MXPA05006285A

MXPA05006285A - Metodo para producir farmaceuticos recubiertos y complementos alimenticios con gradientes de concentracion en el recubrimiento.

Info

Publication number: MXPA05006285A
Application number: MXPA05006285A
Authority: MX
Inventors: Erna Roth
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-10-18
Publication date: 2005-08-19
Also published as: AU2003280390A1; WO2004058225A1; CA2509913A1; EP1572162A1; BR0317481A; DE10260919A1; PL375917A1; US20050271778A1; KR20050088189A; JP2006515852A

Abstract

Un metodo para producir farmaceuticos o partes de farmaceuticos o complementos de alimentos o partes de los mismos, al recubrir sustratos para aplicaciones farmaceuticas o sustratos para aplicaciones como complementos alimenticios para humanos o animales con aun agente de recubrimiento formador de pelicula que se mezcla con por lo menos una sustancia adicional adecuada para estos propositos, donde el agente de recubrimiento formador de pelicula y la sustancia adicional estan presentes inicialmente por separado una de la otra como liquido, en porciones individuales rociables en la forma de una solucion o dispersion y son rociables por medio de uno o mas dispositivos de rocio que tiene, solos o conjuntamente, por lo menos dos boquillas por separado para liquidos y sus rayos de rocio se traslapan, de tal manera que las porciones individuales rociadas desde las boquillas por separado se mezclan durante el proceso de rocio, la mezcla se impregna en el sustrato y forma despues, enseguida de la evaporacion del liquido un recubrimiento de pelicula continua, resultante en el farmaceutico, el complemento alimenticio o parte de los mismos.

Description

Método para producir farmacéuticos recubiertos y complementos alimenticios con gradientes de concentración en el recubrimiento La invención se relaciona con un método para producir farmacéuticos recubiertos y complementos alimenticios con gradientes de concentración en el recubrimiento . Tecnología Anterior Abletshauser C.B., describe en "Recubrimiento de película de tabletas con polímeros insolubles obtenidos en reticulación in situ en una lecho de fluidización" en Journal of Controlled Reléase 27 (1993), pp. 149-156, un método en el que el polímero que forma la película, aldinato sódico, en solución acuosa y un reticulador, por ejemplo una solución de CaCl2 o un copolímero de (met ) acrilato con radicales del grupo amino terciario (EUDRAGIT E®} , son rociados simultáneamente desde dos boquillas de rocío por separado en tabletas que contienen un ingrediente activo. La aplicación de la película puede llevarse a cabo por ejemplo en un aparato de lecho de fluidización con dos boquillas de rocío instaladas ahí. El método tiene un resultado equivalente a la aplicación secuencial de los dos componentes, pero tiene la ventaja de ahorrar tiempo.

WO 00/05307 describe un método para producir un agente de recubrimiento y un aglutinante para farmacéuticos orales o dérmicos consistentes de (a) 35 - 98% por peso de un copolimero que consiste de ásteres Cl a C4 de ácido acrilico o metacrilico polimerizado de radical libre y además monómeros de (met) acrilato que tienen grupos de amonio terciario funcional y (b) 1 -50% por peso de plastificantes y 1 - 15% por peso de un emulsificador con un HLB de por lo menos 14, donde los componentes fa) , (b) y fe) se mezclan juntos con o sin adición de agua y donde sea correcto, con adición de un ingrediente farmacéutico activo y además aditivos convencionales y el agente de recubrimiento y aglutinante se produce al derretirse, fundirse, dispersarse o rociarse, donde el copolimero (a) se introduce en forma de polvo con un tamaño de partícula promedio de 1 - 40 ]i . Los aditivos que pueden incorporarse son pigmentos. Ordinariamente, los pigmentos de aluminio u óxido de hierro se dispersan. Las cantidades usuales de pigmento empleadas se encuentran entre 20 y 60% por peso sobre la base de la mezcla del polímero. Sin embargo, debido a la alta capacidad de aglutinamiento del pigmento, también pueden procesarse cantidades hasta de 100% por peso.

En una forma de realización de preferencia, la adición de pigmentos tiene lugar en forma concentrada como capa final. La aplicación se lleva a cabo al rociar como polvo o de suspensión acuosa con un contenido de sólidos de 5 - 30% . La cantidad requerida es inferior a la incorporación en la capa del polímero y es de 0.1 - 2% sobre la base del peso del farmacéutico. ??-? 0 848 960 describe un adhesivo y aglutinante para sistemas terapéuticos dérmicos o transdérmicos consistentes de (al) 55 - 99.9% por peso de un copolimero de (met ) acrilato de monómerós estructurales y funcionales, donde los monómerós funcionales tienen grupos amino terciarios o cuaternarios, (a2) 0.1 - 45% por peso de un grupo ácido que contienen polímero o copolimero de acrilato o (met ) acrilato y (b) 25 — 80% por peso, basado en el total de (al) y (a2), de un plastificante . Un sistema terapéutico transdérmico puede producirse al incorporar un ingrediente de farmacéutico activo al recubrir o rociar o pintar las soluciones, dispersiones, suspensiones o derretidos de un adhesivo y aglutinante y subsecuentemente durante el secado o enfriado. Problema y solución Existe una demanda constante para las formulaciones para farmacéuticos o partes de los mismos con cuya ayuda es posible administrar en ingredientes activos novedosos o conocidos con perfiles de liberación específicos. Los recubrimientos mezclados de dos o más componentes interactivos mutu-a-men-te han comprobado ser útiles y muy flexibles. Asi que, por ejemplo, la liberación del ingrediente activo de los recubrimientos de copolímero de (met) acrilato puede influenciarse considerablemente por la adición de sustancias como ácidos orgánicos o emulsificadores y pueden controlarse dentro de los rangos deseados. De igual manera, se conocen mezclas de dos tipos de copolímero de (met) acrilato que tienen perfiles de liberación que son muy diferentes por sí mismos y que abren nuevas aplicaciones en combinación. Una desventaja de muchas de estas combinaciones es, entre otras, que puede presentarse una incompatibilidad de estos componentes entre sí o incompatibilidades del ingrediente activo en el farmacéutico. El problema se refirió como que se proveyera un método para la producción de farmacéuticos o partes de farmacéuticos que hagan posible la utilización de las propiedades de recubrimientos mezclados de interacción mutua, es decir componentes que se influencian mutuamente pero al mismo tiempo reducen o evitan sustancialmente los problemas con las incompatibilidades . El problema se resuelve a través de un método para producir farmacéuticos o partes de farmacéuticos o complementos alimenticios o partes de los mismos; a través de sustratos de recubrimiento para aplicaciones farmacéuticas o sustratos para aplicaciones como complementos alimenticios para humanos o animales con un agente de recubrimiento que forma una película que se mezclan adicionalmente por lo menos con una sustancia adecuada para estos propósitos; donde el aqente de recubrimiento que forma una película y la sustancia adicional se encuentran presentes inicialmente separada entre sí como líquido, porciones individuales de rocío en forma de solución o dispersión; y se rocían por medio de uno o más dispositivos de rocío que tienen, solos o conjuntamente, por lo menos dos boquillas separadas para líquidos y sus rayos de rocío se traslapan, de tal manera que las porciones individuales rociadas desde las boquillas separadas se mezclan durante el proceso de rocío, la mezcla se impregna en el sustrato y las formas del mismo, después de la evaporación del líquido, un recubrimiento de capa continua, resultante en el farmacéutico, el complemento alimenticio o parte de los mismos, caracterizado porque las cantidades de las porciones individuales varían durante el proceso de roció de manera que -el agente de recubrimiento y el sustrato adicional se encuentran presentes en una concentración gradiente desde el interior hasta el exterior con relación al recubrimiento de la película sécaImplementación de la invención La invención se relaciona con un método para producir farmacéuticos o partes de farmacéuticos o complementos alimenticios o partes de los mismos, a través de sustratos de recubrimientos para aplicaciones farmacéuticas con un agente de recubrimiento que forma una película la cual se mezcla por lo menos con una sustancia adicional adecuada para estos propósitos; donde el agente de recubrimiento que forma una película y la sustancia adicional se encuentran inicialmente presentes por separado una de la otra como líquido, porciones individuales de rocío en forma de una solución o dispersión; y se rocían por medio de uno o más dispositivos de rocío que tiene, solos o en conjunto, por lo menos dos boquillas separadas de líquidos y sus rayos de rocío se traslapan; de tal forma que las porciones individuales rociadas desde las boquillas separadas se mezclan en una niebla de roció durante el proceso de rocío, la mezcla se impregna en el sustrato y las -formas del mismo, después de la evaporación del líquido, un recubrimiento continuo de película da como resultado el farmacéutico o el complemento alimenticio o parte de los mismos; caracterizado porque las . cantidades de porciones individuales varían durante el proceso de rocío de manera que el aqente de recubrimiento y la sustancia adicional se encuentran presentes en una concentración gradiente desde el interior hacia el exterior con relación al recubrimiento de la película seca. Agente de recubrimiento que forma una película Los agentes de recubrimien o que forman una película significan para los propósitos de la invención, todos los farmacéuticas utilizables de agentes de recubrimiento poliméricos, como, por ejemplo, derivados de celulosa o copolímeros de (met) acrilato . El agente de recubrimiento que forma una película puede, aparte de la sustancia adicional con la cual se genera la mezcla gradiente, también comprender excipientes farmacéuticos adicionales como, por ejemplo, plastificantes y/o un ingrediente farmacéutico activo. "El agente de recubrimiento que forma una película puede ser en forma de una solución orgánica o preferentemente en la forma de una dispersión. El agente de recubrimiento que forma una película es preferentemente un copolímero de (met ) acrilato . Copolímeros de (Met) acrilato (EUDRAGIT® tipos , S, FS y NE) El copolímero de (met ) acrilato consiste de 40% a 100%, preferentemente de 45% a 99%, en particular de 85% a 98% por peso de esteres alquilo Ci a C4 polimerizados de radical libre de ácido acrílico o ácido metacrílico y pueden comprender de 0% a 60%, preferentemente de 1% a 55%, en particular de 5% a 15%, por peso de monómeros de (met ) acrilato que tienen un grupo aniónico en 1 radical de alquilo. Normalmente, las proporciones mencionadas se suman a 100% por peso. Sin embargo, pequeñas cantidades en el rango de 0% a 10% por ejemplo de 1% a 5% por peso de monómeros copolimerizables vinílicamente adicionales como, por ejemplo, metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo pueden estar presentes adicionalmente sin que esto conduzca a una incapacitación o alteración de las propiedades esenciales . Los esteres de alquilo Ci a C4 de ácido acrilico o metacrilico son en particular metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo . Un monómero de (met) acrilato que tenga un grupo aniónico en la radical de alquilo puede ser por ejemplo ácido acrilico, pero preferentemente ácido metacrilico . También son adecuados los copolimeros de (metí acrilato compuestos de 40% a 60% por peso de pacido metacrilico y 60% a 40% por peso de metacrilato de metilo o 60% a 40% por peso de acrilato de etilo (EÜDRAGIT® L o EÜDRAGIT® tipos L100- 55) . EÜDRAGIT© es un copolimero de 50% por peso de metacrilato de metilo y 50% por peso de ácido metacrilico. EÜDRAGIT® L 30D es una dispersión que comprende 30% por peso de EÜDRAGIT® L. EÜDRAGIT® L100-55 es un copolimero de 50% por peso de acrilato de etilo y 50% por peso de ácido metacrilico. EÜDRAGIT© L30-55 es una dispersión que comprende 30% por peso de EÜDRAGIT® L 100-55.

De igual manera son adecuados los copolimeros de (met) acrilato aniónico de 20 a 40% por peso de ácido metacrilico y 80 a 60% por peso de metacrilato de metilo (EUDRAGIT® tipo S) . Los copolimeros de (met ) acrilato consistentes de 10 a 30% por peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% por peso de metacrilato de metilo y 5 a 15% por peso de ácido metacrilico (EUDRAGIT® tipo FS) son particularmente muy adecuados. EUDRAGIT® FS es un copolimero de 25% por peso de metacrilato de metilo, 65% por peso de acrilato de metilo y 10% por peso de ácido metacrilico. EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersión que comprende 30% por peso de EUDRAGIT® FS. Los ejemplos adecuados son copolimeros de (met) acrilato neutral de 20 a 40% por peso de acrilato de etilo y 60 a 80% por peso de metacrilato de metilo (EUDRAGIT® tipo NE) . El EUDRAGIT® NE es un copolimero de 30% por peso de acrilato de etilo y 70% por peso de metacrilato de metilo. Los copolimeros son obtenidos de manera conocida por si misma por polimerización de radical libre de granel, solución, perlas o emulsión. Estas deben procesarse antes de llevarse al rango de tamaño de la partícula de la invención a través de procesos adecuados de molido, secado o rocío. Esto puede llevarse a cabo a través de aplastamiento simple de tabletas extruidas y enfriadas o de corte en caliente. El uso de polvos puede ser ventajoso especialmente sobre la mezcla con otros polvos o líquidos. Los aparatos adecuados para la producción de polvos son familiares para el trabajador capacitado, por ejemplo molinos de chorro de aire, molinos de discos perforados, molinos de compartimientos. Es posible, donde sea correcto, incluir los pasos de corte con cizalla correctos. Un molino adecuado para grandes cantidades industriales es, por ejemplo un molino de chorro opuesto (Multi No. 4200) que se opera con una presión de medida de aproximadamente 6 bar. EUDRAGIT® tipo con mediano contenido de ácido metacrílico Igualmente adecuados son los copolímeros de (met ) acrilato aniónicos de 20% a 40% por peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico, 20% a 69% por peso de metacrilato de metilo y 0% a 40% por peso de acrilato de etilo y cuando sea correcto, 0% a 10% por peso de monómeros adicionales con capacidad de copolimerización vinílica, con la condición de que la temperatura de transición de vidrio del copolímero de acuerdo con ISO 11357-2, subsección 3.3.3, no sea de más de 60°C (EUDRAGIT® tipo con contenido medio de ácido metacrilico) . El copolimero está compuesto en particular de unidades polimerizadas de radical libre; de 20% a 34%, preferentemente de 25% a 33%, particularmente preferente de 28% a 32%, por peso de ácido metacrilico o ácido acrilico con preferencia por ácido metacrilico; de 20% a 69%, preferentemente de 35% a 65%, particularmente preferente de 35% a 55% por peso de metacrilato de metilo y donde sea correcto, de 0% a 40%, preferentemente de 5% a 35%, particularmente preferente de 15% a 35%, por peso de acrilato de etilo, con la condición de que la temperatura de transición de vidrio del copolimero (sin pla5tificante añadido) de acuerdo con ISO 11357-2, subsección 3.3.3, no exceda de 60°C, preferentemente de 40°C a 60°C, particularmente preferente de 45°C a 55°C. El copolimero de {met) acrilato preferentemente consiste de manera sustancial exclusivamente a los monómeros de ácido metacrilico, acrilato de metilo y acrilato de etilo en las proporciones cuantitativas indicadas anteriormente. Las proporciones mencionadas ordinariamente se suman a 100% por peso. Sin embargo, también es posible adicion.alm.ente sin que conduzca a una incapacidad o alteración de las propiedades esenciales, para pequeñas cantidades en la región de 0% a 10%, por ejemplo de 1% a 5% por peso de monómeros adicionales con capacidad de copolimerización vinilica, como, por ejemplo, la presencia de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo o metacrilato de hidroxietilo . Copolímeros de (met) acrilato catiónico EUDRAGIT® tipos E/EPO El copolimero de (met) acrilato está compuesto de 30% a 80% por peso de ásteres de alquilo Ci- a C4-polimerizados con radical libre de ácido acrilico o pacido metacrilico y 70% a 20% por peso de monómeros de (met ) acrilato con un grupo de amino terciario en la radical de alquilo. Los monómeros adecuados con grupos de amino terciario funcional se relacionan en US 4 705 695, columna 3, linea 64 a columna 4, linea 13. Se hace particular mención al acrilato de dimetilaminoetilo , acrilato de 2-dimetilaminopropilo„ metacrilato de dimetilaminopropilo, acrilato de dimetilaminobenzilo , metacrilato de dimetilaminobenzilo, acrilato de (3-dimetilamino-2, 2-diiaetil) propilo, metacrilato de (3-dimetilamino-2, 2-dimetil) ropilo, acrilato de (3- dietilamino-2 , 2-dimetil) ropilo y metacrilato de (dietilain.ino-2, 2-dimetil] propilo . El metacrilato de dimetilaminoetilo es particularmente preferido. El contenido de los monómeros con grupos de amonio terciario en el copolimero puede estar venta osamente entre 20% y 70% por peso, preferentemente entre 40% y 60% por peso. Las proporciones de' los ásteres de alquilo Ci- a C4- de ácido metacrilico es de 70% - 30% por peso. Debe hacerse mención al metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un copolimero de (met ) acrilato adecuado con grupos de amino terciario pueden componerse por ejemplo de 20-30% por peso de metacrilato de butilo y 60-40% por peso de metacrilato de dimetilaminoetilo. Un copolimero de (met ) acrilato disponible comercialmente y adecuado de manera especifica está compuesto por ejemplo de 35% por peso de metacrilato de metilo, 25% por peso de metacrilato de butilo y 50% por peso de metacrilato de dimetilaminoetilo (EUDRA.GII® E100) . Los copolimeros de (met) acrilato se obtienen de manera conocida por si misma por polimerización de radical libre a granel, solución, perlas o emulsión.

Estas deben antes de procesarse llevarse al rango de tamaño de partícula de la invención a través de procesos de molido, secado o rociado. Los aparatos adecuados para producir polvos son familiares para los trabajadores capacitados, por ejemplo, molinos de chorro, molinos de disco perforado, molinos de compartimientos. Es posible, donde sea adecuado incluir pasos de corte por cizalla adecuados. Un molino adecuado para cantidades industriales grandes es, por ejemplo, un molino de chorro opuesto (Muíti No. 4200) que se opera con una presión medida de alrededor de 6 bars . El tamaño de partícula promedio de los polvos puede determinarse de la siguiente manera: - Pro cizallamiento de chorro de aire para dividir el producto molido fácilmente en algunas fracciones. Este método es de alguna manera menos exacta que las alternativas en este rango de medición. - Un método de medición adicional muy adecuado es al difracción con láser para determinar la distribución del tamaño de la particula. Los aparatos comercialmente disponibles permiten la medición en aire (Malvern S3.01 dimensionador de partículas) o preferentemente en medio líquido (LOT, Galai CIS 1) . Una precondición para la medición en líquidos es que el polímero no se disuelve en este o las partículas cambian de otra forma durante la medición. Un medio adecuado es, por ejemplo, una solución de polisorbato 80 acuoso altamente diluido (aproximadamente 0.02% de concentración) . Por lo menos 70%, preferentemente 90% de las partículas basadas en la masa (distribución de masa) puede preferentemente estar en el rango de tamaño de 1 - 40 µ???. Los copolímeros de (met) acrilato con un diámetro de partícula promedio deben estar en el rango entre 1 y 40, preferentemente entre 5 y 35, y de preferencia en particular entre 10 y 20 pm. (EUDRAGIT® tipo EPO) . EUDRAGIT® tipos RS/RL Correspondientemente los copolímeros de (met ) acrilato se revelan para el ejemplo en EP-A 181 515 o DE 1 617 751. Estos son polímeros que son solubles o hinchables independientemente del pH y que son adecuados para recubrimientos farmacéuticos. Un posible método de producción a ser mencionado es la polimerización a granel en la presencia de un iniciador de radical libre disuelto en la mezcla del monóme o . El polímero también puede producirse de igual manera a través de polimerización de solución o de precipitación. El polímero que puede obtenerse de esta forma en la forma de un fino polvo, puede lograrse en el caso de la polimerización a granel por medio de molido y en el caso de polimerización de solución y precipitación por ejemplo por secado por roclo. El copolímero de (met) acrilato está compuesto de 85 a 98% por peso de esteres de alquilo Ci_ a C4-polímerizados de radical libre de ácido acrilico o ácido metacrílico y 15% a 2% por peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo de amonio cuaternario en la radical de alquilo. De preferencia los ésteres de alquilo Cj.- a C4-de ácido acrilico o ácido metacrílico son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo. El monómero de (met ) crilato con grupos de amonio cuaternario particularmente preferido es cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo . Un copolímero correspondiente puede componerse por ejemplo de 50%-70 por peso de metacrilato de metilo, 20%-40% por peso de acrilato de etilo y 7%-2% por peso de cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo . Un copolímero adecuado específicamente debe componerse de un contenido de 65% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo (EUDRAG1T® RS) Un copolimero de (met ) acrilato adecuado adicionalmente puede componerse por ejemplo de 85% o menos de 93% por peso de ésteres de alquilo Ci- a C4-de ácido acrilico o metacrílico y más de 7% a 15% por peso de monómeros de [met ) acrilato con un grupo de amonio cuaternario en la radical de alquilo. Estos monómeros de (met) acrilato están disponibles comercialmente y se han utilizado durante mucho tiempo para recubrimientos de liberación prolongada. Un copolimero adecuado específicamente contiene por ejemplo 60% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 10% por peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo (EUDRAGIT® RL) . La sustancia adicional La sustancia adicional para el propósito de la invención es una sustancia que es de cualquier forma incompatible con el agente de recubrimiento que forma una película, con el ingrediente activo presente en el farmacéutico y/o con los alrededores del farmacéutico. La sustancia adicional puede ser por ejemplo un ácido, una base, un plastificante, un agente liberador, un pigmento, un estabilizador, un antioxidante, un agente de recubrimiento que forma una película o un ingrediente farmacéutico activo o una mezcla del mismo. La sustancia adicional es en la forma de una solución o dispersió . Aplicaciones Aplicación General, Ejemplo 1: Un ingrediente activo sensible al ácido es incompatible con el copolímero de (met ) acrilato que comprende grupos aniónicos pero es para recibir un recubrimiento polimérico de este tipo. Los grupos aniónicos llevan un pH relativamente bajo, por ejemplo, de 2.5 a 3.0, en la dispersión. Esto es suficiente por sí mismo para lograr una inestabilidad química del ingrediente activo. Este efecto puede evitarse al neutralizar los grupos ácidos. Sin embargo, una neutralización necesaria para elevar el pH elimina la resistencia necesaria para el jugo gástrico del farmacéutico. Una capa selladora correspondiente a la tecnología y compuesta de un polímero neutral, por ejemplo hidroxípropilmetilcelulosa, podría requerir una alta complejidad de producción y análisis extensos. El principio de acuerdo con la invención logra la estabilización del ingrediente activo y al mismo tiempo, la resistencia deseada para el jugo gástrico con solamente una capa de recubrimiento. Esto representa una simplificación considerable. Un sustrato que comprende un ingrediente activo sensible al ácido puede estar en este caso recubierto con un gradiente de agente de recubrimiento que es un copolimero de (met) acrilato que comprende grupos aniónicos que pueden estar total o parcialmente neutralizados . El copolimero de (met) acrilato que comprende grupos aniónicos es el cual está neutralizado menos que el primero mencionado, o no está neutralizado en absoluto, se emplea como sustancia adicional recubierta, donde la concentración de la sustancia adicional se incrementa desde el interior ñacia el exterior . Un sustrato que comprende un ingrediente activo sensible al ácido puede ser en este caso también recubierto con un gradiente de un agente de recubrimiento con copolimero de (me ) acrilato que comprende grupos aniónicos, y de una base. La base o solución acuosa de la base se emplea como sustancia adicional, con la concentración de la base que disminuye desde el interior hacia el exterior. Las bases tipicas son soluciones acuosas de bases inorgánicas, como por ejemplo, amonio, metal álcali o hidróxidos de metal de tierra alcalina, como NaOH o KOH, o bases orgánicas como, por ejemplo, trietanolamina . En ambos casos, los grupos aniónicos en la cercanía directa del ingrediente activo sensible al ácido están neutralizados de manera que el ingrediente activo no se afecta adversamente- El copolimero de (met ) acrilato aniónico aumenta cada vez en el estado no neutralizado hacia fuera y puede, de esta forma exhibir por ejemplo un efecto resistente al jugo gástrico sin una interacción dañina que se lleve a cabo con el ingrediente activo. El ingrediente activo sensible al ácido puede ser por e emplo una proteina, un péptido o una bloqueador de la bomba de protones, por ejemplo omeprazola, esomeprazola, lanzoprazola, rabeprazola, p ntoprazola . Aplicación General, Ejemplo 2 Un ingrediente activo sensible al álcali es incompatible con el copolimero de (met) acrilato que comprende grupos catiónicos pero es para recibir un recubrimiento polimérico de este tipo. En la dispersión, los grupos catiónicos presentan un pH relativamente alto, por ejemplo de 8.0 a 9.0. Esto es suficiente en si mismo para presentar una inestabilidad química del ingrediente activo. Este efecto puede evitarse al neutralizar los grupos básicos. Sin embargo, una neutralización necesaria para bajar el pH cambia las características deseadas de liberación dependientes del pH del farmacéutico. Una capa de sellado correspondiente a la tecnología y compuestas de un polímero neutral, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, puede requerir una complejidad más alta de la producción y un análisis extensivo. El principio de la invención logra una estabilización del ingrediente activo, y al mismo tiempo, las características de liberación dependientes de pH deseadas con tan solo una capa de recubrimiento. Esto representa una simplificación considerable. Un sustrato que comprende un ingrediente activo sensible álcali puede en este caso ser recubierto con un gradiente de un agente de recubrimiento que es un copolímero de (met)acrilato) que comprende grupos catiónicos que están neutralizados total o parcialmente. El copolímero de (met) acrilato que comprende grupos catiónicos es el cual se neutraliza menos que el primero mencionado, o no se neutraliza en absoluto, se emplea como la sustancia adicional recubierta, donde la concentración de la sustancia adicional se incrementa desde el interior hacia el exterior. Un sustrato que comprende un ingrediente activo sensible álcali puede en este caso también recubrirse con un gradiente de un agente de recubrimiento con un copolímero de (met ) acrilato que comprende grupos catiónicos y de un ácido. El ácido o la solución acuosa del ácido se emplean como sustancia adicional, con la concentración del ácido disminuyendo desde el interior hacia el exterior. Los ácido típicos son soluciones acuosas de ácidos orgánicos como HCLr H2SC>4,- ácido fosfórico, ácidos orgánicos como por ejemplo,- ácido acético, ácido lácticos, ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico, etc. En la cercanía directa del ingrediente activo sensible álcali, los grupos catiónicos se neutralizan de manera que el ingrediente activo no se afecta adversamente. El copolímero de (met) acrilato catiónico se encuentra en aumento en el estado no neutralizado hacia el exterior y de esta forma puede contribuir por ejemplo a una liberación rápida del ingrediente activo en el estómago sin que se lleve a cabo una interacción dañina con el ingrediente activo. El ingrediente activo sensible álcali puede ser por ejemplo, un analgésico, un antihistamínico , una proteína o un péptido. El ingrediente activo sensible álcali puede , por ejemplo ser un ácido acetilsalicilico, ranitidina o famotidina o sales de los mismos o un esteroisómero de los mismos. Aplicación general, Ejemplo 3 Un ingrediente activo sensible a un pigmento se provee con un recubrimiento polimérico coloreado con este pigmento. Un sustrato que comprende un ingrediente activo sensible al pigmento recubierto con un gradiente de un copolimero de (met) acrilato es el que comprende ningún o cantidades de pigmento que son solamente no criticas para el ingrediente activo. Un pigmento que, cuando sea correcto, también puede emplearse con un copolimero de (me ) acrilato se emplea como sustancia adicional en una cantidad que es dañina para el ingrediente activo con la concentración del pigmento incrementándose desde el interior hacia el exterior sin que se lleve a cabo una interacción dañina con el ingrediente activo. En la cercanía directa del ingrediente activo sensible álcali, los grupos catiónicos se neutralizan de manera que el ingrediente activo no se afecta adversamente. El copolimero de (met ) acrilato catiónico incrementa el estado no neutralizado hacia el exterior y puede, de esta forma, por ejemplo, contribuir con una liberación rápida del ingrediente activo en el estómago . El ingrediente activo sensible al pigmento puede ser por ejemplo, ácido acetilsalicilico o ácido ascórbico . Sustratos Los sustratos para aplicaciones farmacéuticas pueden ser por ejemplo, cristales de ingrediente activo, núcleos que contienen ingrediente activo, núcleos sin ingrediente activo, granulos, tabletas, comprimidos o cápsulas. Estos pueden ser de forma regular o irregular. El tamaño de los granulos, los comprimidos o los cristales es entre 0.01 im y 2.5 mm, el de las tabletas entre 2.5 mm y 30.0 mm. Las cápsulas consisten de por ejemplo gelatina, almidón o derivados de celulosa. Los sustratos pueden comprenderse de una sustancia activa biológicamente (ingrediente activo) de hasta 95% y además excipientes farmacéuticos de hasta 99.9% por peso. Los procesos de producción usual son compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados , extrusión y redondeo subsecuente, granulación mojada o seca o pastillado directa (por ejemplo en placas) o a través de aglutinamiento de polvos (capa de polvo) en perlas libres de ingrediente activo (sin igual) o partículas que contengan un ingrediente activo. Además del ingrediente activo, pueden estar presentes excipientes farmacéuticos adicionales/, como,, por ejemplo, aglutinantes como celulosa y diversos derivados del mismo, como polivinilpirrolidona (PVP) , humectantes, promotores de desintegración, lubricantes, desintegrantes, (met) acrilatos, almidón y derivados de los mismos, solubilizadores de azúcar u otros. Dispositivo de roclo Es posible emplear o utilizar como dispositivo de rocío aquellos que tengan dos o más boquillas de dos fluidos o una o más boquillas de tres fluidos. En una boquilla de dos fluidos o una boquilla de tres fluidos, en cada uno de los casos los orificios de las boquillas se ¦ suministran con aire comprimido para atomizar el líquido que se rocía al mismo tiempo, la otra boquilla de rocío o las otras dos boquillas de rocío sirven para expulsar el agente de recubrimiento que forma película respectivamente. Por lo tanto, para llevar a cabo el método, se requiere ya sea por lo menos con las dos boquillas de dos fluidos, donde se requiere uno en cada uno de los casos de rocío del primer agente de recubrimiento que forma película y el líquido con la sustancia adicional, o una boquilla de tres fluidos, que rocía los dos simultáneamente. Las velocidades de entrega de los líquidos rociados pueden influenciarse independientemente uno del otro as través de establecer los parámetros como, por ejemplo, las salidas de la bomba o la presión de roción y/o las velocidades de entrega de aire. Es posible, en principio para que las configuraciones de los dispositivos de rocío se lleven a cabo manualmente durante el proceso de rocío. Con el fin de obtener resultados reproducibles, se prefiere controlar los parámetros que tienen influencia en las velocidades de entrega de los líquidos rociados por medio de programas fijos, por ejemplo de elementos electrónicos. Los ejemplos de dispositivos de dispositivos de rocío disponibles comercialmente son, por ejemplo, la pistola de rocío Pilot SIL XII (boquilla doble de dos fluidos; fabricada por Walter, Wuppertal, Alemania) , modelo "Boquilla Concéntrica de Doble Alimentación" (boquilla de tres fluidos, fabricada por ShinEtsu, Japón) o modelo 946-S15 (boquilla de tres fluidos, fabricada por Düsen Schlick GMBH, D-96253 Untersiemau, Alemania) . Aplicación de rocío Xa aplicación de rocío se lleva a cabo por medio de uno o más dispositivos de rocío que tiene, sola o conjuntamente, por lo menos dos boquillas por separado para líquidos y cuyos rayos de rocío se trasla an . El agente de recubrimiento que forma una película y forma de rocío de la sustancia adicional son rociados de tal forma que las porciones individuales se mezclan durante el proceso de rocío, la mezcla se impregna en el sustrato y después) enseguida de la evaporación del líquido, forma un recubrimiento de película continua, resultante en el farmacéutico o el constituyente de un farmacéutico. Las cantidades de porciones individuales varían durante el proceso de roclo de manera que el agente de recubrimiento y la sustancia adicional están presentes en un gradiente de concentración desde el interior hacia el exterior del recubrimiento de película secado. No es absolutamente necesario que el gradiente se extienda sobre el espesor entero de la capa de recubrimiento. Con el fin de asegurar una buena mezcla, el rocío simultáneo preferentemente se lleva a cabo con una presión de roción respectiva en el rango de 0.6 a 2.0 bars, pre erentemente de 0.8 a 1.5 bars. La aplicación de roció puede llevarse a cabo por ejemplo en un recubridor de tambor, una artesa de recubrimiento, un aparato de lecho fluidificado o un tamizador de roclo. La aplicación de roció puede llevarse a cabo utilizando dispositivos de roció guiado manualmente. Sin embargo, se obtienen usualmente más y mejores resultados reproducibles con dispositivos de roció gue son instalaciones fijas, de manera gue éstos son preferidos . Gradientes Es posible para los propósitos de la invención producir gradientes diferentes de diversas maneras. El gradiente puede, por ejemplo, tener una configuración lineal y extenderse sobre todo el espesor de la capa. La concentración del agente de recubrimiento que forma película se incrementa continuamente y la concentración de la sustancia adicional disminuye continuamente o viceversa. El gradiente puede ser lineal pero extenderse solamente sobre parte del espesor de la capa, por ejemplo 10 a 90% del espesor de la capa, el gradiente se ubica en la región interior de la capa, en la región media de la capa o en la región exterior de la capa. Esto se logra al rociar la sustancia adicional solo intermitentemente en incrementos o disminuciones de cantidades, donde el agente de recubrimiento que forma película se rocía a través del proceso de rocío. En el caso donde la sustancia adicional es un agente de recubrimiento que forma película adicional, éste puede rociarse en el inicio, al final del proceso de roció o a la mitad del proceso de rocío intermitentemente también solo. El gradiente puede tener, por ejemplo, una configuración no lineal . La concentración del agente de recubrimiento que forma película se incrementa pro ejemplo exponencialmente o con otra función, la concentración de la sustancia adicional disminuye exponencialmente o con otra función o viceversa. El gradiente puede tener por ejemplo una configuración por pasos . La concentración del agente de recubrimiento que forma una película se incrementa por pasos, la concentración de la sustancia adicional disminuye por pasos o viceversa. La variación en las cantidades rociadas de las porciones individuales puede lograrse por ejemplo al rociar una porción individual en una cantidad constante mientras que la otra porción individual se roela en cantidades que se incrementan o en cantidades que disminuyen al paso del tiempo. También es posible de igual manera por ejemplo tambié rociar una porción individual en una cantidad que se incrementa mientras que se rocía una cantidad que disminuye de la otra porción individual. Será apreciado por el trabajador capacitado que los tipos de gradiente mencionados solamente a manera de ejemplo pueden combinarse o modificarse en muchas formas diferentes. Equipo El método se lleva a cabo particularmente preferente sin recubridores de tambor, artesas de recubrimiento, aparatos de lecho fluidificado o tamizador de roció que comprenden un dispositivo de roció con una o más boquillas de tres fluidos, en particular como una instalación fija. Complementos alimenticios o armacéuticos recubiertos Los farmacéuticos o parte de los farmacéuticos recubiertos o los complementos alimenticios o partes de los mismos pueden producirse u obtenerse por medio del método de la invención. Las porciones individuales rociadas se mezclan juntas en fracciones de segundos durante la aplicación de roclo y a través de evaporación del agua que procede de manera virtual simultáneamente, formando una matriz de polímero en la superficie de los sustratos. la estructura de matriz molecular resultante debe por lo tanto diferir de una estructura de matriz producida cuando los dos agentes de recubrimiento que forman una película están presentes en una dispersión de polímero antes del rocío. A pesar de esta diferencia, no es encuentra ningún efecto adverso comparado con los métodos convencionales en la calidad del recubrimiento, por ejemplo brillo o uniformidad. Dispersiones El agente de recubrimiento que forma película es preferentemente en forma de dispersiones de rocío. Las dispersiones pueden comprender por ejemplo un contenido de sólidos desde 10% a 60%, preferentemente de 20% a 40%, por peso de copolímero de (met) acrilato . Finamente dispersos en agua, los copolí eros de (met ) acrilato se encuentran en forma de partículas con tamaños de partículas en el rango de, por ejemplo, 5nm - 50µ??. Las dispersiones están en cada caso estables como tal. A la remoción de agua por secado después del rociado, las partículas se fusionan y soportan recubrimientos continuos de copolímero de (met) acrilato en el sustrato respectivo. Excipientes acostumbrados en la farmacia 'Plastificantes : Las sustancias adecuadas como plastificantes ordinariamente tienen un peso molecular entre 100 y 20,000 y contienen uno o más grupos hidrofílieos en la molécula, por ejemplo grupos de hidroxilo, éster o amino . Son adecuados los citratos, ftalatos, sebacatos, aceite de ricino. Ejemplos de plastificantes adecuados son citratos de alquilo, plastificantes son citratos de alquilo, glicol de propileno, ésteres de glicerol, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, ésteres de sucrosa, ésteres de sorbitán, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y glicoles de polietileno 4000 a 20,000. Los plastificantes preferidos son citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de trietilo de acetilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Las cantidades utilizadas se encuentran entre 1% y 20%, preferentemente de 2% a 10% por peso basados en el copolimero de (met ) acrilato . Emulsificadores Si se encuentran presentes emulsificadores en los agentes de recubrimiento, éstos deben ser aceptables toxicológicamente . En principio, emulsificadores no iónicos son preferidos para los farmacéuticos . Las clases adecuadas de emulsificadores son esteres o éteres de ácido graso etoxilatado, éteres de sorbitán etoxilatado, alquilofenoles etoxilatados , ésteres de glicerol o esteres de azúcar o -derivados de cera . Los ejemplos de emulsificadores adecuados son monolaurato. de glicerol de polioxietileno,, monoestearato de glicerol de polioxietileno, cetilestereato de 25 polioxietileno, monoestearato de polioxietileno (25) oxipropileno, monopalmitato de polioxietileno 20 sorbitán, polioxietileno 16 ter-octilfenol, éster de polioxietileno 20 cetilo, éster de (1000) monocetilo de glicol de polietileno, aceite de ricino etoxilatado, derivados de cera de lana de sorbitol de polioxietileno, estearato de glicol de (25) propileno de polioxietileno, ésteres de sorbitol de polioxietileno, polioxietileno 25 cetilestearato , monopalmitato de 20 sorbitán de polioxietileno y éster de 20 cetilo de polioxietileno. Secadores (agentes no pegantes): Los secadores tiene las siguientes propiedades: tienen áreas de superficie específicamente largas, son inertes químicamente, y de flujo libre y comprenden partículas finas. Debido a estas propiedades, pueden ventajosamente dispersarse homogéneamente en derretidos y reducen la pegajosidad de los polímeros que contienen comonómeros altamente polares como grupos funcionales. Los ejemplos de secadores son: Alúmina, óxido de magnesio, caolín, talco, sílice (Aerosils), sulfato de bario, carbono negro y celulosa . Agentes de liberación [agentes de liberación de molde) Los ejemplos de agentes de liberación son: Esteres de ácidos grasos o amidas grasas, alifáticos, ácidos carboxílicos de cadena larga, alcoholes grasos y esteres de los mismos, ceras de Montana o ceras de parafina y jabones de metal; debe hacerse mención particular al monoestearato de glicerol, alcohol esteárico, éster de ácido behénico de glicerol, alcohol de cetilo, ácido paliaítico, cera de canuba, cera de abeja, etc. Excipientes adicionales : Debe hacerse mención aquí, por ejemplo, de estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos, agentes de brillo, etc. Estos se utilizan en particular como ayudas para procesamiento y están destinados para poder asegurar un proceso de producción confiable y reproducible y una estabilidad de almacenamiento a largo plazo. Los excipientes adicionales acostumbrados en la farmacia pueden estar presentes en cantidades desde 0.001% por peso a 200% por peso, preferentemente de 0.1% a 100% y particularmente preferente de 5% a 50% por peso, basado en el copolimero.

EJEMPLOS Los ejemplos de las soluciones de roclo pueden emplearse de acuerdo con la invención: Líquido de rocío 1 : EUDRAGIT® L 30 D-55 300 g (copolímero de 50% por peso de acrilato de etilo y 50% por peso de ácido metacrílico) Solución de 1N hidróxido de sodio 250 g Agua 1050 g Producción: Solución de hidróxido de sodio (NaOH) se coloca con agitación en una dispersión de EUDRAGIT® diluida con agua y se agita hasta disolverse. El pH es de alrededor de 5.5. Líquido de rocío 2: EUDRAGIT® L 30 D-55 300 Solución de 1N hidróxido de sodio 250 g Suspensión de pigmento 750 g Agua 300 g Producción: La solución de hidróxido de sodio se coloca con agitación en la dispersión de EUDRAGIT® diluida con agua y agitada hasta disolverse. Se añade la suspensión de pigmento mientras se realiza la agitación. El pH es de alrededor" dé 6.

Composición de la suspensión del pigmento: Talco 100 g Dióxido de titanio 50 g Pigmento de color 50 g Glicol de polietileno 6000 50 g 5.5 hidrato de citrato de trisodio 62 g Antiespuma 1 g Agua 687 g Producción: Los sólidos se dispersan en agua utilizando un homogenizador . Liquido de roció 3: Dispersión de polímero EUDRAGIT® E PO 12.0 g (Copolimero de 25% por peso de metacrilato de metilo, 35% por peso de metacrilato de butilo y 50% por peso de metacrilato de dimetilaminoetilo con un tamaño promedio de partícula de 15 µ?a) Sulfato de laurilio sódico 11.2 g Ácido esteárico 1.8 g Agua 84,0 g Total 100.0 g Líquido de roció 4: Solución E 100 de aglutinante de anillo EUDRAGIT® E 100 5.5 g Acetona 43.1 g Isopropanol 51.4 g Total 100.0 g Líquido de rocío 5: 0.1 N ácido clorhídrico Liquido de rocío 6: Solución de citrato de sodio, 10% concentración en agua Liquido de rocío 7: Suspensión de rocío EUDRAGIT® L30 D-55 a.) incoloro EUDRAGIT® L 30 D-55 49.4 g Citrato de trietilo 3.0 g Talco 7.4 g Emulsión antiespuma 0.1 g Agua dem. 40.1 g Total 100.0 g r>.) por ejemplo Suspensión de roclo EUDRAGIT® L30 D-55 conteniendo pigmento Composición de la suspensión de pigmento: Talco 10.7 g Dióxido de titanio 5.3 g Pigmento de color 5.3 g Glicol de polietileno 6000 5.3 g Antiespuma 0.1 g Agua 73.3 g Total 100.0 g Líquido de roclo 8 : Redispersed EUDRAGIT® L100-55 a. } EUDRAGIT® L100 - 55 1 N NaOH 30.0 g Agua dem. 60.0 g Total 100.0 b. ) Suspensión de rocío que contiene pigmento con EUDRAGIT® L 100 - 55 redispersed Ver la fórmula para la suspensión de pigmento del líquido de roció 7 b.) Líquido de rocío 9: Suspensión de rocío de EUDRAGIT® NE 30 D (copolímero de 70% por peso de metacrilato de metilo y 30% por peso de acrilato de etilo) a . ) incoloro EUDRAGIT® NE 30D 41.7 g Talco 12.25 g Agua dem. 45.8 g Total 100.0 g Líquido de rocío 10: Suspensión de rocío de EUDRAGIT® RL/RS 30 D a . ) incoloro EUDRAGIT® RL 30 D o RS 30 D 46.3 G Citrato de Trietilo 2.8 g Siloide 244 FP 4.2 g Emulsión antiespuma 0.1 g Agua dem 46.6 g Total 100.0 g b.) suspensión de roclo que contiene pigmento con EUDRAGIT® L 100-55 redispersed Ver fórmula para suspensión de pigmento de liquido de rocío 7.b) Liquido de roció 11: Suspensión de rocío de . hidroxipropilcelulosa (HPMC) Methocel® E 5 Premium 10.0 g Agua dem. 90.0 g Total 100.0 g

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para producir farmacéuticos o partes de farmacéuticos o complementos de alimentos o partes de los mismos, al recubrir sustratos para aplicaciones farmacéuticas o sustratos para aplicaciones como complementos alimenticios para humanos o animales con un agente de recubrimiento formador de película que se mezcla con por lo menos una sustancia adicional adecuada para estos propósitos, donde el agente de recubrimiento formador de película y la sustancia adicional están presentes inícialmente por separado una de la otra como líquido, en porciones individuales rociables en la forma de una solución o dispersión y son rociables por medio de uno o más dispositivos de rocío que tiene, solos o con untamente, por lo menos dos boquillas por separado para líquidos y sus rayos de rocío se traslapan, de tal manera que las porciones individuales rociadas desde las boquillas por separado se mezclan durante el proceso de rocío, la mezcla se impregna en el sustrato y forma después, enseguida de la evaporación del líquido un recubrimiento de película continua, resultante en el farmacéutico, el complemento alimenticio o parte de los mismos, caracterizado porque las cantidades de las porciones individuales varían durante el proceso de rocío de manera que el agente de recubrimiento y la sustancia adicional están presentes en un gradiente de concentración desde el interior hacia el exterior con relación al recubrimiento de película seca.
2. El método como se describe en la Reivindicación 1, caracterizado porque los sustratos para aplicaciones farmacéuticas son cristales de ingrediente activo, núcleos que contienen ingrediente activo, tabletas, gránulos, pastillas, cápsulas o partes de cápsulas .
3. El método como se describe en la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, caracterizado porque el agente de recubrimiento formador de película es un derivado de celulosa o un copolímero de (met ) acrilato que puede cuando es correcto comprender de excipientes farmacéu icos adicionales .
4. El método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sustancia adicional es un ácido, una base, un plastificante, un antioxidante, un agente de recubrimiento formador de película adicional, o un ingrediente farmacéutico activo o una mezcla de los mismos .
5. El método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un sustrato que comprende un ingrediente activo sensible ácido es recubierto con un gradiente de un agente de recubrimiento que es ua copolimero de (met ) acrilato comprende grupos aniónicos que se neutralizan completa o parcialmente y de una sustancia adicional que es un copolimero de (met) acrilato que comprende grupos aniónicos que se neutralizan menos que el primero mencionado, o no se neutralizan en absoluto, donde la concentración de la sustancia adicional se incrementa desde el interior hacia el exterior.
6. El método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un sustrato que comprende un ingrediente activo sensible al ácido es recubierto con un gradiente de un agente de recubrimiento que es un copolimero de (met } acrilato que comprende grupos aniónicos, y una sustancia adicional que es una base, donde la concentración de la base disminuye desde el interior hacia el exterior.
7. El método como se describe en la Reivindicación 5 o la Reivindicación 6, caracterizado porque el ingrediente activo sensible al ácido es una proteína, un péptido o un bloqueador de la bomba de protón .
8. El método descrito en la Reivindicación 7, caracterizado porque el ingrediente activo es omeprazola, esomeprazola, lanzoprazola, rabeprazola, pantoprazola .
9. El método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un sustrato que comprende un ingrediente activo sensible álcali es recubierto con un gradiente de un agente de recubrimiento que es un copolimero de (met) acrilato que comprende grupos de amíno, que es neutralizado total o parcialmente, y de una sustancia adicional que es un copolimero de (met) acrilato que comprende grupos de amino, que se neutralizan menos que el primero mencionado, o no se neutraliza en absoluto, donde la concentración de la sustancia adicional incrementa desde el interior hacia el exterior.
10. El método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un sustrato que comprende un ingrediente activo sensible álcali es recubierto con un gradiente de un agente de recubrimiento que es un copolimero de (met) acrilato que comprende grupos de amino, y de una sustancia adicional que es un ácido, donde la concentración del ácido disminuye desde el interior hacia el exterior.
11. El método como se describe en la Reivindicación 9 o 10, caracterizado porque el ingrediente activo sensible de álcali es un analgésico, antihistaminico, una proteina, un péptido.
12. El método como se describe en la Reivindicación 11, caracterizado porque el ingrediente activo es ácido acetilsali cilico, ranitidina o famotidina o sales de los mismos o un esteroisómero de los mismo.
13. El método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porgue un sustrato que comprende un ingrediente activo sensible a un pigmento es recubierto con un gradiente de un agente de recubrimiento que es un copolíittero de (met) acrilato que no comprende ninguna cantidad o cantidades de pigmento que solamente son no críticas para el ingrediente activo, y de una sustancia adicional que es un pigmento en una cantidad dañina para el ingrediente activo y puede, cuando sea correcto, a cambio mezclarse con un copolímero de (met ) acrilato, donde la concentración del pigmento se incrementa desde el interior hacia el exterior.
14." El método descrito en la Reivindicación 13, caracterizado porque el ingrediente activo es sensible a pigmento es ácido acetilsalicilico o ácido ascórfoíco .
15. El método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un sustrato se recubre con un gradiente de un agente de recubrimiento que es un copolímero de (met)acrilato y comprende de 10 a 50% por peso de un píastificante, y de una sustancia adicional que es un copolímero de (met ) acrilato y no comprende o comprende menos del 10% por peso de un plastificante, donde la concentración de la sustancia adicional se incrementa desde el interior hacia el exterior.
16. El método como se describe en la Reivindicación 15, caracterizado porque el sustrato comprende granulos que contienen ingrediente activo, pastillas o cristales de ingrediente activó.
17. El método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque dos o más boquillas de dos fluidos o una o más boquillas de tres fluidos se emplean como dispositivo de roclo .
18. El método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque la aplicación de rocío se lleva a cabo en un recubridor de tambor, una artesa de recubrimiento, un lecho de fluidización o un tamizador de roció. 19. El método como se describe en la Reivindicación 18, caracterizado porque la aplicación de roció se lleva a cabo por medio de dispositivos de roció como instalación fi^a. 20. Un farmacéutico o parte de un farmacéutico, un complemento alimenticio o parte del mismo, que puede producirse por un método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a 19. 21. Un recubridor de tambor, una artesa de recubrimiento, un aparato de lecho de fluidización o tamizador de roclo adecuado para llevar a cabo un método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a 19, que comprende uno o más boquillas de tres fluidos como dispositivo de rocío. 22. El uso de uno o más dispositivos de roció para llevar a cabo un método como se describe en una o más de las Reivindicaciones 1 a
19.