon, mit deren Hilfe auf neue oder bekannte Wirkstoffe mit speziellen Freigabeprofilen verabreicht werden können. Mischüberzüge aus zwei oder mehr untereinander interaktiver Komponenten haben sich als hilfreich und sehr flexibel erwiesen. So kann die z. B. Wirkstofffreigabe von (Meth)acrylat- Copolymer-Überzügen durch den Zusatz von Stoffen wie organischen Säuren oder Emulgatoren erheblich beeinflußt und in gewünschten Bereichen gesteuert werden. Ebenso sind Mischungen aus zwei (Meth)acrylat-Copolymer-Typen mit für sich genommen sehr unterschiedlichen Freigabeprofilen bekannt, die in Kombination neue Anwendungen eröffnen.
Ein Nachteil vieler dieser Kombinationen besteht unter anderem darin, daß Unverträglichkeiten der Komponenten untereinander oder Unverträglichkeiten mit dem in der Arzneiform enthaltenen Wirkstoff auftreten können.
Es wurde als Aufgabe gesehen, ein Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen bereitzustellen, daß es ermöglicht die Eigenschaften von Mischüberzügen aus miteinander interaktiven, d. h. sich gegenseitig beeinflussenden Komponenten zu nutzen, dabei aber Probleme mit Unverträglichkeiten weitgehend zu mindern oder zu vermeiden. Die Aufgabe wird gelöst durch ein
Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen oder
Nahrungsergänzungsmitteln oder Teilen davon,
durch Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen oder von Substraten für Anwendungen als Nahrungserganzungsmittel für Mensch oder Tier mit einem filmbildenden Uberzugsmittel, das in Mischung mit mindestens einer weiteren, für die genannten Zwecke geeigneten Substanz vorliegt,
wobei das filmbildende Uberzugsmittel und die weitere Substanz zunächst voneinander getrennt als flüssige, versprühbare Einzelportionen in Form einer Lösung oder Dispersion vorliegen und
mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen über mindestens zwei getrennte Düsen für Flüssigkeiten verfügen und deren Sprühstrahlen überlappen,
so versprüht werden, daß sich die aus den getrennten Düsen versprühten Einzelportionen während des Sprühvorgangs vermischen, das Gemisch auf das Substrat auftrifft und darauf nach dem Abdampfen der Flüssigkeit einen durchgehenden Filmüberzug ausbildet, wodurch die Arzneiform, das Nahrungserganzungsmittel oder der Teil davon erhalten wird,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Mengen der Einzelportionen während des Sprühvorgangs so variiert werden, daß das Uberzugsmittel und die weitere Substanz bezogen auf den getrockneten Filmüberzug von innen nach außen in einem Konzentrationsgradienten vorliegen. Ausführung der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln oder Teilen davon
durch Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen mit einem filmbildenden Uberzugsmittel, das in Mischung mit mindestens einer weiteren, für die genannten Zwecke geeigneten Substanz vorliegt,
wobei das filmbildende Uberzugsmittel und die weitere Substanz zunächst voneinander getrennt als flüssige, versprühbare Einzelportionen in Form einer Lösung oder Dispersion vorliegen und
mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen über mindestens zwei getrennte Düsen für Flüssigkeiten verfügen und deren Sprühstrahlen überlappen,
so versprüht werden, daß sich die aus den getrennten Düsen versprühten Einzelportionen während des Sprühvorgangs im Sprühnebel vermischen, das Gemisch auf das Substrat auftrifft und darauf nach dem Abdampfen der Flüssigkeit einen durchgehenden Filmüberzug ausbildet, wodurch die Arzneiform, das Nahrungserganzungsmittel oder der Teil davon erhalten wird,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Mengen der Einzelportionen während des Sprühvorgangs so variiert werden, daß das Uberzugsmittel und die weitere Substanz bezogen auf den getrockneten Filmüberzug von innen nach außen in einem Konzentrationsgradienten vorliegen.
Filmbildendes Uberzugsmittel
Unter filmbildenden Überzugsmitteln sind im Sinne der Erfindung alle pharmazeutisch gebräuchlichen polymeren Uberzugsmittel zu verstehen, wie z. B. Cellulosederivate oder (Meth)acrylat-Copolymere. Das filmbildende Uberzugsmittel kann abgesehen von der weiteren Substanz, mit der die Gradientenmischung erzeugt wird, noch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z. B. Weichmacher und/oder einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten. Das filmbildende Uberzugsmittel kann in Form einer organischen Lösung oder bevorzugt in Form einer Dispersion vorliegen.
Bevorzugt ist das filmbildende Uberzugsmittel ein (Meth)acrylat-Copolymer.
(Meth)acrylat-Copolvmere
(Typen EUDRAGIT® L, S, FS und NE)
Das (Meth)acrylat-Copolymere besteht zu 40 bis 100, bevorzugt zu 45 bis 99, insbesondere zu 85 bis 95 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C bis C - Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und kann 0 bis 60, bevorzugt 1 bis 55, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomere mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthalten.
In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxyethylacrylat enthalten sein.
C bis C -Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.
Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest kann z. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein.
Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55).
EUDRAGIT® L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L.
EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L 100-55.
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).
Besonders gut geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS). EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.
Geeignet sind z. B. neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® NE).
EUDRAGIT® NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat.
Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird. Typ EUDRAGIT® mit mittlerem Gehalt an Methacrylsäure
Geeignet sind ebenfalls anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarem Monomeren, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 °C beträgt. (Typ EUDRAGIT® mit mittlerem Gehalt an Methacrylsäure).
Das Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von
20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,
20 bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Methylacrylat und gegebenenfalls
0 bis 40, bevorzugt 5 bis 35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat zusammen, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers (ohne Weichmacherzusatz) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60, bevorzugt 40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55 °C beträgt.
Das (Meth)acιNlat-Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben angegebenen Mengenanteilen. In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein.
Kationische (Meth)acrylat-Copolymere
Typen EUDRA GIT® E / EPO
Das (Meth)acrylat-Copolymer setzt sich aus 30 bis 80 Gew.-% radikalisch polymerisierten C bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 70 bis 20 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer tertiären Aminogruppe im Alkylrest zusammen.
Geeignete Monomere mit funktionellen tertiären Aminogruppen sind in US 4 705 695, Spalte 3, Zeile 64 bis Spalte 4, Zeile 13 aufgeführt. Insbesondere zu nennen sind Dimethylaminoethylacrylat, 2- Dimethylaminopropylacrylat, Dimethylaminopropylmethacrylat, Dimethylaminobenzylacrylat, Dimethylaminobenzylmethacrylat, (3- Dimethylamino-2,2-dimethly)propylacrylat, Dimethylamino-2,2- dimethly)propylmethacrylat, (3-Diethylamino-2,2-dimethly)propylacrylat und Diethylamino-2,2-dimethly)propylmethacrylat. Besonders bevorzugt ist Dimethylaminoethylmethacrylat.
Der Gehalt der Monomere mit tertiären Ammoniumgruppen im Copolymeren kann vorteilhafterweise zwischen 20 und 70 Gew.-%, bevorzugt zwischen 40 und 60 Gew.-% liegen. Der Anteile der C bis C4-Alkylestem der Acryl- oder Methacrylsäure beträgt 70 - 30 Gew.-%. Zu nennen sind Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat. Ein geeignetes (Meth)acrylatcopolymer mit tertiären Aminogruppen kann z. B. aus 20 - 30 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 30 Gew.-% Butylmethacrylat und 60 - 40 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat aufgebaut sein.
Ein konkret geeignetes handelsübliches (Meth)acrylatcopolymer mit tertiären Aminogruppen ist z. B. aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Butylmethacrylat und 50 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat aufgebaut (EUDRAGIT® E100).
Das (Meth)acrylat-Copolymere kann in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten werden. Es kann vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in geeignete Teilchengrößenbereich gebracht werden.
Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.
Die mittlere Teilchengröße der Pulver kann wie folgt bestimmt werden:
- Durch Luftstrahlsiebung zur einfachen Aufteilung des Mahlproduktes in wenige Fraktionen. Diese Methode ist in diesem Meßbereich etwas ungenauer als die Alternativen.
- Eine weitere gut geeignete Meßmethode ist die Laserbeugung zur Bestimmung der Korngrößenverteilung. Handelsübliche Geräte erlauben die Messung in Luft (Fa. Malvern S3.01 Partikelsizer) oder bevorzugt in flüssigen Medien (Fa. LOT, Galai CIS 1 ). Voraussetzung für die Messung in Flüssigkeiten ist, das sich das Polymer darin nicht löst oder die Teilchen auf eine andere Weise während der Messung verändern. Ein geeignetes Medium ist z. B. eine stark verdünnte (ca. 0,02%ige) wäßrige Polysorbat 80 Lösung. - Mindestens 70, bevorzugt 90 % der Teilchen bezogen auf die Masse (Masseverteilung) können bevorzugt im Größenbereich von 1 - 40 μm liegen.
Bevorzugt sind (Meth)acrylat-Copolymere mit einem mittleren Teilchendurchmesser muß im Bereich zwischen 1 und 40, bevorzugt zwischen 5 und 35, insbesondere zwischen 10 und 20 μm liegen. (Typ EUDRAGIT® EPO).
Typen EUDRAGIT® RS/RL
Entsprechende (Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 1 617 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzügen geeignet sind. Als mögliches Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.
Das (Meth)acrylat-Copolymer, setzt sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammen.
Bevorzugte C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.
Als (Meth)acrylat Monomer mit quaternären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.
Ein entsprechendes Copolymer, kann z. B. aus 50 - 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 40 Gew.-% Ethylacrylat und 7 - 2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat- Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS).
Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat- Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL). Die weitere Substanz
Die weitere Substanz im Sinne der Erfindung ist eine Substanz, die sich in irgendeiner Weise unverträglich mit dem filmbildenden Uberzugsmittel, dem in der Arzneiform enthaltenen Wirkstoff und/oder mit der Umgebung der Arzneiform verhält. Die weitere Substanz kann z. B. eine Säure, eine Base, ein Weichmacher, ein Trennmittel, ein Pigment, ein Stabilisator, ein Antioxidanz, ein weiteres filmbildendes Uberzugsmittel oder ein pharmazeutischer Wirkstoff oder eine Mischung davon sein. Die weitere Substanz liegt in Form einer Lösung oder Dispersion vor.
Anwendungen
Allgemeines Anwendungsbeispiel 1 :
Ein säureempfindlicher Wirkstoff ist unverträglich mit (Meth)acrylat-Copolymer, enthaltend anionische Gruppen, soll aber einem Polymerüberzug diese Typs erhalten.
Die anionischen Gruppen bewirken in der Dispersion einen relativ niedrigen pH- Wert z. B. von 2,5 bis 3,0. Dieser bewirkt an sich bereits eine chemische Instabilität des Wirkstoffs. Dieser Effekt kann durch die Neutralisation der sauren Gruppen verhindert werden. Eine zur Anhebung des pHs notwendige Neutralisation hebt jedoch die erforderliche Magensaftresistenz der Arzneiform auf. Eine dem Stand der Technik entsprechende Isolierschicht aus einem neutralen Polymer, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, würde einen hohen Produktionsaufwand und eine umfangreiche Analytik erfordern. Durch das erfindungsgemäße Prinzip wird eine Stabilisierung des Wirkstoffs und zugleich die gewünschte Magensaftresistenz mit nur einer Überzugsschicht erreicht. Dies stellt eine erhebliche Vereinfachung dar. Ein Substrat, das einen säureempfindlichen Wirkstoff enthält, kann in diesem Fall mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat- Copolymer, enthaltend anionische Gruppen ist überzogen werden, welche ganz oder teilweise neutralisiert sind.
Als weitere Substanz setzt man (Meth)acrylat-Copolymer, enthaltend anionische Gruppen ist, ein, welches nicht oder geringer als das erstgenannte neutralisiert ist, überzieht, wobei die Konzentration der weiteren Substanz von innen nach außen zunimmt.
Ein Substrat, das einen säureempfindlichen Wirkstoff enthält, kann in diesem Fall auch mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat- Copolymer, enthaltend anionische Gruppen, und einer Base überzogen werden.
Als weitere Substanz setzt man die Base bzw. die wäßrige Lösung der Base ein, wobei die Konzentration der Base von innen nach außen abnimmt. Typische Basen sind wäßrige Lösungen von anorganischen Basen wie z. B. Ammoniak, Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, wie NaOH oder KOH, oder organische Basen wie z. B. Triethanolamin.
In der unmittelbaren Umgebung des säureempfindlichen Wirkstoffs sind in beiden Fällen die anionischen Gruppen neutralisiert, so daß der Wirkstoff nicht beeinträchtigt wird. Nach außen hin liegt das anionische (Meth)acrylat- Copolymer zunehmend im nicht neutralisierten Zustand vor und kann so z. B. eine magensaftresistente Wirkung entfalten, ohne daß eine schädliche Wechselwirkung mit dem Wirkstoff stattfindet. Der säureempfindliche Wirkstoff kann z. B. ein Protein, ein Peptid oder ein Protonenpumpenblocker, z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lanzoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol sein.
Allgemeines Anwendungsbeispiel 2:
Ein alkaliempfindlicher Wirkstoff ist unverträglich mit (Meth)acrylat-Copolymer enthaltend kationische Gruppen, soll aber einem Polymerüberzug diese Typs erhalten.
Die kationischen Gruppen bewirken in der Dispersion einen relativ hohen pH- Wert z. B. von 8,0 bis 9,0. Dieser bewirkt an sich bereits eine chemische Instabilität des Wirkstoffs. Dieser Effekt kann durch die Neutralisation der basischen Gruppen verhindert werden. Eine zur Senkung des pHs notwendige Neutralisation verändert jedoch die gewünschte pH-abhängige Freisetzungscharakteristik der Arzneiform. Eine dem Stand der Technik entsprechende Isolierschicht aus einem neutralen Polymer, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, würde einen hohen Produktionsaufwand und eine umfangreiche Analytik erfordern. Durch das erfindungsgemäße Prinzip wird eine Stabilisierung des Wirkstoffs und zugleich die gewünschte pH- abhängige Freisetzungscharakteristik mit nur einer Überzugsschicht erreicht. Dies stellt eine erhebliche Vereinfachung dar.
Ein Substrat, das einen alkaliempfindlichen Wirkstoff enthält, kann in diesem Fall mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat- Copolymer, enthaltend kationische Gruppen, ist überzogen werden, welche ganz oder teilweise neutralisiert sind. Als weitere Substanz setzt man ein (Meth)acrylat-Copolymer, enthaltend kationische Gruppen, ein, welches nicht oder geringer als das erstgenannte neutralisiert ist, überzieht, wobei die Konzentration der weiteren Substanz von innen nach außen zunimmt.
Ein Substrat, das einen alkaliempfindlichen Wirkstoff enthält, kann in diesem Fall auch mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das ein (Meth)acrylat-Copolymer, enthaltend kationische Gruppen, und einer Säure überzogen werden.
Als weitere Substanz setzt man die Säure bzw. die wäßrige Lösung der Säure ein, wobei die Konzentration der Säure von innen nach außen abnimmt. Typische Säuren sind wäßrige Lösungen anorganischer Säuren wie HCL, H2SO4, Phosphorsäuren, organischer Säuren wie z. B. Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure etc..
In der unmittelbaren Umgebung des alkaliempfindlichen Wirkstoffs sind die kationischen Gruppen neutralisiert, so daß der Wirkstoff nicht beeinträchtigt wird. Nach außen hin liegt das kationische (Meth)acrylat-Copolymer zunehmend im nicht neutralisierten Zustand vor und kann so z. B. zu einer raschen Freisetzung des Wirkstoffs im Magen beitragen, ohne daß eine schädliche Wechselwirkung mit dem Wirkstoff stattfindet.
Der alkaliempfindliche Wirkstoff kann z. B ein Analgetikum, ein Antihistaminikum, ein Protein, oder ein Peptid sein. Der alkaliempfindliche Wirkstoff kann z. B. Acetylsalicylsäure, Ranitidin oder Famotidin oder deren Salz oder ein Stereoisomer davon sein. Allgemeines Anwendungsbeispiel 3:
Ein gegenüber einem Pigment empfindlicher Wirkstoff, soll mit einem mit diesem Pigment gefärbten Polymerüberzug versehen werden.
Ein Substrat, das einen pigmentempfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem (Meth)acrylat-Copolymer ist, welches kein oder für den Wirkstoff nur unkritische Mengen eines Pigmentes enthält, überzogen werden.
Als weitere Substanz setzt man ein Pigment in einer für den Wirkstoff schädlichen Menge ein, das gegebenenfalls auch in Mischung mit einem (Meth)acrylat-Copolymer vorliegen kann, wobei die Konzentration des Pigments von innen nach außen zunimmt, ohne daß eine schädliche Wechselwirkung mit dem Wirkstoff stattfindet.
In der unmittelbaren Umgebung des alkaliempfindlichen Wirkstoffs sind die kationischen Gruppen neutralisiert, so daß der Wirkstoff nicht beeinträchtigt wird. Nach außen hin liegt das kationische (Meth)acrylat-Copolymer zunehmend im nicht neutralisierten Zustand vor und kann so z. B. zu einer raschen Freissetzung des Wirkstoffs im Magen beitragen.
Der pigmentempfindliche Wirkstoff kann z. B. Acetylsalicylsäure oder Ascorbinsäure sein.
Substrate
Die Substrate für pharmazeutische Anwendungen können z. B. Wirkstoffkristalle, wirkstoffhaltige Kerne, Kerne ohne Wirkstoff, Granulate, Tabletten, Pellets oder Kapseln sein. Diese können von regelmäßiger oder unregelmäßiger Form sein. Die Größe von Granulaten, Pellets oder Kristallen liegt zwischen 0,01 und 2,5 mm, die von Tabletten zwischen 2,5 und 30,0 mm. Kapsel bestehen z. B. aus Gelatine, Stärke oder Cellulosederivaten.
Die Substrate können eine biologisch aktive Substanz (Wirkstoff) bis zu 95 % sowie weitere pharmazeutische Hilfsstoffe bis zu 99,9 Gew.-% enthalten.
Übliche Herstellungsverfahren sind direktes Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z.B. auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder layering) auf wirkstofffreie Kugeln (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln.
Neben dem Wirkstoff können weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten sein, wie z. B. Bindemittel, wie Zellulose und deren Derivate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer, Gleitmittel, Sprengmittel, (Meth)acrylate, Stärke und deren Derivate, Zucker Solubilisatoren oder andere.
Sprühvorrichtung
Als Sprühvorrichtung können solche mit zwei oder mehreren Zweistoffdüsen oder eine oder mehreren Dreistoffdüsen eingesetzt bzw. verwendet werden.
Bei einer Zweistoffdüse oder einer Dreistoffdüse ist jeweils eine der Düsenöffnungen für Druckluft zur Zerstäubung der gleichzeitig versprühten Flüssigkeit belegt. Die weitere bzw. die beiden weiteren Sprühdüsen dienen zum Ausstoß des jeweiligen filmbildenden Überzugsmittels. Zur Ausführung des Verfahrens benötigt man daher entweder zumindest zwei Zweistoffdüsen, wobei je eine das erste filmbildende Uberzugsmittel und die Flüssigkeit mit der weiteren Substanz versprüht oder eine Dreistoffdüse, die beide gleichzeitig versprüht.
Die Fördermengen der versprühten Flüssigkeiten lassen sich unabhängig voneinander durch die Einstellung von Parametern wie z. B. der Pumpenleistungen bzw. den Sprühdruck und/oder die Luftfördermengen beeinflussen. Im Prinzip können die Einstellungen der Sprühvorrichtungen manuell, während des Sprühvorgangs vorgenommen werden. Um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, ist es bevorzugt die Fördermengen der versprühten Flüssigkeiten beeinflussenden Parameter mittels festgelegter Programme z. B. auf elektronischem Wege zu steuern bzw. zu regeln.
Beispiele für handelsübliche Sprühvorrichtungen sind z. B. die Sprühpistole Pilot SIL XII, (Zweifach-Zweistoffdüse; Hersteller Fa. Walther, Wuppertal, Deutschland), das Modell „Concentric Dual-Feed Nozzle" (Dreistoffdüse, Hersteller Fa. ShinEtsu, Japan) oder Modell 946-S15 (Dreistoffdüse, Hersteller Fa. Düsen Schlick GmbH, D-96253 Untersiemau, Deutschland).
Sprühauftrag
Der Sprühauftrag erfolgt mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen über mindestens zwei getrennte Düsen für Flüssigkeiten verfügen und deren Sprühstrahlen überlappen.
Das filmbildende Uberzugsmittel und versprühbare Form der weiteren Substanz werden so versprüht, daß sich die Einzelportionen während des Sprühvorgangs vermischen, das Gemisch auf das Substrat auftrifft und darauf nach dem Abdampfen der Flüssigkeit einen durchgehenden Filmüberzug ausbildet, wodurch die Arzneiform oder der Bestandteil einer Arzneiform erhalten wird,
Die Mengen der Einzelportionen werden während des Sprühvorgangs so variiert, daß das Uberzugsmittel und die weitere Substanz bezogen auf den getrockneten Filmüberzug von innen nach außen in einem Konzentrationsgradienten vorliegen. Da bei ist nicht zwingend notwendig, daß sich der Gradient über die gesamte Schichtdicke des Überzugs erstreckt.
Um eine gute Mischung zu gewährleisten erfolgt das simultane Versprühen bevorzugt bei einem jeweiligen Sprühdruck im Bereich von 0,6 bis 2,0, bevorzugt von 0,8 bis 1 ,5 bar.
Der Sprühauftrag kann z. B. in einem Trommel-Coater, einem Dragierkessel, einem Wirbelschichtgerät oder einem Sprühsichter erfolgen.
Der Sprühauftrag kann mittels von Hand geführter Sprühvorrichtungen erfolgen. Bessere und reproduzierbarere Resultate werden jedoch meist mittels fest installierter Sprühvorrichtungen erzielt, so daß diese bevorzugt sind.
Gradienten
Im Sinne der Erfindung können unterschiedliche Gradienten auf unterschiedliche Weise erzeugt werden.
Der Gradient kann z. B. linear ausgeführt sein und sich über die gesamte Schichtdicke erstrecken. Die Konzentration des filmbildenden Uberzugsmittels steigt konstant, die Konzentration der weitere Substanz nimmt konstant ab oder umgekehrt. Der Gradient kann linear sein, sich aber nur über einen Teil der Schichtdicke z. B. 10 bis 90 % der Schichtdicke erstrecken, wobei sich der Gradient in inneren Bereich der Schicht, im mittleren Bereich der Schicht oder im äußeren Bereich der Schicht befinden. Dies wird erreicht indem die weitere Substanz nur zeitweise in steigender oder abnehmender Menge versprüht wird, während das filmbildende Uberzugsmittel während des ganzen Sprühvorgang versprüht wird. Im Falle, daß die weitere Substanz ein weiteres filmbildendes Uberzugsmittel ist, kann dieses an Anfang, am Ende des Sprühvorgangs oder in der Mitte des Sprühvorgangs zeitweise auch alleine versprüht werden.
Der Gradient kann z. B. nicht linear ausgeführt sein.
Die Konzentration des filmbildende Uberzugsmittel steigt z. B. exponentiell oder mit anderer Funktion an, die Konzentration der weitere Substanz nimmt exponentiell oder mit anderer Funktion ab oder umgekehrt.
Der Gradient kann z. B. stufenweise ausgeführt sein.
Die Konzentration des filmbildende Uberzugsmittel steigt stufenweise , die
Konzentration der weitere Substanz nimmt stufenweise ab oder umgekehrt.
Die Variation die versprühten Mengen der Einzelportionen kann z. B. dadurch erreicht werden, indem eine Einzelportion in konstanter Menge versprüht wird, während die andere Einzelportion über die Zeit in steigenden Mengen oder in abnehmenden Mengen versprüht werden. Ebenso kann z. B. auch eine Einzelportion in steigender Menge versprüht werden, während von der anderen Einzelportion eine abnehmende Menge versprüht wird. Dem Fachmann ist offensichtlich, daß die genannten Gradiententypen nur beispielhaft angeführt sind und sich in mannigfaltiger Weise kombinieren oder abändern lassen.
Gerätschaften
Besonders bevorzugt zur Ausführung des Verfahrens sind Trommelcoater, Dragierkessel, Wirbelschichtgeräte oder Sprühsichter, enthaltend als Sprühvorrichtung eine oder mehrere, insbesondere fest installierte, Dreistoffdüsen.
Überzogene Nahrungserganzungsmittel oder Arzneiformen
Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens sind überzogene Arzneiformen oder Teile von Arzneiformen oder Nahrungserganzungsmittel oder Teile davon, herstellbar bzw. erhältlich. Die versprühten Einzelportionen werden dabei während des Sprühauftrags in Bruchteilen von Sekunden miteinander vermischt und bilden durch das praktisch gleichzeitige einhergehende Abdampfen des Wassers eine Polymermatrix auf der Oberfläche der Substrate. Die erhaltene molekulare Matrixstruktur dürfte daher von einer Matrixstruktur, die entsteht wenn beide filmbildende Überzugsmitteln bereits vor dem Versprühen in einer Polymerdispersion enthalten ist, verschieden sein. Trotz dieses Unterschieds werden bei der Qualität des Überzugs, z. B. Glanz oder Gleichmäßigkeit, keine Beeinträchtigungen im Vergleich zu konventionellen Verfahren festgestellt.
Dispersionen
Das filmbildenden Uberzugsmittel liegt bevorzugt in Form von versprühbaren Dispersionen vor. Die Dispersionen können z. B einen Feststoffgehalt von 10 bis 60, bevorzugt 20 bis 40 Gew.-% (Meth)acrylat- Copolymer enthalten. Im Wasser fein verteilt liegen die (Meth)acrylat- Copolymere in Form von Teilchen mit Teilchengrößen im Bereich von z. B. 5 nm - 30 μm vor. Die Dispersionen sind für sich jeweils stabil. Bei Wasserentzug durch Trocknung nach dem Sprühen, vereinen sich die Teilchen und ergeben durchgehende (Meth)acrylat-Copolymer-Überzüge auf dem jeweiligen Substrat.
Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
Weichmacher: Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl- , Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Propylenglykol, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Diethylsebacat , Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Übliche Einsatzmengen liegen zwischen 1 und 20, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% .-%, bezogen auf das (Meth)acrylat- Copolymere.
Emulgatoren
Sofern Emulgatoren in den Überzugsmitteln enthalten sind, sollen sie toxikologisch unbedenklich sein. Für Pharmazeutika werden im Prinzip nichtionische Emulgatoren bevorzugt. Geeignete Emulgatorklassen sind ethoxylierte Fettsäureester oder -ether, ethoxylierte Sorbitanether, ethoxylierte Alkylphenole, Glycerin- oder Zuckerester oder Wachsderivate
Geeignete Emulgatoren sind zum Beispiel Polyoxyethylenglycerinmonolaurat, Polyoxyethylenglycerinmonostearat, Polyoxyethylen-25-cetylstearat, Polyoxyethylen(25)oxypropylenmonostearat, Polyoxyethylen-20- sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen-16-tert.-octylphenol, Polyoxyethylen-20- cetylether, Polyethylenglykol(1000)monocetylether, ethoxyliertes Rizinusöl, Polyoxyethylensorbitol-Wollwachs-Derivate, Polyoxyethylen(25)propylenglykolstearat, Polyoxyethylensorbitester Polyoxyethylen-25-cetylstearat, Polyoxyethylen-20-sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen-16-tert.oktylphenol und Polyoxyethylen-20-cetylether.
Trockenstellmittel (Antihaftmittel): Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften: sie verfügen über große spezifische Oberflächen, sind chemisch inert, sind gut rieselfähig und feinteilig. Aufgrund dieser Eigenschaften lassen sie sich vorteilhaft in Schmelzen homogen verteilen und erniedrigen die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktionelle Gruppen stark polare Comonomere enthalten.
Beispiele für Trockenstellmittel sind:
Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile),
Bariumsulfat, Ruß und Cellulose.
Trennmittel (Formtrennmittel)
Beispiele für Trennmittel sind: Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide , aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc..
Weitere Hilfsstoffe: Hier sind z. B, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können z. B. in Mengen von 0,001 Gew-% bis 200 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 100, besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-% Gew.-% bezogen auf das Copolymere vorliegen.
BEISPIELE
Beispiele für Spühlösungen, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können:
Sprühflüssigkeit 1 :
EUDRAGIT® L 30 D-55 300g
(Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure)
1 N Natronlauge 250g
Wasser 1050g
Herstellung:
Natronlauge (NaOH) wird unter Rühren in die mit Wasser verdünnte EUDRAGIT® Dispersion gegeben und bis zur Lösung gerührt. Der pH-Wert ist ca. 5,5.
Sprühflüssigkeit 2:
EUDRAGIT® L 30 D-55 300g
1 N Natronlauge 250g
Pigmentsuspension 750g
Wasser 300g
Herstellung:
Natronlauge wird unter Rühren in die mit Wasser verdünnte EUDRAGIT® Dispersion gegeben und bis zur Lösung gerührt. Danach wir die Pigmentsuspension unter Rühren zugesetzt. Der pH-Wert ist ca. 6. Zusammensetzung der Pigmentsuspension:
Talkum 100g
Titandioxid 50 g
Farbpigment 50 g
Polyethylenglycol 6000 50 g
Tri-Natriumcitrat-5,5 hydrat 62 g
Antischaummittel i g
Wasser 687g
Herstellung:
Die Feststoffe werden mittels Homogenisators in Wasser dispergiert.
Sprühflüssigkeit 3: Polvmerdispersion
EUDRAGIT® E PO 12,0 g
(Copolymer aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat 35 Gew.-% Butylmethacrylat und 50
Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat mit einer mittleren Teilchengröße von 15 μm)
Natriumlaurylsulfat 11 ,2 g
Stearinsäure 1 ,8 g
Wasser 85.0 g
Summe 100,0 g
Sprühflüssigkeit 4:
E 100 Lösung aus Ringbuch
EUDRAGIT® E 100 5,5 g
Aceton 43,1 g
Isopropanol 51,4 g
Summe 100,0 g Sprühflüssigkeit 5: 0,1 N Salzsäure
Sprühflüssigkeit 6:
Natrium Citratlösung, 10 %ig in Wasser
Sprühflüssigkeit 7:
EUDRAGIT® L30 D-55 Sprühsuspension a.) farblos
EUDRAGIT® L 30 D-55 49,4 g
Triethylcitrat 3,0 g
Talkum 7,4 g
Antischaumemulsion 0,1 g
Dem. Wasser 40,1 g
Summe 100,0 g
b.) z. B. pigmenthaltige EUDRAGIT ® L30 D-55 Sprühsuspension Zusammensetzung der Pigmentsuspension:
Talkum • 10,7 g
Titandioxid 5,3 g
Farbpigment 5,3 g
Polyethylenglycol 6000 5,3 g
Antischaummittel 0,1 g
Wasser 73,3 g
Summe 100,0 g
Herstellung: Die Feststoffe werden mittels Homogenisators in Wasser dispergiert und anschließend in die Polymerdispersion eingerührt
Sprühflüssigkeit 8:
Redispergiertes EUDRAGIT® L100-55 a.)
EUDRAGIT® L 100-55 30,0 g
I N NaOH 10,0 g dem. Wasser 60,0 g
Summe 100,0 g
b.) pigmenthaltige Sprühsuspension mit EUDRAGIT ® L 100-55 redispergiert. Siehe Rezeptur Pigmentsuspension aus Sprühflüssigkeit 7b.)
Sprühflüssigkeit 9:
Sprühsuspension von EUDRAGIT® NE 30 D (Copolymer aus 70 Gew.-%
Methylmethacrylat und 30 Gew.-% Ethylacrylat) a.) farblos
EUDRAGIT® NE 30 D 41,7 g
Talkum 12,5 g
Dem. Wasser 45,8 g
Summe 100,0 g
Sprühflüssigkeit 10:
Sprühsuspension aus EUDRAGIT® RL/RS 30 D a) farblos
EUDRAGIT ® RL 30 D oder -RS 30 D 46,3 g
Triethylcitrat 2,8 g
Syloid 244 FP 4,2 g Antischaumemulsion 0,1 g
Dem. Wasser 46,6 g
Summe 100,0 g
b.) pigmenthaltige Sprühsuspension mit EUDRAGIT ® L 100-55 redispergiert. Siehe Rezeptur Pigmentsuspension aus Sprühflüssigkeit 7b.)
Sprühflüssigkeit 11 :
Sprühsuspension aus Hydroxypropylcellulose (HPMC)
Methocel® E 5 Premium 10,0 g
Dem. Wasser 90,0 g
Summe 100,0 g

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen oder Teilen von Arzneiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln oder Teilen davon,
durch Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen oder von Substraten für Anwendungen als Nahrungserganzungsmittel für Mensch oder Tier mit einem filmbildenden Uberzugsmittel, das in Mischung mit mindestens einer weiteren, für die genannten Zwecke geeigneten Substanz vorliegt,
wobei das filmbildende Uberzugsmittel und die weitere Substanz zunächst voneinander getrennt als flüssige, versprühbare Einzelportionen in Form einer Lösung oder Dispersion vorliegen und
mittels einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen, die einzeln oder zusammen über mindestens zwei getrennte Düsen für Flüssigkeiten verfügen und deren Sprühstrahlen überlappen,
so versprüht werden, daß sich die aus den getrennten Düsen versprühten Einzelportionen während des Sprühvorgangs vermischen, das Gemisch auf das Substrat auftrifft und darauf nach dem Abdampfen der Flüssigkeit einen durchgehenden Filmüberzug ausbildet, wodurch die Arzneiform, das Nahrungserganzungsmittel oder der Teil davon erhalten wird,
dadurch gekennzeichnet, daß die Mengen der Einzelportionen während des Sprühvorgangs so variiert werden, daß das Uberzugsmittel und die weitere Substanz bezogen auf den getrockneten Filmüberzug von innen nach außen in einem Konzentrationsgradienten vorliegen.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Substrate für pharmazeutische Anwendungen Wirkstoffkristalle, wirkstoffhaltige Kerne, Tabletten, Granulate, Pellets, Kapseln oder Teile von Kapseln sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das filmbildende Uberzugsmittel ein Cellulosederivat oder ein (Meth)acrylat- Copolymer ist, welches gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten kann.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß , dadurch gekennzeichnet, daß die weitere Substanz eine Säure, eine Base, ein Weichmacher, ein Trennmittel, ein Pigment, ein Stabilisator, ein Antioxidanz, ein weiteres filmbildendes Uberzugsmittel oder ein pharmazeutischer Wirkstoff oder eine Mischung davon ist.
. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat, das einen säureempfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat-Copolymer enthaltend anionische Gruppen ist, welche ganz oder teilweise neutralisiert sind, und einer weiteren Substanz, die ein (Meth)acrylat-Copolymer, enthaltend anionische Gruppen ist, welches nicht oder geringer als das erstgenannte neutralisiert ist, überzieht, wobei die Konzentration der weiteren Substanz von innen nach außen zunimmt.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat, das einen säureempfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat-Copolymer enthaltend anionische Gruppen ist und einer weiteren Substanz, die eine Base ist, überzieht, wobei die Konzentration der Base von innen nach außen abnimmt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der säureempfindliche Wirkstoff ein Protein, ein Peptid oder ein Protonenpumpenblocker ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Omeprazol, Esomeprazol, Lanzoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol ist
. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat, das einen alkaliempfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat-Copolymer ist, enthaltend Amino-Gruppen, welches ganz oder teilweise neutralisiert ist und einer weiteren Substanz, welche ein (Meth)acrylat-Copolymer ist, enthaltend Amino-Gruppen, welches nicht oder geringer als das erstgenannte neutralisiert ist, überzieht, wobei die Konzentration der weiteren Substanz von innen nach außen zunimmt.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat, das einen alkaliempfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat-Copolymer ist, enthaltend Amino-Gruppen und einer weiteren Substanz, welche ein Säure ist, überzieht, wobei die Konzentration der Säure von innen nach außen abnimmt.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß der alkaliempfindliche Wirkstoff ein Analgetikum, Antihistaminikum, ein Protein, ein Peptid ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Acetylsalicylsäure, Ranitidin oder Famotidin oder deren Salz oder ein Stereoisomer davon ist.
3. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat, das einen gegenüber einem Pigment empfindlichen Wirkstoff enthält, mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel überzieht, das ein (Meth)acrylat-Copolymer ist, welches kein oder für den Wirkstoff nur unkritische Mengen des Pigmentes enthält, und einer weiteren Substanz, welche ein Pigment in einer für den Wirkstoff schädlichen Menge ist und gegebenenfalls wiederum in Mischung mit einem (Meth)acrylat-Copolymer vorliegen kann, wobei die Konzentration des Pigments von innen nach außen zunimmt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der pigmentempfindlichem Wirkstoff Acetylsalicylsäure oder Ascorbinsäure ist.
15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Substrat mit einem Gradienten aus einem Uberzugsmittel, das (Meth)acrylat-Copolymer ist und 10 bis 50 Gew.-% eines Weichmachers enthält, und einer weiteren Substanz, die ein (Meth)acrylat-Copolymer ist und keinen oder weniger als 10 Gew.-% eines Weichmachers enthält, überzieht, wobei die Konzentration der weiteren Substanz von innen nach außen zunimmt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Substrat um wirkstoffhaltige Granulate, Pellets oder Wirkstoffkristalle handelt.
17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Sprühvorrichtung zwei oder mehrere Zweistoffdüsen oder einer oder mehrere Dreistoffdüsen eingesetzt werden.
18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Sprühauftrag in einem Trommel-Coater, einem Dragierkessel, einem Wirbelschichtgerät oder einem Sprühsichter erfolgt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Sprühauftrag mittels fest installierter Sprühvorrichtungen erfolgt.
20. Arzneiform oder Teil einer Arzneiform, Nahrungserganzungsmittel oder Teil davon, herstellbar nach einem Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19.
21. Trommelcoater, Dragierkessel, Wirbelschichtgerät oder Sprühsichter, geeignet zur Ausführung eines Verfahrens nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, enthaltend als Sprühvorrichtung eine oder mehrere Dreistoffdüsen
22. Verwendung einer oder mehrerer Sprühvorrichtungen zur Ausführung eines Verfahrens nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19.
PCT/EP2003/011540 2002-12-20 2003-10-18 Verfahren zur herstellung von überzogenen arzneiformen und nahrungsergänzungsmitteln mit konzentrationsgradienten im überzug WO2004058225A1 (de)

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