TW202304415A - 含有細菌的藥物製劑 - Google Patents
含有細菌的藥物製劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202304415A TW202304415A TW111113512A TW111113512A TW202304415A TW 202304415 A TW202304415 A TW 202304415A TW 111113512 A TW111113512 A TW 111113512A TW 111113512 A TW111113512 A TW 111113512A TW 202304415 A TW202304415 A TW 202304415A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- bacteria
- cryoprotectant
- pharmaceutical formulation
- weight
- bacterium
- Prior art date
Links
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title claims abstract description 708
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 434
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 259
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 176
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 176
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 176
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 claims description 166
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 107
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 86
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 86
- IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N L-cysteine hydrochloride Chemical compound Cl.SC[C@H](N)C(O)=O IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N 0.000 claims description 81
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 65
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 63
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 51
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 51
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 51
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 claims description 47
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 43
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 34
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 32
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 claims description 30
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 241000194034 Lactococcus lactis subsp. cremoris Species 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- -1 poly(vinyl acetate phthalate) Polymers 0.000 claims description 11
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 claims description 10
- 235000014962 Streptococcus cremoris Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 241000831652 Salinivibrio sharmensis Species 0.000 claims description 8
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 claims description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000005019 zein Substances 0.000 claims description 8
- 229940093612 zein Drugs 0.000 claims description 8
- 241001134770 Bifidobacterium animalis Species 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 6
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- 229940118852 bifidobacterium animalis Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 5
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 4
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 3
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 claims 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 230
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 167
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 167
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 158
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 158
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 158
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 158
- 229920002245 Dextrose equivalent Polymers 0.000 description 156
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 146
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 108
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 84
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 70
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 66
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 65
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 61
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 56
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 47
- 241000194022 Streptococcus sp. Species 0.000 description 46
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 42
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 41
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 38
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 38
- 241000192031 Ruminococcus Species 0.000 description 37
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 35
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 34
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 34
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 34
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 34
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 33
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 31
- 241000611831 Prevotella sp. Species 0.000 description 26
- 241001202853 Blautia Species 0.000 description 24
- 241000752432 Harryflintia acetispora Species 0.000 description 23
- 241001584243 Fournierella massiliensis Species 0.000 description 22
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 21
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 21
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 21
- 241001112693 Lachnospiraceae Species 0.000 description 21
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 21
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 21
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 21
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 21
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 21
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 21
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 20
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 20
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 20
- 241000160321 Parabacteroides Species 0.000 description 20
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 19
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 18
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 16
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 15
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 15
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 15
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 241000193744 Bacillus amyloliquefaciens Species 0.000 description 14
- 241000193464 Clostridium sp. Species 0.000 description 14
- 241000187488 Mycobacterium sp. Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 13
- 241001430183 Veillonellaceae Species 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 13
- 241000605980 Faecalibacterium prausnitzii Species 0.000 description 12
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 12
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 12
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 12
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 12
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 12
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 12
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 11
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 11
- 241000959640 Fusobacterium sp. Species 0.000 description 11
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 11
- 241000660742 Sporomusaceae Species 0.000 description 11
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 11
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 10
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 10
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 10
- 241000179039 Paenibacillus Species 0.000 description 10
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 10
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 10
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 9
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 9
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 9
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 9
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 9
- 241001430149 Clostridiaceae Species 0.000 description 8
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 8
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 description 8
- 241000604449 Megasphaera Species 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 229940072205 lactobacillus plantarum Drugs 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 7
- 241001267419 Eubacterium sp. Species 0.000 description 7
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 7
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 7
- 108091023242 Internal transcribed spacer Proteins 0.000 description 7
- 241001331543 Veillonella sp. Species 0.000 description 7
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 7
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 7
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 7
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 7
- 241000702460 Akkermansia Species 0.000 description 6
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 6
- 241001464948 Coprococcus Species 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 6
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 6
- 241000368889 Fournierella Species 0.000 description 6
- 241000813462 Harryflintia Species 0.000 description 6
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 6
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 6
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 6
- 241000186610 Lactobacillus sp. Species 0.000 description 6
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 6
- 241001576959 Megasphaera sp. Species 0.000 description 6
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 6
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 6
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 6
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 6
- 241000901050 Bifidobacterium animalis subsp. lactis Species 0.000 description 5
- 241000186016 Bifidobacterium bifidum Species 0.000 description 5
- 241001464956 Collinsella Species 0.000 description 5
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 5
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 5
- 241001608234 Faecalibacterium Species 0.000 description 5
- 241000193789 Gemella Species 0.000 description 5
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 5
- 241000186605 Lactobacillus paracasei Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000029586 bacterial cell surface binding Effects 0.000 description 5
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 5
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 241000702462 Akkermansia muciniphila Species 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 4
- 241000186012 Bifidobacterium breve Species 0.000 description 4
- 241001608472 Bifidobacterium longum Species 0.000 description 4
- 241000131482 Bifidobacterium sp. Species 0.000 description 4
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000194030 Enterococcus gallinarum Species 0.000 description 4
- 102100021455 Histone deacetylase 3 Human genes 0.000 description 4
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 241000186606 Lactobacillus gasseri Species 0.000 description 4
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 description 4
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001440871 Neisseria sp. Species 0.000 description 4
- 102000052544 Peptidoglycan recognition protein Human genes 0.000 description 4
- 108010009051 Peptidoglycan recognition protein Proteins 0.000 description 4
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 4
- 241000134861 Ruminococcus sp. Species 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 241000605036 Selenomonas Species 0.000 description 4
- 241000736131 Sphingomonas Species 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 229940002008 bifidobacterium bifidum Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 108010074724 histone deacetylase 3 Proteins 0.000 description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 4
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 4
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000909284 Acidaminococcaceae Species 0.000 description 3
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 3
- 241001135230 Alistipes putredinis Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001464974 Cutibacterium avidum Species 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 3
- 241001495410 Enterococcus sp. Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000186612 Lactobacillus sakei Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 3
- 241001472606 Parabacteroides sp. Species 0.000 description 3
- 241000742045 Paraclostridium Species 0.000 description 3
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 3
- 241000692843 Porphyromonadaceae Species 0.000 description 3
- 241000692844 Prevotellaceae Species 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 3
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001136275 Sphingobacterium Species 0.000 description 3
- 241000176094 Streptococcus australis Species 0.000 description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- 229940009291 bifidobacterium longum Drugs 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 3
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 3
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 2
- XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N 2'-3'-cGAMP Chemical compound C([C@H]([C@H]1O)O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H]2N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 2
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 2
- 241001584951 Anaerostipes hadrus Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000168636 Bacteroides salanitronis Species 0.000 description 2
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 2
- 241000985922 Bariatricus massiliensis Species 0.000 description 2
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241000186018 Bifidobacterium adolescentis Species 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 241001449840 Blautia glucerasea Species 0.000 description 2
- 241000194002 Blautia hansenii Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 2
- 241000676207 Brevundimonas faecalis Species 0.000 description 2
- 241000722910 Burkholderia mallei Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241001352294 Catabacteriaceae Species 0.000 description 2
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 2
- 241000193470 Clostridium sporogenes Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000186031 Corynebacteriaceae Species 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- 241000928573 Cutibacterium Species 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 241001535083 Dialister Species 0.000 description 2
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 2
- 241000609971 Erysipelotrichaceae Species 0.000 description 2
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- 241000266331 Eugenia Species 0.000 description 2
- 241000986147 Faecalicoccus Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 2
- 241000287099 Geminicoccus Species 0.000 description 2
- 240000004153 Hibiscus sabdariffa Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000731015 Homo sapiens Peptidoglycan recognition protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 241001304190 Hungatella Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000159562 Johnsonella Species 0.000 description 2
- 241001249678 Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241001134638 Lachnospira Species 0.000 description 2
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 2
- 235000013957 Lactobacillus brevis Nutrition 0.000 description 2
- 241000186840 Lactobacillus fermentum Species 0.000 description 2
- 241000186604 Lactobacillus reuteri Species 0.000 description 2
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 2
- 241000054885 Leuconostoc holzapfelii Species 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- 241000973040 Macrococcus Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 2
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 2
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 2
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 2
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 2
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 102100032393 Peptidoglycan recognition protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 2
- 241001300940 Porphyromonas sp. Species 0.000 description 2
- 241001135221 Prevotella intermedia Species 0.000 description 2
- 241000495654 Prevotella jejuni Species 0.000 description 2
- 241001135261 Prevotella oralis Species 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001430313 Propionibacteriaceae Species 0.000 description 2
- 241001521757 Propionibacterium sp. Species 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 241000232299 Ralstonia Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000589180 Rhizobium Species 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 108020004422 Riboswitch Proteins 0.000 description 2
- 241000605947 Roseburia Species 0.000 description 2
- 241001453443 Rothia <bacteria> Species 0.000 description 2
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241001147693 Staphylococcus sp. Species 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 2
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000194024 Streptococcus salivarius Species 0.000 description 2
- 241000123710 Sutterella Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 241001425419 Turicibacter Species 0.000 description 2
- 241001678097 Turicibacter sanguinis Species 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 241001488326 Veillonella ratti Species 0.000 description 2
- 241000660765 Veillonellales Species 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 241001531197 [Eubacterium] hallii Species 0.000 description 2
- 241001531188 [Eubacterium] rectale Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009289 bifidobacterium lactis Drugs 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 229940074375 burkholderia mallei Drugs 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- JCYIWGHPBOTEDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CCOC(=O)C(C)=C JCYIWGHPBOTEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 2
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012969 lactobacillus fermentum Drugs 0.000 description 2
- 229940001882 lactobacillus reuteri Drugs 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 2
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N octadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N (11e,14e)-icosa-11,14-dienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N 0.000 description 1
- GEHPRJRWZDWFBJ-FOCLMDBBSA-N (2E)-2-heptadecenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC\C=C\C(O)=O GEHPRJRWZDWFBJ-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150080307 ACB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000006409 Acacia auriculiformis Species 0.000 description 1
- 241000193451 Acetoanaerobium sticklandii Species 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 241000604451 Acidaminococcus Species 0.000 description 1
- 241001116699 Acidaminococcus intestini Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000498200 Actinobacillus minor Species 0.000 description 1
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000948980 Actinobacillus succinogenes Species 0.000 description 1
- 241000544634 Actinomyces graevenitzii Species 0.000 description 1
- 241000186066 Actinomyces odontolyticus Species 0.000 description 1
- 241000205824 Actinomyces provencensis Species 0.000 description 1
- 102100022734 Acyl carrier protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000723109 Agathobaculum Species 0.000 description 1
- 241001272701 Akkermansiaceae Species 0.000 description 1
- 241001580959 Alistipes finegoldii Species 0.000 description 1
- 241001234059 Alistipes ihumii Species 0.000 description 1
- 241000801627 Alistipes indistinctus Species 0.000 description 1
- 241000039830 Alistipes inops Species 0.000 description 1
- 241000084000 Alistipes massiliensis Species 0.000 description 1
- 241001660567 Alistipes obesi Species 0.000 description 1
- 241000030713 Alistipes onderdonkii Species 0.000 description 1
- 241000030716 Alistipes shahii Species 0.000 description 1
- 241000937487 Alistipes timonensis Species 0.000 description 1
- 241001258698 Allisonella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001621844 Aminobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 241000025430 Anaeroglobus Species 0.000 description 1
- 241000289996 Anaerosphaera aminiphila Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 244000287386 Annona senegalensis Species 0.000 description 1
- 241000210677 Anopheles dispar Species 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 241000219194 Arabidopsis Species 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 241000860821 Archinome jasoni Species 0.000 description 1
- 240000002900 Arthrospira platensis Species 0.000 description 1
- 235000016425 Arthrospira platensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000193818 Atopobium Species 0.000 description 1
- 241001150378 Bacillus aerophilus Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000193410 Bacillus atrophaeus Species 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000193752 Bacillus circulans Species 0.000 description 1
- 241001328122 Bacillus clausii Species 0.000 description 1
- 241000193749 Bacillus coagulans Species 0.000 description 1
- 241000006381 Bacillus flexus Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 1
- 241000194103 Bacillus pumilus Species 0.000 description 1
- 241000193400 Bacillus simplex Species 0.000 description 1
- 241000662823 Bacillus sp. tc09 Species 0.000 description 1
- 241001489756 Bacillus sp. zh168 Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000217846 Bacteroides caccae Species 0.000 description 1
- 241001032450 Bacteroides cellulosilyticus Species 0.000 description 1
- 241001105998 Bacteroides dorei Species 0.000 description 1
- 241001122266 Bacteroides nordii Species 0.000 description 1
- 241000801630 Bacteroides oleiciplenus Species 0.000 description 1
- 241001135228 Bacteroides ovatus Species 0.000 description 1
- 241001221145 Bacteroides pyogenes Species 0.000 description 1
- 241001122267 Bacteroides salyersiae Species 0.000 description 1
- 241001135755 Betaproteobacteria Species 0.000 description 1
- 241001430332 Bifidobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000741973 Bifidobacterium breve DSM 20213 = JCM 1192 Species 0.000 description 1
- 241000186015 Bifidobacterium longum subsp. infantis Species 0.000 description 1
- 241000185999 Bifidobacterium longum subsp. longum Species 0.000 description 1
- 241001134772 Bifidobacterium pseudocatenulatum Species 0.000 description 1
- 241000186148 Bifidobacterium pseudolongum Species 0.000 description 1
- 241001495172 Bilophila wadsworthia Species 0.000 description 1
- 241000643891 Blautia massiliensis Species 0.000 description 1
- 241000772275 Blautia sp. Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 1
- 241001148111 Brucella suis Species 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 241000371430 Burkholderia cenocepacia Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 1
- 241001508395 Burkholderia sp. Species 0.000 description 1
- 241000253402 Burkholderiaceae Species 0.000 description 1
- 241000605902 Butyrivibrio Species 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000148144 Caecibacter Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000606208 Campylobacter gracilis Species 0.000 description 1
- 241000386790 Candidatus Clostridium massiliensis Species 0.000 description 1
- 241000386789 Candidatus Clostridium timonensis Species 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 241000404109 Catabacter Species 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 241000498849 Chlamydiales Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000755920 Christensenella Species 0.000 description 1
- 241000801624 Christensenella minuta Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223782 Ciliophora Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 241000920610 Citrobacter youngae Species 0.000 description 1
- 241000390531 Cloacibacillus Species 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193454 Clostridium beijerinckii Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241001509500 Clostridium favososporum Species 0.000 description 1
- 241001072406 Clostridium isatidis Species 0.000 description 1
- 241001531199 Clostridium moniliforme Species 0.000 description 1
- 241000186581 Clostridium novyi Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000408944 Clostridium putrefaciens Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 241001435179 Clostridium thermophilus Species 0.000 description 1
- 241000193452 Clostridium tyrobutyricum Species 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000148131 Colibacter Species 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 241001262170 Collinsella aerofaciens Species 0.000 description 1
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 1
- 241001657523 Coriobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241001657377 Cryptobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- 244000166675 Cymbopogon nardus Species 0.000 description 1
- 235000018791 Cymbopogon nardus Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 241000604463 Desulfovibrio piger Species 0.000 description 1
- 241001624700 Dialister invisus Species 0.000 description 1
- 241000260433 Dialister succinatiphilus Species 0.000 description 1
- 244000185654 Dichanthium aristatum Species 0.000 description 1
- 241001263137 Dielma Species 0.000 description 1
- 241000995910 Dielma fastidiosa Species 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001531200 Dorea formicigenerans Species 0.000 description 1
- 241000016537 Dorea longicatena Species 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 235000021297 Eicosadienoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710121765 Endo-1,4-beta-xylanase Proteins 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241001468179 Enterococcus avium Species 0.000 description 1
- 241000169378 Enterococcus villorum Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000186588 Erysipelatoclostridium ramosum Species 0.000 description 1
- 241001302654 Escherichia coli Nissle 1917 Species 0.000 description 1
- 241001112690 Eubacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000193456 Eubacterium barkeri Species 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241001531274 Faecalicatena contorta Species 0.000 description 1
- 241000186589 Faecalicatena orotica Species 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 1
- 241001183186 Fusobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000605991 Fusobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032139 Halitosis Diseases 0.000 description 1
- 241000193159 Hathewaya histolytica Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000678845 Homo sapiens Acyl carrier protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000780205 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000780202 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000611240 Homo sapiens Low molecular weight phosphotyrosine protein phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 241000159554 Johnsonella ignava Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000906776 Klebsiella quasipneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001233595 Lachnobacterium Species 0.000 description 1
- 241000125969 Lachnoclostridium Species 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 241000186679 Lactobacillus buchneri Species 0.000 description 1
- 241000218492 Lactobacillus crispatus Species 0.000 description 1
- 241000186673 Lactobacillus delbrueckii Species 0.000 description 1
- 240000002605 Lactobacillus helveticus Species 0.000 description 1
- 235000013967 Lactobacillus helveticus Nutrition 0.000 description 1
- 241001468157 Lactobacillus johnsonii Species 0.000 description 1
- 241001468191 Lactobacillus kefiri Species 0.000 description 1
- 241000186684 Lactobacillus pentosus Species 0.000 description 1
- 241000241526 Lactobacillus saniviri Species 0.000 description 1
- 241000186783 Lactobacillus vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000194035 Lactococcus lactis Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000398941 Leptotrichiaceae Species 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 241001112727 Listeriaceae Species 0.000 description 1
- 102100034337 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase 6 Human genes 0.000 description 1
- 241001015936 Longicatena Species 0.000 description 1
- 241001140861 Longicatena caecimuris Species 0.000 description 1
- 241001134564 Lysinibacillus massiliensis Species 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 241001185311 Lyticum Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001468525 Massilibacillus Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241001116693 Megasphaera micronuciformis Species 0.000 description 1
- 241001575980 Mendoza Species 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186360 Mycobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 description 1
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 1
- 241001650273 Mycobacterium alsense Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241001494992 Mycobacterium indicus pranii Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 1
- 241000187919 Mycobacterium microti Species 0.000 description 1
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000202957 Mycoplasma agalactiae Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000204051 Mycoplasma genitalium Species 0.000 description 1
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 241000909297 Negativicoccus Species 0.000 description 1
- 241000909283 Negativicutes Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588659 Neisseria mucosa Species 0.000 description 1
- 241000588656 Neisseriaceae Species 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100350479 Nicotiana tabacum AP24 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000927544 Olsenella Species 0.000 description 1
- 241000699700 Ondatra zibethicus Species 0.000 description 1
- 241000089925 Oribacterium Species 0.000 description 1
- 241000039947 Oribacterium parvum Species 0.000 description 1
- 241000675114 Oribacterium sinus Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 241001161919 Paenalcaligenes Species 0.000 description 1
- 241000331098 Paenibacillus lactis Species 0.000 description 1
- 241000194105 Paenibacillus polymyxa Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 description 1
- 241001216709 Parabacteroides gordonii Species 0.000 description 1
- 241000543747 Parabacteroides johnsonii Species 0.000 description 1
- 241000590158 Paraclostridium benzoelyticum Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000206590 Peptococcus niger Species 0.000 description 1
- 241000192033 Peptostreptococcus sp. Species 0.000 description 1
- 241000288049 Perdix perdix Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000987248 Prevotella bergensis Species 0.000 description 1
- 241001646114 Prevotella brevis Species 0.000 description 1
- 241001482483 Prevotella histicola Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000350158 Prioria balsamifera Species 0.000 description 1
- 102100030090 Probable ATP-dependent RNA helicase DHX58 Human genes 0.000 description 1
- 241001474791 Proboscis Species 0.000 description 1
- 241001656788 Propionispira Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 241000589630 Pseudomonas pseudoalcaligenes Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 241000589614 Pseudomonas stutzeri Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091005685 RIG-I-like receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000589771 Ralstonia solanacearum Species 0.000 description 1
- 241000058754 Rarimicrobium hominis Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000872832 Roseburia hominis Species 0.000 description 1
- 241001394655 Roseburia inulinivorans Species 0.000 description 1
- 241000157939 Rothia mucilaginosa Species 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000123754 Ruminococcus callidus Species 0.000 description 1
- 241000061145 Ruminococcus champanellensis Species 0.000 description 1
- 101150093282 SG12 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000209051 Saccharum Species 0.000 description 1
- 241000566137 Sagittarius Species 0.000 description 1
- 241001237745 Salamis Species 0.000 description 1
- 241001466077 Salina Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000130993 Scarabaeus <genus> Species 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000660744 Selenomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000909295 Selenomonadales Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607694 Serratia odorifera Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 241001136276 Sphingobacterium multivorum Species 0.000 description 1
- 241001135759 Sphingomonas sp. Species 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- 241001147736 Staphylococcus capitis Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 description 1
- 241001464905 Staphylococcus saccharolyticus Species 0.000 description 1
- 241000191973 Staphylococcus xylosus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000194007 Streptococcus canis Species 0.000 description 1
- 241000194042 Streptococcus dysgalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194049 Streptococcus equinus Species 0.000 description 1
- 241000194026 Streptococcus gordonii Species 0.000 description 1
- 241000960363 Streptococcus infantis Species 0.000 description 1
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 description 1
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 1
- 241000193991 Streptococcus parasanguinis Species 0.000 description 1
- 241001267418 Streptococcus pasteuri Species 0.000 description 1
- 241001403829 Streptococcus pseudopneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 1
- 241000750138 Streptococcus sinensis Species 0.000 description 1
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 1
- 241000194020 Streptococcus thermophilus Species 0.000 description 1
- 241000194054 Streptococcus uberis Species 0.000 description 1
- 241000194051 Streptococcus vestibularis Species 0.000 description 1
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 1
- 241000187432 Streptomyces coelicolor Species 0.000 description 1
- 241000187398 Streptomyces lividans Species 0.000 description 1
- 241000204060 Streptomycetaceae Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000096798 Sutterella parvirubra Species 0.000 description 1
- 241000644554 Sutterella stercoricanis Species 0.000 description 1
- 241000123713 Sutterella wadsworthensis Species 0.000 description 1
- 241000813827 Sutterellaceae Species 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000125947 Tyzzerella Species 0.000 description 1
- 241001147795 Tyzzerella nexilis Species 0.000 description 1
- 102100038851 Uroplakin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710173761 Uroplakin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150026858 VP30 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001148135 Veillonella parvula Species 0.000 description 1
- 241001592639 Veillonella tobetsuensis Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000607265 Vibrio vulnificus Species 0.000 description 1
- 241000510764 Villosa Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000244005 Wuchereria bancrofti Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607481 Yersinia intermedia Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204291 [Bacteroides] coagulans Species 0.000 description 1
- 241001509315 [Clostridium] rectum Species 0.000 description 1
- 241001147712 [Clostridium] xylanolyticum Species 0.000 description 1
- 241001464867 [Ruminococcus] gnavus Species 0.000 description 1
- 241001464870 [Ruminococcus] torques Species 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 229940054340 bacillus coagulans Drugs 0.000 description 1
- 210000003578 bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229940004120 bifidobacterium infantis Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N c-di-GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=C(C(NC(N)=N5)=O)N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000002390 cell membrane structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N cyclic di-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 208000006036 elephantiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- QIFGMZZTJRULMA-XLPZGREQSA-N gamma-D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O QIFGMZZTJRULMA-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108091005434 innate immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000006799 invasive growth in response to glucose limitation Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000021109 kimchi Nutrition 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 229940054346 lactobacillus helveticus Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 101150041203 lpxA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150033242 lpxC gene Proteins 0.000 description 1
- 101150093674 lpxD gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000034701 macropinocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940055036 mycobacterium phlei Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000021597 necroptosis Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004203 pyloric antrum Anatomy 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 235000015175 salami Nutrition 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 229940082787 spirulina Drugs 0.000 description 1
- 230000028070 sporulation Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940115920 streptococcus dysgalactiae Drugs 0.000 description 1
- 229940115922 streptococcus uberis Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N tetracosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/745—Bifidobacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本文提供了與含有細菌的藥物製劑相關之方法和組成物。
Description
本文提供了與含有細菌的藥物製劑相關之方法和組成物。
健康的宿主腸道微生物組穩態有時被稱為「生態平衡(eubiosis)」或「正常生態(normobiosis)」,而宿主微生物組的組成和/或其多樣性的有害變化可能導致微生物組的不健康失衡,或「生態失調(dysbiosis)」(Hooks和O'Malley.Dysbiosis and its discontents [生態失調及其缺憾].American Society for Microbiology [美國微生物學會].2017年10月.第8卷.第5期. mBio 8: e01492-17. https://doi.org/10.1128/mBio.01492-17)。當微生物組穩態喪失或減弱時,可能會發生生態失調以及相關的局部或遠端宿主炎性或免疫效應,從而導致:對病原體的敏感性增加;宿主細菌代謝活性改變;誘導宿主促炎活性和/或降低宿主抗炎活性。這樣的效應部分地由宿主免疫細胞(例如,T細胞、樹突細胞、肥大細胞、NK細胞、腸上皮淋巴細胞(IEC)、巨噬細胞和吞噬細胞)和細胞介素,以及由這樣的細胞和其他宿主細胞釋放的其他物質之間的相互作用介導。
在某些方面,本文提供了包含細菌(例如,經冷凍乾燥的細菌)的藥物製劑(例如,粉末),其中藥物製劑中的細菌以至少1 x 1011個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在。在一些實施方式中,細菌以至少3.3 x 10
11個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以至少5 x 10
11個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以至少7 x 10
11個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以至少1 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以至少2 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以約1 x 10
11個細胞/克藥物製劑至約2.5 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以約3.3 x 10
11個細胞/克藥物製劑至約2.5 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以約5 x 10
11個細胞/克藥物製劑至約2.5 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以約7 x 10
11個細胞/克藥物製劑至約2.4 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以約2 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以約1 x 10
12個細胞/克藥物製劑至約2 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以約1.3 x 10
12個細胞/克藥物製劑至約2.4 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以約2.5 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以約1.2 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以約1.5 x 10
12個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。在一些實施方式中,細菌以約6 x 10
11個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於藥物製劑中。
在某些方面,本文提供了包含細菌(例如,經冷凍乾燥的細菌)和冷凍保護劑的藥物製劑(例如,粉末)。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含蔗糖和葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含等量(例如,以重量百分比計)的蔗糖和葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含蔗糖和葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約6%至約12%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約8%至約12%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約11%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約6%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約8%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約11%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約6%至約12%(重量/重量)蔗糖和約6%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約8%至約12%(重量/重量)蔗糖和約8%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約11%(重量/重量)蔗糖和約11%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.3%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.15%至約0.25%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約10%至約0.25%或約0.15%至約0.35%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約21%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約10%至約19%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約15%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約10%至約19%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約15%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約21%(重量/重量)蔗糖和約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約10%至約19%(重量/重量)蔗糖和約10%至約19%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約15%(重量/重量)蔗糖和約15%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.01%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.15%至約0.35%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含右旋糖(也稱為葡萄糖)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和等量的蔗糖(例如,以重量百分比計)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖和右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖和麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖、右旋糖和麩胺酸鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含等量(例如,以重量百分比計)的右旋糖和麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖、右旋糖、麩胺酸一鈉和L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,藥物製劑包含約26%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,藥物製劑包含約21%至約29%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約27%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約25%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約6%至約11%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約10%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約9%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%(重量/重量)麩胺酸鹽。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約21%至約29%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約23%至約27%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;和約6%至約11%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;和約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;約6%至約11%(重量/重量)右旋糖;和約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約23%至約27%(重量/重量)蔗糖;和約7%至約10%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);23%至約27%(重量/重量)蔗糖;和約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);23%至約27%(重量/重量)蔗糖;約7%至約1%(重量/重量)右旋糖;和約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,藥物製劑包含約40%至約75%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。在某些實施方式中,藥物製劑包含約35%至約70%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。在某些實施方式中,藥物製劑包含約64%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。
在某些實施方式中,藥物製劑包含約15%至約35%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。在某些實施方式中,藥物製劑包含約18%至約30%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。在某些實施方式中,藥物製劑包含約25%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。
在某些實施方式中,藥物製劑包含普雷沃菌屬細菌。
在某些實施方式中,藥物製劑包含韋榮氏球菌屬細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑具有細而光滑的粒狀粉末外觀。
在一些實施方式中,藥物製劑具有灰白色至棕色的細粉末外觀。
在一些方面,本揭露提供了一種藥物組成物,其包含本文所述之藥物製劑(例如,粉末)和一種或多種賦形劑。
在一些方面,本揭露提供了一種方法,該方法包括將細菌(例如,包含細菌的沈澱物)與冷凍保護劑溶液組合,從而製備經配製的糊劑。在一些實施方式中,本揭露提供了藉由該方法製備的經配製的糊劑。
在一些實施方式中,該方法進一步包括冷凍乾燥經配製的糊劑,從而製備經冷凍乾燥的產品。在一些實施方式中,冷凍乾燥包括初級乾燥。在一些實施方式中,冷凍乾燥包括初級乾燥和次級乾燥。在一些實施方式中,本揭露提供了藉由該方法製備的經冷凍乾燥的產品。
在一些實施方式中,該方法還包括研磨經冷凍乾燥的產品,從而製備經冷凍乾燥的粉末(例如粉末,例如藥物製劑)。在一些實施方式中,本發明提供了一種藉由該方法製備的藥物製劑。
在一些實施方式中,該方法還包括將經冷凍乾燥的粉末與一種或多種賦形劑組合,從而製備藥物組成物。在一些實施方式中,本發明提供了一種藉由該方法製備的藥物組成物。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.2至約0.5克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物;約0.05至約0.25克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物;約0.06至約0.1克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物;或約0.15至約0.2克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.4克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.18克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以約0.1(例如0.08)克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物的比率混合。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以4%至10%(體積/體積),例如5%至8%(體積/體積)的比率混合。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以約6.5%(體積/體積)的比率混合。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含蔗糖和葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含等量(例如,以重量百分比計)的蔗糖和葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液不包含L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約10%至約30%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約15%至約35%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約20%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約15%至約35%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約20%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約10%至約30%(重量/重量)蔗糖和約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約15%至約35%(重量/重量)蔗糖和約15%至約35%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約20%(重量/重量)蔗糖和約20%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約40%至約80%(重量/重量)水。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約50%至約70%(重量/重量)水。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約55%至約65%(重量/重量)水。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約60%(重量/重量)水。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.15%至約0.45%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約.1%至約0.25%或約0.15%至約0.35%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約59.8%(重量/重量)水。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約59.6%(重量/重量)水。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;(iii) 約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl;和 (iv) 約59.6%(重量/重量)水。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;(iii) 約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl;和 (iv) 約59.8%(重量/重量)水。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;和 (iii) 約60%(重量/重量)水。
在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約40%至約60%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)蔗糖和40%至約60%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)蔗糖和約45%至約55%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)蔗糖和約50%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.25%至約5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.5%至約2.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.75%至約1.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約1%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約50%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約50%(重量/重量)葡聚糖;和 (iii) 約1%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約50%(重量/重量)蔗糖;和 (ii) 約50%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含右旋糖(也稱為葡萄糖)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和等量的蔗糖(例如,以重量百分比計)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖和右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖和麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖、右旋糖和麩胺酸鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含等量(例如,以重量百分比計)的右旋糖和麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖、右旋糖、麩胺酸一鈉和L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。
在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約27%至約47%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約8%至約18%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約11%至約15%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約13%(重量/重量)右旋糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約27%至約47%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約32%至約42%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約37%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;和約8%至約18%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;和約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;約8%至約18%(重量/重量)右旋糖;和約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;和約11%至約15%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;和約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;約11%至約15%(重量/重量)右旋糖;和約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;和約13%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;和約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;約13%(重量/重量)右旋糖;和約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.1%至約0.25%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);(ii) 約37%(重量/重量)蔗糖;(iii) 約13%(重量/重量)右旋糖;(iv) 約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉;和 (v) 約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);(ii) 約37%(重量/重量)蔗糖;(iii) 約13%(重量/重量)右旋糖;和 (iv) 約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在本文中提供的某些方面係包含細菌的藥物製劑。在某些實施方式中,藥物製劑保持其穩定性,例如在長期(2°C-8°C)和/或加速(23°C-27°C(視需要在60%相對濕度(RH)))儲存條件下持續三個、六個、十二個、十八個和/或二十四個月,例如,如總細胞計數(TCC)所確定,例如,如Coulter計數器所確定並如本文所述。在某些實施方式中,藥物製劑維持它們的穩定性,例如在長期(-20°C)和/或加速(2-8°C)儲存條件下維持三個、六個、十二個、十八個和/或二十四個月,例如如總細胞計數(TCC)確定,例如由Coulter計數器確定並在本文中描述。
在本文中提供的某些方面係包含細菌的藥物製劑。在一些實施方式中,藥物製劑的水含量為約0.5%至約9%、約1%至約8%、約1%至約6%(例如約1.7%、例如1.8%、例如約2%、例如約2.2%、例如約2.3%、例如約2.4%、例如約2.8%、例如約2.9%、例如約3%、例如約3.1%、例如約3.2%、例如約3.3%、例如約3.5%、例如約3.6%、例如約4%、例如約4.5%、例如約5%、例如約5.3%、例如約5.4%或例如約7.8%),例如,由歐洲藥典方法2.5.12中提供的用於水含量分析的Karl-Fischer方法確定並且如本文所述。在一些實施方式中,藥物製劑在長期(2-8°C)和/或加速(25°C(視需要在60% RH))儲存條件下將它們的水含量維持例如三個月、六個月、十二個月、十八個月和/或二十四個月。在一些實施方式中,藥物製劑在長期(-20°C)和/或加速(2-8°C)儲存條件下將它們的水含量維持例如三個月、六個月、十二個月、十八個月和/或二十四個月。
藥物製劑可以是細菌來源的(例如,所選菌株或其試劑(例如,組分)的混合物。藥物製劑可以是細菌來源的(例如,單個所選菌株和/或其試劑(組分)。藥物製劑可以是粉末,粉末包含細菌和/或其組分,並且可以包含另外試劑,例如冷凍保護劑。例如,在一些實施方式中,藥物製劑係細菌和/或其組分的冷凍乾燥的(例如,凍乾的)粉末,其視需要還包含另外的試劑,例如冷凍保護劑。
在一些方面,本揭露提供了包含本文描述的藥物製劑(例如,粉末)的固體劑型(例如,膠囊、片劑或微型片劑)。固體劑型可以是經腸溶包衣的。
在某些實施方式中,固體劑型包括膠囊。在一些實施方式中,膠囊係00號、0號、1號、2號、3號、4號或5號膠囊。在一些實施方式中,膠囊係0號膠囊。
在一些實施方式中,固體劑型包括片劑。在一些實施方式中,片劑(例如,腸溶包衣片劑)係5 mm、6 mm、7 mm、8 mm、9 mm、10 mm、11 mm、12 mm、13 mm、14 mm、15 mm、16 mm、17 mm或18 mm片劑。
在一些實施方式中,固體劑型包含微型片劑。在一些實施方式中,微型片劑(例如,腸溶包衣微型片劑)係1 mm微型片劑、1.5 mm微型片劑、2 mm微型片劑、3 mm微型片劑或4 mm微型片劑。在一些實施方式中,在膠囊中包含多個腸溶包衣微型片劑(例如0號膠囊可以包含約31至約35(例如33)個微型片劑,其中微型片劑的尺寸為3 mm)。在一些實施方式中,膠囊係00號、0號、1號、2號、3號、4號或5號膠囊。在一些實施方式中,膠囊包含HPMC(羥丙基甲基纖維素)或明膠。
在一些實施方式中,腸溶衣包含一層腸溶衣。
在一些實施方式中,腸溶衣包括內部腸溶衣和外部腸溶衣。在一些實施方式中,腸溶衣包含內部腸溶衣和外部腸溶衣,並且其中內部和外部腸溶衣不相同(例如,內部和外部腸溶衣不包含相同量的相同組分)。
在一些實施方式中,腸溶衣(例如,一層腸溶衣或內部腸溶衣和/或外部腸溶衣)包含基於聚甲基丙烯酸酯的共聚物。
在一些實施方式中,腸溶衣(例如,一層腸溶衣或內部腸溶衣和/或外部腸溶衣)包含甲基丙烯酸丙烯酸乙酯(MAE)共聚物(1 : 1)。
在一些實施方式中,該一層腸溶衣包含甲基丙烯酸丙烯酸乙酯(MAE)共聚物(1 : 1)(如Kollicoat MAE 100P)。
在一些實施方式中,該層腸溶衣包含尤特奇(Eudragit)共聚物,例如尤特奇 L(例如尤特奇 L 100-55;尤特奇 L 30 D-55)、尤特奇 S、尤特奇 RL、尤特奇 RS、尤特奇 E、或尤特奇 FS(例如尤特奇 FS 30 D)。
在一些實施方式中,腸溶衣(例如,一層腸溶衣或內部腸溶衣和/或外部腸溶衣)包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、脂肪酸、蠟、蟲膠(紫膠桐酸的酯)、塑膠、植物纖維、玉米醇溶蛋白、Aqua-Zein(不含醇的水性玉米醇溶蛋白配製物)、直鏈澱粉、澱粉衍生物、糊精、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸琥珀酸纖維素、羥丙基甲基醋酸琥珀酸纖維素(醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、或海藻酸鈉。
在一些實施方式中,腸溶衣(例如,一層腸溶衣或內部腸溶衣和/或外部腸溶衣)包含陰離子聚合物材料。
在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌。
在一些實施方式中,例如當口服投與固體劑型時,藥物製劑在胃腸道外具有一種或多種有益的免疫作用。
在一些實施方式中,例如當口服投與固體劑型時,藥物製劑調節受試者的胃腸道外的免疫作用。
在一些實施方式中,例如當口服投與固體劑型時,藥物製劑引起系統性作用(例如,胃腸道外的作用)。
在一些實施方式中,例如當口服投與固體劑型時,藥物製劑對小腸中的免疫細胞和/或上皮細胞起作用(例如引起系統性作用(例如,胃腸道外的作用))。
在一些實施方式中,藥物製劑包含分離的細菌(例如,來自一種或多種細菌菌株(例如,目的細菌)(例如,其治療有效量))。例如,其中藥物製劑的至少5%、至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%的含量係分離的細菌(例如目的細菌)。
在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌,該等細菌已經經γ輻照、UV輻照、熱滅活、酸處理或氧噴射。
在一些實施方式中,藥物製劑包含活細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑包含死細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑包含非複製型細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑包含來自一種細菌菌株的細菌。
在一些實施方式中,細菌被凍乾(例如,凍乾的產物還包含藥學上可接受的賦形劑)(例如,粉末形式)。
在一些實施方式中,細菌經γ照射。
在一些實施方式中,細菌經UV照射。
在一些實施方式中,細菌經熱滅活(例如,在50°C下兩小時或在90°C下兩小時)。
在一些實施方式中,細菌經酸處理。
在一些實施方式中,細菌經氧噴射(例如,以0.1 vvm持續兩小時)。
在一些實施方式中,細菌來自革蘭氏陽性細菌。
在一些實施方式中,細菌來自革蘭氏陰性細菌。
在一些實施方式中,細菌係需氧細菌。
在一些實施方式中,細菌係厭氧細菌。在一些實施方式中,厭氧細菌包含專性厭氧菌。在一些實施方式中,厭氧細菌包含兼性厭氧菌。在一些實施方式中,細菌係嗜酸細菌。
在一些實施方式中,細菌係嗜鹼細菌。
在一些實施方式中,細菌係嗜中性細菌。
在一些實施方式中,細菌係難養細菌。
在一些實施方式中,細菌係非難養細菌。
在一些實施方式中,細菌屬於表1、表2、表3或表4中列出的分類學組(例如,綱、目、科、屬、種或菌株)。
在一些實施方式中,細菌係表1、表2、表3或表4中列出的細菌菌株。
在一些實施方式中,細菌屬於表J中列出的分類學組(例如,綱、目、科、屬、種或菌株)。
在一些實施方式中,細菌係表J中列出的細菌菌株。
在一些實施方式中,革蘭氏陰性細菌屬於
革蘭氏陰性菌綱(Negativicutes)。
在一些實施方式中,革蘭氏陰性細菌屬於韋榮氏球菌科(
Veillonellaceae)、月形單胞菌科(
Selenomonadaceae)、胺基酸球菌科(
Acidaminococcaceae)或
Sporomusaceae科。
在一些實施方式中,細菌屬於巨型球菌屬(
Megasphaera)、月形單胞菌科屬(
Selenomonas)、Propionospora屬、或胺基酸球菌屬(
Acidaminococcus)。
在一些實施方式中,細菌係巨型球菌屬物種(
Megasphaera sp.)、菲利克斯月形單胞菌(
Selenomonas felix)、腸胺基酸球菌(
Acidaminococcus intestini)、或
Propionospora屬物種細菌。
在一些實施方式中,細菌屬於乳球菌屬、普雷沃菌屬、雙歧桿菌屬、或韋榮氏球菌屬。
在一些實施方式中,細菌係乳酸乳球菌乳脂亞種細菌。
在一些實施方式中,細菌係棲組織普雷沃菌(
Prevotella histicola)細菌。
在一些實施方式中,細菌係動物雙歧桿菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係小韋榮氏球菌(
Veillonella parvula)細菌。
在一些實施方式中,細菌係乳酸乳球菌乳脂亞種細菌。在一些實施方式中,乳酸乳球菌乳脂亞種細菌係與乳酸乳球菌乳脂亞種菌株A(ATCC指定編號PTA-125368)的核苷酸序列具有至少90%(或至少97%)基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,乳球菌屬細菌係與乳酸乳球菌乳脂亞種菌株A(ATCC指定編號PTA-125368)的核苷酸序列具有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,乳球菌屬細菌係乳酸乳球菌乳脂亞種菌株A(ATCC指定編號PTA-125368)。
在一些實施方式中,細菌係普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,普雷沃菌屬細菌係包含與普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL保藏號B 50329)的核苷酸序列具有至少90%(或至少97%)基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,普雷沃菌屬細菌係包含與普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL保藏號B 50329)的核苷酸序列具有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,普雷沃菌屬細菌來自普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL保藏號B 50329)。
在一些實施方式中,細菌係雙歧桿菌屬細菌。在一些實施方式中,該雙歧桿菌屬細菌來自與雙歧桿菌屬細菌(保藏為ATCC指定編號PTA-125097)的核苷酸序列具有至少90%或至少97%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,雙歧桿菌屬細菌係與以ATCC指定編號PTA-125097保藏的雙歧桿菌屬細菌的核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,雙歧桿菌屬細菌係以ATCC指定編號PTA-125097保藏的雙歧桿菌屬細菌。
在一些實施方式中,細菌係韋榮氏球菌屬細菌。在一些實施方式中,韋榮氏球菌屬細菌係與以ATCC指定編號PTA-125691保藏的韋榮氏球菌屬細菌的核苷酸序列有至少90%(或至少97%)基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,韋榮氏球菌屬細菌係與以ATCC指定編號PTA-125691保藏的韋榮氏球菌屬細菌的核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,韋榮氏球菌屬細菌係以ATCC指定編號PTA-125691保藏的韋榮氏球菌屬細菌。
在一些實施方式中,細菌來自活潑瘤胃球菌細菌。在一些實施方式中,活潑瘤胃球菌細菌係與以ATCC指定編號PTA-126695保藏的活潑瘤胃球菌細菌的核苷酸序列有至少90%(或至少97%)基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,活潑瘤胃球菌細菌係與以ATCC指定編號PTA-126695保藏的活潑瘤胃球菌細菌的核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,活潑瘤胃球菌細菌係以ATCC指定編號PTA-126695保藏的活潑瘤胃球菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係巨型球菌屬物種細菌。在一些實施方式中,巨型球菌屬物種細菌係與以ATCC指定編號PTA-126770保藏的巨型球菌屬物種細菌的核苷酸序列有至少90%(或至少97%)基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,巨型球菌屬物種細菌係與以ATCC指定編號PTA-126770保藏的巨型球菌屬物種細菌的核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,巨型球菌屬物種細菌係以ATCC指定編號PTA-126770保藏的巨型球菌屬物種細菌。
在一些實施方式中,細菌係
Fournierella massiliensis細菌。在一些實施方式中,
Fournierella massiliensis細菌係與以ATCC指定編號PTA-126696保藏的
Fournierella massiliensis細菌的核苷酸序列有至少90%(或至少97%)基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,
Fournierella massiliensis細菌係與以ATCC指定編號PTA-126696保藏的
Fournierella massiliensis細菌的核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,
Fournierella massiliensis細菌係以ATCC指定編號PTA-126696保藏的
Fournierella massiliensis細菌。
在一些實施方式中,細菌係
Harryflintia acetispora細菌。在一些實施方式中,
Harryflintia acetispora細菌係與以ATCC指定編號PTA-126694保藏的
Harryflintia acetispora細菌的核苷酸序列有至少90%(或至少97%)基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,
Harryflintia acetispora細菌係與以ATCC指定編號PTA-126694保藏的
Harryflintia acetispora細菌的核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,
Harryflintia acetispora細菌係以ATCC指定編號PTA-126694保藏的
Harryflintia acetispora細菌。
在一些實施方式中,細菌屬於胺基酸球菌科、產鹼桿菌科、阿克曼氏菌科、擬桿菌科、雙歧桿菌科、伯克霍爾德菌科、
Catabacteriaceae科、梭菌科、紅蝽菌科、腸桿菌科、腸球菌科、梭桿菌科、毛螺菌科、李斯特菌科、分枝桿菌科、奈瑟菌科、臭桿菌科、顫螺旋菌科、消化球菌科、消化鏈球菌科、卟啉單胞菌科、普雷沃菌科、丙酸桿菌科、理研菌科、瘤胃球菌科、月形單胞菌科、
Sporomusaceae科、鏈球菌科、鏈黴菌科、薩特氏菌科、互養菌科、或韋榮氏球菌科。
在一些實施方式中,細菌屬於阿克曼氏菌屬、克裡斯滕森菌屬、布勞特氏菌屬、腸球菌屬、真桿菌屬、羅斯氏菌屬、擬桿菌屬、副擬桿菌屬、或丹毒絲梭菌屬。
在一些實施方式中,細菌係產氫營養型布勞特氏菌、排泄物布勞特氏菌、韋氏布勞特氏菌、糞真桿菌、扭曲真桿菌、直腸真桿菌、糞腸球菌、耐久腸球菌、絨毛腸球菌、鶉雞腸球菌;乳酸雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌、動物雙歧桿菌或短雙歧桿菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係BCG(卡介苗)、副擬桿菌屬、布勞特氏菌屬、韋榮氏球菌屬、唾液乳桿菌、阿加薩桿菌屬(
Agathobaculum)、活潑瘤胃球菌、解苯副梭菌、
Turicibacter sanguinus、伯克霍爾德菌屬、類肺炎克雷伯氏菌擬肺炎亞種、催產克雷伯氏菌、納西利斯泰澤菌(
Tyzerella nexilis)或奈瑟菌屬細菌。
在一些實施方式中,細菌係產氫營養型布勞特氏菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係排泄物布勞特氏菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係韋氏布勞特氏菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係鶉雞腸球菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係屎腸球菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係兩歧雙歧桿菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係短雙歧桿菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係長雙歧桿菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係人羅斯氏菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係多形擬桿菌(
Bacteroides thetaiotaomicron)細菌。
在一些實施方式中,細菌係糞居擬桿菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係
Erysipelatoclostridium ramosum細菌。
在一些實施方式中,細菌係馬賽巨型球菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係真桿菌屬細菌。
在一些實施方式中,細菌係狄氏副擬桿菌(
Parabacteroides distasonis)細菌。
在一些實施方式中,細菌係植物乳桿菌細菌。
在一些實施方式中,細菌屬於
革蘭氏陰性菌綱。
在一些實施方式中,細菌屬於韋榮氏球菌科。
在一些實施方式中,細菌屬於月形單胞菌科。
在一些實施方式中,細菌屬於胺基酸球菌科。
在一些實施方式中,細菌屬於
Sporomusaceae科。
在一些實施方式中,細菌屬於巨型球菌屬。
在一些實施方式中,細菌屬於月形單胞菌屬。
在一些實施方式中,細菌屬於Propionospora屬。
在一些實施方式中,細菌屬於胺基酸球菌屬。
在一些實施方式中,細菌係巨型球菌屬物種細菌。
在一些實施方式中,細菌來自菲利克斯月形單胞菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係腸胺基酸球菌。
在一些實施方式中,細菌係
Propionospora屬物種細菌。
在一些實施方式中,細菌屬於梭菌綱。
在一些實施方式中,細菌屬於顫螺旋菌科。
在一些實施方式中,細菌屬於糞桿菌屬(
Faecalibacterium)。
在一些實施方式中,細菌屬於
Fournierella屬。
在一些實施方式中,細菌屬於
Harryflintia屬。
在一些實施方式中,細菌屬於阿加薩桿菌屬。
在一些實施方式中,細菌係普氏棲糞桿菌(例如,普氏棲糞桿菌菌株A)細菌。
在一些實施方式中,細菌係
Fournierella massiliensis(例如,
Fournierella massiliensis菌株A)細菌。
在一些實施方式中,細菌係
Harryflintia acetispora(例如,
Harryflintia acetispora菌株A)細菌。
在一些實施方式中,細菌係阿加薩桿菌屬物種(例如,阿加薩桿菌屬物種菌株A)細菌。
在一些實施方式中,細菌係阿加薩桿菌屬物種的菌株。在一些實施方式中,阿加薩桿菌屬物種菌株係與阿加薩桿菌屬物種菌株A(ATCC保藏號PTA-125892)的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、CRISPR序列)具有至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,阿加薩桿菌屬物種菌株係阿加薩桿菌屬物種菌株A(ATCC保藏號PTA-125892)細菌。
在一些實施方式中,細菌屬於擬桿菌綱[擬桿菌門]。在一些實施方式中,細菌屬於擬桿菌目。在一些實施方式中,細菌屬於紫單胞菌科。在一些實施方式中,細菌屬於普雷沃菌科。在一些實施方式中,細菌屬於擬桿菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係雙層的(diderm)。在一些實施方式中,細菌屬於擬桿菌綱、革蘭氏陰性染色。在一些實施方式中,細菌屬於擬桿菌綱,其中細菌係雙層的並且細菌係革蘭氏陰性染色。
在一些實施方式中,細菌屬於梭菌綱[厚壁菌門]。在一些實施方式中,細菌屬於真細菌目(
Eubacteriales)。在一些實施方式中,細菌屬於顫螺旋菌科。在一些實施方式中,細菌屬於毛螺菌科。在一些實施方式中,細菌屬於消化鏈球菌科。在一些實施方式中,細菌屬於梭菌目XIII科
/地位未定41。在一些實施方式中,細菌屬於梭菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係單層的(monoderm)。在一些實施方式中,細菌屬於梭菌綱、革蘭氏陰性染色。在一些實施方式中,細菌屬於梭菌綱、革蘭氏陽性染色。在一些實施方式中,細菌屬於梭菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係單層的並且細菌係革蘭氏陰性染色。在一些實施方式中,細菌屬於梭菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係單層的並且細菌係革蘭氏陽性染色。
在一些實施方式中,細菌屬於革蘭氏陰性菌綱[厚壁菌門]。在一些實施方式中,細菌屬於韋榮氏球菌目。在一些實施方式中,細菌屬於韋榮氏球菌科。在一些實施方式中,細菌屬於
Selenomonadales目。在一些實施方式中,細菌屬於月形單胞菌科。在一些實施方式中,細菌屬於
Sporomusaceae科。在一些實施方式中,細菌屬於革蘭氏陰性菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係雙層的。在一些實施方式中,細菌屬於革蘭氏陰性菌綱、革蘭氏陰性染色。在一些實施方式中,細菌屬於
革蘭氏陰性菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係雙層的並且細菌係革蘭氏陰性染色。
在一些實施方式中,細菌屬於互養菌綱[互養菌門]。在一些實施方式中,細菌屬於互養菌目。在一些實施方式中,細菌屬於互養菌科。在一些實施方式中,細菌屬於互養菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係雙層的。在一些實施方式中,細菌屬於互養菌綱、革蘭氏陰性染色。在一些實施方式中,細菌屬於互養菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係雙層的並且細菌係革蘭氏陰性染色。
在一些實施方式中,細菌係產生代謝產物的細菌,例如,細菌產生丁酸、肌苷、丙酸、或色胺酸代謝產物。
在一些實施方式中,細菌產生丁酸。在一些實施方式中,細菌來自布勞特氏菌屬
;克裡斯滕森菌屬;糞球菌屬;真桿菌屬;
Lachnosperacea ;巨型球菌屬;或羅斯氏菌屬。
在一些實施方式中,細菌產生肌苷。在一些實施方式中,細菌來自雙歧桿菌屬;乳桿菌屬;或歐陸森氏菌屬。
在一些實施方式中,細菌產生丙酸。在一些實施方式中,細菌來自阿克曼氏菌屬;擬桿菌屬;戴阿利斯特菌屬(
Dialister);真桿菌屬;巨型球菌屬;副擬桿菌屬;普雷沃菌屬;瘤胃球菌屬;或韋榮氏球菌屬。
在一些實施方式中,細菌產生色胺酸代謝產物。在一些實施方式中,細菌來自乳桿菌屬或消化鏈球菌屬。
在一些實施方式中,細菌係產生組蛋白脫乙醯基酶3(HDAC3)的抑制劑的細菌。在一些實施方式中,細菌來自物種
Bariatricus massiliensis、普氏棲糞桿菌、馬賽巨型球菌或腸羅斯氏菌。
在一些實施方式中,細菌屬於
Cutibacterium屬。
在一些實施方式中,細菌係
Cutibacterium avidum 。
在一些實施方式中,細菌來自乳桿菌屬。
在一些實施方式中,細菌來自物種加氏乳桿菌。
在一些實施方式中,細菌來自
Dysosmobacter屬。
在一些實施方式中,細菌來自物種
Dysosmobacter welbionis。
在一些實施方式中,細菌屬於明串珠菌屬。
在一些實施方式中,細菌屬於乳桿菌屬。
在一些實施方式中,細菌屬於阿克曼氏菌屬;芽孢桿菌屬;布勞特氏菌屬;貪銅菌屬;水棲菌屬;糞桿菌屬;乳桿菌屬;乳球菌屬;微球菌屬;摩根氏菌屬;丙酸桿菌屬;變形桿菌屬;根瘤菌屬;或鏈球菌屬。
在一些實施方式中,細菌係賀氏明串珠菌(
Leuconostoc holzapfelii)細菌。
在一些實施方式中,細菌係嗜黏蛋白阿克曼氏菌;耐金屬貪銅菌;普氏糞桿菌;乾酪乳桿菌;植物乳桿菌;副乾酪乳桿菌;植物乳桿菌;鼠李糖乳桿菌;清酒乳桿菌;或釀膿鏈球菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係乾酪乳桿菌;植物乳桿菌;副乾酪乳桿菌;植物乳桿菌;鼠李糖乳桿菌;或清酒乳桿菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係巨型球菌屬物種細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 43385、NCIMB 43386或NCIMB 43387的菌株)。
在一些實施方式中,細菌係馬賽巨型球菌細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 42787、NCIMB 43388或NCIMB 43389的菌株)。
在一些實施方式中,細菌係馬賽巨型球菌細菌(例如,來自保藏號為DSM 26228的菌株)。
在一些實施方式中,細菌係解澱粉芽孢桿菌細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 43088、NCIMB 43087或NCIMB 43086的菌株)。
在一些實施方式中,細菌係狄氏副擬桿菌細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 42382的菌株)。
在一些實施方式中,細菌係馬賽巨型球菌細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 43388或NCIMB 43389的菌株)或其衍生物。參見,例如,WO 2020/120714。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係與來自保藏號為NCIMB 43388或NCIMB 43389的菌株的馬賽巨型球菌細菌的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係保藏號為NCIMB 43388或NCIMB 43389的菌株。
在一些實施方式中,細菌係保藏號為NCIMB 42787的馬賽巨型球菌細菌菌株,或其衍生物。參見,例如,WO 2018/229216。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係與以保藏號NCIMB 42787保藏的馬賽巨型球菌細菌菌株的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係以保藏號NCIMB 42787保藏的菌株。
在一些實施方式中,細菌係來自保藏號為NCIMB 43385、NCIMB 43386或NCIMB 43387的菌株的巨型球菌屬物種細菌,或其衍生物。參見,例如,WO 2020/120714。在一些實施方式中,巨型球菌屬物種細菌係與來自保藏號為NCIMB 43385,NCIMB 43386或NCIMB 43387的菌株的巨型球菌屬物種的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,巨型球菌屬物種細菌係保藏號為NCIMB 43385、NCIMB 43386或NCIMB 43387的菌株。
在一些實施方式中,細菌係保藏號為NCIMB 42382的狄氏副擬桿菌細菌,或其衍生物。參見,例如,WO 2018/229216。在一些實施方式中,狄氏副擬桿菌細菌係與以保藏號NCIMB 42382保藏的狄氏副擬桿菌細菌的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,狄氏副擬桿菌細菌係以保藏號NCIMB 42382保藏的菌株。
在一些實施方式中,細菌係保藏號為DSM 26228的馬賽巨型球菌細菌,或其衍生物。參見,例如,WO 2018/229216。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係與以保藏號DSM 26228保藏的馬賽巨型球菌細菌的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係以保藏號DSM 26228保藏的菌株。
在一些實施方式中,細菌係解澱粉芽孢桿菌細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 43088、NCIMB 43087或NCIMB 43086的菌株,或其衍生物。參見,例如,WO 2019/236806。在一些實施方式中,解澱粉芽孢桿菌細菌係與來自保藏號為NCIMB 43088,NCIMB 43087或NCIMB 43086的菌株的解澱粉芽孢桿菌細菌的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,解澱粉芽孢桿菌細菌係保藏號為NCIMB 43088、NCIMB 43087或NCIMB 43086的菌株。在一些實施方式中,解澱粉芽孢桿菌細菌係具有保藏號NCIMB 43088的菌株。
在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌並且細菌的劑量為約1 x 10
7至約2 x 10
12(例如,約3 x 10
10或約1.5 x 10
11或約1.5 x 10
12)細胞(例如,其中藉由Coulter計數器確定的總細胞計數來確定細胞數),其中劑量係每膠囊或片劑的劑量或係膠囊中全部微型片劑的劑量。在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌並且細菌的劑量為約1 x 10
10至約2 x 10
12(例如,約1.6 x 10
11或約8 x 10
11或約9.6 x 10
11約12.8 x 10
11或約1.6 x 10
12)細胞(例如,其中藉由Coulter計數器確定的總細胞計數來確定細胞數),其中劑量係每膠囊或片劑的劑量或係膠囊中全部微型片劑的劑量。
在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌並且細菌的劑量為約1 x 10
9、約3 x 10
9、約5 x 10
9、約1.5 x 10
10、約3 x 10
10、約5 x 10
10、約1.5 x 10
11、約1.5 x 10
12或約2 x 10
12細胞,其中劑量係每膠囊或片劑的劑量或係膠囊中全部微型片劑的劑量。
在一些實施方式中,藥物製劑包含粉末,該粉末包含細菌,並且藥物製劑(例如包含細菌的粉末)的劑量為約10 mg至約3500 mg,其中劑量係每膠囊或片劑的劑量或係膠囊中全部微型片劑的劑量。
在一些實施方式中,藥物製劑包含粉末,該粉末包含細菌,並且藥物製劑(例如包含細菌的粉末)的劑量為約30 mg至約1300 mg(按細菌粉末的重量計)(約25、約30、約35、約50、約75、約100、約120、約150、約250、約300、約350、約400、約500、約600、約700、約750、約800、約900、約1000、約1100、約1200、約1250、約1300、約2000、約2500、約3000、或約3500 mg,其中劑量係每膠囊或片劑的劑量或係膠囊中全部微型片劑的劑量。
在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌並且藥物製劑(例如細菌)的劑量為約2 x 10
6至約2 x 10
16個顆粒(例如,其中藉由NTA(奈米顆粒跟蹤分析)確定顆粒計數),其中劑量係每膠囊或片劑的劑量或係膠囊中全部微型片劑的劑量。
在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌並且藥物製劑(例如細菌)的劑量為約5 mg至約900 mg總蛋白(例如,其中總蛋白藉由布拉德福德(Bradford)測定或BCA確定),其中劑量係每膠囊或片劑的劑量或係膠囊中全部微型片劑的劑量。
在一些實施方式中,固體劑型還包含一種或多種另外的治療劑。
在一些方面,本揭露提供了治療受試者(例如人)(例如需要治療的受試者)之方法,該方法包括向受試者投與本文提供的藥物製劑、藥物組成物或固體劑型。在一些方面,本揭露提供了本文提供的藥物製劑、藥物組成物或固體劑型用於製備用於治療受試者(例如人)(例如需要治療的受試者)的藥物的用途。
在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物或固體劑型係口服投與的(例如,用於口服投與)。
在一些實施方式中,將藥物製劑、藥物組成物或固體劑型投與給處於進食或禁食狀態的受試者。在一些實施方式中,將藥物製劑、藥物組成物或固體劑型投與給空腹(例如,進食前一小時或進食後兩小時)受試者。在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物或固體劑型在進食前一小時投與給受試者。在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物或固體劑型在進食後兩小時投與給受試者。
在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物或固體劑型被投與(例如,用於投與)每天1、2、3或4次。
在一些實施方式中,藥物組成物或固體劑型提供了藥物製劑在小腸中例如包含在固體劑型中的藥物製劑在小腸上部中的釋放。
在一些實施方式中,藥物組成物或固體劑型將藥物製劑遞送至小腸,其中藥物製劑可作用於小腸中(例如在小腸上部)的免疫細胞和/或上皮細胞,以在整個身體引起作用(例如系統性作用)。
在一些實施方式中,例如當口服投與時,藥物製劑在胃腸道外提供一種或多種有益的免疫作用。
在一些實施方式中,例如當口服投與時,藥物製劑調節受試者的胃腸道外的免疫作用。
在一些實施方式中,例如當口服投與時,藥物製劑引起系統作用(例如,胃腸道外的作用)。
在一些實施方式中,例如當口服投與時,藥物製劑對小腸中(例如在小腸上部)的免疫細胞和/或上皮細胞起作用,例如引起系統性作用(例如,胃腸道外的作用)。
在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物或固體劑型經口服投與並且在胃腸道外具有一種或多種有益的免疫作用(例如,藥劑與小腸中的細胞之間的相互作用調節系統性免疫反應)。
在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物或固體劑型經口服投與並且在胃腸道外調節免疫作用(例如,藥劑與小腸中(例如在小腸上部)的細胞之間的相互作用調節系統性免疫反應)。
在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物或固體劑型經口服投與並激活先天抗原呈遞細胞(例如在小腸中,例如在小腸上部)。
在一些實施方式中,受試者需要治療(和/或預防)癌症。
在一些實施方式中,受試者需要治療(和/或預防)自體免疫性疾病。
在一些實施方式中,受試者需要治療(和/或預防)炎性疾病。
在一些實施方式中,受試者需要治療(和/或預防)代謝性疾病。
在一些實施方式中,受試者需要治療(和/或預防)生態失調。
在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物或固體劑型與治療劑(例如,另外的治療劑)組合投與。
在一些方面,本揭露提供了冷凍保護劑溶液,例如,用於製備例如如本文所述之包含細菌的藥物製劑。
在一些方面,本揭露提供了一種方法,該方法包括將細菌(例如,包含細菌的沈澱物)與冷凍保護劑溶液組合,從而製備經配製的糊劑。在一些實施方式中,本揭露提供了藉由該方法製備的經配製的糊劑。
在一些實施方式中,該方法還包括冷凍乾燥經配製的糊劑,從而製備經冷凍乾燥的產品。在一些實施方式中,冷凍乾燥包括初級乾燥。在一些實施方式中,冷凍乾燥包括初級乾燥和次級乾燥。在一些實施方式中,本發明提供了一種藉由該方法製備的經冷凍乾燥的產品。
在一些實施方式中,該方法還包括研磨經冷凍乾燥的產品,從而製備經冷凍乾燥的粉末(例如粉末,例如藥物製劑)。在一些實施方式中,本發明提供了一種藉由該方法製備的藥物製劑。
在一些實施方式中,該方法還包括將經冷凍乾燥的粉末與一種或多種賦形劑組合,從而製備藥物組成物。在一些實施方式中,本發明提供了一種藉由該方法製備的藥物組成物。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.2至約0.5克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物;約0.05至約0.25克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物;約0.06至約0.1克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物;或約0.15至約0.2克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.4克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.18克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.1克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.08克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以4 %至10%(體積/體積),例如5%至8%(體積/體積)的比率混合。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以約6.5%(體積/體積)的比率混合。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含蔗糖和葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含等量(例如,以重量百分比計)的蔗糖和葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液不包含L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約10%至約30%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約15%至約35%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約20%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約15%至約35%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約20%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約10%至約30%(重量/重量)蔗糖和約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約15%至約35%(重量/重量)蔗糖和約15%至約35%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約20%(重量/重量)蔗糖和約20%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約40%至約80%(重量/重量)水。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約50%至約70%(重量/重量)水。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約55%至約65%(重量/重量)水。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約60%(重量/重量)水。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.15%至約0.45%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約59.8%(重量/重量)水。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約59.6%(重量/重量)水。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;(iii) 約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl;和 (iv) 約59.6%(重量/重量)水。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;(iii) 約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl;和 (iv) 約59.8%(重量/重量)水。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;和 (iii) 約60%(重量/重量)水。
在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約40%至約60%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)蔗糖和40%至約60%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)蔗糖和約45%至約55%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)蔗糖和約50%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.25%至約5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.5%至約2.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.75%至約1.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約1%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約50%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約50%(重量/重量)葡聚糖;和 (iii) 約1%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約50%(重量/重量)蔗糖;和 (ii) 約50%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約6%至約12%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約8%至約12%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約11%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約6%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約8%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約11%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約6%至約12%(重量/重量)蔗糖和約6%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約8%至約12%(重量/重量)蔗糖和約8%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約11%(重量/重量)蔗糖和約11%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約0.01%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.3%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.15%至約0.25%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約21%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約10%至約19%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約15%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約10%至約19%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約15%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約21%(重量/重量)蔗糖和約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約10%至約19%(重量/重量)蔗糖和約10%至約19%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約15%(重量/重量)蔗糖和約15%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.01%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.15%至約0.35%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約26%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約21%至約29%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約23%至約27%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約25%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約6%至約11%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約7%至約10%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約9%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約7%(重量/重量)麩胺酸鹽。
在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約21%至約29%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約23%至約27%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;和約6%至約11%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;和約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;約6%至約11%(重量/重量)右旋糖;和約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約23%至約27%(重量/重量)蔗糖;和約7%至約10%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);23%至約27%(重量/重量)蔗糖;和約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);23%至約27%(重量/重量)蔗糖;約7%至約1%(重量/重量)右旋糖;和約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,藥物製劑包含約26%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,藥物製劑包含約21%至約29%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約27%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約25%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約6%至約11%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約10%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約9%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%(重量/重量)麩胺酸鹽。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約21%至約29%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約23%至約27%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;和約6%至約11%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;和約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;約6%至約11%(重量/重量)右旋糖;和約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約23%至約27%(重量/重量)蔗糖;和約7%至約10%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);23%至約27%(重量/重量)蔗糖;和約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);23%至約27%(重量/重量)蔗糖;約7%至約1%(重量/重量)右旋糖;和約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含右旋糖(也稱為葡萄糖)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和等量的蔗糖(例如,以重量百分比計)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖和右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖和麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖、右旋糖和麩胺酸鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含等量(例如,以重量百分比計)的右旋糖和麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖、右旋糖、麩胺酸一鈉和L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。
在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約27%至約47%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約8%至約18%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約11%至約15%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約13%(重量/重量)右旋糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約27%至約47%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約32%至約42%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約37%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;和約8%至約18%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;和約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;約8%至約18%(重量/重量)右旋糖;和約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;和約11%至約15%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;和約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;約11%至約15%(重量/重量)右旋糖;和約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;和約13%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;和約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;約13%(重量/重量)右旋糖;和約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.1%至約0.25%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);(ii) 約37%(重量/重量)蔗糖;(iii) 約13%(重量/重量)右旋糖;(iv) 約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉;和 (v) 約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);(ii) 約37%(重量/重量)蔗糖;(iii) 約13%(重量/重量)右旋糖;和 (iv) 約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約40%至約70%(重量/重量)乾燥細菌。在某些實施方式中,藥物製劑包含約35%至約70%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。
在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約64%(重量/重量)乾燥細菌。
在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約15%至約35%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約18%至約30%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約25%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。
在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含普雷沃菌屬細菌。
在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含韋榮氏球菌屬細菌。
在某些方面,本文提供了包含細菌(例如,凍乾細菌)的藥物製劑(例如,粉末),其中藥物製劑中的細菌以至少1 x 10
11個細胞/克藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在。
在本文中提供的某些方面係包含細菌的藥物製劑(例如粉末)。在某些實施方式中,藥物製劑維持它們的穩定性,例如在長期(2-8°C)和/或加速(23-27°C(視需要在60%相對濕度(RH)))儲存條件下維持三個、六個、十二個、十八個和/或二十四個月,例如如總細胞計數(TCC)確定,例如由Coulter計數器確定並在本文中描述。在某些實施方式中,藥物製劑維持它們的穩定性,例如在長期(-20°C)和/或加速(2-8°C)儲存條件下維持三個、六個、十二個、十八個和/或二十四個月,例如如總細胞計數(TCC)確定,例如由Coulter計數器確定並在本文中描述。
在本文中提供的某些方面係包含細菌的藥物製劑(例如粉末)。在一些實施方式中,藥物製劑的水含量為約0.5%至約9%、約1%至約8%、約1%至約6%(例如約1.7%、例如1.8%、例如約2%、例如約2.2%、例如約2.3%、例如約2.4%、例如約2.8%、例如約2.9%、例如約3%、例如約3.1%、例如約3.2%、例如約3.3%、例如約3.5%、例如約3.6%、例如約4%、例如約4.5%、例如約5%、例如約5.3%、例如約5.4%或例如約7.8%),例如,由歐洲藥典方法2.5.12中提供的用於水含量分析的Karl-Fischer方法確定並且如本文所述。在一些實施方式中,藥物製劑在長期(2-8°C)和/或加速(25°C(視需要在60% RH))儲存條件下將它們的水含量維持例如三個月、六個月、十二個月、十八個月和/或二十四個月。在某些實施方式中,藥物製劑維持它們的水含量,例如在長期(-20)和/或加速(2-8°C)儲存條件下維持三個、六個、十二個、十八個和/或二十四個月,例如如總細胞計數(TCC)確定,例如由Coulter計數器確定並在本文中描述。
在本文中提供的某些方面係包含細菌和冷凍保護劑的藥物製劑(例如粉末)。
定義
術語「約」當在數值前使用時,表示該值可以在合理範圍內變化,例如在所述值的 ± 10%、± 5%或 ± 1%內變化。
「佐劑」或「輔助療法」在廣義上係指影響受試者(例如人類)中的免疫學或生理學反應的藥劑。例如,佐劑可增加抗原隨時間或在目的區域(如腫瘤)中的存在,幫助吸收抗原呈遞細胞抗原,活化巨噬細胞及淋巴細胞並且支持細胞介素的產生。藉由改變免疫反應,佐劑可允許使用較小劑量的免疫相互作用劑以增加特定劑量的免疫相互作用劑的有效性或安全性。例如,佐劑可預防T細胞耗竭且因此增加特定免疫相互作用劑的有效性或安全性。
「投與」廣義上係指將組成物(例如,藥物組成物,例如本文描述的藥物製劑的固體劑型)投與給受試者的途徑。投與途徑的實例包含口服投與、直腸投與、局部投與、吸入(經鼻)或注射。注射投與包括靜脈內(IV)、肌內(IM)、腫瘤內(IT)及皮下(SC)投與。本文描述的藥物組成物可以任何形式藉由任何有效途徑投與,包括(但不限於)瘤內、經口、非經腸、腸內、靜脈內、腹膜內、局部、經皮(例如,使用任何標準貼劑)、皮內、經眼、經鼻(鼻內)、局部、非經口(諸如噴霧)、吸入、皮下、肌內、頰、舌下、(經)直腸、陰道、動脈內及鞘內、經黏膜(例如,舌下、經舌、(經)頰、(經)尿道、陰道(例如,經陰道及陰道周圍)、植入、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內及支氣管內。在較佳的實施方式中,藉由以下形式投與本文所述之藥物組成物:經口、經直腸、經腫瘤內、經局部、經膀胱內、藉由注射至引流淋巴結中或毗鄰引流淋巴結處、經靜脈內、藉由吸入或氣溶膠或經皮下。在另一個較佳的實施方式中,本文所述之藥物組成物口服、瘤內或靜脈內投與。在另一個實施方式中,本文所述之藥物組成物經口服投與。
如本文所用,術語「抗體」可指完整抗體及其抗原結合片段二者。完整抗體係包括由二硫鍵相互連接的至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈的糖蛋白。每條重鏈包括重鏈可變區(在本文中縮寫為V
H)及重鏈恒定區。每條輕鏈包括輕鏈可變區(在本文中縮寫為V
L)及輕鏈恒定區。V
H及V
L區可進一步細分成超變區(稱為互補決定區(CDR))及更保守區(稱為框架區(FR)),二者散佈排列。每個V
H及V
L由三個CDR及四個FR構成,其自胺基-末端至羧基-末端按下列順序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。術語「抗體」包含例如單株抗體、多株抗體、嵌合抗體、人類源化抗體、人類抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、單鏈抗體及抗原結合抗體片段。
如本文所用,術語抗體的「抗原結合片段」及「抗原結合部分」係指抗體中保留結合抗原的能力的一個或多個片段。術語抗體的「抗原結合片段」內所涵蓋結合片段的實例包含Fab、Fab'、F(ab')
2、Fv、scFv、二硫化物連接的Fv、Fd、雙抗體、單鏈抗體、NANOBODIES®、經分離CDRH3及其他保留完整抗體的至少一部分可變區的抗體片段。該等抗體片段可使用常規重組和/或酶促技術來獲得且可以與完整抗體相同的方式針對抗原結合進行篩選。
「癌症」在廣義上係指宿主自有細胞的不受控、異常生長,這種生長導致對周圍組織及潛在地遠離宿主異常細胞生長初始位點的組織的侵襲。主要種類包括係上皮組織(例如皮膚、鱗狀細胞)癌症的癌;係結締組織(例如骨、軟骨、脂肪、肌肉、血管等)癌症的肉瘤;係血液形成組織(例如骨髓組織)癌症的白血病;係免疫細胞癌症的淋巴瘤及骨髓瘤;及包括腦及脊柱組織癌症的中樞神經系統癌症。「一種或多種癌症」和「一種或多種贅瘤」在本文中可互換使用。如本文所用,「癌症」係指所有類型的新發或復發癌症或贅瘤或惡性腫瘤,包括白血病、癌及肉瘤。癌症的具體實例係:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤及混合型腫瘤。癌症的非限制性實例係以下新發或復發癌症:腦癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、大腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、胃癌、子宮癌及髓母細胞瘤。在一些實施方式中,癌症包括實性瘤。在一些實施方式中,癌症包括轉移。
「碳水化合物」係指糖或糖聚合物。術語「糖」、「多糖」、「碳水化合物」及「寡糖」可互換使用。大部分碳水化合物係具有許多羥基的醛或酮,通常在分子的每一碳原子上具有一個羥基。碳水化合物通常具有分子式C
nH
2nO
n。碳水化合物可為單糖、二糖、三糖、寡糖或多糖。最基本的碳水化合物係單糖,如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、甘露糖、核糖、阿拉伯糖、木糖及果糖。二糖係兩個接合的單糖。示例性二糖包括蔗糖、麥芽糖、纖維二糖及乳糖。通常,寡糖包含三至六個單糖單元(例如棉子糖、水蘇糖),且多糖包含六個或更多個單糖單元。示例性多糖包含澱粉、糖原及纖維素。碳水化合物可含有經修飾糖單元,例如2’-去氧核糖,其中去除羥基,2’-氟核糖,其中羥基經氟代替;或N-乙醯基葡萄糖胺,其為葡萄糖的含氮形式(例如2’-氟核糖、去氧核糖及己糖)。碳水化合物可以許多不同形式存在,例如構象異構物、環狀形式、非環狀形式、立體異構物、互變異構物、端基差向異構物及異構物。
「細胞增強」在廣義上指細胞的流入或細胞在環境中的擴增,該等細胞在投與組成物之前基本上不存在於該環境中且不存在於該組成物本身中。增強環境的細胞包括免疫細胞、基質細胞、細菌及真菌細胞。特別受關注的環境係其中癌細胞駐留或定位的微環境。在一些情況下,該微環境係腫瘤微環境或腫瘤引流淋巴結。在其他情況下,該微環境係癌前組織位點或組成物的局部投與位點或其中該組成物在遠端投與後將積聚的位點。
「進化枝」指系統發育樹的OTU或成員,它們係系統發育樹中的統計有效節點的下游。進化枝包含系統發育樹中的一組末端葉,其係不同的單系進化單元且在某種程度上共用序列相似性。
來自兩種或更多種菌株的細菌的「組合」包括細菌在相同材料或產品中或在物理上連接的產品中的物理共存,及來自兩種或更多種菌株的細菌的在時間上的共投與或共定位。
術語「降低」或「消耗」意指變化,該變化使治療後與治療前狀態相比的差異(視情況而定)為至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、1/100、1/1000、1/10,000、1/100,000、1/1,000,000或不可檢測。可降低的性質包括免疫細胞、細菌細胞、基質細胞、髓源性抑制細胞、成纖維細胞、代謝物的數量;細胞介素的水平;或另一物理參數(如耳厚度(例如,在DTH動物模型中)或腫瘤的大小)。
「生態失調」係指腸道或其它身體區域的微生物群或微生物組的狀態,包括,例如,黏膜或皮膚表面(或任何其它微生物組生態位),在該狀態下宿主腸道微生物組生態網路(「微生物組」)的正常的多樣性和/或功能被破壞。生態失調的狀態可能導致疾病狀態,或者僅在某些條件下或只有長期存在時可能是不健康的。生態失調可能是由於多種因素引起的,包括環境因素、感染原、宿主基因型、宿主飲食和/或壓力。生態失調可能導致:一個或多個細菌類型(例如,厭氧菌)、物種和/或菌株的普遍度發生變化(例如,增加或減少),宿主微生物組群體組成的多樣性發生變化(例如,增加或減少);導致一個或多個有益效應減少或喪失的一個或多個共生生物群體的變化(例如,增加或減少);一個或多個病原體(例如,病原細菌)群體的過度生長;和/或僅當存在某些條件時引起疾病的共生生物的存在、和/或過度生長。
術語「生態聚生體(ecological consortium)」係交換代謝物且彼此正性共調控的一組細菌,這與經由激活互補宿主通路來誘導宿主協同作用以改進功效的兩種細菌形成對比。
術語「有效劑量」或「有效量」係對於特定的藥劑、組成物和投與方式有效地在受試者中實現期望的治療反應的藥物製劑的量。
如本文所用,「工程化細菌」係藉由人類活動已在遺傳上自天然狀態改變的任何細菌及任何這種細菌的子代。工程化細菌包括例如靶向遺傳修飾的產物、隨機誘變篩選的產物及定向演化的產物。
術語「表位」意指能夠特異性結合至抗體或T細胞受體的蛋白質決定子。表位通常由如胺基酸或糖側鏈等分子的化學活性表面分組組成。某些表位可藉由抗體能夠結合的胺基酸的特定序列來定義。
術語「基因」在廣義上用於指與生物功能有關的任一核酸。術語「基因」適用於特定基因組序列以及由基因組序列編碼的cDNA或mRNA。
兩種核酸分子的核酸序列間「同一性」可使用已知電腦演算法(諸如「FASTA」程式)使用(例如)如Pearson等人(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 85:2444中的預設參數測定為同一性百分比(其他套裝程式含GCG套裝程式(Devereux, J.等人, Nucleic Acids Research [核酸研究] 12(I): 387 (1984))、BLASTP、BLASTN、FASTA Atschul, S. F.等人, J Molec Biol [分子生物學雜誌] 215:403 (1990);Guide to Huge Computers [巨型電腦指南], Mrtin J. Bishop編輯, Academic Press [學術出版社], San Diego [聖地牙哥], 1994及Carillo等人(1988) SIAM J Applied Math [工業和應用數學學會應用數學雜誌] 48:1073)。例如,可使用國家生物技術資訊中心數據庫(National Center for Biotechnology Information database)的BLAST功能來測定同一性。其他可商業或公開獲得的套裝程式含DNAStar 「MegAlign」程式(威斯康辛州麥迪森市(Madison, Wis.))及威斯康辛大學遺傳學電腦集團(University of Wisconsin Genetics Computer Group)(UWG)「Gap」程式(威斯康辛州麥迪森市(Madison, Wis.))。
如本文所用,術語「免疫障礙」係指由免疫系統的活動引起的任何疾病、障礙或疾病症狀,包括自體免疫性疾病、炎性疾病及過敏。免疫障礙包括(但不限於)自體免疫性疾病(例如,牛皮癬、特應性皮炎、狼瘡、硬皮病、溶血性貧血、血管炎、一型糖尿病、格雷夫病(Grave’s disease)、類風濕性關節炎、多發性硬化、古德帕斯雷綜合症(Goodpasture’s syndrome)、惡性貧血和/或肌病)、炎性疾病(例如,尋常型痤瘡、氣喘、乳糜瀉、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、炎性腸病、盆腔炎、再灌注損傷、類風濕性關節炎、肉狀瘤病、移植排斥、血管炎和/或間質性膀胱炎),和/或過敏(例如,食物過敏、藥物過敏和/或環境過敏)。
「免疫療法」係使用受試者的免疫系統以治療疾病(例如,免疫性疾病、炎性疾病、代謝性疾病、癌症)的治療且包括(例如)檢查點抑制劑、癌症疫苗、細胞介素、細胞療法、CAR-T細胞及樹突細胞療法。
術語「增加」意指變化,該變化使治療後與治療前狀態相比的差異(視情況而定)為至少高10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、2倍、4倍、10倍、100倍、10^3倍、10^4倍、10^5倍、10^6倍和/或10^7倍。可增加的性質包括免疫細胞、細菌細胞、基質細胞、髓源性抑制細胞、成纖維細胞、代謝物的數量;細胞介素的水平;或另一物理參數(如耳厚度(例如,在DTH動物模型中)或腫瘤的大小)。
「先天免疫促効劑」或「免疫佐劑」係特異性靶向先天免疫受體(包括Toll樣受體(TLR)、NOD受體、RLR、C型凝集素受體、STING-cGAS途徑組分、炎性體複合物)的小分子、蛋白質或其他藥劑。例如,LPS係細菌源的或合成的TLR-4促効劑且可使用鋁作為免疫刺激佐劑。免疫佐劑係特定類別的更廣泛的佐劑或輔助療法。STING促効劑的實例包括但不限於2'3'-cGAMP、3'3'-cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、2'2'-cGAMP及2'3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)(2'3'-cGAMP的雙硫代磷酸酯類似物的Rp、Sp異構物)。TLR促効劑的實例包括(但不限於)TLRl、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLRlO及TLRI l。NOD促効劑的實例包括(但不限於):N-乙醯基胞壁醯基-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸(胞壁醯二肽(MDP))、γ-D-穀麩醯基-內消旋-二胺基庚二酸(iE-DAP)及去胞壁醯肽(desmuramylpeptide(DMP))。
「內轉錄間隔區」或「ITS」係位於通常用於識別真核物種(特別地,真菌)的共同先質轉錄本上的結構核糖體RNA(rRNA)之間的一段非功能性RNA。形成核糖體的核的真菌的rRNA經轉錄為信號基因且由8S、5.8S及28S區域及分別在8S與5.8S之間及5.8S與28S區域之間的ITS4及5組成。如先前描述,在18S與5.8S之間及5.8S與28S區域之間的這類兩個雙譯基因嵌段(intercistronic segment)藉由剪接去除且出於條碼的目的在物種之間含有顯著變化(Schoch等人, Nuclear ribosomal internal transcribed spacer (ITS) region as a universal DNA barcode marker for Fungi [核糖體內轉錄間隔區(ITS)係真菌的通用DNA條碼標誌物]. PNAS [美國國家科學院院刊] 109:6241-6246.2012)。18S rDNA傳統上用於系統發育重建,然而ITS可發揮此功能,因為其通常是高度保守的,但含有高變區,該等高變區具有足夠的核苷酸多樣性來區分大多數真菌的屬及物種。
術語「經分離」或「經富集」包含微生物(例如細菌)或其他實體或物質已經 (1) 與最初產生(無論在自然中或在實驗環境中)時與的相關聯的至少一些組分分離,和/或 (2) 由人工產生、製備、純化和/或製造。經分離微生物可與至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或更多的其最初締合的其他組分分離。在一些實施方式中,經分離微生物係大於約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或大於約99%純的。如本文所用,物質基本上不含其他組分時係「純的」。術語「純化(purify、purifying及purified)」係指已與在最初產生或生成(例如不論在自然界中或在實驗環境中)時或在其初始產生之後的任一時間期間與其締合的至少一些組分分離的微生物或其他材料。如果在產生時或在產生之後諸如自含有微生物或微生物群體的材料或環境分離,則該微生物或微生物群體可視為經純化,且經純化微生物或微生物群體可含有最高約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或高於約90%的其他材料且仍視為「經分離」。在一些實施方式中,經純化微生物或微生物群體係大於約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或大於約99%純的。在本文所提供微生物組成物的情況下,存在於該組成物中的一種或多種微生物類型可與獨立於一種或多種產生和/或存在於含有該微生物類型的材料或環境中的其他微生物來純化。通常自殘餘生境產物來純化微生物組成物及其微生物組分。
如本文所用,「脂質」包括脂肪、油、三酸甘油酯、膽固醇、磷脂、任何形式的脂肪酸(包括游離脂肪酸)。脂肪、油及脂肪酸可為飽和的、不飽和的(順式或反式)或部分不飽和的(順式或反式)。
術語「LPS突變體或脂多糖突變體」廣義上係指所選的包含LPS損失的細菌。LPS損失可能是由於參與脂質A生物合成的基因如
lpxA、
lpxC和
lpxD的突變或破壞所致。包含LPS突變體的細菌可能對胺基糖苷類和多黏菌素(多黏菌素B和黏菌素)具有抗性。
如本文所用的「代謝物」係指在任何細胞或微生物代謝反應中用作底物或作為產物化合物、組成物、分子、離子、輔助因子、催化劑或營養素產生自任何細胞或微生物代謝反應的任何及所有分子化合物、組成物、分子、離子、輔助因子、催化劑或營養素。
「微生物」係指表徵為古生物、寄生蟲、細菌、真菌、微觀藻類、原生動物及與該生物體相關的發育階段或生命週期階段(例如,植物、孢子(包括孢子形成、休眠及萌發)、潛伏、生物膜)的任何天然或經改造的生物體。腸道微生物的實例包括:葛氏放線菌(
Actinomyces graevenitzii)、齲齒放線菌(
Actinomyces odontolyticus)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(
Akkermansia muciniphila)、糞擬桿菌(
Bacteroides caccae )、脆弱擬桿菌(
Bacteroides fragilis)、腐敗擬桿菌(
Bacteroides putredinis)、多形擬桿菌(
Bacteroides thetaiotaomicron)、普通擬桿菌(
Bacteroides vultagus)、青春雙歧桿菌(
Bifidobacterium adolescentis)、兩歧雙歧桿菌(
Bifidobacterium bifidum)、對沃氏嗜膽菌(
Bilophila wadsworthia)、布勞特氏菌屬(
Blautia)、丁酸弧菌屬(
Butyrivibrio)、纖細彎曲桿菌(
Campylobacter gracilis)、梭菌群III(
Clostridia cluster III)、梭菌群IV(
Clostridia cluster IV)、梭菌群IX(
Clostridia cluster IX)(胺基酸球菌科群(
Acidaminococcaceae group))、梭菌群XI(
Clostridia cluster XI)、梭菌群XIII(
Clostridia cluster XIII)(消化鏈球菌群(
Peptostreptococcus group))、梭菌群XIV(
Clostridia cluster XIV)、梭菌群XV(
Clostridia cluster XV)、產氣柯林斯菌(
Collinsella aerofaciens)、糞球菌屬(
Coprococcus)、桑氏棒狀桿菌(
Corynebacterium sunsvallense)、豬脫硫單胞菌(
Desulfomonas pigra)、產甲酸多爾氏菌(
Dorea formicigenerans)、長鏈多爾氏菌(
Dorea longicatena)、大腸桿菌(
Escherichia coli)、龐大真桿菌(
Eubacterium hadrum)、直腸真桿菌(
Eubacterium rectale)、普拉梭菌(
Faecalibacteria prausnitzii)、孿生球菌屬(
Gemella)、乳球菌屬(
Lactococcus)、蘭氏螺菌屬(
Lanchnospira)、柔膜細菌群XVI(
Mollicutes cluster XVI)、柔膜細菌群XVIII(
Mollicutes cluster XVIII)、普雷沃菌屬(
Prevotella)、黏滑羅氏菌(
Rothia mucilaginosa)、伶俐瘤胃球菌(
Ruminococcus callidus)、活潑瘤胃球菌(
Ruminococcus gnavus)、扭鏈瘤胃球菌(
Ruminococcus torques)及鏈球菌屬(
Streptococcus)。
「微生物組」廣泛地指棲居於受試者或患者的身體部位上或棲居於其中的微生物。微生物組中的微生物可包括細菌、病毒、真核微生物和/或病毒。微生物組中的個別微生物可以是代謝活性、休眠、潛伏或作為孢子存在,可以浮游形式存在或存在於生物膜中,或可以可持續或短暫的方式存在於微生物組中。微生物組可以是共生或健康狀態微生物組或疾病狀態微生物組。微生物組對受試者或患者而言可以是天然的,或微生物組的組分可因健康狀態(例如,癌前狀態或癌狀態)或處理條件(例如,抗生素治療、暴露於不同微生物)的變化而經調整、引入或消耗。在一些方面,微生物組出現於黏膜表面。在一些方面中,微生物組係腸道微生物組。在一些方面中,微生物組係腫瘤微生物組。
組織或樣本的「微生物組概況(microbiome profile)」或「微生物組簽名(microbiome signature)」係指微生物組的細菌組成的至少部分表徵。在一些實施方式中,微生物組概況指示是否至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多個細菌菌株存在於微生物組中或不存在於微生物組中。在一些實施方式中,微生物組譜指示是否至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多個癌症相關細菌菌株存在於樣本中。在一些實施方式中,微生物組譜指示樣本中檢測的各細菌菌株的相對量或絕對量。在一些實施方式中,微生物組譜係癌症相關微生物組譜。癌症相關微生物組譜係以比一般群體更大的頻率出現於患有癌症的受試者中的微生物組譜。在一些實施方式中,相較於正常存在於取自未患癌症的個體的在其他方面當量的組織或樣本的微生物組中的細菌,該癌症相關微生物組譜包含更大數量或量的癌症相關細菌。
關於細菌的「經修飾的」在廣義上指自野生型形式已經發生變化的細菌。細菌修飾可以產生自工程菌。細菌修飾的實例包括遺傳修飾、基因表現修飾、表型修飾、配製修飾、化學修飾及劑量或濃度。經改善的特性的實例描述於整個說明書中且包括(例如)減毒、營養缺陷、歸巢或抗原性。表型修飾可包括(以實例說明的)細菌於修飾細菌的表型的培養基中生長使得其增加或降低毒力。
如本文所用的「腫瘤生物群系(oncobiome)」包含致腫瘤的和/或癌症相關的微生物群,其中該微生物群包含病毒、細菌、真菌、原生生物、寄生蟲或另一種微生物中的一種或多種。
「腫瘤營養性(Oncotrophic)」或「嗜腫瘤(oncophilic)」微生物及細菌係在癌症微環境中高度相關或存在的微生物。它們可被優先選擇用於該環境中,優先在癌症微環境中生長或適應所述環境。
「運算分類單元」及「OTU」係指系統發生樹中的末端葉且藉由核酸序列(例如整個基因組或特定基因序列及所有與此核酸序列在物種層面共用序列同一性的序列)來定義。在一些實施方式中,特定基因序列可為16S序列或16S序列的一部分。在其他實施方式中,對兩種實體的整個基因組進行定序並進行比較。在另一個實施方式中,可以基因方式比較所選區域(例如多基因座序列標籤(MLST)、特定基因或基因集)。對於16S而言,整個16S或一些16S可變區中共有 ≥ 97%平均核苷酸同一性的OTU可視為相同OTU。參見,例如Claesson MJ, Wang Q, O’Sullivan O, Greene-Diniz R, Cole JR, Ross RP, 和O’Toole PW.2010.Comparison of two next-generation sequencing technologies for resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions [使用串聯可變16S rRNA基因區解析高度複雜的微生物群組成的兩種下一代定序技術的比較]. Nucleic Acids Res [核酸研究] 38: e200.Konstantinidis KT, Ramette A及Tiedje JM.2006.The bacterial species definition in the genomic era [基因組時代的細菌物種類定義].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci [倫敦皇家學會B輯:生物科學哲學學報] 361: 1929-1940。對於完整基因組、MLST、特定基因(除16S外)或基因集而言,共有 ≥ 95%平均核苷酸同一性的OTU可視為相同OTU。例如參見Achtman M及Wagner M. 2008.Microbial diversity and the genetic nature of microbial species [微生物多樣性和微生物物種的遺傳性質]. Nat. Rev. Microbiol. [微生物自然評論] 6: 431-440.Konstantinidis KT, Ramette A及Tiedje JM.2006.The bacterial species definition in the genomic era [基因組時代的細菌物種類定義].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci [倫敦皇家學會B輯:生物科學哲學學報] 361: 1929-1940。通常藉由比較生物體之間的序列來定義OTU。通常,具有不超過95%序列同一性的序列並不視為形成相同OTU的一部分。還可藉由核苷酸標誌或基因、尤其高度保守基因(例如「管家」基因)或其組合的任一組合來表徵OTU。本文提供可分配(例如)屬、物種及系統發育進化枝的運算分類單元(OTU)。
如本文所用,如果基因在至少一些條件下在工程化細菌中的表現水平高於相同物種的野生型細菌在相同條件下的表現水平,則該基因在細菌中「過度表現」。類似地,如果基因在至少一些條件下在工程化細菌中的表現水平低於相同物種的野生型細菌在相同條件下的表現水平,則該基因在細菌中「表現不足」。
如本文所用,術語「藥物製劑」係指用於治療用途的藥劑。在一些實施方式中,藥物製劑係包含可用於治療和/或預防疾病和/或病症的細菌的組成物。在一些實施方式中,醫藥產品、醫療食品、食品或膳食補充劑包含藥物製劑。在一些實施方式中,藥物製劑係含有細菌的粉末。除了細菌之外,粉末還可以包括一種或多種另外組分,例如冷凍保護劑。
術語「多核苷酸」及「核酸」可互換使用。它們係指任何長度的核苷酸的聚合形式(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其類似物。多核苷酸可具有任何三維結構,且可實施任何功能。多核苷酸的非限制性實例如下:基因或基因片段的編碼或非編碼區域、定義自連鎖分析的多個基因座(loci)(基因座(locus))、外顯子、內含子、信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、緘默RNA(siRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核糖酶、cDNA、重組多核苷酸、分支多核苷酸、質體、載體、任何序列的分離的DNA、任何序列的分離的RNA、核酸探針及引物。多核苷酸可包含經修飾的核苷酸,如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。如果存在,則可在組裝聚合物之前或之後賦予對核苷酸結構的修飾。多核苷酸可藉由如與標記組分軛合而經進一步修飾。在本文提供的所有核酸序列中,U核苷酸可與T核苷酸互換。
如本文所用,術語「預防」受試者中的疾病或病症係指對受試者投與藥劑治療,例如,投與一種或多種藥劑(例如,藥物製劑),使得疾病或病症的至少一個症狀的發作被延遲或預防。
如本文所用,物質基本上不含其他組分時係「純的」。術語「純化(purify、purifying及purified)」係指已與在最初產生或生成(例如不論在自然界中或在實驗環境中)時或在其初始產生之後的任一時間期間與其締合的至少一些組分分離的微生物製劑或其他材料。如果微生物製劑或組成物在產生時或產生後與諸如一種或多種其他細菌組分分離,則該微生物製劑或組成物可被視為經純化,並且經純化的微生物或微生物群體可含有其他材料多達約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或超過約90%且仍被視為「經純化」。在一些實施方式中,經純化的微生物係大於約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或超過約99%純的。微生物組成物(或製劑)係,例如,從殘餘生境產物中純化的。
「殘餘生境產物」係指自受試者內或受試者上的微生物群生境衍生的材料。例如,微生物的發酵培養物可以含有污染物,例如其他微生物菌株或形式(例如細菌、病毒、支原體和/或真菌)。例如,微生物生存於胃腸道的糞便中、皮膚本身上、唾液中、呼吸道的黏液中或泌尿生殖道的分泌物中(即,與微生物群落相關聯的生物物質)。基本上不含殘餘生境產物意指該微生物組成物不再含有與人或動物受試者上或培養物中或人或動物受試者中的微生物環境相關聯的生物物質且是100%不含、99%不含、98%不含、97%不含、96%不含或95%不含與該微生物群落相關聯的任何污染生物物質。殘餘生境產物可包括非生物材料(包括未經消化的食物)或其可包括非所需的微生物。基本上不含殘餘生境產物亦可意指該微生物組成物不含有來自培養物污染物或人或動物的可檢測細胞且意指僅微生物細胞係可檢測的。在一項實施方式中,大體上不含殘餘生境產物亦可意指該微生物組成物不含有可檢測的病毒(包括細菌、病毒(例如,噬菌體))、真菌、支原體污染物。在另一個實施方式中,這意味著與微生物細胞相比,該微生物組成物中少於1 x 10
-2%、1 x 10
-3%、1 x 10
-4%、1 x 10
-5%、1 x 10
-6%、1 x 10
-7%、1 x 10
-8%的有活力細胞係人或動物細胞。達到此純度之方法有很多,該等方法中無任何一者係限制性的。因此,污染物可經由藉由在固體培養基上對單菌落進行多個畫線步驟,直至來自系列性單菌落的複製(如但不限於兩個)畫線已顯示僅單一菌落形態來分離所需成分而減少。可替代地,污染物的減少可藉由多輪連續稀釋至單一所需細胞(例如,10
-8或10
-9的稀釋),如藉由多個10倍連續稀釋完成。此可藉由顯示多個經分離的菌落具有相似細胞形狀及革蘭氏染色行為進一步證實。用於證實足夠的純度的其他方法包括遺傳分析(例如,PCR、DNA定序)、血清學及抗原分析、酶及代謝分析及使用儀器之方法,如使用自污染物區分所需成分的試劑的流動式細胞測量術。
如本文所用,「特異性結合」係指抗體能夠結合至預定抗原或多肽能夠結合至其預定結合配偶體。通常,抗體或多肽以對應於約10
-7M或更小K
D的親和力特異性結合至其預定抗原或結合配偶體,且以相對於結合至非特異性及不相關抗原/結合配偶體(例如BSA、酪蛋白)小至少10倍、小至少100倍或不超過至少1000倍的其親和力的親和力(如藉由K
D所表示)結合至預定抗原/結合配偶體。可替代地,特異性結合在廣義上更適用於二組分系統,其中一種組分係蛋白質、脂質或碳水化合物或其組合且與係蛋白質、脂質、碳水化合物或其組合的第二組分以特定方式接合。
「菌株」係指具有基因簽名的細菌物種的成員,從而其可與相同細菌物種的密切相關成員區分開來。基因特徵可為不存在至少一種基因的全部或一部分、不存在至少一個調控區(例如啟動子、終止子、核糖開關、核糖體結合位點)的全部或一部分、不存在(「消除」)至少一種天然質體、存在至少一種重組基因、存在至少一種突變基因、存在至少一種外來基因(衍生自另一物種的基因)、存在至少一種突變調控區(例如啟動子、終止子、核糖開關、核糖體結合位點)、存在至少一種非天然質體、存在至少一種抗生素抗性盒或其組合。可藉由PCR擴增且視需要隨後進行一個或多個目的基因組區域或全基因組的DNA定序來鑒別不同菌株之間的基因簽名。如果一種菌株(與相同物種的另一種菌株相比)已獲得或失去抗生素抗性或獲得或失去生物合成能力(例如營養缺陷型菌株),則可藉由選擇或反選擇分別使用抗生素或營養物/代謝物來區分菌株。
術語「受試者」或「患者」係指任何哺乳動物。描述為「有需要」的受試者或患者係指需要治療(或預防)疾病的人。哺乳動物(即哺乳類動物)包括人、實驗室動物(例如靈長類動物、大鼠、小鼠)、家畜(例如牛、綿羊、山羊、豬)及家庭寵物(例如狗、貓、齧齒類動物)。受試者可以是人。受試者可以是非人哺乳動物,包括但不限於:狗、貓、牛、馬、豬、驢、山羊、駱駝、小鼠、大鼠、天竺鼠、綿羊、美洲駝、猴、大猩猩或黑猩猩。受試者可以是健康的,或可患有任一發展階段的癌症,其中任一階段由癌症相關或致病病原體引起或伺機性地支持該病原體,或受試者可能處於發生癌症或向其他受試者傳播癌症相關或癌症致病病原體的風險中。在一些實施方式中,受試者患有肺癌、膀胱癌、前列腺癌、漿細胞瘤、結直腸癌、直腸癌、梅克爾細胞癌、唾液腺癌、卵巢癌和/或黑色素瘤。受試者可以具有腫瘤。受試者可以具有展示增強的大型胞飲作用的腫瘤,其中該過程的潛在基因組學包括Ras活化。在其他實施方式中,受試者患有另一種癌症。在一些實施方式中,受試者已經接受癌症療法。
如本文所用,在用包含本發明的細菌的藥物組成物(例如,包含細菌的藥物製劑)治療的受試者中的「系統性作用」係指在胃腸道外的一個或多個部位發生的生理作用。一種或多種系統性作用可以由免疫調節(例如,藉由增加和/或減少一種或多種免疫細胞類型或亞型(例如,CD8+ T細胞)和/或一種或多種細胞介素)產生。此類一種或多種系統性作用可能是由本發明的細菌對胃腸道中的免疫細胞或其它細胞(例如上皮細胞)調節的結果,然後這直接地或間接地導致胃腸道外的一個或多個生物化學途徑的活性改變(活化和/或失活)。系統性作用可包括治療或預防受試者的疾病或病症。
如本文所用,術語「治療」受試者疾病或「治療」患有或懷疑患有疾病的受試者係指向受試者投與藥物治療(例如投與一種或多種藥劑),從而降低至少一種疾病症狀或預防其惡化。因此,在一個實施方式中,「治療」尤其是指延遲進展、促進緩解、誘導緩解、增大緩解、加速恢復、增加功效或降低替代治療的抗性,或其組合。
如本文所使用的,如果一個值高出任何數量,則該值「大於」另一個值(例如,100、50、20、12、11、10.6、10.1、10.01和10.001中的每一個係至少10)。類似地,如本文所使用的,如果一個值低出任何數量,則所述值「小於」另一個值(例如,1、2、4、6、8、9、9.2、9.4、9.6、9.8、9.9、9.99、9.999中的每一個係不超過10)。相反,如本文所使用的,當測試值四捨五入到錨定值時,測試值「係」錨定值(例如,如果「成分質量係總質量的10%」(在這種情況下,錨定值係10%),則測試值9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.1、10.2、10.3和10.4也將滿足「成分質量係總質量的10%」特徵。
細菌
本文揭露的藥物製劑(例如,和包含其的藥物組成物)可以包含細菌。例如,本文揭露的藥物製劑可以包括含有細菌的粉末。在含有細菌的藥物製劑中,藥物製劑可以含有來自一種或多種菌株的細菌。
在一些實施方式中,獲得的藥物製劑的細菌被修飾以降低毒性或其他不利影響;提高遞送(例如口服遞送)(例如,藉由改善酸抗性、黏膜黏附性和/或滲透性和/或對膽汁酸、消化酶的抗性、對抗微生物肽的抗性和/或抗體中和);靶向所需細胞類型(例如,M細胞、杯狀細胞、腸上皮細胞、樹突細胞、巨噬細胞);增強細菌的免疫調節和/或治療效果(例如單獨或與另一治療劑組合);和/或藉由細菌(例如經由多糖、纖毛、傘毛、黏附素的經修飾製造)增強免疫活化或抑制。在一些實施方式中,本文所述之工程改造的細菌經修飾以改善細菌製造(例如,更高的耐氧性、穩定性、經改善的凍融耐受性、更短的產生時間)。例如,在一些實施方式中,本文所述之工程化細菌包括具有一種或多種遺傳改變的細菌,此改變係細菌染色體或內源質體和/或一個或多個外源質體上含有的一個或多個核苷酸的插入、缺失、易位或取代,或其任何組合,其中該遺傳改變可導致一個或多個基因的過度表現和/或表現不足。工程化細菌可使用本領域中已知的任何技術產生,包括(但不限於)定點誘變、轉座子誘變、敲除、敲入、聚合酶鏈反應誘變、化學誘變、紫外線誘變、轉化(以化學方式或藉由電穿孔)、噬菌體轉導、定向演化或其任何組合。
可用作本文描述的藥物製劑的細菌來源的細菌的分類學組(例如,綱、目、科、屬、種或菌株)的實例係本文提供的術語(例如,表1、表2、表3和/或表4和/或說明書中其他地方(例如,表J)列舉的)。在一些實施方式中,細菌菌株係具有與本文列舉的菌株有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%序列同一性的基因組的細菌菌株。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係腫瘤營養性細菌。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係免疫調節性細菌。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係免疫刺激性細菌。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係免疫抑制性細菌。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係免疫調節性細菌。在某些實施方式中,藥物製劑的細菌由本文提供的細菌菌株的組合產生。在一些實施方式中,該組合係至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50個細菌菌株的組合。在一些實施方式中,組合包括藥物製劑的來自本文所列的細菌菌株的細菌和/或具有與本文列舉的(例如,表1、表2、表3和/或表4中列舉的和/或說明書中其他地方(例如,表J)列舉的)菌株有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%序列同一性的基因組的細菌菌株。在某些實施方式中,藥物製劑的細菌由本文提供的細菌菌株產生。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌來自本文列舉的(例如,表1、表2、表3和/或表4中列舉的和/或說明書中其他地方(例如,表J)列舉的)細菌菌株和/或具有與本文列舉的(例如,表1、表2、表3和/或表4中列舉的和/或說明書中其他地方(例如,表J)列舉的)菌株有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%序列同一性的基因組的細菌菌株。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係革蘭氏陰性細菌。
在一些實施方式中,革蘭氏陰性細菌屬於
革蘭氏陰性菌綱。革蘭氏陰性菌綱代表微生物的一個獨特綱,因為它們係厚壁菌門中唯一的雙層成員。該等厭氧生物可以在環境中發現,並且是人口腔和胃腸道的正常共生體。革蘭氏陰性菌綱包括以下科:韋榮氏球菌科、月形單胞菌科、胺基酸球菌科和
Sporomusaceae科。革蘭氏陰性菌綱包括巨型球菌屬、月形單胞菌科屬
、 Propionospora屬和胺基酸球菌屬。示例性革蘭氏陰性菌綱物種包括但不限於巨型球菌屬物種、菲利克斯月形單胞菌、腸胺基酸球菌、和
Propionospora屬物種。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係革蘭氏陽性細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係需氧細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係厭氧細菌。在一些實施方式中,厭氧細菌包含專性厭氧菌。在一些實施方式中,厭氧細菌包含兼性厭氧菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係嗜酸細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係嗜鹼細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係嗜中性細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係苛養細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係非苛養細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係凍乾的。
在一些實施方式中,對藥物製劑的細菌進行γ輻照(例如,以17.5或25 kGy)。
在一些實施方式中,對藥物製劑的細菌進行UV輻照。
在一些實施方式中,對藥物製劑的細菌進行熱滅活的(例如,在50°C下兩小時或在90°C下兩小時)。
在一些實施方式中,對藥物製劑的細菌進行酸處理。
在一些實施方式中,對藥物製劑的細菌進行噴氧(例如,以0.1 vvm持續兩小時)。
生長階段會影響細菌的量或性質。例如,可以例如在對數生長期開始時、在對數生長期的中間時、和/或一旦達到穩定生長期時分離細菌用於細菌培養。
在某些實施方式中,藥物製劑的細菌係專性厭氧細菌。專性厭氧細菌的實例包括革蘭氏陰性桿菌(包括擬桿菌屬、普雷沃菌屬、卟啉單胞菌屬、梭桿菌屬、嗜膽菌屬及薩特氏菌屬物種)、革蘭氏陽性球菌(主要為消化鏈球菌屬)、革蘭氏陽性孢子形成菌(梭菌屬)、非孢子形成桿菌(放線菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌屬、乳桿菌屬及雙歧桿菌屬)及革蘭氏陰性球菌(主要為韋榮氏球菌屬)。在一些實施方式中,專性厭氧細菌係選自由以下組成之群組的屬的細菌:阿加薩桿菌屬、奇異菌屬(Atopobium)、布勞特氏菌屬(Blautia)、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)、迪爾莫菌屬(Dielma)、長鏈菌屬(Longicatena)、副梭菌屬(Paraclostridium)、蘇黎世桿菌屬(Turicibacter)及泰澤菌屬(Tyzzerella)。
革蘭氏陰性菌綱包括以下科:韋榮氏球菌科、月形單胞菌科、胺基酸球菌科和
Sporomusaceae科。革蘭氏陰性菌綱包括巨型球菌屬、月形單胞菌科屬
、 Propionospora屬和胺基酸球菌屬。示例性革蘭氏陰性菌綱物種包括但不限於巨型球菌屬物種、菲利克斯月形單胞菌、腸胺基酸球菌、和
Propionospora屬物種。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於革蘭氏陰性菌綱。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於韋榮氏球菌科。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於月形單胞菌科。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於胺基酸球菌科。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於
Sporomusaceae科。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於巨型球菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於月形單胞菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於
Propionospora屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於胺基酸球菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係巨型球菌屬物種細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係菲利克斯新月形單胞菌(
Selenomonas felix)細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係腸胺基酸球菌細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係
Propionospora屬物種細菌。
微生物梭菌綱中的顫螺旋菌科係脊椎動物的常見共生生物。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於梭菌綱。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於顫螺旋菌科。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於糞桿菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於福涅拉氏菌(
Fournierella)屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於
Harryflintia屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於阿加薩桿菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係普氏棲糞桿菌(例如,普氏棲糞桿菌菌株A)細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係馬西裡福涅拉氏菌(
Fournierella massiliensis)(例如,馬西裡福涅拉氏菌菌株A)細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係
Harryflintia acetispora(例如,
Harryflintia acetispora菌株A)細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係阿加薩桿菌屬物種(例如,阿加薩桿菌屬物種菌株A)細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係選自由以下組成之群組的屬的細菌:埃希氏桿菌屬、克雷白氏菌屬、乳桿菌屬、志賀氏菌屬及葡萄球菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係選自由以下組成之群組的物種:馬賽布勞特氏菌(
Blautia massiliensis)、解苯副梭菌(
Paraclostridium benzoelyticum)、
Dielma fastidiosa、
Longicatena caecimuris、乳酸乳球菌乳脂亞種、納西利斯泰澤菌(
Tyzzerella nexilis)、
Hungatella effluvia、類肺炎克雷伯氏菌擬肺炎亞種(
Klebsiella quasipneumoniae subsp. Similipneumoniae)、產酸克雷伯菌(
Klebsiella oxytoca)、和當別町韋榮氏球菌(
Veillonella tobetsuensis)。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係普雷沃菌屬細菌,該普雷沃菌屬細菌選自由以下組成之群組:阿爾伯普雷沃菌、羊水普雷沃菌、貝根普雷沃菌、二路普雷沃菌、短普雷沃菌、布氏普雷沃菌、頰普雷沃菌、口頰普雷沃菌、糞便普雷沃菌、牙普雷沃菌、棲牙普雷沃菌、解糖腖普雷沃菌、棲組織普雷沃菌、中間普雷沃菌、小斑點普雷沃菌、馬斯普雷沃菌、產黑普雷沃菌、彩虹普雷沃菌、多形普雷沃菌、變黑普雷沃菌、口腔普雷沃菌、口普雷沃菌、齦炎普雷沃菌、蒼白普雷沃菌、唾液普雷沃菌、斯特塞拉普雷沃菌、坦納普雷沃菌、蒂莫普雷沃菌、空腸普雷沃菌、橙色普雷沃菌、保氏普雷沃菌、著色普雷沃菌、人體普雷沃菌、丹塔普雷沃菌、棲居普雷沃菌、斐氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、嗜糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、稻普雷沃菌、沼澤普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、靶心普雷沃菌、賽赫普雷沃菌、動膠普雷沃菌和真空腔普雷沃菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係以下細菌菌株,該細菌菌株包含基因組序列,該基因組序列與表3中提供的以ATCC保藏號保藏的細菌菌株的基因組序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係以下細菌菌株,該細菌菌株包含16S序列,該16S序列與表3中提供的以ATCC保藏號保藏的細菌菌株的16S序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)。
革蘭氏陰性菌綱包括以下科:韋榮氏球菌科、月形單胞菌科、胺基酸球菌科和
Sporomusaceae科。革蘭氏陰性菌綱包括巨型球菌屬、月形單胞菌科屬
、 Propionospora屬和胺基酸球菌屬。示例性革蘭氏陰性菌綱物種包括但不限於巨型球菌屬物種、菲利克斯月形單胞菌、腸胺基酸球菌、和
Propionospora屬物種。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於革蘭氏陰性菌綱。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於韋榮氏球菌科。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於月形單胞菌科。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於胺基酸球菌科。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於
Sporomusaceae科。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於巨型球菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於月形單胞菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於
Propionospora屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於胺基酸球菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係巨型球菌屬物種細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係菲利克斯新月形單胞菌(
Selenomonas felix)細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係腸胺基酸球菌細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係
Propionospora屬物種細菌。
微生物梭菌綱中的顫螺旋菌科係脊椎動物的常見共生生物。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於梭菌綱。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於顫螺旋菌科。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於糞桿菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於福涅拉氏菌(
Fournierella)屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於
Harryflintia屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於阿加薩桿菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係普氏棲糞桿菌(例如,普氏棲糞桿菌菌株A)細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係馬西裡福涅拉氏菌(
Fournierella massiliensis)(例如,馬西裡福涅拉氏菌菌株A)細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係
Harryflintia acetispora(例如,
Harryflintia acetispora菌株A)細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係阿加薩桿菌屬物種(例如,阿加薩桿菌屬物種菌株A)細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係阿加薩桿菌屬物種的菌株。在一些實施方式中,阿加薩桿菌屬物種菌株係與阿加薩桿菌屬物種菌株A(ATCC保藏號PTA-125892)的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、CRISPR序列)具有至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,阿加薩桿菌屬物種菌株係阿加薩桿菌屬物種菌株A(ATCC保藏號PTA-125892)細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於擬桿菌綱[擬桿菌門]。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係擬桿菌目的細菌。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於紫單胞菌科。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於普雷沃菌科。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係擬桿菌綱的細菌,其中細菌的細胞被膜結構係雙層的。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係革蘭氏染色陰性的擬桿菌綱細菌。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係擬桿菌綱的細菌,其中細菌係雙層的並且該細菌係革蘭氏染色陰性。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係梭菌綱[厚壁菌門]的細菌。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於真細菌目。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於顫螺旋菌科。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於毛螺菌科。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於消化鏈球菌科。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於梭菌目XIII科
/地位未定41。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於梭菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係單層的(monoderm)。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於梭菌綱、革蘭氏陰性染色。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於梭菌綱、革蘭氏陽性染色。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於梭菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係單層的並且細菌係革蘭氏陰性染色。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於梭菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係單層的並且細菌係革蘭氏陽性染色。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於革蘭氏陰性菌綱[厚壁菌門]。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於韋榮氏球菌目。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於韋榮氏球菌科。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於月形單胞菌目。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係月形單胞菌科的細菌。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於
Sporomusaceae科。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於革蘭氏陰性菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係雙層的。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌來自革蘭氏陰性菌綱的細菌,其中細菌的細胞被膜結構係雙層的並且該細菌係革蘭氏染色陰性。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於互養菌綱[互養菌門]。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於互養菌目。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於互養菌科。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於互養菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係雙層的。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於互養菌綱、革蘭氏陰性染色。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌屬於互養菌綱,其中細菌的細胞被膜結構係雙層的並且細菌係革蘭氏陰性染色。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌來自一種細菌菌株,例如本文提供的菌株。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌來自一種細菌菌株(例如,本文提供的菌株)或來自多於一種本文提供的菌株。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係乳酸乳球菌乳脂亞種細菌,例如來自與乳酸乳球菌乳脂亞種菌株A(ATCC指定編號PTA-125368)的核苷酸序列具有至少90%或至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係乳球菌屬細菌,例如乳酸乳球菌乳脂亞種菌株A(ATCC指定編號PTA-125368)。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係普雷沃菌屬細菌,例如包含與普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL保藏號B 50329)的核苷酸序列具有至少90%或至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係普雷沃菌屬細菌,例如普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄編號B 50329)。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係雙歧桿菌屬細菌,例如來自與雙歧桿菌屬細菌(保藏為ATCC指定編號PTA-125097)的核苷酸序列具有至少90%或至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係雙歧桿菌屬細菌,例如以ATCC指定編號PTA-125097保藏的雙歧桿菌屬細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係韋榮球氏菌屬細菌,例如來自與韋榮球氏菌屬細菌(保藏為ATCC指定編號PTA-125691)的核苷酸序列具有至少90%或至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係韋榮球氏菌屬細菌,例如以ATCC指定編號PTA-125691保藏的韋榮球氏菌屬細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係活潑瘤胃球菌細菌。在一些實施方式中,活潑瘤胃球菌細菌係與以ATCC指定編號PTA-126695保藏的活潑瘤胃球菌細菌的核苷酸序列有至少90%(或至少97%)基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,活潑瘤胃球菌細菌係與以ATCC指定編號PTA-126695保藏的活潑瘤胃球菌細菌的核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,活潑瘤胃球菌細菌係以ATCC指定編號PTA-126695保藏的活潑瘤胃球菌細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係巨型球菌屬物種細菌。在一些實施方式中,巨型球菌屬物種細菌係與以ATCC指定編號PTA-126770保藏的巨型球菌屬物種細菌的核苷酸序列有至少90%(或至少97%)基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,巨型球菌屬物種細菌係與以ATCC指定編號PTA-126770保藏的巨型球菌屬物種細菌的核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,巨型球菌屬物種細菌係以ATCC指定編號PTA-126770保藏的巨型球菌屬物種細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係馬西裡福涅拉氏菌細菌。在一些實施方式中,
Fournierella massiliensis細菌係與以ATCC指定編號PTA-126696保藏的
Fournierella massiliensis細菌的核苷酸序列有至少90%(或至少97%)基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,
Fournierella massiliensis細菌係與以ATCC指定編號PTA-126696保藏的
Fournierella massiliensis細菌的核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,
Fournierella massiliensis細菌係以ATCC指定編號PTA-126696保藏的
Fournierella massiliensis細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係
Harryflintia acetispora細菌。在一些實施方式中,
Harryflintia acetispora細菌係與以ATCC指定編號PTA-126694保藏的
Harryflintia acetispora細菌的核苷酸序列有至少90%(或至少97%)基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,
Harryflintia acetispora細菌係與以ATCC指定編號PTA-126694保藏的
Harryflintia acetispora細菌的核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,
Harryflintia acetispora細菌係以ATCC指定編號PTA-126694保藏的
Harryflintia acetispora細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係產生代謝產物的細菌,例如,細菌產生丁酸、肌苷、丙酸、或色胺酸代謝產物。
在一些實施方式中,細菌產生丁酸。在一些實施方式中,細菌來自布勞特氏菌屬
;克裡斯滕森菌屬;糞球菌屬;真桿菌屬;
Lachnosperacea ;巨型球菌屬;或羅斯氏菌屬。
在一些實施方式中,細菌產生肌苷。在一些實施方式中,細菌來自雙歧桿菌屬;乳桿菌屬;或歐陸森氏菌屬。
在一些實施方式中,細菌產生丙酸。在一些實施方式中,細菌來自阿克曼氏菌屬;擬桿菌屬;戴阿利斯特菌屬(
Dialister);真桿菌屬;巨型球菌屬;副擬桿菌屬;普雷沃菌屬;瘤胃球菌屬;或韋榮氏球菌屬。
在一些實施方式中,細菌產生色胺酸代謝產物。在一些實施方式中,細菌來自乳桿菌屬或消化鏈球菌屬。
在一些實施方式中,藥物製劑的細菌係產生組蛋白脫乙醯基酶3(HDAC3)的抑制劑的細菌。在一些實施方式中,細菌來自物種
Bariatricus massiliensis、普氏棲糞桿菌、馬賽巨型球菌或腸羅斯氏菌。
在一些實施方式中,細菌屬於
Cutibacterium屬。
在一些實施方式中,細菌係
Cutibacterium avidum 。
在一些實施方式中,細菌來自乳桿菌屬。
在一些實施方式中,細菌來自物種加氏乳桿菌。
在一些實施方式中,細菌來自
Dysosmobacter屬。
在一些實施方式中,細菌來自物種
Dysosmobacter welbionis。
在一些實施方式中,細菌屬於明串珠菌屬。
在一些實施方式中,細菌屬於乳桿菌屬。
在一些實施方式中,細菌屬於阿克曼氏菌屬;芽孢桿菌屬;布勞特氏菌屬;貪銅菌屬;水棲菌屬;糞桿菌屬;乳桿菌屬;乳球菌屬;微球菌屬;摩根氏菌屬;丙酸桿菌屬;變形桿菌屬;根瘤菌屬;或鏈球菌屬。
在一些實施方式中,細菌係賀氏明串珠菌(
Leuconostoc holzapfelii)細菌。
在一些實施方式中,細菌係嗜黏蛋白阿克曼氏菌;耐金屬貪銅菌;普氏糞桿菌;乾酪乳桿菌;植物乳桿菌;副乾酪乳桿菌;植物乳桿菌;鼠李糖乳桿菌;清酒乳桿菌;或釀膿鏈球菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係乾酪乳桿菌;植物乳桿菌;副乾酪乳桿菌;植物乳桿菌;鼠李糖乳桿菌;或清酒乳桿菌細菌。
在一些實施方式中,細菌係巨型球菌屬物種細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 43385、NCIMB 43386或NCIMB 43387的菌株)。
在一些實施方式中,細菌係馬賽巨型球菌細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 42787、NCIMB 43388或NCIMB 43389的菌株)。
在一些實施方式中,細菌係馬賽巨型球菌細菌(例如,來自保藏號為DSM 26228的菌株)。
在一些實施方式中,細菌係解澱粉芽孢桿菌細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 43088、NCIMB 43087或NCIMB 43086的菌株)。
在一些實施方式中,細菌係狄氏副擬桿菌細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 42382的菌株)。
在一些實施方式中,細菌係馬賽巨型球菌細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 43388或NCIMB 43389的菌株)或其衍生物。參見,例如,WO 2020/120714。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係與來自保藏號為NCIMB 43388或NCIMB 43389的菌株的馬賽巨型球菌細菌的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係保藏號為NCIMB 43388或NCIMB 43389的菌株。
在一些實施方式中,細菌係保藏號為NCIMB 42787的馬賽巨型球菌細菌菌株,或其衍生物。參見,例如,WO 2018/229216。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係與以保藏號NCIMB 42787保藏的馬賽巨型球菌細菌菌株的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係以保藏號NCIMB 42787保藏的菌株。
在一些實施方式中,細菌係來自保藏號為NCIMB 43385、NCIMB 43386或NCIMB 43387的菌株的巨型球菌屬物種細菌,或其衍生物。參見,例如,WO 2020/120714。在一些實施方式中,巨型球菌屬物種細菌係與來自保藏號為NCIMB 43385,NCIMB 43386或NCIMB 43387的菌株的巨型球菌屬物種的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,巨型球菌屬物種細菌係保藏號為NCIMB 43385、NCIMB 43386或NCIMB 43387的菌株。
在一些實施方式中,細菌係保藏號為NCIMB 42382的狄氏副擬桿菌細菌,或其衍生物。參見,例如,WO 2018/229216。在一些實施方式中,狄氏副擬桿菌細菌係與以保藏號NCIMB 42382保藏的狄氏副擬桿菌細菌的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,狄氏副擬桿菌細菌係以保藏號NCIMB 42382保藏的菌株。
在一些實施方式中,細菌係保藏號為DSM 26228的馬賽巨型球菌細菌,或其衍生物。參見,例如,WO 2018/229216。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係與以保藏號DSM 26228保藏的馬賽巨型球菌細菌的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,馬賽巨型球菌細菌係以保藏號DSM 26228保藏的菌株。
在一些實施方式中,細菌係解澱粉芽孢桿菌細菌(例如,來自保藏號為NCIMB 43088、NCIMB 43087或NCIMB 43086的菌株,或其衍生物。參見,例如,WO 2019/236806。在一些實施方式中,解澱粉芽孢桿菌細菌係與來自保藏號為NCIMB 43088,NCIMB 43087或NCIMB 43086的菌株的解澱粉芽孢桿菌細菌的核苷酸序列(例如,基因組序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)的菌株。在一些實施方式中,解澱粉芽孢桿菌細菌係保藏號為NCIMB 43088、NCIMB 43087或NCIMB 43086的菌株。在一些實施方式中,解澱粉芽孢桿菌細菌係具有保藏號NCIMB 43088的菌株。
[
表 1]
:細菌,按綱分
[
表 2]
:示例性細菌菌株
[
表 3]
:示例性細菌菌株
[
表 4]
. 示例性細菌菌株
經修飾的細菌
綱 | 目 | 科 | 屬 * | 物種 |
放線菌綱 | 放線菌屬 | 分枝桿菌科 | 分枝桿菌屬 | |
鏈黴菌科 | 鏈黴菌屬( S. ) | 淺青紫鏈黴菌、天藍鏈黴菌、蘇丹鏈黴菌( Streptomyces sudanesis )、索馬里鏈黴菌 | ||
雙歧桿菌目 | 雙歧桿菌科 | 雙歧桿菌屬( B. ) | 青春雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、短雙歧桿菌、乳雙歧桿菌、長雙歧桿菌、假小鏈雙歧桿菌( B. pseudocatenulatum )、 | |
紅蝽桿菌目 | 紅蝽菌科 | 柯林斯氏菌屬 | 產氣柯林斯菌 | |
歐陸森氏菌屬 | Olsenella faecalis | |||
丙酸桿菌目 | 丙酸桿菌科 | 丙酸桿菌 | ||
Cutibacterium | Cutibacterium avidum | |||
芽孢桿菌綱( Bacilli ) | 芽孢桿菌目 | 芽孢桿菌目地位未定 XI 科 | 孿生球菌屬( G. ) | 溶血孿生球菌、麻疹孿生球菌 |
李斯特菌科 | 李斯特菌屬( L. ) | 單核細胞增多性李斯特氏菌、威爾斯李斯特菌 | ||
乳桿菌目 | 腸球菌科 | 腸球菌屬( E. ) | 堅忍腸球菌、屎腸球菌、糞腸球菌、鶉雞腸球菌、 E. villorum | |
乳桿菌屬( L. ) | 乾酪乳桿菌、發酵乳桿菌、黏膜乳桿菌、植物乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、唾液乳桿菌、格氏乳桿菌 | |||
鏈球菌科 | 乳球菌屬 | 乳酸乳球菌乳脂亞種 | ||
葡萄球菌 | 金黃色葡萄球菌 | |||
鏈球菌屬( S. ) | 無乳鏈球菌、金黃色葡萄球菌、澳大利亞鏈球菌( S. australi )、變形鏈球菌、副血鏈球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、唾液鏈球菌 | |||
擬桿菌屬 | 擬桿菌目 | 擬桿菌科 | 擬桿菌屬( B. ) | 糞擬桿菌、解纖維擬桿菌( B. cellulosilyticus )、糞居擬桿菌、 B. dorei 、脆弱擬桿菌( B. fragilis )、卵形擬桿菌( B. ovatus )、腐敗擬桿菌( B. putredinis )、 B. salanitronis 、多形擬桿菌、普通擬桿菌 |
臭桿菌科 | 臭桿菌屬 | 內臟臭桿菌 | ||
卟啉單胞菌科 | 副擬桿菌屬 ( P. ) | 狄氏副擬桿菌、古氏副擬桿菌、屎副擬桿菌 | ||
卟啉單胞菌屬 | 牙齦卟啉單胞菌 | |||
普雷沃菌科 | 普雷沃菌屬( P. ) | 阿爾伯斯普雷沃菌、羊水普雷沃菌、橙色普雷沃菌、保氏普雷沃菌、貝根普雷沃菌、二路普雷沃菌、短普雷沃菌、布氏普雷沃菌、頰普雷沃菌、口頰普雷沃菌、著色普雷沃菌、人體普雷沃菌、糞便普雷沃菌、牙普雷沃菌、丹塔普雷沃菌、棲牙普雷沃菌、解糖腖普雷沃菌、棲居普雷沃菌、斐氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、棲組織普雷沃菌、中間普雷沃菌、空腸普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、小斑點普雷沃菌、馬斯普雷沃菌、產黑普雷沃菌、彩虹普雷沃菌、多形普雷沃菌、嗜糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、變黑普雷沃菌、口腔普雷沃菌、口普雷沃菌、稻普雷沃菌、齦炎普雷沃菌、蒼白普雷沃菌、沼澤普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、唾液普雷沃菌、靶心普雷沃菌、賽赫普雷沃菌、斯特塞拉普雷沃菌、坦納普雷沃菌、蒂莫普雷沃菌、真空腔普雷沃菌、動膠普雷沃菌 | ||
理研菌科 | 另枝菌屬( Alstipes )( A. ) | 普通另枝菌( A. communis )、殊異另枝菌( A. dispar )、芬戈爾德氏另枝菌( A. finegoldii )、不明顯另枝菌( A. indistinctus )、 A. ihumii 、 A. inops 、馬賽另枝菌( A. massiliensis )、 A. megaguti 、 A. obesi 、奧登多克氏另枝菌( A. onderdonkii )、 A. provencensis 、腐敗另枝菌( A. putredinis )、塞內加爾另枝菌( A. senegalensis )、賽赫另枝菌( A. shahii )、蒂莫另枝菌( A. timonensis ) | ||
β 變形桿菌綱( Betaproteobacteria ) | 霍爾德菌目 | 產鹼桿菌科 | 產鹼菌屬( Paenalcaligenes ) | 人類產鹼菌 |
鮑特氏菌屬( Bordella ) | 百日咳桿菌 | |||
伯克霍爾德菌科 | 伯克霍爾德菌屬( B. ) | 鼻疽伯克霍爾德菌、假伯克霍爾德菌 | ||
羅爾斯通菌屬( Ralstonia ) | 青枯羅爾斯通菌( Ralstonia solanacearum ) | |||
奈瑟菌科 | 奈瑟菌屬 | 腦膜炎奈瑟菌 | ||
薩特氏菌科 | 薩特菌屬( S. ) | 帕維魯布拉薩特菌( S. parvirubra )、犬糞薩特菌( S. stercoricanis )、華德薩特菌( S. wadsworthensis ) | ||
梭菌綱 | 梭菌目 | Catabacteriaceae | 海鷗菌屬( Catabacter ) | 香港海鷗菌 |
梭菌科 | Aminiphila | Anaerosphaera aminiphila | ||
克裡斯滕森菌科( C. ) | 馬氏克裡斯滕森菌( C. massiliensis)、小克裡斯滕森菌( C. minuta)、蒂莫克裡斯滕森菌( C. timonensis) | |||
Hungatella | Hungatella effluvia | |||
真桿菌科 | 真桿菌屬( E. ) | 扭曲真桿菌、挑剔真桿菌、糞真桿菌、龐大真桿菌、霍氏真桿菌、黏液真桿菌、細枝真桿菌、直腸真桿菌 | ||
毛螺菌科 | 厭氧棒狀菌屬( A. ) | 糞厭氧棒狀菌、哈氏厭氧棒狀菌( A. hadrus ) | ||
布勞特氏菌屬( B. ); | 產氫營養型布勞特氏菌、馬賽布勞特氏菌、排泄物布勞特氏菌、韋氏布勞特氏菌 | |||
卡托氏菌屬 | 痰卡托氏菌 | |||
糞球菌屬( C. ) | 靈巧糞球菌、陪伴糞球菌、一致糞球菌 | |||
戴阿利斯特菌屬( D.); | 渾濁戴阿利斯特菌( D.invisus )、微好氣戴阿利斯特菌( D. micraeophilus )、嗜琥珀酸戴阿利斯特菌( D. succinatiphilus ) | |||
多爾氏菌屬( D. ) | 產甲酸多爾氏菌、長鏈多爾氏菌、 | |||
Johnsonella | 懶惰約翰森菌( Johnsonella ignava ) | |||
口腔桿菌屬( Oribacterium )( O. ) | 微小口腔桿菌( O. parvum )、竇菌口腔桿菌( O. sinus ) | |||
毛形桿菌屬( Lachnobacterium ) | ||||
Lachnoclostridium | ||||
Lacrimispora ( L. ) | L. sacchaarolytica | |||
羅斯氏菌屬( R. ) | 人羅斯氏菌、腸羅斯氏菌 | |||
泰澤菌屬 | 納西利斯泰澤菌 | |||
顫螺旋菌科 | 顫桿菌屬 | 產戊酸顫桿菌 | ||
Harryflintia屬 | Harryflinta acetispora | |||
Dysosmobacter | Dysosmobacter welbionis | |||
消化球菌科 | ||||
消化鏈球菌科 | 副梭菌屬 | 解苯副梭菌 | ||
消化鏈球菌屬 | 羅氏消化鏈球菌 | |||
瘤胃球菌科 | 阿加薩桿菌屬 | 阿加薩桿菌屬物種 | ||
Fournierella屬 | Fournierella masssiliensis | |||
瘤胃球菌屬( R. ) | 白色瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌、活潑瘤胃球菌、食菊糖瘤胃球菌( R. inulinivorans )、卵瘤胃球菌、扭鏈瘤胃球菌 | |||
糞桿菌屬 | 普氏棲糞桿菌 | |||
梭菌目XIII科/地位未定 | Intestimonas butyriciproducens | |||
梭桿菌門 | 梭桿菌目 | 梭桿菌科 | 梭桿菌屬( F. ) | 核粒梭桿菌、舟形梭桿菌 |
纖毛菌科( Leptotrichiaceae ) | 纖發菌屬 | |||
纖毛菌屬 | ||||
丙型變形菌綱 | 腸桿菌目( Enterobacterales ) | 腸桿菌科 | 克雷伯菌屬( K. ) | 產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、類肺炎克雷伯菌擬肺炎亞種、 |
埃希氏菌屬( E. ) | 大腸桿菌菌株 Nissle 1917 ( EcN )、大腸桿菌菌株 ECOR12 、大腸桿菌菌株 ECOR63 | |||
志賀氏菌屬 | ||||
革蘭氏陰性菌綱 | 胺基酸球菌科( Acidaminococcaceae ) | 胺基酸球菌屬( A. ) | 發酵胺基酸球菌、腸胺基酸球菌 | |
考拉桿菌屬( P. ) | 糞考拉桿菌、琥珀考拉桿菌 | |||
月形單胞菌科 | 月形單胞菌屬( S. ) | 菲利克斯月形單胞菌、地位未定月形單胞菌、生痰月形單胞菌 | ||
Sporomusaceae | 月形單胞菌目 | |||
韋榮氏球菌科 | 阿裡松氏菌屬( Allisonella ) | |||
厭氧球形菌屬 | Anaeroglobus germinatus | |||
Caecibacter | ||||
Colibacter | ||||
巨型球菌屬( M. ) | 埃氏巨型球菌屬( M. elsedenii )、馬賽巨型球菌屬、微核巨型球菌( M. micronuciformis )、巨型球菌屬物種 | |||
擬芽孢桿菌屬( Massilibacillus ) | 馬賽擬芽孢桿菌( Massilibacillus massiliensis ) | |||
丙酸螺菌屬( Propionispira ) | ||||
Negativicoccus | Negativicoccus succinicivornas | |||
韋榮氏球菌屬( V. ) | 殊異韋榮氏球菌、小韋榮氏球菌、鼠韋榮氏球菌( V. ratti )、當別町韋榮氏球菌 | |||
互養菌目 | 互養菌科 | 胺基桿菌屬 | 移動胺基桿菌 | |
氯酸桿菌屬( Cloacibacillus ) | 埃夫裡桿菌 | |||
Rarimicrobium | Rarimicrobium hominis | |||
疣微菌綱 | 疣微菌目 | 阿克曼氏菌科 | 阿克曼氏菌屬 | Akkermansia mucinophila |
OTU | 公開 DB 登錄號 | OTU | 公開 DB 登錄號 |
伴放線放線桿菌 | AY362885 | 鼠乳桿菌 | NR_042231 |
小放線桿菌 | ACFT01000025 | 諾登西絲乳桿菌 | NR_041629 |
胸膜肺炎放線桿菌 | NR_074857 | 酒類乳桿菌 | NR_043095 |
產琥珀酸放線桿菌 | CP000746 | 口乳桿菌 | AEKL01000077 |
脲放線桿菌 | AEVG01000167 | 類短乳桿菌 | NR_042456 |
馬西裡氏放線棒菌 | AF487679 | 類布氏乳桿菌 | NR_041294 |
夏氏放線棒菌 | AY957507 | 副乾酪乳桿菌 | ABQV01000067 |
放線棒菌屬 BM#101342 | AY282578 | 類高加索乳桿菌 | NR_029039 |
放線棒菌屬 P2P_19 P1 | AY207066 | 戊糖乳桿菌 | JN813103 |
嗜黏蛋白阿克曼氏菌 | CP001071 | 惡味乳桿菌 | NR_029360 |
芬戈爾德氏另枝菌 | NR_043064 | 植物乳桿菌 | ACGZ02000033 |
不明顯另枝菌 | AB490804 | 腦橋乳桿菌 | HM218420 |
奧登多克氏另枝菌 | NR_043318 | 羅伊乳桿菌 | ACGW02000012 |
腐敗另枝菌 | ABFK02000017 | 鼠李糖乳桿菌 | ABWJ01000068 |
沙氏另枝菌 | FP929032 | 羅氏乳桿菌 | GU269544 |
另枝菌屬 HGB5 | AENZ01000082 | 瘤胃乳桿菌 | ACGS02000043 |
另枝菌屬物種 JC50 | JF824804 | 清酒乳桿菌 | DQ989236 |
另枝菌屬 RMA 9912 | GQ140629 | 唾液乳桿菌 | AEBA01000145 |
糞厭氧棒狀菌 | ABAX03000023 | 健男乳桿菌( Lactobacillus saniviri ) | AB602569 |
厭氧棒狀菌屬 3_2_56FAA | ACWB01000002 | 老年乳桿菌 | AB602570 |
風化芽孢桿菌 | NR_025557 | 乳桿菌屬 66c | FR681900 |
嗜氣芽孢桿菌 | NR_042339 | 乳桿菌屬物種 BT6 | HQ616370 |
艾氏芽孢桿菌 | GQ980243 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0701 | EU600905 |
嗜鹼芽孢桿菌 | X76436 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0702 | EU600906 |
解澱粉芽孢桿菌 | NR_075005 | 乳桿菌屬物種KLDS 1.0703 | EU600907 |
炭疽芽孢桿菌 | AAEN01000020 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0704 | EU600908 |
萎縮芽孢桿菌 | NR_075016 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0705 | EU600909 |
栗褐芽孢桿菌 | NR_036893 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0707 | EU600911 |
蠟樣芽孢桿菌 | ABDJ01000015 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0709 | EU600913 |
環狀芽孢桿菌 | AB271747 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0711 | EU600915 |
克勞氏芽孢桿菌 | FN397477 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0712 | EU600916 |
凝結芽孢桿菌 | DQ297928 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0713 | EU600917 |
堅韌芽孢桿菌 | NR_025842 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0716 | EU600921 |
彎曲芽孢桿菌 | NR_024691 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0718 | EU600922 |
福氏芽孢桿菌 | NR_025786 | 乳桿菌屬物種 KLDS 1.0719 | EU600923 |
明膠芽孢桿菌 | NR_025595 | 乳桿菌屬口腔植株 HT002 | AY349382 |
鹽沼芽孢桿菌 | NR_026144 | 乳桿菌屬物種口腔植株 HT070 | AY349383 |
耐鹽芽孢桿菌 | AY144582 | 乳桿菌屬口腔分類群 052 | GQ422710 |
黑佈施泰因芽孢桿菌 | NR_042286 | 臘腸乳桿菌 | NR_042194 |
霍爾氏芽孢桿菌 | NR_036860 | 烏蘭乳桿菌 | ACGU01000081 |
病研所芽孢桿菌 | NR_043268 | 陰道乳桿菌 | ACGV01000168 |
遲緩芽孢桿菌 | NR_040792 | 酒乳桿菌 | NR_042196 |
地衣芽孢桿菌 | NC_006270 | 犢乳桿菌 | NR_041305 |
巨大芽孢桿菌 | GU252124 | 玉米乳桿菌 | NR_037122 |
尼氏芽孢桿菌 | NR_044546 | 格氏乳球菌 | AF061005 |
農研所芽孢桿菌 | NR_043334 | 乳酸乳球菌 | CP002365 |
煙酸芽孢桿菌 | NR_024695 | 棉子糖乳球菌 | NR_044359 |
抱川芽孢桿菌 | NR_041377 | 格雷氏李斯特氏菌 | ACCR02000003 |
短小芽孢桿菌 | NR_074977 | 無毒李斯特氏菌 | JF967625 |
沙福芽孢桿菌 | JQ624766 | 伊氏李斯特氏菌 | X56151 |
單純芽孢桿菌 | NR_042136 | 單核球增多性李斯特氏菌 | CP002003 |
索諾氏芽孢桿菌 | NR_025130 | 威氏李斯特氏菌 | AM263198 |
芽孢桿菌屬 10403023 MM10403188 | CAET01000089 | 埃氏巨型球菌 | AY038996 |
芽孢桿菌屬 2_A_57_CT2 | ACWD01000095 | 巨型球菌屬複合群 C1 | AY278622 |
芽孢桿菌屬物種 2008724126 | GU252108 | 巨型球菌屬複合群類型 _1 | ADGP01000010 |
芽孢桿菌屬物種 2008724139 | GU252111 | 微核巨型球菌 | AECS01000020 |
芽孢桿菌屬物種 7_16AIA | FN397518 | 巨型球菌屬 BLPYG_07 | HM990964 |
芽孢桿菌屬物種 9_3AIA | FN397519 | 巨型球菌屬 UPII 199_6 | AFIJ01000040 |
芽孢桿菌屬物種 AP8 | JX101689 | 古本微桿菌 | NR_025098 |
芽孢桿菌屬 B27 ( 2008 ) | EU362173 | 乳酸微桿菌 | EU714351 |
芽孢桿菌屬物種 BT1B_CT2 | ACWC01000034 | 賈氏光岡菌 | NR_028840 |
芽孢桿菌屬物種 GB1.1 | FJ897765 | 多酸光岡菌 | ABWK02000005 |
芽孢桿菌屬物種 GB9 | FJ897766 | 光岡菌屬口腔分類群 521 | GU413658 |
芽孢桿菌屬物種 HU19.1 | FJ897769 | 光岡菌屬口腔分類群 G68 | GU432166 |
芽孢桿菌屬物種 HU29 | FJ897771 | 膿腫分枝桿菌 | AGQU01000002 |
芽孢桿菌屬物種 HU33.1 | FJ897772 | 非洲分枝桿菌 | AF480605 |
芽孢桿菌屬物種 JC6 | JF824800 | Mycobacterium alsiensis | AJ938169 |
芽孢桿菌屬口腔分類群 F26 | HM099642 | 鳥分枝桿菌 | CP000479 |
芽孢桿菌屬口腔分類群 F28 | HM099650 | 龜分枝桿菌 | AB548610 |
芽孢桿菌屬口腔分類群 F79 | HM099654 | 哥倫比亞分枝桿菌 | AM062764 |
芽孢桿菌屬物種 SRC_DSF1 | GU797283 | 象皮病分枝桿菌 | AF385898 |
芽孢桿菌屬物種 SRC_DSF10 | GU797292 | 戈登分枝桿菌 | GU142930 |
芽孢桿菌屬物種 SRC_DSF2 | GU797284 | 胞內分枝桿菌 | GQ153276 |
芽孢桿菌屬物種 SRC_DSF6 | GU797288 | 堪薩斯分枝桿菌 | AF480601 |
芽孢桿菌屬物種 tc09 | HQ844242 | 拉克絲分枝桿菌 | NR_025175 |
芽孢桿菌屬物種 zh168 | FJ851424 | 麻風分枝桿菌 | FM211192 |
球形芽孢桿菌 | DQ286318 | 彌漫型麻風分枝桿菌 | EU203590 |
產孢芽孢桿菌 | NR_026010 | 麥氏分枝桿菌 | FR798914 |
枯草芽孢桿菌 | EU627588 | 曼氏分枝桿菌 | FJ042897 |
嗜熱澱粉芽孢桿菌 | NR_029151 | 海分枝桿菌 | NC_010612 |
魏氏芽孢桿菌 | NR_074926 | 田鼠分枝桿菌 | NR_025234 |
擬桿菌目細菌 ph8 | JN837494 | 新金分枝桿菌 | AF268445 |
擬桿菌屬複合群 P1 | AY341819 | 副瘰鬁分枝桿菌 | ADNV01000350 |
擬桿菌屬複合群 P2 口腔植株 MB1_G13 | DQ003613 | 副土分枝桿菌 | EU919229 |
擬桿菌屬複合群 P3 口腔植株 MB1_G34 | DQ003615 | 草分枝桿菌 | GU142920 |
擬桿菌屬複合群 P4 口腔植株 MB2_G17 | DQ003617 | 恥垢分枝桿菌 | DQ536403 |
擬桿菌屬複合群 P5 口腔植株 MB2_P04 | DQ003619 | 包皮垢分枝桿菌 | CP000480 |
擬桿菌屬複合群 P6 口腔植株 MB3_C19 | DQ003634 | 分枝桿菌屬物種 1761 | EU703150 |
擬桿菌屬複合群 P7 口腔植株 MB3_P19 | DQ003623 | 分枝桿菌屬物種 1776 | EU703152 |
擬桿菌屬複合群 P8 口腔植株 MB4_G15 | DQ003626 | 分枝桿菌屬物種 1781 | EU703147 |
生酸擬桿菌 | NR_028607 | 分枝桿菌屬物種 1791 | EU703148 |
巴氏桿菌擬桿菌 | NR_041446 | 分枝桿菌屬物種 1797 | EU703149 |
人糞擬桿菌 | EU136686 | 分枝桿菌屬 AQ1GA4 | HM210417 |
解纖維素擬桿菌 | ACCH01000108 | 分枝桿菌屬物種 B10_07.09.0206 | HQ174245 |
克拉氏擬桿菌 | AFBM01000011 | 分枝桿菌屬物種 GN_10546 | FJ497243 |
凝固擬桿菌 | AB547639 | 分枝桿菌屬物種 GN_10827 | FJ497247 |
糞居擬桿菌 | ABIY02000050 | 分枝桿菌屬物種 GN_11124 | FJ652846 |
嗜糞擬桿菌 | ACBW01000012 | 分枝桿菌屬物種 GN_9188 | FJ497240 |
多裡氏擬桿菌 | ABWZ01000093 | 分枝桿菌屬物種 GR_2007_210 | FJ555538 |
埃氏擬桿菌 | ACWG01000065 | 分枝桿菌屬物種 HE5 | AJ012738 |
糞便擬桿菌 | GQ496624 | 分枝桿菌屬物種 NLA001000736 | HM627011 |
芬戈爾德氏擬桿菌 | AB222699 | 分枝桿菌屬 W | DQ437715 |
麯黴擬桿菌 | AFBN01000029 | 結核分枝桿菌 | CP001658 |
脆弱擬桿菌 | AP006841 | 潰瘍分枝桿菌 | AB548725 |
半乳糖醛酸擬桿菌 | DQ497994 | 脆弱分枝桿菌 | EU834055 |
潰瘍擬桿菌 | CP002352 | 無乳支原體 | AF010477 |
解肝素擬桿菌 | JN867284 | 兩形支原體 | AY531656 |
腸擬桿菌 | ABJL02000006 | 關節炎支原體 | NC_011025 |
馬賽擬桿菌 | AB200226 | 牛眼支原體 | NR_025987 |
諾德擬桿菌 | NR_043017 | 咽支原體 | NR_024983 |
擬南芥擬桿菌( Bacteroides oleiciplenus ) | AB547644 | 發酵支原體 | CP002458 |
卵形擬桿菌 | ACWH01000036 | 絮狀支原體 | X62699 |
果膠擬桿菌 | ABVQ01000036 | 生殖器支原體 | L43967 |
平常擬桿菌 | AB200218 | 人型支原體 | AF443616 |
化膿性擬桿菌 | NR_041280 | 口腔支原體 | AY796060 |
Bacteroides salanitronis | CP002530 | 綿羊肺炎支原體 | NR_025989 |
薩利爾斯氏擬桿菌( Bacteroides salyersiae ) | EU136690 | 穿透支原體 | NC_004432 |
擬桿菌屬 1_1_14 | ACRP01000155 | 肺炎支原體 | NC_000912 |
擬桿菌屬 1_1_30 | ADCL01000128 | 腐敗支原體 | U26055 |
擬桿菌屬 1_1_6 | ACIC01000215 | 唾液支原體 | M24661 |
擬桿菌屬 2_1_22 | ACPQ01000117 | 支原體科複合群 P1 口腔植株 MB1_G23 | DQ003614 |
擬桿菌屬 2_1_56FAA | ACWI01000065 | 桿狀奈瑟菌 | AFAY01000058 |
擬桿菌屬 2_2_4 | ABZZ01000168 | 灰色奈瑟菌 | ACDY01000037 |
擬桿菌屬 20_3 | ACRQ01000064 | 長形奈瑟菌 | ADBF01000003 |
擬桿菌屬 3_1_19 | ADCJ01000062 | 淺黃奈瑟菌 | ACQV01000025 |
擬桿菌屬 3_1_23 | ACRS01000081 | 奈瑟菌屬複合群 P2 口腔植株 MB5_P15 | DQ003630 |
擬桿菌屬物種 3_1_33FAA | ACPS01000085 | 淋病奈瑟菌 | CP002440 |
擬桿菌屬物種 3_1_40A | ACRT01000136 | 乳糖奈瑟菌 | ACEQ01000095 |
擬桿菌屬 3_2_5 | ACIB01000079 | 獼猴奈瑟菌 | AFQE01000146 |
擬桿菌屬 315_5 | FJ848547 | 腦膜炎奈瑟菌 | NC_003112 |
擬桿菌屬物種 31SF15 | AJ583248 | 黏膜奈瑟菌 | ACDX01000110 |
擬桿菌屬物種 31SF18 | AJ583249 | 咽奈瑟菌 | AJ239281 |
擬桿菌屬物種 35AE31 | AJ583244 | 多糖奈瑟菌 | ADBE01000137 |
擬桿菌屬物種 35AE37 | AJ583245 | 乾燥奈瑟菌 | ACKO02000016 |
擬桿菌屬物種 35BE34 | AJ583246 | 奈瑟菌屬 KEM232 | GQ203291 |
擬桿菌屬物種 35BE35 | AJ583247 | 奈瑟菌屬口腔植株 AP132 | AY005027 |
擬桿菌屬 4_1_36 | ACTC01000133 | 奈瑟菌屬物種口腔植株 JC012 | AY349388 |
擬桿菌屬物種 4_3_47FAA | ACDR02000029 | 奈瑟菌屬口腔菌株 B33KA | AY005028 |
擬桿菌屬物種 9_1_42FAA | ACAA01000096 | 奈瑟菌屬口腔分類群 014 | ADEA01000039 |
擬桿菌屬物種 AR20 | AF139524 | 奈瑟菌屬物種 SMC_A9199 | FJ763637 |
擬桿菌屬物種 AR29 | AF139525 | 奈瑟菌屬物種 TM10_1 | DQ279352 |
擬桿菌屬物種 B2 | EU722733 | 淡黃色奈瑟菌 | ACEO01000067 |
擬桿菌屬物種 D1 | ACAB02000030 | 紋臭桿菌 | AB490805 |
擬桿菌屬物種 D2 | ACGA01000077 | 內臟臭桿菌 | CP002544 |
擬桿菌屬物種 D20 | ACPT01000052 | 顫桿菌屬 G2 | HM626173 |
擬桿菌屬物種 D22 | ADCK01000151 | 產戊酸顫桿菌 | NR_074793 |
擬桿菌屬物種 F_4 | AB470322 | 克魯斯顫螺菌 | AB040495 |
擬桿菌屬物種 NB_8 | AB117565 | 巴賽隆納類芽孢桿菌 | NR_042272 |
擬桿菌屬物種 WH2 | AY895180 | 巴倫葛茲類芽孢桿菌 | NR_042756 |
擬桿菌屬物種 XB12B | AM230648 | 千葉類芽孢桿菌 | NR_040885 |
擬桿菌屬物種 XB44A | AM230649 | 庫氏類芽孢桿菌 | NR_025372 |
排泄物擬桿菌 | ABFZ02000022 | 堅韌類芽孢桿菌 | NR_037017 |
多形擬桿菌 | NR_074277 | 解葡聚糖類芽孢桿菌 | D78470 |
單形擬桿菌 | AB050110 | 乳酸類芽孢桿菌 | NR_025739 |
解尿素擬桿菌 | GQ167666 | 燦爛類芽孢桿菌 | NR_040882 |
普通擬桿菌 | CP000139 | 飼料類芽孢桿菌 | NR_040853 |
木聚糖酶擬桿菌 | ADKP01000087 | 多黏類芽孢桿菌 | NR_037006 |
擬桿菌門細菌口腔分類群 D27 | HM099638 | 金龜子類芽孢桿菌 | NR_040888 |
擬桿菌門細菌口腔分類群 F31 | HM099643 | 類芽孢桿菌屬 CIP 101062 | HM212646 |
擬桿菌門細菌口腔分類群 F44 | HM099649 | 狄氏副擬桿菌 | CP000140 |
腸道巴氏桿菌 | AB370251 | 古氏副擬桿菌 | AY974070 |
雙歧桿菌屬複合群 C1 | AY278612 | 戈登氏副擬桿菌 | AB470344 |
青春雙歧桿菌 | AAXD02000018 | 約氏副擬桿菌 | ABYH01000014 |
角雙歧桿菌 | ABYS02000004 | 屎副擬桿菌 | EU136685 |
動物雙歧桿菌 | CP001606 | 副擬桿菌屬 D13 | ACPW01000017 |
兩歧雙歧桿菌 | ABQP01000027 | 副擬桿菌屬物種 NS31_3 | JN029805 |
短雙歧桿菌 | CP002743 | 黑色消化球菌 | NR_029221 |
鏈狀雙歧桿菌 | ABXY01000019 | 消化球菌屬口腔植株 JM048 | AY349389 |
牙雙歧桿菌 | CP001750 | 消化球菌屬口腔分類群 167 | GQ422727 |
沒食子雙歧桿菌 | ABXB03000004 | 不解糖嗜腖菌 | D14145 |
嬰兒雙歧桿菌 | AY151398 | 杜爾丹尼氏嗜腖菌 | EU526290 |
卡氏雙歧桿菌 | AB491757 | 海氏嗜腖菌 | NR_026358 |
長雙歧桿菌 | ABQQ01000041 | 吲哚嗜腖菌 | AY153431 |
假鏈狀雙歧桿菌 | ABXX02000002 | 艾弗嗜腖菌 | Y07840 |
偽長雙歧桿菌 | NR_043442 | 淚腺嗜腖菌 | ADDO01000050 |
斯氏雙歧桿菌 | AJ307005 | 嗜腖菌屬 gpac007 | AM176517 |
雙歧桿菌屬 HM2 | AB425276 | 嗜腖菌屬物種 gpac018A | AM176519 |
雙歧桿菌屬物種 HMLN12 | JF519685 | 嗜腖菌屬物種 gpac077 | AM176527 |
雙歧桿菌屬物種 M45 | HM626176 | 嗜腖菌屬物種 gpac148 | AM176535 |
雙歧桿菌屬物種 MSX5B | HQ616382 | 嗜腖菌屬物種 JC140 | JF824803 |
雙歧桿菌屬物種 TM_7 | AB218972 | 嗜腖菌屬物種口腔分類群 386 | ADCS01000031 |
嗜熱雙歧桿菌 | DQ340557 | 嗜腖菌屬物種口腔分類群 836 | AEAA01000090 |
尿雙歧桿菌 | AJ278695 | 消化鏈球菌科細菌 ph1 | JN837495 |
球形布勞特氏菌 | AB571656 | 厭氧消化鏈球菌 | AY326462 |
格魯氏布勞特氏菌( Blautia glucerasea ) | AB588023 | 微小消化鏈球菌 | AM176538 |
格魯斯布勞特氏菌( Blautia glucerasei ) | AB439724 | 消化鏈球菌屬 9succ1 | X90471 |
漢森布勞特氏菌 | ABYU02000037 | 消化鏈球菌屬口腔植株 AP24 | AB175072 |
產氫營養型布勞特氏菌 | ACBZ01000217 | 消化鏈球菌屬物種口腔植株 FJ023 | AY349390 |
盧氏布勞特氏菌 | AB691576 | 消化鏈球菌屬 P4P_31 P3 | AY207059 |
生產性布勞特氏菌 | AB600998 | 口炎消化鏈球菌 | ADGQ01000048 |
申克布勞特氏菌 | NR_026312 | 卟啉單胞菌科細菌 NML 060648 | EF184292 |
布勞特氏菌屬 M25 | HM626178 | 不解糖卟啉單胞菌 | AENO01000048 |
排泄物布勞特氏菌 | HM626177 | 牙髓卟啉單胞菌 | ACNN01000021 |
韋氏布勞特氏菌 | EF036467 | 牙齦卟啉單胞菌 | AE015924 |
支氣管炎鮑特氏菌 | NR_025949 | 利氏卟啉單胞菌 | NR_025907 |
霍爾氏鮑特氏菌 | AB683187 | 獼猴卟啉單胞菌 | NR_025908 |
副百日咳鮑特氏菌 | NR_025950 | 索拉卟啉單胞菌 | AB547667 |
百日咳鮑特氏菌 | BX640418 | 卟啉單胞菌屬口腔植株 BB134 | AY005068 |
阿氏螺旋體 | ABCU01000001 | 卟啉單胞菌屬物種口腔植株 F016 | AY005069 |
伯氏螺旋體 | ABGI01000001 | 卟啉單胞菌屬口腔植株 P2PB_52 P1 | AY207054 |
麝鼠勺螺旋體 | DQ057990 | 卟啉單胞菌屬物種口腔植株 P4GB_100 P2 | AY207057 |
達頓螺旋體 | NC_011229 | 卟啉單胞菌屬 UQD 301 | EU012301 |
伽氏螺旋體 | ABJV01000001 | 上野卟啉單胞菌 | ACLR01000152 |
赫氏螺旋體 | AY597657 | 阿爾伯斯普雷沃菌 | NR_025300 |
西班牙螺旋體 | DQ057988 | 安氏普雷沃菌 | AB547670 |
伊朗包柔氏螺旋體 | HM161645 | 伯氏普雷沃菌 | ACKS01000100 |
回歸熱包柔氏螺旋體 | AF107367 | 二路普雷沃菌 | ADFO01000096 |
螺旋體屬 NE49 | AJ224142 | 短雷沃菌 | NR_041954 |
斯皮爾曼螺旋體 | ABKB01000002 | 頰普雷沃菌 | ACRB01000001 |
墨西哥包柔氏螺旋體 | NC_008710 | 口頰普雷沃菌 | JN867261 |
法雷斯螺旋體 | ABCY01000002 | 糞便普雷沃菌 | ACBX02000014 |
綿羊布氏桿菌 | NC_009504 | 人體普雷沃菌 | L16465 |
布氏桿菌屬 83_13 | ACBQ01000040 | 牙普雷沃菌 | AB547678 |
布氏桿菌屬 BO1 | EU053207 | 棲牙普雷沃菌 | CP002589 |
豬布氏桿菌 | ACBK01000034 | 解糖腖普雷沃菌 | AEDO01000026 |
須芒草伯克霍爾德菌 | AAUZ01000009 | 普雷沃菌屬複合群 C1 | AY278624 |
新洋蔥伯克霍爾德菌 | AAHI01000060 | 普雷沃菌屬複合群 C2 | AY278625 |
洋蔥伯克霍爾德菌 | NR_041719 | 普雷沃菌屬複合群 P7 口腔植株 MB2_P31 | DQ003620 |
鼻疽伯克霍爾德菌 | CP000547 | 普雷沃菌屬複合群 P8 口腔植株 MB3_P13 | DQ003622 |
多食伯克霍爾德菌 | NC_010086 | 普雷沃菌屬複合群 P9 口腔植株 MB7_G16 | DQ003633 |
俄克拉何馬伯克霍爾德菌 | DQ108388 | 解肝素普雷沃菌 | GQ422742 |
類鼻疽伯克霍爾德菌 | CP001408 | 棲組織普雷沃菌 | JN867315 |
產根黴素伯克霍爾德菌 | HQ005410 | 中間普雷沃菌 | AF414829 |
伯克霍爾德菌屬 383 | CP000151 | 洛氏普雷沃菌 | JN867231 |
食異生素伯克霍爾德菌 | U86373 | 斑狀普雷沃菌 | AGEK01000035 |
伯克霍爾德菌細菌 1_1_47 | ADCQ01000066 | 馬氏普雷沃菌 | AEEI01000070 |
穗狀丁酸弧菌 | ABWN01000012 | 產黑色素普雷沃菌 | CP002122 |
溶纖維丁酸弧菌 | U41172 | 彩虹普雷沃菌 | AGWK01000061 |
鼠衣原體 | AE002160 | 多形普雷沃菌 | AEWX01000054 |
鸚鵡熱衣原體 | NR_036864 | 食多糖普雷沃菌 | AFJE01000016 |
沙眼衣原體 | U68443 | 南錫普雷沃菌 | JN867228 |
衣原體目細菌 NS11 | JN606074 | 變黑普雷沃菌 | AFPX01000069 |
無丙二酸檸檬酸桿菌 | FR870441 | 口腔普雷沃菌 | AEPE01000021 |
布氏檸檬酸桿菌 | NR_028687 | 口普雷沃菌 | ADDV01000091 |
法氏檸檬酸桿菌 | AF025371 | 齦炎普雷沃菌 | L16472 |
弗氏檸檬酸桿菌 | NR_028894 | 蒼白普雷沃菌 | AFPY01000135 |
吉利檸檬酸桿菌 | AF025367 | 棲瘤胃普雷沃菌 | CP002006 |
柯氏檸檬酸桿菌 | NC_009792 | 唾液普雷沃菌 | AB108826 |
莫林檸檬酸桿菌 | AF025369 | 普雷沃菌屬 BI_42 | AJ581354 |
鼠檸檬酸桿菌 | NR_074903 | 普雷沃菌屬物種 CM38 | HQ610181 |
塞氏檸檬酸桿菌 | AF025364 | 普雷沃菌屬物種 ICM1 | HQ616385 |
檸檬酸桿菌屬 30_2 | ACDJ01000053 | 普雷沃菌屬物種 ICM55 | HQ616399 |
檸檬酸桿菌屬 KMSI_3 | GQ468398 | 普雷沃菌屬 JCM 6330 | AB547699 |
沃克曼檸檬酸桿菌 | AF025373 | 普雷沃菌屬口腔植株 AA020 | AY005057 |
楊氏檸檬酸桿菌 | ABWL02000011 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 ASCG10 | AY923148 |
埃夫裡桿菌 | GQ258966 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 ASCG12 | DQ272511 |
梭菌科細菌 END_2 | EF451053 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 AU069 | AY005062 |
梭菌科細菌 JC13 | JF824807 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 CY006 | AY005063 |
梭菌屬細菌 1_7_47FAA | ABQR01000074 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 DA058 | AY005065 |
梭菌屬細菌 9400853 | HM587320 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 FL019 | AY349392 |
梭菌屬細菌 9403326 | HM587324 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 FU048 | AY349393 |
梭菌屬細菌口腔植株 P4PA_66 P1 | AY207065 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 FW035 | AY349394 |
梭菌屬細菌口腔分類群 093 | GQ422712 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 GI030 | AY349395 |
梭菌屬細菌口腔分類群 F32 | HM099644 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 GI032 | AY349396 |
梭菌屬細菌 ph2 | JN837487 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 GI059 | AY349397 |
梭菌屬細菌 SY8519 | AB477431 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 GU027 | AY349398 |
梭菌屬複合群 BVAB3 | CP001850 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 HF050 | AY349399 |
梭菌屬 SM4_1 | FP929060 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 ID019 | AY349400 |
梭菌屬物種 SS3_4 | AY305316 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 IDR_CEC_0055 | AY550997 |
梭菌屬物種 SSC_2 | FP929061 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 IK053 | AY349401 |
丙酮丁醇梭酸 | NR_074511 | 普雷沃菌屬物種口腔植株 IK062 | AY349402 |
耐氧梭酸 | X76163 | 普雷沃菌屬口腔植株 P4PB_83 P2 | AY207050 |
阿爾登氏梭菌 | NR_043680 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 292 | GQ422735 |
奧德里奇氏梭菌 | NR_026099 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 299 | ACWZ01000026 |
藻狀梭菌 | NR_041746 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 300 | GU409549 |
解藻木聚糖梭菌 | NR_028726 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 302 | ACZK01000043 |
胺基戊酸梭菌 | NR_029245 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 310 | GQ422737 |
苦杏仁梭菌 | AY353957 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 317 | ACQH01000158 |
阿根廷梭菌 | NR_029232 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 472 | ACZS01000106 |
天門冬形梭菌 | ACCJ01000522 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 781 | GQ422744 |
巴氏梭菌 | NR_029229 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 782 | GQ422745 |
巴特氏梭菌 | ABEZ02000012 | 普雷沃菌屬口腔分類群 F68 | HM099652 |
拜氏梭菌 | NR_074434 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 G60 | GU432133 |
雙酵素梭菌 | X73437 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 G70 | GU432179 |
鮑氏梭菌 | ABCC02000039 | 普雷沃菌屬物種口腔分類群 G71 | GU432180 |
肉毒梭菌 | NC_010723 | 普雷沃菌屬物種 SEQ053 | JN867222 |
丁酸梭菌 | ABDT01000017 | 普雷沃菌屬物種 SEQ065 | JN867234 |
屍毒梭菌 | AB542932 | 普雷沃菌屬物種 SEQ072 | JN867238 |
食氧化碳梭菌 | FR733710 | 普雷沃菌屬物種 SEQ116 | JN867246 |
肉梭菌 | NR_044716 | 普雷沃菌屬物種 SG12 | GU561343 |
隱藏梭菌 | X77844 | 普雷沃菌屬物種 sp24 | AB003384 |
速生梭菌 | JQ246092 | 普雷沃菌屬物種 sp34 | AB003385 |
纖維素梭菌 | NR_044624 | 糞普雷沃菌 | AB244774 |
肖沃氏梭菌 | EU106372 | 譚氏普雷沃菌 | ACIJ02000018 |
香茅梭菌 | ADLJ01000059 | 蒂蒙斯普雷沃菌 | ADEF01000012 |
澄清梭菌 | NR_041235 | 真口普雷沃菌 | ACVA01000027 |
梭狀梭菌 | M59089 | 普雷沃菌科細菌 P4P_62 P1 | AY207061 |
梭形梭菌 | NR_044715 | 丙酸桿菌科細菌 NML 02_0265 | EF599122 |
球形梭菌 | EF025906 | 產丙酸丙酸桿菌 | NC_019395 |
匙形梭菌 | NR_044717 | 痤瘡丙酸桿菌 | ADJM01000010 |
耳蝸形梭菌 | NR_026495 | 貪婪丙酸桿菌 | AJ003055 |
犬腸梭菌 | FJ957863 | 費氏丙酸桿菌 | NR_036972 |
鷓鴣梭菌 | NR_026151 | 顆粒丙酸桿菌 | FJ785716 |
難辨梭菌 | NC_013315 | 詹森丙酸桿菌 | NR_042269 |
雙孢梭菌 | NR_026491 | 丙酸丙酸桿菌 | NR_025277 |
酯化梭菌 | NR_042153 | 丙酸桿菌屬 434_HC2 | AFIL01000035 |
福氏梭菌 | NR_044714 | 丙酸桿菌屬物種 H456 | AB177643 |
Clostridium favososporum | X76749 | 丙酸桿菌屬 LG | AY354921 |
費新尼亞梭菌 | AF270502 | 丙酸桿菌屬口腔分類群 192 | GQ422728 |
寒冷梭菌 | NR_024919 | 丙酸桿菌屬物種 S555a | AB264622 |
產氣梭菌 | NR_024945 | 特恩氏丙酸桿菌 | NR_042270 |
戈氏梭菌 | AB542933 | 銅綠假單胞菌 | AABQ07000001 |
乙二醇梭菌 | FJ384385 | 螢光假單胞菌 | AY622220 |
人糞梭菌 | AB233029 | 蓋氏假單胞菌 | FJ943496 |
溶血梭菌 | NR_024749 | 門多薩假單胞菌 | AAUL01000021 |
哈氏梭菌 | AY552788 | 蒙氏假單胞菌 | NR_024910 |
平野氏梭菌 | AB023970 | 草假單胞菌 | GU188951 |
溶組織梭菌 | HF558362 | 類產鹼假單胞菌 | NR_037000 |
海氏梭菌 | AB023973 | 惡臭假單胞菌 | AF094741 |
吲哚梭菌 | AF028351 | 假單胞菌屬 2_1_26 | ACWU01000257 |
無害梭菌 | M23732 | 假單胞菌屬 G1229 | DQ910482 |
不規則梭菌 | NR_029249 | 假單胞菌屬物種 NP522b | EU723211 |
板藍根梭菌 | NR_026347 | 施氏假單胞菌 | AM905854 |
克氏梭菌 | NR_074165 | 托拉假單胞菌 | AF320988 |
發酵乳糖梭菌 | NR_025651 | 綠黃假單胞菌 | NR_042764 |
拉瓦勒塞梭菌 | EF564277 | 皮氏羅爾斯通氏菌 | NC_010682 |
柔嫩梭菌 | AJ305238 | 羅爾斯通氏菌屬 5_7_47FAA | ACUF01000076 |
泥渣梭菌 | FR870444 | 盲腸羅斯拜瑞氏菌 | GU233441 |
大梭菌 | X77835 | 糞羅斯拜瑞氏菌 | AY804149 |
惡名梭菌 | FR749893 | 糞便羅斯拜瑞氏菌 | AY305310 |
馬約貝梭菌 | FR733682 | 人羅斯拜瑞氏菌 | AJ270482 |
甲基戊糖梭菌 | ACEC01000059 | 腸道羅斯拜瑞氏菌 | FP929050 |
系結梭菌 | X73443 | 食菊糖羅斯拜瑞氏菌 | AJ270473 |
諾維氏梭菌 | NR_074343 | 羅斯拜瑞氏菌屬 11SE37 | FM954975 |
酪酸梭菌 | Y18187 | 羅斯拜瑞氏菌屬物種 11SE38 | FM954976 |
乳清酸梭菌 | FR749922 | 天空羅氏菌 | DQ673320 |
副腐敗梭菌 | AB536771 | 齲齒羅氏菌 | ADDW01000024 |
產氣莢膜梭菌 | ABDW01000023 | 黏滑羅氏菌 | ACVO01000020 |
植物發酵梭菌 | NR_074652 | 鼠鼻羅氏菌 | NR_025310 |
毛髮狀梭菌 | D14639 | 羅氏菌屬口腔分類群 188 | GU470892 |
腐敗梭菌 | NR_024995 | 嗜澱粉反芻桿菌 | NR_026450 |
奎尼梭菌 | NR_026149 | 瘤胃球菌科細菌 D16 | ADDX01000083 |
多枝梭菌 | M23731 | 白色瘤胃球菌 | AY445600 |
直腸梭菌 | NR_029271 | 布氏瘤胃球菌 | EU266549 |
噬糖梭菌 | DQ100445 | 伶俐瘤胃球菌 | NR_029160 |
化糖梭菌 | CP002109 | Ruminococcus champanellensis | FP929052 |
薩丁島梭菌 | NR_041006 | 生黃瘤胃球菌 | NR_025931 |
煎盤梭菌 | NR_026490 | 活潑瘤胃球菌 | X94967 |
裂解梭菌 | AF262238 | 漢森瘤胃球菌 | M59114 |
敗血梭菌 | NR_026020 | 乳酸瘤胃球菌 | ABOU02000049 |
索氏梭菌 | AB448946 | 卵瘤胃球菌 | AY169419 |
梭菌屬 7_2_43FAA | ACDK01000101 | 瘤胃球菌屬 18P13 | AJ515913 |
梭菌屬物種 D5 | ADBG01000142 | 瘤胃球菌屬物種 5_1_39BFAA | ACII01000172 |
梭菌屬物種 HGF2 | AENW01000022 | 瘤胃球菌屬物種 9SE51 | FM954974 |
梭菌屬物種 HPB_46 | AY862516 | 瘤胃球菌屬物種 ID8 | AY960564 |
梭菌屬物種 JC122 | CAEV01000127 | 瘤胃球菌屬物種 K_1 | AB222208 |
梭菌屬物種 L2_50 | AAYW02000018 | 扭鏈瘤胃球菌 | AAVP02000002 |
梭菌屬 LMG 16094 | X95274 | 邦戈爾沙門氏菌 | NR_041699 |
梭菌屬物種 M62_1 | ACFX02000046 | 腸炎沙門氏菌 | NC_011149 |
梭菌屬物種 MLG055 | AF304435 | 腸炎沙門氏菌 | NC_011205 |
梭菌屬 MT4 E | FJ159523 | 腸炎沙門氏菌 | DQ344532 |
梭菌屬物種 NMBHI_1 | JN093130 | 腸炎沙門氏菌 | ABEH02000004 |
梭菌屬 NML 04A032 | EU815224 | 腸炎沙門氏菌 | ABAK02000001 |
梭菌屬物種 SS2_1 | ABGC03000041 | 腸炎沙門氏菌 | NC_011080 |
梭菌屬物種 SY8519 | AP012212 | 腸炎沙門氏菌 | EU118094 |
梭菌屬物種 TM_40 | AB249652 | 腸炎沙門氏菌 | NC_011094 |
梭菌屬物種 YIT 12069 | AB491207 | 腸炎沙門氏菌 | AE014613 |
梭菌屬物種 YIT 12070 | AB491208 | 腸炎沙門氏菌 | ABFH02000001 |
楔樣梭菌 | X73449 | 腸炎沙門氏菌 | ABEM01000001 |
螺狀梭菌 | X73441 | 腸炎沙門氏菌 | ABAM02000001 |
生孢梭菌 | ABKW02000003 | 鼠傷寒沙門氏菌 | DQ344533 |
球孢梭菌 | NR_044835 | 鼠傷寒沙門氏菌 | AF170176 |
糞堆梭菌 | NR_025100 | 蛛形月形單胞菌 | HM596274 |
斯蒂克蘭德氏梭菌 | L04167 | 魚月形單胞菌 | GQ422719 |
斯特拉文斯梭菌 | NR_024829 | 福氏月形單胞菌 | AF287803 |
近端梭菌 | NR_041795 | 月形單胞菌屬複合群 C1 | AY278627 |
產硫梭菌 | NR_044161 | 月形單胞菌屬複合群 C2 | AY278628 |
共生梭菌 | ADLQ01000114 | 月形單胞菌屬複合群 P5 | AY341820 |
第三梭菌 | Y18174 | 月形單胞菌屬複合群 P6 口腔植株 MB3_C41 | DQ003636 |
破傷風梭菌 | NC_004557 | 月形單胞菌屬複合群 P7 口腔植株 MB5_C08 | DQ003627 |
嗜熱纖維梭菌 | NR_074629 | 月形單胞菌屬複合群 P8 口腔植株 MB5_P06 | DQ003628 |
酪丁酸梭菌 | NR_044718 | 損傷新月形單胞菌 | AF287802 |
綠色梭菌 | NR_026204 | 有害月形單胞菌 | GU470909 |
解木聚糖梭菌 | NR_037068 | 反芻動物月形單胞菌 | NR_075026 |
產氣柯林斯菌 | AAVN02000007 | 月形單胞菌屬 FOBRC9 | HQ616378 |
腸柯林斯菌 | ABXH02000037 | 月形單胞菌屬口腔植株 FT050 | AY349403 |
排泄物柯林斯菌 | ABXJ01000150 | 月形單胞菌屬物種口腔植株 GI064 | AY349404 |
田中氏柯林斯菌 | AB490807 | 月形單胞菌屬物種口腔植株 GT010 | AY349405 |
鏈型糞芽孢菌 | AB030218 | 月形單胞菌屬物種口腔植株 HU051 | AY349406 |
糞芽孢菌屬 29_1 | ADKX01000057 | 月形單胞菌屬物種口腔植株 IK004 | AY349407 |
糞芽孢菌屬 D7 | ACDT01000199 | 月形單胞菌屬物種口腔植株 IQ048 | AY349408 |
靈巧糞球菌 | EU266552 | 月形單胞菌屬物種口腔植株 JI021 | AY349409 |
陪伴糞球菌 | ABVR01000038 | 月形單胞菌屬物種口腔植株 JS031 | AY349410 |
一致糞球菌 | EF031543 | 月形單胞菌屬物種口腔植株 OH4A | AY947498 |
糞球菌屬 ART55_1 | AY350746 | 月形單胞菌屬口腔植株 P2PA_80 P4 | AY207052 |
渾濁戴阿利斯特菌 | ACIM02000001 | 月形單胞菌屬物種口腔分類群 137 | AENV01000007 |
微好氣戴阿利斯特菌 | AFBB01000028 | 月形單胞菌屬物種口腔分類群 149 | AEEJ01000007 |
微嗜氣戴阿利斯特菌 | AENT01000008 | 生痰月形單胞菌 | ACKP02000033 |
侵肺戴阿利斯特菌 | HM596297 | 居泉沙雷菌 | NR_025339 |
產丙酸戴阿利斯特菌 | NR_043231 | 液化沙雷菌 | NR_042062 |
戴阿利斯特菌屬口腔分類群 502 | GQ422739 | 黏質沙雷菌 | GU826157 |
嗜琥珀酸戴阿利斯特菌 | AB370249 | 臭味沙雷菌 | ADBY01000001 |
產甲酸多爾氏菌 | AAXA02000006 | 變形班沙雷菌 | AAUN01000015 |
長鏈多爾氏菌 | AJ132842 | 波伊德氏志賀氏菌 | AAKA01000007 |
氣囊棲水菌 | ACYI01000081 | 痢疾志賀氏菌 | NC_007606 |
產氣腸桿菌 | AJ251468 | 福氏志賀氏菌 | AE005674 |
阿氏腸桿菌 | NR_024640 | 宋內志賀氏菌 | NC_007384 |
生癌腸桿菌 | Z96078 | 糞鞘胺醇桿菌 | NR_025537 |
陰溝腸桿菌 | FP929040 | 水氏鞘胺醇桿菌 | JF708889 |
考氏腸桿菌 | NR_025566 | 多食鞘胺醇桿菌 | NR_040953 |
霍氏腸桿菌 | AFHR01000079 | 食神鞘胺醇桿菌 | ACHA02000013 |
腸桿菌屬 247BMC | HQ122932 | 刺狀鞘胺醇單胞菌 | NR_024700 |
腸桿菌屬 638 | NR_074777 | 鞘胺醇單胞菌屬口腔植株 FI012 | AY349411 |
腸桿菌屬物種 JC163 | JN657217 | 鞘胺醇單胞菌屬物種口腔植株 FZ016 | AY349412 |
腸桿菌屬 SCSS | HM007811 | 鞘胺醇單胞菌屬口腔分類群 A09 | HM099639 |
腸桿菌屬物種 TSE38 | HM156134 | 鞘胺醇單胞菌屬物種口腔分類群 F71 | HM099645 |
腸桿菌科細菌 9_2_54FAA | ADCU01000033 | 葡萄球菌科細菌 NML 92_0017 | AY841362 |
腸桿菌科細菌 CF01Ent_1 | AJ489826 | 金黃色葡萄球菌 | CP002643 |
腸桿菌科細菌 Smarlab 3302238 | AY538694 | 耳葡萄球菌 | JQ624774 |
鳥腸球菌 | AF133535 | 頭狀葡萄球菌 | ACFR01000029 |
人糞腸球菌 | AY943820 | 山羊葡萄球菌 | ACRH01000033 |
酪黃腸球菌 | AEWT01000047 | 肉葡萄球菌 | NR_075003 |
耐久腸球菌 | AJ276354 | 科氏葡萄球菌 | JN175375 |
糞腸球菌 | AE016830 | 香料葡萄球菌 | NR_029345 |
屎腸球菌 | AM157434 | 表皮葡萄球菌 | ACHE01000056 |
鶉雞腸球菌 | AB269767 | 馬胃葡萄球菌 | NR_027520 |
灰黃腸球菌 | AY033814 | 弗氏葡萄球菌 | NR_041326 |
夏威夷腸球菌 | AY321377 | 溶血性葡萄球菌 | NC_007168 |
希氏腸球菌 | AF061011 | 人葡萄球菌 | AM157418 |
義大利腸球菌 | AEPV01000109 | 路鄧葡萄球菌 | AEQA01000024 |
蒙氏腸球菌 | NR_024906 | 巴氏葡萄球菌 | FJ189773 |
棉子糖腸球菌 | FN600541 | 假中間葡萄球菌 | CP002439 |
腸球菌屬 BV2CASA2 | JN809766 | 解糖葡萄球菌 | NR_029158 |
腸球菌屬物種 CCRI_16620 | GU457263 | 腐生性葡萄球菌 | NC_007350 |
腸球菌屬物種 F95 | FJ463817 | 松鼠葡萄球菌 | NR_025520 |
腸球菌屬物種 RfL6 | AJ133478 | 葡萄球菌屬植株 bottae7 | AF467424 |
泰國腸球菌 | AY321376 | 葡萄球菌屬 H292 | AB177642 |
丹毒絲菌科細菌 3_1_53 | ACTJ01000113 | 葡萄球菌屬物種 H780 | AB177644 |
丹毒絲菌科細菌 5_2_54FAA | ACZW01000054 | 琥珀酸葡萄球菌 | NR_028667 |
艾伯氏大腸桿菌 | ABKX01000012 | 小牛葡萄球菌 | NR_024670 |
大腸桿菌 | NC_008563 | 瓦氏葡萄球菌 | ACPZ01000009 |
弗格森氏大腸桿菌 | CU928158 | 木糖葡萄球菌 | AY395016 |
赫爾曼氏大腸桿菌 | HQ407266 | 念珠狀鏈桿菌 | NR_027615 |
大腸桿菌屬 1_1_43 | ACID01000033 | 無乳鏈球菌 | AAJO01000130 |
大腸桿菌屬 4_1_40B | ACDM02000056 | 非解乳鏈球菌 | NR_041781 |
大腸桿菌屬物種 B4 | EU722735 | 咽峽炎鏈球菌 | AECT01000011 |
傷口埃希菌 | NR_041927 | 澳大利亞鏈球菌 | AEQR01000024 |
真桿菌科細菌 P4P_50 P4 | AY207060 | 牛鏈球菌 | AEEL01000030 |
巴克氏真桿菌 | NR_044661 | 犬鏈球菌 | AJ413203 |
兩形真桿菌 | ABYT01000002 | 星座鏈球菌 | AY277942 |
短真桿菌 | U13038 | 脊鏈球菌 | AEVC01000028 |
布氏真桿菌 | NR_024682 | 道恩鏈球菌 | AEKN01000002 |
卡氏真桿菌 | NR_026330 | 停乳鏈球菌 | AP010935 |
溶纖維素真桿菌 | AY178842 | 馬鏈球菌 | CP001129 |
扭曲真桿菌 | FR749946 | 馬腸鏈球菌 | AEVB01000043 |
產糞甾醇真桿菌 | HM037995 | 解沒食子酸鏈球菌 | FR824043 |
圓柱狀真桿菌 | FP929041 | 鏈球菌屬複合群 C1 | AY278629 |
鏈狀真桿菌 | NR_044644 | 鏈球菌屬複合群 C2 | AY278630 |
細長真桿菌 | L34682 | 鏈球菌屬複合群 C3 | AY278631 |
挑剔真桿菌 | CP001104 | 鏈球菌屬複合群 C4 | AY278632 |
斷鏈真桿菌 | FR749935 | 鏈球菌屬複合群 C5 | AY278633 |
龐大真桿菌 | FR749933 | 鏈球菌屬複合群 C6 | AY278634 |
霍氏真桿菌 | L34621 | 鏈球菌屬複合群 C7 | AY278635 |
嬌弱真桿菌 | U13039 | 鏈球菌屬複合群 C8 | AY278609 |
淤泥真桿菌 | CP002273 | 戈登氏鏈球菌 | NC_009785 |
串珠狀真桿菌 | HF558373 | 小兒鏈球菌 | ABJK02000017 |
多形真桿菌 | NR_024683 | 嬰兒鏈球菌 | AFNN01000024 |
產亞硝酸真桿菌 | NR_024684 | 中間鏈球菌 | NR_028736 |
糾纏真桿菌 | U13041 | 巴黎鏈球菌 | NR_037096 |
細枝真桿菌 | AJ011522 | 馬賽鏈球菌 | AY769997 |
直腸真桿菌 | FP929042 | 米勒鏈球菌 | X81023 |
反芻真桿菌 | NR_024661 | 緩症鏈球菌 | AM157420 |
口臭真桿菌 | AB525414 | 突變鏈球菌 | AP010655 |
隱枝真桿菌 | NR_026031 | 寡發酵鏈球菌 | AY099095 |
惰性真桿菌 | ABCA03000054 | 口腔鏈球菌 | ADMV01000001 |
真桿菌屬 3_1_31 | ACTL01000045 | 副血鏈球菌 | AEKM01000012 |
真桿菌屬 AS15b | HQ616364 | 巴氏鏈球菌 | AP012054 |
真桿菌屬物種 OBRC9 | HQ616354 | 泛口腔鏈球菌 | AEVF01000016 |
真桿菌屬口腔植株 GI038 | AY349374 | 肺炎鏈球菌 | AE008537 |
真桿菌屬物種口腔植株 IR009 | AY349376 | 豕鏈球菌 | EF121439 |
真桿菌屬物種口腔植株 JH012 | AY349373 | 假性肺炎鏈球菌 | FJ827123 |
真桿菌屬物種口腔植株 JI012 | AY349379 | 假豕鏈球菌 | AENS01000003 |
真桿菌屬物種口腔植株 JN088 | AY349377 | 釀膿鏈球菌 | AE006496 |
真桿菌屬物種口腔植株 JS001 | AY349378 | 鼠鏈球菌 | X58304 |
真桿菌屬物種口腔植株 OH3A | AY947497 | 唾液鏈球菌 | AGBV01000001 |
真桿菌屬 WAL 14571 | FJ687606 | 血鏈球菌 | NR_074974 |
纖細真桿菌 | M59118 | 中華鏈球菌 | AF432857 |
多曲真桿菌 | NR_044648 | 鏈球菌屬物種 16362 | JN590019 |
凸腹真桿菌 | L34421 | 鏈球菌屬 2_1_36FAA | ACOI01000028 |
嗜木聚糖真桿菌 | L34628 | 鏈球菌屬 2285_97 | AJ131965 |
尤氏真桿菌 | AEES01000073 | 鏈球菌屬物種 69130 | X78825 |
犬貓科梭桿菌 | AY162222 | 鏈球菌屬物種 AC15 | HQ616356 |
梭桿菌屬複合群 C1 | AY278616 | 鏈球菌屬物種 ACS2 | HQ616360 |
梭桿菌屬複合群 C2 | AY278617 | 鏈球菌屬物種 AS20 | HQ616366 |
微生子梭桿菌 | ACET01000043 | 鏈球菌屬物種 BS35a | HQ616369 |
死亡梭桿菌 | ACDB02000034 | 鏈球菌屬物種 C150 | ACRI01000045 |
舟形梭桿菌 | HQ223106 | 鏈球菌屬物種 CM6 | HQ616372 |
壞疽梭桿菌 | X55408 | 鏈球菌屬物種 CM7 | HQ616373 |
壞死梭桿菌 | AM905356 | 鏈球菌屬物種 ICM10 | HQ616389 |
核粒梭桿菌 | ADVK01000034 | 鏈球菌屬物種 ICM12 | HQ616390 |
牙周梭桿菌 | ACJY01000002 | 鏈球菌屬物種 ICM2 | HQ616386 |
拉氏梭桿菌 | NR_044687 | 鏈球菌屬物種 ICM4 | HQ616387 |
梭桿菌屬 1_1_41FAA | ADGG01000053 | 鏈球菌屬物種 ICM45 | HQ616394 |
梭桿菌屬 11_3_2 | ACUO01000052 | 鏈球菌屬物種 M143 | ACRK01000025 |
梭桿菌屬物種 12_1B | AGWJ01000070 | 鏈球菌屬物種 M334 | ACRL01000052 |
梭桿菌屬 2_1_31 | ACDC02000018 | 鏈球菌屬物種 OBRC6 | HQ616352 |
梭桿菌屬 3_1_27 | ADGF01000045 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASB02 | AY923121 |
梭桿菌屬 3_1_33 | ACQE01000178 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCA03 | DQ272504 |
梭桿菌屬物種 3_1_36A2 | ACPU01000044 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCA04 | AY923116 |
梭桿菌屬物種 3_1_5R | ACDD01000078 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCA09 | AY923119 |
梭桿菌屬物種 AC18 | HQ616357 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCB04 | AY923123 |
梭桿菌屬物種 ACB2 | HQ616358 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCB06 | AY923124 |
梭桿菌屬物種 AS2 | HQ616361 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCC04 | AY923127 |
梭桿菌屬物種 CM1 | HQ616371 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCC05 | AY923128 |
梭桿菌屬物種 CM21 | HQ616375 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCC12 | DQ272507 |
梭桿菌屬物種 CM22 | HQ616376 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCD01 | AY923129 |
梭桿菌屬物種 D12 | ACDG02000036 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCD09 | AY923130 |
梭桿菌屬口腔植株 ASCF06 | AY923141 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCD10 | DQ272509 |
梭桿菌屬物種口腔植株 ASCF11 | AY953256 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCE03 | AY923134 |
潰瘍梭桿菌 | ACDH01000090 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCE04 | AY953253 |
變形梭桿菌 | ACIE01000009 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCE05 | DQ272510 |
溶血孿生球菌 | ACDZ02000012 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCE06 | AY923135 |
麻疹孿生球菌 | NR_025904 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCE09 | AY923136 |
麻疹孿生球菌 | ACRX01000010 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCE10 | AY923137 |
血孿生球菌 | ACRY01000057 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCE12 | AY923138 |
孿生球菌屬口腔植株 ASCE02 | AY923133 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCF05 | AY923140 |
孿生球菌屬物種口腔植株 ASCF04 | AY923139 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCF07 | AY953255 |
孿生球菌屬物種口腔植株 ASCF12 | AY923143 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCF09 | AY923142 |
孿生球菌屬 WAL 1945J | EU427463 | 鏈球菌屬物種口腔植株 ASCG04 | AY923145 |
催產克雷白氏菌 | AY292871 | 鏈球菌屬物種口腔植株 BW009 | AY005042 |
肺炎克雷白氏菌 | CP000647 | 鏈球菌屬物種口腔植株 CH016 | AY005044 |
克雷白氏菌屬 AS10 | HQ616362 | 鏈球菌屬物種口腔植株 GK051 | AY349413 |
克雷白氏菌屬物種 Co9935 | DQ068764 | 鏈球菌屬物種口腔植株 GM006 | AY349414 |
克雷白氏菌屬富集培養植株 SRC_DSD25 | HM195210 | 鏈球菌屬口腔植株 P2PA_41 P2 | AY207051 |
克雷白氏菌屬物種 OBRC7 | HQ616353 | 鏈球菌屬物種口腔植株 P4PA_30 P4 | AY207064 |
克雷白氏菌屬 SP_BA | FJ999767 | 鏈球菌屬口腔分類群 071 | AEEP01000019 |
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD1 | GU797254 | 鏈球菌屬口腔分類群 G59 | GU432132 |
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD11 | GU797263 | 鏈球菌屬物種口腔分類群 G62 | GU432146 |
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD12 | GU797264 | 鏈球菌屬物種口腔分類群 G63 | GU432150 |
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD15 | GU797267 | 鏈球菌屬物種 SHV515 | Y07601 |
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD2 | GU797253 | 豬鏈球菌 | FM252032 |
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD6 | GU797258 | 嗜熱鏈球菌 | CP000419 |
變異克雷白氏菌 | CP001891 | 乳房鏈球菌 | HQ391900 |
牛毛桿菌 | GU324407 | 尿鏈球菌 | DQ303194 |
多產毛螺菌 | FR733699 | 前庭鏈球菌 | AEKO01000008 |
裂果膠毛螺菌 | L14675 | 綠色鏈球菌 | AF076036 |
毛螺菌科細菌 1_1_57FAA | ACTM01000065 | 莫比利尼薩特菌 | AJ832129 |
毛螺菌科細菌 1_4_56FAA | ACTN01000028 | 帕維魯布拉柴維爾特菌 | AB300989 |
毛螺菌科細菌 2_1_46FAA | ADLB01000035 | 血根薩特菌 | AJ748647 |
毛螺菌科細菌 2_1_58FAA | ACTO01000052 | 薩特菌屬 YIT 12072 | AB491210 |
毛螺菌科細菌 3_1_57FAA_CT1 | ACTP01000124 | 犬糞薩特菌 | NR_025600 |
毛螺菌科細菌 4_1_37FAA | ADCR01000030 | 華德薩特菌 | ADMF01000048 |
毛螺菌科細菌 5_1_57FAA | ACTR01000020 | 互養菌屬複合群 C1 | AY278615 |
毛螺菌科細菌 5_1_63FAA | ACTS01000081 | 互養菌屬 RMA 14551 | DQ412722 |
毛螺菌科細菌 6_1_63FAA | ACTV01000014 | 互養菌門細菌 ADV897 | GQ258968 |
毛螺菌科細菌 8_1_57FAA | ACWQ01000079 | 互養菌門細菌 LBVCM1157 | GQ258969 |
毛螺菌科細菌 9_1_43BFAA | ACTX01000023 | 互養菌門細菌口腔分類群 362 | GU410752 |
毛螺菌科細菌 A4 | DQ789118 | 互養菌門細菌口腔分類群 D48 | GU430992 |
毛螺菌科細菌 DJF VP30 | EU728771 | Turicibacter sanguinis | AF349724 |
毛螺菌科細菌 ICM62 | HQ616401 | 非典型韋榮氏球菌 | AEDS01000059 |
毛螺菌科細菌 MSX33 | HQ616384 | 殊異韋榮氏球菌 | ACIK02000021 |
毛螺菌科細菌口腔分類群 107 | ADDS01000069 | 韋榮氏球菌屬複合群 P1 口腔植株 MB5_P17 | DQ003631 |
毛螺菌科細菌口腔分類群 F15 | HM099641 | 蒙皮立韋榮氏球菌 | AF473836 |
毛螺菌科複合群 C1 | AY278618 | 小韋榮氏球菌 | ADFU01000009 |
酸魚乳桿菌 | NR_024718 | 韋榮氏球菌屬 3_1_44 | ADCV01000019 |
嗜酸乳桿菌 | CP000033 | 韋榮氏球菌屬 6_1_27 | ADCW01000016 |
食品乳桿菌 | NR_044701 | 韋榮氏球菌屬 ACP1 | HQ616359 |
解澱粉乳桿菌 | ADNY01000006 | 韋榮氏球菌屬物種 AS16 | HQ616365 |
噬澱粉乳桿菌 | CP002338 | 韋榮氏球菌屬物種 BS32b | HQ616368 |
胃竇乳桿菌 | ACLL01000037 | 韋榮氏球菌屬物種 ICM51a | HQ616396 |
短乳桿菌 | EU194349 | 韋榮氏球菌屬物種 MSA12 | HQ616381 |
布赫內氏乳桿菌 | ACGH01000101 | 韋榮氏球菌屬 NVG 100cf | EF108443 |
乾酪乳桿菌 | CP000423 | 韋榮氏球菌屬物種 OK11 | JN695650 |
鏈狀乳桿菌 | M23729 | 韋榮氏球菌屬口腔植株 ASCA08 | AY923118 |
人陰道乳桿菌 | ACOH01000030 | 韋榮氏球菌屬物種口腔植株 ASCB03 | AY923122 |
棒狀乳桿菌 | NR_044705 | 韋榮氏球菌屬物種口腔植株 ASCG01 | AY923144 |
捲曲乳桿菌 | ACOG01000151 | 韋榮氏球菌屬物種口腔植株 ASCG02 | AY953257 |
彎曲乳桿菌 | NR_042437 | 韋榮氏球菌屬物種口腔植株 OH1A | AY947495 |
戴耳布呂克氏乳桿菌 | CP002341 | 韋榮氏球菌屬口腔分類群 158 | AENU01000007 |
糊精乳桿菌 | NR_036861 | 韋榮氏球菌科細菌口腔分類群 131 | GU402916 |
香腸乳桿菌 | NR_044707 | 韋榮氏球菌科細菌口腔分類群 155 | GU470897 |
發酵乳桿菌 | CP002033 | 霍亂弧菌 | AAUR01000095 |
加氏乳桿菌 | ACOZ01000018 | 河流弧菌 | X76335 |
胃乳桿菌 | AICN01000060 | 弗氏弧菌 | CP002377 |
乳桿菌屬複合群 C1 | AY278619 | 擬態弧菌 | ADAF01000001 |
乳桿菌屬複合群 C2 | AY278620 | 副溶血性弧菌 | AAWQ01000116 |
瑞士乳桿菌 | ACLM01000202 | 弧菌屬 RC341 | ACZT01000024 |
希氏乳桿菌 | ACGP01000200 | 創傷弧菌 | AE016796 |
人乳桿菌 | FR681902 | 阿氏耶爾森氏菌 | AJ871363 |
惰性乳桿菌 | AEKJ01000002 | 阿裡克謝耶爾森氏菌 | AJ627597 |
詹氏乳桿菌 | ACQD01000066 | 貝氏耶爾森氏菌 | AF366377 |
約氏乳桿菌 | AE017198 | 小腸結腸炎耶爾森菌 | FR729477 |
卡裡乳桿菌 | NR_029083 | 弗氏耶爾森氏菌 | AF366379 |
馬乳酒樣乳桿菌 | NR_042440 | 中間耶爾森氏菌 | AF366380 |
高加索乳桿菌 | NR_042230 | 克裡斯滕耶爾森氏菌 | ACCA01000078 |
泡菜乳桿菌 | NR_025045 | 莫氏耶爾森氏菌 | NR_027546 |
萊希曼氏乳桿菌 | JX986966 | 鼠疫耶爾森氏菌 | AE013632 |
黏膜乳桿菌 | FR693800 | 假結核耶爾森氏菌 | NC_009708 |
羅氏耶爾森氏菌 | ACCD01000071 |
菌株 | 保藏號 |
古氏副擬桿菌 | PTA-126574 |
動物雙歧桿菌乳酸亞種菌株 A | PTA-125097 |
馬賽布勞特氏菌菌株 A | PTA-125134 |
普雷沃菌屬菌株 B | NRRL保藏號B 50329 |
棲組織普雷沃菌 | PTA-126140 |
布勞特氏菌菌株 A | PTA-125346 |
乳酸乳球菌乳脂亞種菌株 A | PTA-125368 |
唾液乳桿菌 | PTA-125893 |
活潑瘤胃球菌菌株 | PTA-125706 |
納西利斯泰澤菌菌株 | PTA-125707 |
解苯副梭菌 | PTA-125894 |
活潑瘤胃球菌(又稱 Mediterraneibacter gnavus ) | PTA-126695 |
小韋榮氏球菌 | PTA-125710 |
非典型韋榮氏球菌菌株 A | PTA-125709 |
非典型韋榮氏球菌菌株 B | PTA-125711 |
小韋榮氏球菌菌株 A | PTA-125691 |
小韋榮氏球菌菌株 B | PTA-125711 |
當別町韋榮氏球菌菌株 A | PTA-125708 |
阿加薩桿菌屬物種 | PTA-125892 |
Turicibacter sanguinis | PTA-125889 |
類肺炎克雷白氏菌擬肺炎亞種 | PTA-125891 |
催產克雷白氏菌 | PTA-125890 |
巨型球菌屬物種菌株 A | PTA-126770 |
巨型球菌屬物種 | PTA-126837 |
Harryflintia acetispora | PTA-126694 |
Fournierella massiliensis | PTA-126696 |
大腸桿菌 | NCIMB 12210 |
糞腸球菌 | NCIMB 13280 |
脆弱擬桿菌 | DSM 2151 |
普通擬桿菌 | DSM 1447 |
卵形擬桿菌 | DSM 1896 |
馬賽巨型球菌 | DSM 26228 |
埃氏巨型球菌 | NCIMB 8927 |
馬賽巨型球菌 | NCIMB 42787 |
短雙歧桿菌 | DSM 20213 |
長雙歧桿菌長亞種( Bifidobacterium longum subsp. longum ) | DSM 20219 |
普氏糞桿菌 | DSM17677 |
丁酸厭氧棒桿菌 | DSM 3319 |
球形布勞特氏菌 | DSM 935 |
長鏈多爾氏菌 | DSM 13814 |
狄氏副擬桿菌 | DSM 20701 |
扭曲真桿菌 f ( Faecalicatena contorta ) | DSM3982 |
活潑瘤胃球菌 | ATCC29149 |
馬賽巨型球菌 | NCIMB 43388 |
馬賽巨型球菌 | NCIMB 43389 |
巨型球菌屬物種 | NCIMB 43385 |
巨型球菌屬物種 | NCIMB 43386 |
巨型球菌屬物種 | NCIMB 43387 |
狄氏副擬桿菌(也稱為「副擬桿菌屬物種 755 」) | NCIMB 42382 |
解澱粉芽孢桿菌 | NCIMB 43088 |
解澱粉芽孢桿菌 | NCIMB 43087 |
解澱粉芽孢桿菌 | NCIMB 43086 |
在一些方面,本文所述之細菌經修飾使得它們包含、連接至和/或結合治療部分。
在一些實施方式中,治療性部分係癌症特異性部分。在一些實施方式中,該癌症特異性部分對癌細胞具有結合特異性(例如對癌症特異性抗原具有結合特異性)。在一些實施方式中,該癌症特異性部分包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中,該癌症特異性部分包含T細胞受體或嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施方式中,該癌症特異性部分包含表現於癌細胞表面上受體的配位基或其受體結合片段。在一些實施方式中,該癌症特異性部分係二分(bipartite)融合蛋白,其具有兩個部分:結合至和/或連接至細菌的第一部分及可結合至癌細胞(例如藉由對癌症特異性抗原具有結合特異性)的第二部分。在一些實施方式中,第一部分係全長肽聚糖識別蛋白(諸如PGRP)的片段或全長肽聚糖識別蛋白。在一些實施方式中,該第一部分對細菌具有結合特異性(例如藉由對細菌抗原具有結合特異性)。在一些實施方式中,第一和/或第二部分包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中,第一和/或第二部分包含T細胞受體或嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施方式中,第一和/或第二部分包含在癌細胞表面上表現的受體的配位基或其受體結合片段。在某些實施方式中,癌症特異性部分與藥物製劑的共投與(組合投與或分開投與)增加藥物製劑對癌細胞的靶向。
在一些實施方式中,本文描述的細菌可以是經修飾的,使得它們包含、連接至和/或結合磁性和/或順磁性部分(例如磁珠)。在一些實施方式中,磁性和/或順磁性部分由細菌構成和/或直接連接至細菌。在一些實施方式中,磁性和/或順磁性部分連接到結合至細菌的細菌結合部分和/或細菌結合部分的一部分。在一些實施方式中,細菌結合部分係全長肽聚糖識別蛋白(如PGRP)的片段或全長肽聚糖識別蛋白。在一些實施方式中,細菌結合部分具有對細菌的結合特異性(例如藉由對細菌抗原具有結合特異性)。在一些實施方式中,細菌結合部分包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中,細菌結合部分包含T細胞受體或嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施方式中,細菌結合部分包含在癌細胞表面上表現的受體的配位基或其受體結合片段。在某些實施方式中,磁性和/或順磁性部分及細菌的共投與(一起投與或分開投與)可用以增加細菌靶向例如癌症細胞和/或受試者存在癌細胞的一部分。
藥物製劑和組成物
在某些實施方式中,本文提供了包含含有細菌的藥物製劑的藥物組成物和/或固體劑型(例如,具有固體劑型的藥物產品)。細菌可以是活細菌;非活(死)細菌;非複製細菌;經γ輻照的細菌;和/或凍乾細菌。
在某些實施方式中,本文提供的是含有細菌的藥物製劑。在一些實施方式中,藥物製劑可以視需要包含一種或多種另外的組分,如冷凍保護劑。可以將藥物製劑凍乾(例如,產生粉末)。藥物製劑可以與藥物組成物和/或固體劑型(例如固體劑型)中的一種或多種賦形劑(例如藥學上可接受的賦形劑)組合。
在一些實施方式中,藥物製劑具有細而光滑的粒狀粉末外觀。
在一些實施方式中,藥物製劑具有灰白色至棕色的細粉末外觀。
在某些實施方式中,本文提供了包含含有細菌的藥物製劑的藥物組成物和/或固體劑型。細菌可以是活細菌,細菌可以是活細菌;非活(死)細菌;非複製型細菌;經γ輻照的細菌;和/或經凍乾的細菌。
在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌(例如,完整細菌)(例如,活細菌、被殺死的細菌、減毒細菌)。在一些實施方式中,藥物製劑包含來自本文列舉的細菌菌株或物種或分類學組中的一種或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多)的細菌。在一些實施方式中,藥物製劑包含來自本文列舉的細菌菌株或物種或分類學組中的一種的細菌。在一些實施方式中,藥物製劑包含經冷凍乾燥的(例如,經凍乾的)細菌。在一些實施方式中,藥物製劑包含經γ輻照的細菌。在一些實施方式中,藥物製劑包含來自本文描述的細菌菌株或物種中的一種的細菌,例如乳球菌屬、普雷沃菌屬、雙歧桿菌屬、韋榮氏球菌屬、Fournierella屬、Harryflintia屬、巨型球菌屬;
例如,乳酸乳球菌乳脂亞種棲組織普雷沃菌;動物雙歧桿菌乳酸亞種;小韋榮氏球菌; Fournierella massiliensis ; Harryflintia acetispora ; 或巨型球菌屬物種。
在一些實施方式中,為定量樣本中存在的細菌的數量,可使用電子顯微術(例如,超薄冷凍切片的EM)來觀測細菌並計數它們的相對數量。可替代地,可使用奈米顆粒跟蹤分析(NTA)、庫爾特計數或動態光散射(DLS)或該等技術的組合。NTA及庫爾特計數器計數顆粒並顯示它們的大小。DLS給出顆粒的大小分佈,而非濃度。細菌通常具有1-2 um(微米)的直徑。完整範圍係0.2-20 um。來自庫爾特計數及NTA的組合結果可揭示給定樣本中的細菌數量。庫爾特計數揭示具有0.7至10 um的直徑的顆粒的數量。就大多數細菌樣本而言,庫爾特計數器單獨可揭示樣本中的細菌數量。對於NTA,可以從瑪律文泛分析公司(Malvern Pananlytical)獲得Nanosight儀器。例如,NS300可以觀測並測量大小在10-2000 nm範圍內的懸浮顆粒。NTA允許計數例如直徑為50-1000 nm的顆粒的數量。DLS揭示具有於1 nm - 3 um的近似範圍內的不同直徑的顆粒的分佈。
在一些實施方式中,可以基於總細胞計數(TCC)(例如,由庫爾特計數器)對細菌進行定量。
在一些實施方式中,可以基於顆粒計數來量化細菌。例如,可以使用NTA測量細菌製劑的總顆粒計數。
在一些實施方式中,可以基於蛋白質、脂質或碳水化合物的量來定量細菌。例如,可以使用布拉德福測定法或BCA來測量細菌和/或製劑的總蛋白含量。
在一些實施方式中,從源細菌培養物的一種或多種其他細菌組分中分離出細菌。在一些實施方式中,藥物製劑進一步包含其他細菌組分。
在某些方面,本文提供了包含用於治療和/或預防疾病(例如癌症、自體免疫性疾病、炎性疾病、代謝疾病、或生態失調)的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型,和製造和/或鑒定此類細菌之方法,以及使用藥物製劑、其藥物組成物和固體劑型之方法(例如,單獨或與其他治療劑組合用於治療癌症、自體免疫性疾病、炎性疾病、或代謝疾病)。在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌(例如,整個細菌)(例如,活細菌、死(例如,被殺死的)細菌、非複製型細菌、減毒細菌)。在一些實施方式中,藥物製劑包含來自本文列舉的細菌菌株或物種或分類學組中的一種或多種。在一些實施方式中,藥物製劑細菌來自本文列舉的細菌菌株或物種或分類學組中的一種。在一些實施方式中,藥物製劑包含來自本文描述的細菌菌株或物種中的一種的細菌,例如乳球菌屬、普雷沃菌屬、雙歧桿菌屬、韋榮氏球菌屬、Fournierella屬、Harryflintia屬、巨型球菌屬;
例如,乳酸乳球菌乳脂亞種棲組織普雷沃菌;動物雙歧桿菌乳酸亞種;小韋榮氏球菌; Fournierella massiliensis ; Harryflintia acetispora ; 或巨型球菌屬物種。
在某些方面,提供了用於向受試者(例如,人受試者)投與的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型。在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型與另外的活性和/或非活性材料組合以產生最終產品,其可呈單劑量單位或呈多劑量形式。在一些實施方式中,藥物製劑與佐劑如免疫佐劑(例如STING促効劑、TLR促効劑或NOD促効劑)組合。
在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型包含至少一種碳水化合物。
在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型包含至少一種脂質。在一些實施方式中,脂質包含至少一種選自以下的脂肪酸:月桂酸(12:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕櫚酸(16:0)、棕櫚油酸(16:1)、十七烷酸(17:0)、十七碳烯酸(17:1)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、亞油酸(18:2)、亞麻酸(18:3)、十八碳四烯酸(18:4)、花生酸(20:0)、二十碳烯酸(20:1)、二十碳二烯酸(20:2)、二十碳四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5)(EPA)、二十二烷酸(22:0)、二十二碳烯酸(22:1)、二十二碳五烯酸(22:5)、二十二碳六烯酸(22:6)(DHA)及二十四烷酸(24:0)。
在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型包含至少一種礦物質或礦物質源。礦物質的實例包括但不限於:氯化物、鈉、鈣、鐵、鉻、銅、碘、鋅、鎂、錳、鉬、磷、鉀及硒。任一前述礦物質的合適形式包括可溶性礦物質鹽、微溶性礦物質鹽、不溶性礦物質鹽、螯合礦物質、礦物質複合物、非反應性礦物質(例如羰基礦物質及經還原礦物質)及其組合。
在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型包含至少一種維生素。該至少一種維生素可為脂溶性或水溶性維生素。合適的維生素包括但不限於維生素C、維生素A、維生素E、維生素B12、維生素K、核黃素、菸酸、維生素D、維生素B6、葉酸、吡哆醇、硫胺素、泛酸及生物素。任一前述物質的合適形式係維生素鹽、維生素衍生物、與維生素具有相同或類似活性的化合物及維生素代謝物。
在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型包含賦形劑。合適賦形劑的非限制性實例包括緩衝劑、防腐劑、穩定劑、黏合劑、壓實劑、潤滑劑、分散增強劑、崩解劑、矯味劑、甜味劑及著色劑。
可以包括在藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型中的合適的賦形劑可以是本領域已知的一種或多種藥學上可接受的賦形劑。例如,參見Rowe, Sheskey, 和Quinn編輯,
Handbook of Pharmaceutical Excipients[
藥物賦形劑手冊 ],第六版; 2009; Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association [製藥出版社和美國藥劑師協會]。
固體劑型
藥物製劑可以配製成固體劑型。本文所述之固體劑型可以是,例如片劑或微型片劑。此外,多個微型片劑可以處於(例如,裝入)膠囊中。
在某些實施方式中,固體劑型包括膠囊。在一些實施方式中,膠囊係00號、0號、1號、2號、3號、4號或5號膠囊。在一些實施方式中,膠囊係0號膠囊。如本文所用,膠囊的尺寸係指在應用腸溶衣之前的片劑的尺寸。在一些實施方式中,在裝入之後(並且在腸溶包衣膠囊之前)將膠囊封口。在一些實施方式中,將膠囊用基於HPMC的封口溶液封口。
在一些實施方式中,固體劑型包含片劑(> 4 mm)(例如5 mm-17 mm)。例如,片劑係5 mm、6 mm、7 mm、8 mm、9 mm、10 mm、11 mm、12 mm、13 mm、14 mm、15 mm、16 mm、17 mm或18 mm片劑。如本領域中已知的,該尺寸係指片劑的直徑。如本文所用,該片劑的尺寸係指在應用腸溶衣之前的片劑的尺寸。
在一些實施方式中,固體劑型包含微型片劑。微型片劑的尺寸範圍可以為1 mm-4 mm。例如,微型片劑可以是1 mm微型片劑、1.5 mm微型片劑、2 mm微型片劑、3 mm微型片劑或4 mm微型片劑。如本領域中已知的,尺寸係指微型片劑的直徑。如本文所用,微型片劑的尺寸係指在應用腸溶衣之前的微型片劑的尺寸。
微型片劑可以是在膠囊中。該膠囊可以是00號、0號、1號、2號、3號、4號或5號膠囊。含有微型片劑的膠囊可以包含HPMC(羥丙基甲基纖維素)或明膠。微型片劑可以放在膠囊內:膠囊內的微型片劑的數量將取決於膠囊的大小和微型片劑的大小。例如,0號膠囊可容納31-35(平均33)個3 mm的微型片劑。在一些實施方式中,膠囊在裝入後封口。在一些實施方式中,將膠囊用基於HPMC的封口溶液封口。
包衣
本文描述的固體劑型(例如片劑或微型片劑)可以用例如一層腸溶衣或兩層腸溶衣(例如,內部腸溶衣和外部腸溶衣)進行腸溶包衣。內部腸溶衣和外部腸溶衣不相同(例如,內部腸溶衣和外部腸溶衣不包含相同量的相同組分)。腸溶衣允許藥物製劑在例如小腸中(例如上小腸上部,例如十二指腸和/或空腸)釋放。
藥物製劑在小腸例中(例如小腸上部,例如十二指腸或空腸中)的釋放允許藥物製劑靶向並影響在該等特定的位置處定位的細胞(例如上皮細胞和/或免疫細胞),例如,這可以在小腸中引起局部作用和/或引起系統性作用(例如,胃腸道外的作用)。
EUDRAGIT係各種各樣聚甲基丙烯酸酯基共聚物的品牌名稱。它包括基於甲基丙烯酸和甲基丙烯酸/丙烯酸酯或其衍生物的陰離子、陽離子和中性共聚物。
可用於腸溶衣(例如,一層腸溶衣或內部腸溶衣和/或外部腸溶衣)的其他材料的實例包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)、聚(醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯)(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、脂肪酸、蠟、蟲膠(紫膠桐酸的酯)、塑膠、植物纖維、玉米醇溶蛋白、AQUA-ZEIN®(不含醇的水性玉米醇溶蛋白配製物)、直鏈澱粉、澱粉衍生物、糊精、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸琥珀酸纖維素、羥丙基甲基醋酸琥珀酸纖維素(醋酸琥珀酸羥丙甲纖維素)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、和/或海藻酸鈉。
腸溶衣(例如,一層腸溶衣或內部腸溶衣和/或外部腸溶衣)可以包含甲基丙烯酸丙烯酸乙酯(MAE)共聚物(1 : 1)。
一層腸溶衣可以包括甲基丙烯酸丙烯酸乙酯(MAE)共聚物(1 : 1)(如Kollicoat MAE 100P)。
該層腸溶衣可包含尤特奇共聚物,例如尤特奇 L(例如尤特奇 L 100-55;尤特奇 L 30 D-55),尤特奇 S、尤特奇 RL、尤特奇 RS、尤特奇 E、或尤特奇 FS(例如尤特奇 FS 30 D)。
可以在腸溶衣中使用的材料的其他實例(例如,一層腸溶衣或內部腸溶衣和/或外部腸溶衣)包括在如下中描述的那些,例如U.S. 6312728;U.S. 6623759;U.S. 4775536;U.S. 5047258;U.S. 5292522;U.S. 6555124;U.S. 6638534;U.S. 2006/0210631;U.S. 2008/200482;U.S. 2005/0271778;U.S. 2004/0028737;WO 2005/044240。
還參見,例如,U.S. 9233074,其提供了可與本文提供的固體劑型一起使用的pH依賴性腸溶聚合物,包括甲基丙烯酸共聚物、聚(醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯)、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙酸纖維素;合適的甲基丙烯酸共聚物包括:聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1 : 1固體,例如以尤特奇L100商品名出售;聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1 : 1固體,例如以尤特奇L100-55商品名出售;部分中和的聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1 : 1固體,例如以Kollicoat MAE-100P商品名出售;以及聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1 : 2固體,例如以尤特奇S100商品名出售。
在某些方面,本文描述的固體劑型(例如片劑或微型片劑)還包含底衣。在一些實施方式中,固體劑型例如除了腸溶衣之外還包含底衣,例如,底衣在腸溶衣下面(例如,在固體劑型和腸溶衣之間)。在一些實施方式中,底衣包含歐巴代QX,例如歐巴代QX藍。粉衣層可以例如用於視覺上掩蓋治療劑的外觀。
劑量
藥物製劑的劑量(例如,對於人類受試者)係每固體劑型例如每膠囊或片劑的劑量或係膠囊中使用的全部微型片劑的劑量。
在藉由總細胞計數確定劑量的實施方式中,可以藉由庫爾特計數器確定總細胞計數。
在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌並且細菌的劑量為約1 x 10
7至約2 x 10
12(例如,約3 x 10
10或約1.5 x 10
11或約1.5 x 10
12)細胞(例如,其中藉由Coulter計數器確定的總細胞計數來確定細胞數),其中劑量係每膠囊或片劑的劑量或係膠囊中全部微型片劑的劑量。在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌並且細菌的劑量為約1 x 10
10至約2 x 10
12(例如,約1.6 x 10
11或約8 x 10
11或約9.6 x 10
11約12.8 x 10
11或約1.6 x 10
12)細胞(例如,其中藉由Coulter計數器確定的總細胞計數來確定細胞數),其中劑量係每膠囊或片劑的劑量或係膠囊中全部微型片劑的劑量。
在一些實施方式中,藥物製劑包含細菌並且細菌的劑量為約1 x 10
9、約3 x 10
9、約5 x 10
9、約1.5 x 10
10、約3 x 10
10、約5 x 10
10、約1.5 x 10
11、約1.5 x 10
12或約2 x 10
12細胞,其中劑量係每膠囊或片劑的劑量或係膠囊中全部微型片劑的劑量。
在一些實施方式中,藥物製劑(例如,包含細菌的粉末)劑量可以是按藥物製劑重量確定的毫克(mg)劑量。藥物製劑的劑量係每膠囊或片劑的劑量或係例如膠囊中全部微型片劑的劑量。
例如,為了投與約400 mg的1x劑量的藥物製劑,每膠囊存在約200 mg的藥物製劑並且投與兩個膠囊,則產生約400 mg的劑量。這兩個膠囊可以例如每天1次或2次投與。
例如,對於微型片劑:每微型片劑可以包含約0.1至約3.5 mg(0.1、0.35、1.0、3.5 mg)的藥物製劑。微型片劑可以放在膠囊內:膠囊內的微型片劑的數量將取決於膠囊的大小和微型片劑的大小。例如,平均33(範圍為31-35)個3 mm微型片劑裝於0號膠囊內。例如,每微型片劑0.1-3.5 mg的藥物製劑,劑量範圍將為每膠囊3.3 mg-115.5 mg(針對0號膠囊中33個微型片劑)(針對0號膠囊中31個微型片劑,為3.1 mg-108.5 mg)(針對0號膠囊中35個微型片劑,為3.5 mg-122.5 mg)。可以投與多個膠囊和/或一個或多個更大的膠囊以增加投與的劑量和/或可以每天投與一次或多次以增加投與的劑量。
在一些實施方式中,藥物製劑的每膠囊或片劑的劑量或例如膠囊中全部微型片劑的劑量可以是約3 mg至約125 mg。
在一些實施方式中,藥物製劑的劑量可以是約35 mg至約1200 mg(例如,約35 mg、約125 mg、約350 mg或約1200 mg)。
在一些實施方式中,藥物製劑的劑量可以是約30 mg至約3500 mg(約25、約50、約75、約100、約150、約250、約300、約350、約400、約500、約600、約750、約1000、約1250、約1300、約2000、約2500、約3000或約3500 mg)。
可以基於對模型生物(例如,小鼠)投與的劑量的異速比例(allometric scaling)來適當地計算人劑量。
在一些實施方式中,一個或兩個片劑膠囊可以一天投與一次或兩次。
藥物製劑包含細菌或包含含有細菌的粉末,並且還可以包含一種或多種另外邠,例如冷凍保護劑。
在一些實施方式中,藥物製劑的mg(按重量計)劑量為例如每膠囊或每片劑或係例如膠囊中使用的全部微型片劑約1 mg至約500 mg。
使用方法
例如,本文所述之藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型允許口服投與其中包含的藥物製劑。
藥物製劑可以與液體(例如緩衝液、汁液或水)組合(例如混入),例如用於口服投與其中所含的藥物製劑。
本文所述之藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可用於治療和/或預防癌症、炎症、自體免疫、代謝病症、或生態失調。
本文描述了使用藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型(例如,用於口服投與)(例如,用於藥物用途)之方法,其中該藥物製劑包含細菌。
本文所述之方法和投與的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型允許例如口服投與其中包含的藥物製劑。藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可投與給處於進食或禁食狀態的受試者。藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可以例如空腹(例如,進食前一小時或進食後兩小時)投與。藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可在進食前一小時投與。藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可在進食後兩小時投與。
本文提供了用於在治療和/或預防癌症、炎症、自體免疫、代謝病症或生態失調中使用的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型。
本文提供了藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型用於製備用於治療和/或預防癌症、炎症、自體免疫、代謝病症或生態失調的藥物的用途。
製備藥物製劑之方法
在一些方面,本揭露提供了一種製備藥物製劑之方法,其中藥物製劑包含細菌(例如,經冷凍乾燥的細菌)。藥物製劑可以是粉末,例如經冷凍乾燥的粉末。
該方法可以包括將細菌(例如,包含細菌的沈澱物)與冷凍保護劑溶液混合,從而製備經配製的糊劑。
在一些實施方式中,該方法還包括冷凍乾燥經配製的糊劑,從而製備經冷凍乾燥的產品。在一些實施方式中,冷凍乾燥包括初級乾燥。在一些實施方式中,冷凍乾燥包括初級乾燥和次級乾燥。
在一些實施方式中,該方法還包括研磨經冷凍乾燥的產品,從而製備經冷凍乾燥的粉末(例如粉末,例如藥物製劑)。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.2至約0.5克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物;約0.05至約0.25克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物;約0.06至約0.1克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物;或約0.15至約0.2克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.4克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.18克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以如下比率混合:約0.1克(g)(例如0.08 g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液與沈澱物以6.5%(體積/體積)的比率混合。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含蔗糖和葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含等量(例如,以重量百分比計)的蔗糖和葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液不包含L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約10%至約30%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約15%至約35%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約20%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約15%至約35%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約20%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約10%至約30%(重量/重量)蔗糖和約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約15%至約35%(重量/重量)蔗糖和約15%至約35%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約20%(重量/重量)蔗糖和約20%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約40%至約80%(重量/重量)水。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約50%至約70%(重量/重量)水。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約55%至約65%(重量/重量)水。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約60%(重量/重量)水。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.15%至約0.45%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約59.8%(重量/重量)水。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液包含約59.6%(重量/重量)水。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;(iii) 約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl;和 (iv) 約59.6%(重量/重量)水。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;(iii) 約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl;和 (iv) 約59.8%(重量/重量)水。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;和 (iii) 約60%(重量/重量)水。
在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約40%至約60%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)蔗糖和40%至約60%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)蔗糖和約45%至約55%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)蔗糖和約50%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.25%至約5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.5%至約2.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.75%至約1.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約1%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約50%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約50%(重量/重量)葡聚糖;和 (iii) 約1%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約50%(重量/重量)蔗糖;和 (ii) 約50%(重量/重量)葡聚糖。
在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約6%至約12%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約8%至約12%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約11%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約6%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約8%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約11%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約6%至約12%(重量/重量)蔗糖和約6%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約8%至約12%(重量/重量)蔗糖和約8%至約12%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約11%(重量/重量)蔗糖和約11%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約0.01%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.3%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.15%至約0.25%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約21%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約10%至約19%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約15%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約10%至約19%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約15%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約21%(重量/重量)蔗糖和約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約10%至約19%(重量/重量)蔗糖和約10%至約19%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約15%(重量/重量)蔗糖和約15%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.01%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.15%至約0.35%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約40%至約70%(重量/重量)乾燥細菌。在某些實施方式中,藥物製劑包含約35%至約70%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。
在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約64%(重量/重量)乾燥細菌。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含右旋糖(也稱為葡萄糖)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和等量的蔗糖(例如,以重量百分比計)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖和右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖和麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖、右旋糖和麩胺酸鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含等量(例如,以重量百分比計)的右旋糖和麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖、右旋糖、麩胺酸一鈉和L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。
在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約27%至約47%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約8%至約18%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約11%至約15%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約13%(重量/重量)右旋糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約27%至約47%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約32%至約42%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約37%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;和約8%至約18%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;和約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;約8%至約18%(重量/重量)右旋糖;和約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;和約11%至約15%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;和約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;約11%至約15%(重量/重量)右旋糖;和約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;和約13%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;和約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;約13%(重量/重量)右旋糖;和約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.1%至約0.25%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);(ii) 約37%(重量/重量)蔗糖;(iii) 約13%(重量/重量)右旋糖;(iv) 約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉;和 (v) 約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);(ii) 約37%(重量/重量)蔗糖;(iii) 約13%(重量/重量)右旋糖;和 (iv) 約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約26%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約21%至約29%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約23%至約27%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約25%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約6%至約11%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約7%至約10%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約9%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約7%(重量/重量)麩胺酸鹽。
在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約21%至約29%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約23%至約27%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;和約6%至約11%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;和約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;約6%至約11%(重量/重量)右旋糖;和約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約23%至約27%(重量/重量)蔗糖;和約7%至約10%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);23%至約27%(重量/重量)蔗糖;和約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);23%至約27%(重量/重量)蔗糖;約7%至約1%(重量/重量)右旋糖;和約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,藥物製劑包含約26%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,藥物製劑包含約21%至約29%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約27%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約25%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約6%至約11%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%至約10%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約9%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約7%(重量/重量)麩胺酸鹽。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約21%至約29%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約23%至約27%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;和約6%至約11%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;和約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約23%至約30%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約21%至約29%(重量/重量)蔗糖;約6%至約11%(重量/重量)右旋糖;和約4%至約10%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約23%至約27%(重量/重量)蔗糖;和約7%至約10%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);23%至約27%(重量/重量)蔗糖;和約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約24%至約28%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);23%至約27%(重量/重量)蔗糖;約7%至約1%(重量/重量)右旋糖;和約5%至約9%(重量/重量)麩胺酸鹽。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,藥物製劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含右旋糖(也稱為葡萄糖)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和等量的蔗糖(例如,以重量百分比計)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖和右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖和麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖、右旋糖和麩胺酸鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含等量(例如,以重量百分比計)的右旋糖和麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)、蔗糖、右旋糖、麩胺酸一鈉和L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。
在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約27%至約47%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約8%至約18%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約11%至約15%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約13%(重量/重量)右旋糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約27%至約47%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約32%至約42%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約37%(重量/重量)蔗糖。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;和約8%至約18%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;和約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;約8%至約18%(重量/重量)右旋糖;和約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;和約11%至約15%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;和約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;約11%至約15%(重量/重量)右旋糖;和約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;和約13%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;和約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;約13%(重量/重量)右旋糖;和約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.1%至約0.25%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);(ii) 約37%(重量/重量)蔗糖;(iii) 約13%(重量/重量)右旋糖;(iv) 約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉;和 (v) 約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);(ii) 約37%(重量/重量)蔗糖;(iii) 約13%(重量/重量)右旋糖;和 (iv) 約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約15%至約35%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約18%至約30%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含約25%(重量/重量)細菌(例如,冷凍乾燥的細菌)。
在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含普雷沃菌屬細菌。
在某些實施方式中,經冷凍乾燥的粉末包含韋榮氏球菌屬細菌。
作為製備藥物製劑之方法的一個實例,該方法可以包括以下步驟中的一個或多個:離心(例如,使用連續離心)包含細菌的發酵液以製備包含細菌的沈澱物;將冷凍保護劑溶液與沈澱物混合以製備經配製的糊劑;並且將經配製的糊劑冷凍乾燥以製備經冷凍乾燥的產品。冷凍乾燥可以包括初級乾燥(例如,在-5°C)。冷凍乾燥可以包括次級乾燥(例如,在25°C)。總乾燥時間可以是例如至少48小時。經冷凍乾燥的產品可以被研磨(例如,使用研磨機)以製備經冷凍乾燥的粉末,例如藥物製劑。經冷凍乾燥的粉末可以視需要經γ輻照。
在一些實施方式中,該方法可以還包括將經冷凍乾燥的粉末與一種或多種賦形劑組合,從而製備藥物組成物。藥物組成物可用於本文所述之方法中。藥物組成物可製備為如本文所述之固體劑型(例如,膠囊、片劑和/或微型片劑)。固體劑型可以經包衣,例如經腸溶包衣,例如,如本文所述。
在一些實施方式中,本揭露提供了藉由本文描述之方法製備的藥物製劑。
固體劑型的另外方面
例如,如本文描述的包含藥物製劑(例如,其治療有效量)的固體劑型(其中藥物製劑包含細菌,並且其中固體劑型還包含賦形劑)可以向受試者例如人提供治療有效量的藥物製劑。
例如,如本文描述的包含藥物製劑(例如,其治療有效量)的固體劑型(其中藥物製劑包含細菌,並且其中固體劑型還包含賦形劑)可以向受試者例如人提供非天然量的治療有效組分(例如,存在於藥物製劑中)。
例如,如本文描述的包含藥物製劑(例如,其治療有效量)的固體劑型(其中藥物製劑包含細菌,並且其中固體劑型還包含賦形劑)可以向受試者例如人提供非天然數量的治療有效組分(例如,存在於藥物製劑中)。
例如,如本文描述的包含藥物製劑(例如,其治療有效量)的固體劑型(其中藥物製劑包含細菌,並且其中固體劑型還包含賦形劑)可以給受試者例如人帶來一個或多個變化,例如治療或預防疾病或健康失調。
例如,如本文描述的包含藥物製劑(例如,其治療有效量)的固體劑型(其中藥物製劑包含細菌,並且其中固體劑型還包含賦形劑)具有潛在的重大效用,例如影響受試者(例如人),例如治療或預防疾病或健康失調。
另外的治療劑
在某些方面,本文提供之方法包括向受試者單獨地或與另外的治療劑組合地投與本文描述的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型。在一些實施方式中,另外的治療劑係免疫抑制劑、抗炎劑、類固醇和/或癌症治療劑。
在一些實施方式中,在投與另外的治療劑之前(例如之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天)向受試者投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型。在一些實施方式中,在投與另外的治療劑之後(例如之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天)向受試者投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型。在一些實施方式中,同時或接近同時(例如,彼此在一小時內投與)向受試者投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型及另外的治療劑。
在一些實施方式中,在向受試者投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型之前(例如之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天)向受試者投與抗生素。在一些實施方式中,在向受試者投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型之後(例如之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天)向受試者投與抗生素。在一些實施方式中,同時或接近同時(例如,彼此在一小時內投與)向受試者投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型及抗生素。
在一些實施方式中,另外的治療劑係癌症治療劑。在一些實施方式中,癌症治療劑係化學治療劑。該等化學治療劑的實例包含(但不限於)烷基化劑,例如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide);磺酸烷基酯,例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶,例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米得哌(meturedopa)及烏得哌(uredopa);乙撐亞胺及甲基密胺,包含六甲密胺(altretamine)、三乙撐密胺(triethylenemelamine)、三乙撐磷醯胺、三乙撐硫化磷醯胺及三羥甲基密胺(trimethylolomelamine);番荔枝內酯(acetogenin)(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone));喜樹鹼(camptothecin)(包含合成類似物托泊替康(topotecan));苔蘚蟲素(bryostatin);卡利抑制素(callystatin);CC-1065(包含其合成類似物阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin));念珠藻素(cryptophycin)(尤其念珠藻素1及念珠藻素8);朵拉司他汀(dolastatin);多卡米星(duocarmycin)(包含合成類似物KW-2189及CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);水鬼蕉鹼(pancratistatin);匍枝珊瑚醇(sarcodictyin);海綿抑制素(spongistatin);氮芥(nitrogen mustard),例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、鹽酸甲氧氮芥、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥膽甾醇酯(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfmaide)、尿嘧啶氮芥;亞硝基脲,例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine);抗生素,例如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin),尤其卡奇黴素γlI及卡奇黴素Ωl1;達內黴素(dynemicin),包含達內黴素A;雙膦酸鹽類,例如氯膦酸鹽(clodronate);埃斯培拉黴素(esperamicin);以及新製癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)(包含𠰌啉基-多柔比星、氰𠰌啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(例如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代謝物,例如胺甲蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物,例如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate);嘌呤類似物,例如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤;嘧啶類似物,例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-阿紮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素,例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯酮(testolactone);抗腎上腺素,例如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,例如亞葉酸;乙醯葡醛酸內酯(aceglatone);醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside);胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);百思布希(bestrabucil);比生群(bisantrene);依達曲沙(edatraxate);地磷醯胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);依氟鳥胺酸(eflornithine);依利乙銨(elliptinium acetate);埃博黴素(epothilone);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;蘑菇多糖(lentinan);氯尼達明(lonidainine);類美坦辛(maytansinoid),例如美坦辛(maytansine)及柄型菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌達醇(mopidanmol);尼群克林(nitraerine);噴托他汀(pentostatin);蛋胺氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基醯肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK多糖複合物);雷佐生(razoxane);根黴素(rhizoxin);西佐喃(sizofuran);鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2,2',2''-三氯三乙胺;單端孢黴烯(trichothecene)(尤其T-2毒素、疣皰菌素(verrucarin)A、桿孢菌素(roridin)A及蛇形菌素(anguidine));烏拉坦(urethan);長春地辛(vindesine);達卡巴𠯤(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);噶薩托辛(gacytosine);阿拉伯糖苷(arabinoside)(「Ara-C」);環磷醯胺;噻替派;紫杉烷(taxoid),例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(doxetaxel);苯丁酸氮芥;吉西他濱(gemcitabine);6-硫鳥嘌呤;巰基嘌呤;胺甲喋呤;鉑配位錯合物,例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin);長春花鹼(vinblastine);鉑;依託泊苷(etoposide)(VP-16);異環磷醯胺;米托蒽醌(mitoxantrone);長春新鹼(vincristine);長春瑞濱(vinorelbine);諾安托(novantrone);替尼泊苷(teniposide);依達曲沙;道諾黴素(daunomycin);胺蝶呤(aminopterin);希羅達(xeloda);伊班膦酸鹽(ibandronate);伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11);拓撲異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);類視黃醇,例如視黃酸;卡培他濱(capecitabine);以及上述任何一種的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物。
在一些實施方式中,癌症治療劑係癌症免疫療法藥劑。免疫療法係指使用受試者的免疫系統來治療癌症的治療,例如檢查點抑制劑、癌症疫苗、細胞介素、細胞療法、CAR-T細胞及樹突細胞療法。檢查點抑制劑免疫療法的非限制性實例包含尼沃魯單抗(Nivolumab)(BMS,抗PD-1)、派姆單抗(Pembrolizumab)(Merck,抗PD-1)、伊匹單抗(Ipilimumab)(BMS,抗CTLA-4)、MEDI4736(阿斯利康公司(AstraZeneca),抗PD-L1)及MPDL3280A(羅氏公司(Roche),抗PD-L1)。其他免疫療法可為腫瘤疫苗,例如Gardail、Cervarix、BCG、西普賽爾-T(sipulencel-T)、Gp100:209-217、AGS-003、DCVax-L、阿爾土賽爾-L(Algenpantucel-L)、特爾土賽爾-L(Tergenpantucel-L)、TG4010、ProstAtak、Prostvac-V/R-TRICOM、林多莫爾(Rindopepimul)、E75乙酸肽、IMA901、POL-103A、貝拉土賽爾-L(Belagenpumatucel-L)、GSK1572932A、MDX-1279、GV1001及替西泰德(Tecemotide)。免疫療法藥劑可經由注射(例如經靜脈內、經腫瘤內、經皮下或注射至淋巴結中)來投與,但還可經口、經局部或經由氣溶膠來投與。免疫療法可包括佐劑(例如細胞介素)。
在一些實施方式中,免疫療法藥劑係免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制在廣義上係指抑制癌細胞可產生的檢查點以預防或下調免疫反應。免疫檢查點蛋白的實例包括但不限於CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3或VISTA。免疫檢查點抑制劑可為結合至並抑制免疫檢查點蛋白的抗體或其抗原結合片段。免疫檢查點抑制劑的實例包括但不限於尼沃魯單抗、派姆單抗、匹利珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012及STI-A1010。
在一些實施方式中,本文提供之方法包括投與本文描述的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型與一種或多種另外的治療劑的組合。在一些實施方式中,本文揭示之方法包括投與兩種免疫療法藥劑(例如,免疫檢查點抑制劑)。例如,本文提供之方法包括將本文所述之藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型與PD-1抑制劑(例如派姆單抗或尼沃魯單抗或匹利珠單抗)或CLTA-4抑制劑(例如伊匹單抗)或PD-L1抑制劑組合投與。
在一些實施方式中,免疫療法藥劑係(例如)結合至癌症相關抗原的抗體或其抗原結合片段。癌症相關抗原的實例包括但不限於親脂素(adipophilin)、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、週期蛋白D1、週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森(Hepsin)、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(又稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2a。在一些實施方式中,抗原係新抗原。
在一些實施方式中,免疫療法藥劑係癌症疫苗和/或癌症疫苗的組分(例如抗原性肽和/或蛋白質)。癌症疫苗可為蛋白質疫苗、核酸疫苗或其組合。例如,在一些實施方式中,癌症疫苗包括含有癌症相關抗原的表位的多肽。在一些實施方式中,癌症疫苗包括編碼癌症相關抗原的表位的核酸(例如DNA或RNA(例如mRNA))。癌症相關抗原的實例包括但不限於親脂素(adipophilin)、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、週期蛋白D1、週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森(Hepsin)、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(又稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2a。在一些實施方式中,抗原係新抗原。在一些實施方式中,將癌症疫苗與佐劑一起投與。佐劑的實例包括但不限於免疫調節蛋白、佐劑65、α-GalCer、磷酸鋁、氫氧化鋁、磷酸鈣、β-葡聚糖肽、CpG ODN DNA、GPI-0100、脂質A、脂多糖、利波夫(Lipovant)、蒙塔尼(Montanide)、N-乙醯基-胞壁醯基-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸、Pam3CSK4、quil A、霍亂毒素(CT)及來自腸毒性大腸桿菌(
Escherichia coli)的不耐熱毒素(LT),包括這類的衍生物(CTB、mmCT、CTA1-DD、LTB、LTK63、LTR72、dmLT)及海藻糖二黴菌酸酯。
在一些實施方式中,免疫療法藥劑係用於受試者的免疫調節蛋白。在一些實施方式中,該免疫調節蛋白係細胞介素或趨化因子。免疫調節蛋白的實例包括但不限於B淋巴細胞化學引誘物(「BLC」)、C-C模體趨化因子11(「嗜酸性粒細胞趨化因子(Eotaxin)-1」)、嗜酸性粒細胞趨化蛋白2(「嗜酸性粒細胞趨化因子-2」)、粒細胞群落刺激因子(「G-CSF」)、粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(「GM-CSF」)、1-309、細胞間黏附分子1(「ICAM-1」)、干擾素α(「IFN-α」)、干擾素β(「IFN-β」)、干擾素γ(「IFN-γ」)、白細胞介素-1α(「IL-1α」)、白細胞介素-1β(「IL-1β」)、白細胞介素1受體拮抗劑(「IL-1 ra」)、白細胞介素-2(「IL-2」)、白細胞介素-4(「IL-4」)、白細胞介素-5(「IL-5」)、白細胞介素-6(「IL-6」)、白細胞介素-6可溶性受體(「IL-6 sR」)、白細胞介素-7(「IL-7」)、白細胞介素-8(「IL-8」)、白細胞介素-10(「IL-10」)、白細胞介素-11(「IL-11」)、白細胞介素-12的亞基β(「IL-12 p40」或「IL-12 p70」)、白細胞介素-13(「IL-13」)、白細胞介素-15(「IL-15」)、白細胞介素-16(「IL-16」)、白細胞介素17A-F(「IL-17A-F」)、白細胞介素-18(「IL-18」)、白細胞介素-21(「IL-21」)、白細胞介素-22(「IL-22」)、白細胞介素-23(「IL-23」)、白細胞介素-33(「IL-33」)、趨化因子(C-C模體)配位基2(「MCP-1」)、巨噬細胞群落刺激因子(「M-CSF」)、由γ干擾素誘導的單核因子(「MIG」)、趨化因子(C-C模體)配位基2(「MIP-1α」)、趨化因子(C-C模體)配位基4(「MIP-1β」)、巨噬細胞炎症蛋白- 1 -δ(「MIP-1δ」)、血小板源生長因子亞基B(「PDGF-BB」)、趨化因子(C-C模體)配位基5、調控活化正常T細胞表現及分泌蛋白(「RANTES」)、TIMP金屬肽酶抑制劑1(「TIMP-1」)、TIMP金屬肽酶抑制劑2(「TIMP-2」)、腫瘤壞死因子、淋巴毒素-α(「TNFα」)、腫瘤壞死因子、淋巴毒素-β(「TNFβ」)、1型可溶性TNF受體(「sTNFRI」)、sTNFRIIAR、腦源神經營養因子(「BDNF」)、鹼性成纖維細胞生長因子(「bFGF」)、骨成形性蛋白4(「BMP-4」)、骨成形性蛋白5(「BMP-5」)、骨成形性蛋白7(「BMP-7」)、神經生長因子(「b-NGF」)、表皮生長因子(「EGF」)、表皮生長因子受體(「EGFR」)、內分泌腺源血管內皮生長因子(「EG-VEGF」)、成纖維細胞生長因子4(「FGF-4」)、角質細胞生長因子(「FGF-7」)、生長分化因子15(「GDF-15」)、神經膠細胞源神經營養因子(「GDNF」)、生長激素、結合肝素的EGF樣生長因子(「HB-EGF」)、肝細胞生長因子(「HGF」)、胰島素樣生長因子結合蛋白1(「IGFBP-1」)、胰島素樣生長因子結合蛋白2(「IGFBP-2」)、胰島素樣生長因子結合蛋白3(「IGFBP-3」)、胰島素樣生長因子結合蛋白4(「IGFBP-4」)、胰島素樣生長因子結合蛋白6(「IGFBP-6」)、胰島素樣生長因子1(「IGF-1」)、胰島素、巨噬細胞群落刺激因子(「M-CSF R」)、神經生長因子受體(「NGF R」)、神經營養因子-3(「NT-3」)、神經營養因子-4(「NT-4」)、破骨細胞發生抑制因子(「護骨素(Osteoprotegerin)」)、血小板源生長因子受體(「PDGF-AA」)、磷脂醯肌醇-聚糖生物合成蛋白(「PIGF」)、Skp、Cullin、含有F-盒的複合物(「SCF」)、幹細胞介素受體(「SCF R」)、轉形生長因子α(「TGFα」)、轉形生長因子β-1(「TGFβ 1」)、轉形生長因子β-3(「TGFβ 3」)、血管內皮生長因子(「VEGF」)、血管內皮生長因子受體2(「VEGFR2」)、血管內皮生長因子受體3(「VEGFR3」)、VEGF-D 6Ckine、酪胺酸蛋白激酶受體UFO(「Axl」)、β細胞素(Betacellulin)(「BTC」)、黏膜相關上皮趨化因子(「CCL28」)、趨化因子(C-C模體)配位基27(「CTACK」)、趨化因子(C-X-C模體)配位基16(「CXCL16」)、C-X-C模體趨化因子5(「ENA-78」)、趨化因子(C-C模體)配位基26(「嗜酸性粒細胞趨化因子-3」)、粒細胞趨化蛋白2(「GCP-2」)、GRO、趨化因子(C-C模體)配位基14(「HCC-l」)、趨化因子(C-C模體)配位基16(「HCC-4」)、白細胞介素-9(「IL-9」)、白細胞介素-17 F(「IL-17F」)、白細胞介素- 18結合蛋白(「IL-18 BPa」)、白細胞介素-28 A(「IL-28A」)、白細胞介素29(「IL-29」)、白細胞介素31(「IL-31」)、C-X-C模體趨化因子10(「IP-10」)、趨化因子受體CXCR3(「I-TAC」)、白血病抑制因子(「LIF」)、Light、趨化因子(C模體)配位基(「淋巴細胞趨化因子(Lymphotactin)」)、單核細胞化學吸引蛋白2(「MCP-2」)、單核細胞化學吸引蛋白3(「MCP-3」)、單核細胞化學吸引蛋白4(「MCP-4」)、巨噬細胞源趨化因子(「MDC」)、巨噬細胞遷移抑制因子(「MIF」)、趨化因子(C-C模體)配位基20(「MIP-3α」)、C-C模體趨化因子19(「MIP-3β」)、趨化因子(C-C模體)配位基23(「MPIF-1」)、巨噬細胞刺激蛋白α鏈(「MSPα」)、核小體組裝蛋白1樣4(「NAP-2」)、分泌磷蛋白1(「骨橋蛋白(Osteopontin)」)、肺及活化調控細胞介素(「PARC」)、血小板因子4(「PF4」)、基質細胞源因子- 1α(「SDF-1α」)、趨化因子(C-C模體)配位基17(「TARC」)、胸腺表現的趨化因子(「TECK」)、胸腺基質淋巴生成素(「TSLP 4- IBB」)、CD 166抗原(「ALCAM」)、分化簇80(「B7-1」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員17(「BCMA」)、分化簇14(「CD14」)、分化簇30(「CD30」)、分化簇40(「CD40配位基」)、癌胚抗原相關細胞黏附分子1(膽管糖蛋白)(「CEACAM-1」)、死亡受體6(「DR6」)、去氧胸苷激酶(「Dtk」)、1型膜糖蛋白(「內皮糖蛋白(Endoglin)」)、受體酪胺酸蛋白激酶erbB-3(「ErbB3」)、內皮-白血球黏附分子1(「E-選擇素(Selectin)」)、細胞凋亡抗原1(「Fas」)、Fms樣酪胺酸激酶3(「Flt-3L」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員1(「GITR」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員14(「HVEM」)、細胞間黏附分子3(「ICAM-3」)、IL-1 R4、IL-1 RI、IL-10 Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、溶酶體膜蛋白2(「LIMPII」)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(「脂質運載蛋白-2」)、CD62L(「L-選擇素」)、淋巴內皮(「LYVE-1」)、I類MHC多肽相關序列A(「MICA」)、I類MHC多肽相關序列B(「MICB」)、NRGl-βl、β-型血小板源生長因子受體(「PDGF Rβ」)、血小板內皮細胞黏附分子(「PECAM-1」)、RAGE、A型肝炎病毒細胞受體1(「TIM-1」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員IOC(「TRAIL R3」)、特拉平(Trappin)蛋白轉麩醯胺酸酶結合結構域(「特拉平-2」)、尿激酶受體(「uPAR」)、血管細胞黏附蛋白1(「VCAM-1」)、XEDAR活化素A、野鼠色相關蛋白(「AgRP」)、核糖核酸酶5(「血管生成素(Angiogenin)」)、血管生成素(Angiopoietin)1、血管抑素(Angiostatin)、卡層析因(Catheprin)S、CD40、隱藏家族蛋白IB(「Cripto-1」)、DAN、Dickkopf相關蛋白1(「DKK-1」)、E-鈣黏蛋白、上皮細胞黏附分子(「EpCAM」)、Fas配位基(FasL或CD95L)、Fcg RIIB/C、卵泡抑素、半乳糖凝集素-7、細胞間黏附分子2(「ICAM-2」)、IL-13 Rl、IL-13R2、IL-17B、IL-2 Ra、IL-2 Rb、IL-23、LAP、神經元細胞黏附分子(「NrCAM」)、纖維蛋白溶酶原活化抑制劑- 1(「PAI-1」)、血小板源生長因子受體(「PDGF-AB」)、抵抗素(Resistin)、基質細胞源因子1(「SDF-1β」)、sgpl30、分泌型捲曲相關蛋白2(「ShhN」)、唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素(「Siglec-5」)、ST2、轉形生長因子-β2(「TGFβ 2」)、Tie-2、血小板生成素(「TPO」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員10D(「TRAIL R4」)、表現於骨髓性細胞上的觸發受體1(「TREM-1」)、血管內皮生長因子C(「VEGF-C」)、VEGFRl脂聯素、脂素(Adipsin)(「AND」)、α-胎蛋白(「AFP」)、血管生成素樣4(「ANGPTL4」)、β-2-微球蛋白(「B2M」)、基底細胞黏附分子(「BCAM」)、碳水化合物抗原125(「CA125」)、癌症抗原15-3(「CA15-3」)、癌胚抗原(「CEA」)、cAMP受體蛋白(「CRP」)、人表皮生長因子受體2(「ErbB2」)、濾泡抑素、濾泡刺激素(「FSH」)、趨化因子(C-X-C模體)配位基1(「GROα」)、人絨毛膜促性腺激素(「βHCG」)、胰島素樣生長因子1受體(「IGF-1 sR」)、IL-1 sRII、IL-3、IL-18 Rb、IL-21、瘦素(Leptin)、基質金屬蛋白酶-1(「MMP-1」)、基質金屬蛋白酶-2(「MMP-2」)、基質金屬蛋白酶-3(「MMP-3」)、基質金屬蛋白酶-8(「MMP-8」)、基質金屬蛋白酶-9(「MMP-9」)、基質金屬蛋白酶-10(「MMP-10」)、基質金屬蛋白酶-13(「MMP-13」)、神經細胞黏附分子(「NCAM-1」)、巢蛋白(Entactin)(「巢蛋白(Nidogen)-1」)、神經元特異性烯醇酶(「NSE」)、抑瘤素(Oncostatin) M(「OSM」)、原降鈣素(Procalcitonin)、泌乳素(Prolactin)、前列腺特異性抗原(「PSA」)、結合唾液酸的Ig樣凝集素9(「Siglec-9」)、ADAM 17內肽酶(「TACE」)、甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin)、金屬蛋白酶抑制劑4(「TIMP-4」)、TSH2B4、含有去整合素(Disintegrin)及金屬蛋白酶結構域的蛋白質9(「ADAM-9」)、血管生成素2、腫瘤壞死因子配位基超家族成員13/富酸性白胺酸核磷蛋白32家族成員B(「APRIL」)、骨成形性蛋白2(「BMP-2」)、骨成形性蛋白9(「BMP-9」)、補體組分5a(「C5a」)、細胞自溶酶L、CD200、CD97、趨化素(Chemerin)、腫瘤壞死因子受體超家族成員6B(「DcR3」)、脂肪酸結合蛋白2(「FABP2」)、成纖維細胞活化蛋白、α(「FAP」)、成纖維細胞生長因子19(「FGF-19」)、半乳糖凝集素-3、肝細胞生長因子受體(「HGF R」)、IFN-γα/β R2、胰島素樣生長因子2(「IGF-2」)、胰島素樣生長因子2受體(「IGF-2 R」)、白細胞介素-1受體6(「IL-1R6」)、白細胞介素24(「IL-24」)、白細胞介素33(「IL-33」)、激肽釋放素(Kallikrein) 14、天門冬醯胺醯基內肽酶(「天門冬醯胺內肽酶(Legumain)」)、氧化型低密度脂蛋白受體1(「LOX-1」)、甘露糖結合凝集素(「MBL」)、腦啡肽酶(Neprilysin)(「NEP」)、Notch同系物1、易位相關(果蠅(Drosophila))(「Notch-1」)、腎胚細胞瘤過度表現的蛋白(「NOV」)、骨活化素(Osteoactivin)、計劃性細胞死亡蛋白1(「PD-1」)、N-乙醯基胞壁醯基-L-丙胺酸醯胺酶(「PGRP-5」)、絲胺酸蛋白酶抑制劑(Serpin) A4、分泌型捲曲相關蛋白3(「sFRP-3」)、血栓調節蛋白(Thrombomodulin)、Toll樣受體2(「TLR2」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員10A(「TRAIL Rl」)、運鐵蛋白(「TRF」)、WIF-lACE-2、白蛋白、AMICA、血管生成素4、B細胞活化因子(「BAFF」)、碳水化合物抗原19-9(「CA19-9」)、CD 163、叢生蛋白(Clusterin)、CRT AM、趨化因子(C-X-C模體)配位基14(「CXCL14」)、胱抑素(Cystatin)C、核心蛋白聚糖(Decorin)(「DCN」)、Dickkopf相關蛋白3(「Dkk-3」)、δ樣蛋白質1(「DLL1」)、胎球蛋白(Fetuin)A、肝素結合生長因子1(「aFGF」)、葉酸受體α(「FOLR1」)、弗林蛋白酶(Furin)、GPCR相關分選蛋白1(「GASP-1」)、GPCR相關分選蛋白2(「GASP-2」)、粒細胞群落刺激因子受體(「GCSF R」)、絲胺酸蛋白酶海普森(「HAI-2」)、白細胞介素-17B受體(「IL-17B R」)、白細胞介素27(「IL-27」)、淋巴細胞活化基因3(「LAG-3」)、缺脂脂蛋白A-V(「LDL R」)、胃蛋白酶原I、視黃醇結合蛋白4(「RBP4」)、SOST、類肝素硫酸蛋白聚糖(「共結合蛋白聚糖-1(Syndecan-1)」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員13B(「TACI」)、組織因子通路抑制劑(「TFPI」)、TSP-1、腫瘤壞死因子受體超家族成員10b(「TRAIL R2」)、TRANCE、肌鈣蛋白I(Troponin I)、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑(「uPA」)、鈣黏蛋白5、2型或VE-鈣黏蛋白(血管內皮)(還稱為CD144,「VE-鈣黏蛋白」)、WNTl可誘導型信號傳導通路蛋白1(「WISP-1」)及核因子κ B的受體活化劑(「RANK」)。
在一些實施方式中,癌症治療劑係抗癌症化合物。示例性抗癌症化合物包括但不限於阿侖單抗(Campath®)、阿利維A酸(Panretin®)、阿那曲唑(Arimidex®)、貝伐單抗(Avastin®)、貝沙羅汀(Targretin®)、硼替佐米(Velcade®)、博舒替尼(Bosulif®)、本妥昔單抗(Adcetris®)、卡巴坦尼(Cometriq™)、卡菲佐米(Kyprolis™)、西妥昔單抗(Erbitux®)、克裡唑蒂尼(Xalkori®)、達沙替尼(Sprycel®)、地尼介白素(Ontak®)、鹽酸埃羅替尼(Tarceva®)、依維莫司(Afinitor®)、依西美坦(Aromasin®)、氟維司群(Faslodex®)、吉非替尼(Iressa®)、替坦異貝莫單抗(Zevalin®)、甲磺酸伊馬替尼(Gleevec®)、伊匹單抗(Yervoy™)、二對甲苯磺酸拉帕替尼(Tykerb®)、來曲唑(Femara®)、尼洛替尼(Tasigna®)、奧法木單抗(Arzerra®)、帕尼單抗(Vectibix®)、鹽酸帕唑帕尼(Votrient®)、帕妥珠單抗(Perjeta™)、普拉曲沙(Folotyn®)、瑞戈非尼(Stivarga®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、羅米地辛(Istodax®)、甲苯磺酸索拉非尼(Nexavar®)、蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)、他莫昔芬、西羅莫司(Torisel®)、托瑞米芬(Fareston®)、托西莫單抗及131I-托西莫單抗(Bexxar®)、曲妥珠單抗(Herceptin®)、維甲酸(Vesanoid®)、凡德他尼(Caprelsa®)、威羅菲尼(Zelboraf®)、伏立諾他(Zolinza®)及阿柏西普(Zaltrap®)。
修飾調節基因表現及其他細胞功能的蛋白質的功能的示例性抗癌症化合物(例如,HDAC抑制劑,類視黃醇受體配位基)係伏立諾他(Zolinza®)、貝沙羅汀(Targretin®)及羅米地辛(Istodax®)、阿利維A酸(Panretin®)及維甲酸(Vesanoid®)。
誘導細胞凋亡的示例性抗癌症化合物(例如,蛋白酶體抑制劑,葉酸拮抗劑)係硼替佐米(Velcade®)、卡菲佐米(Kyprolis™)及普拉曲沙(Folotyn®)。
增加抗腫瘤免疫反應的示例性抗癌症化合物(例如,抗CD20、抗CD52;抗細胞毒性T-淋巴細胞相關抗原-4)係利妥昔單抗(Rituxan®)、阿侖單抗(Campath®)、奧法木單抗(Arzerra®)及伊匹單抗(Yervoy™)。
將毒劑遞送至癌細胞的示例性抗癌症化合物(例如,抗CD20-放射性核素融合物;IL-2-白喉毒素融合物;抗CD30-單甲基澳瑞他汀E(MMAE)-融合物)係托西莫單抗及131I-托西莫單抗(Bexxar®)及替坦異貝莫單抗(Zevalin®)、地尼介白素(Ontak®)及本妥昔單抗(Adcetris®)。
其他示例性抗癌症化合物係小分子抑制劑及其結合物,例如,Janus激酶、ALK、Bcl-2、PARP、PI3K、VEGF受體、Braf、MEK、CDK及HSP90。
示例性基於鉑的抗癌症化合物包括(例如)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、賽特鉑、吡鉑、奈達鉑、三鉑(Triplatin)及脂鉑(Lipoplatin)。適用於治療的其他基於金屬的藥物包括但不限於基於釕的化合物、二茂鐵衍生物、基於鈦的化合物及基於鎵的化合物。
在一些實施方式中,癌症治療劑係包括放射性核素的放射性部分。示例性放射性核素包括但不限於Cr-51、Cs-131、Ce-134、Se-75、Ru-97、I-125、Eu-149、Os-189m、Sb-119、I-123、Ho-161、Sb-117、Ce-139、In-111、Rh-103m、Ga-67、Tl-201、Pd-103、Au-195、Hg-197、Sr-87m、Pt-191、P-33、Er-169、Ru-103、Yb-169、Au-199、Sn-121、Tm-167、Yb-175、In-113m、Sn-113、Lu-177、Rh-105、Sn-117m、Cu-67、Sc-47、Pt-195m、Ce-141、I-131、Tb-161、As-77、Pt-197、Sm-153、Gd-159、Tm-173、Pr-143、Au-198、Tm-170、Re-186、Ag-111、Pd-109、Ga-73、Dy-165、Pm-149、Sn-123、Sr-89、Ho-166、P-32、Re-188、Pr-142、Ir-194、In-114m/In-114及Y-90。
在一些實施方式中,額外治療劑係抗生素。例如,如果檢測疾病相關細菌和/或疾病相關微生物組特徵存在,則可投與抗生素例如以從受試者消除疾病相關細菌。在一些實施方式中,癌症治療劑係抗生素。例如,如果根據本文提供之方法來檢測癌症相關細菌和/或癌症相關微生物組特徵的存在,則可投與抗生素以從受試者消除癌症相關細菌。「抗生素」在廣義上係指能夠抑制或預防細菌感染的化合物。抗生素可以諸多方式(包含根據其用於特定感染的用途、其作用機制、其生物可用性或其靶微生物範圍(例如革蘭氏陰性細菌對革蘭氏陽性細菌、需氧細菌對厭氧細菌等))進行分類且可使用該等方式來殺死宿主的特定區域(「生態位」)中的特定細菌(Leekha等人, 2011. General Principles of Antimicrobial Therapy [抗微生物療法的一般原則]. Mayo Clin Proc.[梅歐醫院院刊] 86(2): 156-167)。在某些實施方式中,可使用抗生素來選擇性靶向特定生態位的細菌。在一些實施方式中,可使用已知治療包括疾病(例如癌症)生態位的特定感染的抗生素來靶向疾病相關微生物(包括所述生態位中的疾病相關細菌)。在其他實施方式中,在固體劑型之後投與抗生素。在一些實施方式中,在固體劑型之前投與抗生素。
在一些方面,可基於殺細菌或細菌抑制特性來選擇抗生素。殺細菌抗生素包含破壞細胞壁(例如,β-內醯胺)、細胞膜(例如,達托黴素(daptomycin))或細菌DNA(例如,氟喹啉酮(fluoroquinolone))的作用機制。細菌抑制劑抑制細菌複製且包含磺醯胺、四環素(tetracycline)及巨環內酯並藉由抑制蛋白質合成來發揮作用。另外,儘管一些藥物可在某些生物體中具有殺細菌性且在其他生物體中具有細菌抑制性,但知曉靶生物體使得熟悉該項技術者可選擇具有適當特性的抗生素。在某些治療條件中,細菌抑制抗生素抑制殺細菌抗生素的活性。因此,在某些實施方式中,並不組合殺細菌抗生素及細菌抑制抗生素。
抗生素包括但不限於胺基糖苷、安莎黴素(ansamycin)、碳頭孢烯(carbacephem)、碳青黴烯(carbapenem)、頭孢菌素(cephalosporin)、糖肽、林可醯胺(lincosamide)、脂肽、巨環內酯、單醯胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、㗁唑啶酮、青黴素(penicillin)、多肽抗生素、喹啉酮(quinolone)、氟喹啉酮、磺醯胺、四環素及抗分枝桿菌化合物及其組合。
胺基糖苷包括但不限於阿米卡星(Amikacin)、建它黴素(Gentamicin)、康黴素(Kanamycin)、新黴素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、妥布黴素(Tobramycin)、巴龍黴素(Paromomycin)及大觀黴素(Spectinomycin)。胺基糖苷可有效抵抗例如革蘭氏陰性細菌(例如大腸桿菌、克雷伯氏菌屬、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)及土倫病法蘭西斯氏菌(Francisella tularensis))且抵抗某些需氧細菌,但對於專性/兼性厭氧菌具有較小有效性。據信,胺基糖苷結合至細菌30S或50S核糖體亞基,從而抑制細菌蛋白合成。
安莎黴素包括但不限於格爾德黴素(Geldanamycin)、除莠黴素(Herbimycin)、利福黴素(Rifamycin)及曲張鏈菌素(Streptovaricin)。據信,格爾德黴素及除莠黴素抑制或改變熱休克蛋白90的功能。
碳頭孢烯包括但不限於氯碳頭孢(Loracarbef)。據信,碳頭孢烯抑制細菌細胞壁合成。
碳青黴烯包括但不限於厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、亞胺培南(Imipenem)/西司他丁(Cilastatin)及美羅培南(Meropenem)。碳青黴烯作為寬譜抗生素對革蘭氏陽性細菌及革蘭氏陰性細菌均具有殺細菌性。據信,碳青黴烯抑制細菌細胞壁合成。
頭孢菌素包括但不限於頭孢羥胺苄(Cefadroxil)、頭孢唑啉(Cefazolin)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢金素(Cefalothin)、頭孢胺苄(Cefalexin)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢托侖(Cefditoren)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢他洛林酯(Ceftaroline fosamil)及頭孢比普(Ceftobiprole)。所選頭孢菌素可效抵抗(例如)革蘭氏陰性細菌及革蘭氏陽性細菌(包含假單胞菌(Pseudomonas)),某些頭孢菌素可有效抵抗甲氧西林(methicillin)抗性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。據信,頭孢菌素藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層的合成來抑制細菌細胞壁合成。
糖肽包括但不限於替考拉寧(Teicoplanin)、萬古黴素(Vancomycin)及特拉萬星(Telavancin)。糖肽可有效抵抗(例如)好氧及厭氧革蘭氏陽性細菌(包含MRSA及艱難梭菌)。據信,糖肽藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層的合成來抑制細菌細胞壁合成。
林可醯胺包括但不限於克林達黴素(Clindamycin)及林可黴素(Lincomycin)。林可醯胺可有效抵抗(例如)厭氧細菌以及葡萄球菌屬(Staphylococcus)及鏈球菌屬(Streptococcus)。據信,林可醯胺結合至細菌50S核糖體亞基,由此抑制細菌蛋白合成。
脂肽包括但不限於達托黴素。脂肽可有效抵抗例如革蘭氏陽性細菌。據信,脂肽結合至細菌膜並引起快速去極化。
巨環內酯包括但不限於阿奇黴素(Azithromycin)、克拉黴素(Clarithromycin)、地紅黴素(Dirithromycin)、紅黴素(Erythromycin)、羅紅黴素(Roxithromycin)、醋竹桃黴素(Troleandomycin)、泰利黴素(Telithromycin)及螺旋黴素(Spiramycin)。巨環內酯可有效抵抗例如鏈球菌屬及支原體屬(
Mycoplasma)。據信,巨環內酯結合至細菌或50S核糖體亞基,由此抑制細菌蛋白合成。
單醯胺菌素包括但不限於胺曲南(Aztreonam)。單醯胺菌素可有效抵抗例如革蘭氏陰性細菌。據信,單醯胺菌素藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層的合成來抑制細菌細胞壁合成。
硝基呋喃包括但不限於呋喃唑酮(Furazolidone)及呋喃妥因(Nitrofurantoin)。
㗁唑啶酮包括但不限於利奈唑胺(Linezolid)、潑斯唑來(Posizolid)、雷得唑來(Radezolid)及特地唑胺(Torezolid)。據信,㗁唑啶酮係蛋白質合成抑制劑。
青黴素包括但不限於阿莫西林(Amoxicillin)、安比西林(Ampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、羧苄青黴素(Carbenicillin)、氯噻青黴素(Cloxacillin)、二氯噻青黴素(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、甲氧西林、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、青黴素G、青黴素V、哌拉西林(Piperacillin)、替莫西林(Temocillin)及替凱西林(Ticarcillin)。青黴素可有效抵抗例如革蘭氏陽性細菌、兼性厭氧菌(例如鏈球菌屬、包柔氏螺旋體屬(
Borrelia)及密螺旋體屬(
Treponema))。據信,青黴素藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層的合成來抑制細菌細胞壁合成。
青黴素組合包括但不限於阿莫西林/克拉維酸鹽(clavulanate)、安比西林/舒巴坦(sulbactam)、哌拉西林/三唑巴坦(tazobactam)及替凱西林/克拉維酸鹽。
多肽抗生素包括但不限於桿菌肽(Bacitracin)、黏菌素(Colistin)及多黏菌素(Polymyxin)B及E。多肽抗生素可有效抵抗例如革蘭氏陰性細菌。據信,某些多肽抗生素抑制涉及細菌細胞壁的肽聚糖層的合成的焦磷酸異戊二烯基酯,而其他多肽抗生素藉由置換細菌相對離子來去穩定細菌外膜。
喹啉酮及氟喹啉酮包括但不限於環丙沙星(Ciprofloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、萘啶酮酸(Nalidixic acid)、諾氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)及替馬沙星(Temafloxacin)。喹啉酮/氟喹啉酮可有效抵抗例如鏈球菌屬及奈瑟菌屬(Neisseria)。據信,喹啉酮/氟喹啉酮抑制細菌DNA旋轉酶或拓撲異構酶IV,由此抑制DNA複製及轉錄。
磺醯胺包括但不限於磺胺米隆(Mafenide)、磺胺醋醯(Sulfacetamide)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀、磺胺地索辛(Sulfadimethoxine)、磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)、磺胺甲㗁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺亞胺基(Sulfanilimide)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺異㗁唑(Sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲㗁唑(Trimethoprim-Sulfamethoxazole)(複方磺胺甲㗁唑(Co-trimoxazole))及磺醯胺基柯衣汀(Sulfonamidochrysoidine)。據信,磺醯胺藉由競爭性抑制二氫蝶酸合成酶來抑制葉酸合成,由此抑制核酸合成。
四環素類包括但不限於地美環素(Demeclocycline)、強力黴素(Doxycycline)、米諾環素(Minocycline)、土黴素(Oxytetracycline)及四環素。四環素可有效抵抗例如革蘭氏陰性細菌。據信,四環素結合至細菌30S核糖體亞基,由此抑制細菌蛋白合成。
抗分枝桿菌化合物包括但不限於氯法齊明(Clofazimine)、胺苯碸(Dapsone)、卷麯黴素(Capreomycin)、環絲胺酸(Cycloserine)、乙胺丁醇(Ethambutol)、乙硫異菸醯胺(Ethionamide)、異菸酸肼(Isoniazid)、吡𠯤醯胺(Pyrazinamide)、利福平(Rifampicin)、利福布汀(Rifabutin)、利福噴丁(Rifapentine)及鏈黴素(Streptomycin)。
合適的抗生素還包含胂凡納明(arsphenamine)、氯黴素(chloramphenicol)、磷黴素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普汀(quinupristin)/達福普汀(dalfopristin)、替吉環素(tigecycline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶-阿莫西林(trimethoprim amoxicillin)/克拉維酸鹽、安比西林/舒巴坦、安福黴素-利托菌素(amphomycin ristocetin)、阿奇黴素、桿菌肽、卜福林(buforin)II、卡波黴素(carbomycin)、殺菌肽(cecropin)Pl、克拉黴素、紅黴素、呋喃唑酮、夫西地酸、夫西地鈉、短桿菌素(gramicidin)、亞胺培南、吲哚菌素(indolicidin)、交沙黴素(josamycin)、馬蓋納尼(magainan)II、甲硝唑(metronidazole)、硝基咪唑、米卡黴素(mikamycin)、變鏈素(mutacin)B-Ny266、變鏈素B-JHl 140、變鏈素J-T8、乳鏈球菌素(nisin)、乳鏈球菌素A、新生黴素(novobiocin)、竹桃黴素(oleandomycin)、奧斯立星(ostreogrycin)、哌拉西林/三唑巴坦、普那黴素(pristinamycin)、雷莫拉寧(ramoplanin)、牛蛙皮膚抗菌肽(ranalexin)、羅伊氏素(reuterin)、利福昔明(rifaximin)、薔薇黴素(rosamicin)、羅沙米星(rosaramicin)、大觀黴素、螺旋黴素、葡萄黴素(staphylomycin)、鏈黴殺陽素(streptogramin)、鏈黴殺陽素A、協同菌素(synergistin)、牛磺羅定(taurolidine)、替考拉寧、泰利黴素、替凱西林/克拉維酸(clavulanic acid)、三乙醯基竹桃黴素(triacetyloleandomycin)、泰洛星(tylosin)、短桿菌酪肽(tyrocidin)、短桿菌素(tyrothricin)、萬古黴素、維馬黴素(vemamycin)及維吉黴素(virginiamycin)。
在一些實施方式中,另外的治療劑係免疫抑制劑、DMARD、止痛藥、類固醇、非類固醇抗炎藥(NSAID)或細胞介素拮抗劑,及其組合。代表性藥劑包括但不限於環孢素、類視黃醇、皮質類固醇、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸衍生物、Cox-2抑制劑、魯美昔布(lumiracoxib)、伊布洛芬(ibuprophen)、水楊酸膽鹼鎂(cholin magnesium salicylate)、非諾洛芬(fenoprofen)、雙水楊酯(salsalate)、二氟苯水楊酸(difunisal)、托美汀(tolmetin)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、伐地考昔(valdecoxib)、依託考昔(etoricoxib)、MK0966;羅非昔布(rofecoxib)、對乙醯胺基酚(acetominophen)、塞來昔布(Celecoxib)、雙氯芬酸(Diclofenac)、曲馬多(tramadol)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、甲芬那酸(mefanamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依託度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹林(aspirin)、伊布洛芬(ibuprophen)、非羅考昔(firocoxib)、胺甲喋呤(methotrexate(MTX))、抗瘧疾藥物(例如,羥基氯喹(hydroxychloroquine)及氯喹(chloroquine))、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、來氟米特(Leflunomide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢素(cyclosporin)、金鹽(gold salt)、米諾環素(minocycline)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、D-青黴胺(D-penicillamine)、米諾環素(minocycline)、金諾芬(auranofin)、他克莫司(tacrolimus)、硫代苯酸金鈉(myocrisin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、TNF α拮抗劑(例如,TNF α拮抗劑或TNF α受體拮抗劑),例如,阿達木單抗(Humira®)、依那西普(Enbrel®)、英夫利昔單抗(Remicade®;TA-650)、聚乙二醇賽妥珠單抗(Cimzia®;CDP870)、戈利木單抗(Simpom®;CNTO 148)、阿那白滯素(Kineret®)、利妥昔單抗(Rituxan®;MabThera®)、阿巴西普(Orencia®)、托珠單抗(RoActemra /Actemra®)、整合素拮抗劑(TYSABRI®(那他珠單抗))、IL-1拮抗劑(ACZ885(Ilaris))、阿那白滯素(Kineret®))、CD4拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-20拮抗劑、IL-6拮抗劑、BLyS拮抗劑(例如,阿塞西普、Benlysta®/ LymphoStat-B®(貝利木單抗))、p38抑制劑、CD20拮抗劑(奧瑞珠單抗(Ocrelizumab)、奧法木單抗(Arzerra®))、干擾素γ拮抗劑(芳妥珠單抗(Fontolizumab))、潑尼松龍(prednisolone)、強的松(Prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、皮質醇(Cortisol)、可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasome)、氟氫可的松(fludrocortisone)、去氧皮質酮(deoxycorticosterone)、醛固酮(aldosterone)、強力黴素(Doxycycline)、萬古黴素(vancomycin)、吡格列酮(pioglitazone)、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、Oncoxin + Viusid、TwHF、甲氧沙林(Methoxsalen)、維生素D-麥角鈣化醇(Vitamin D - ergocalciferol)、米那普侖(Milnacipran)、紫杉醇(Paclitaxel)、羅西格塔松(rosig tazone)、他克莫司(Tacrolimus)(Prograf®)、RADOOl、拉帕蒙(rapamune)、雷帕黴素(rapamycin)、福斯馬替尼(fostamatinib)、芬太尼(Fentanyl)、XOMA 052、福斯馬替尼二鈉(Fostamatinib disodium)、羅格列酮(rosightazone)、薑黃素(Curcumin)(Longvida™)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、馬拉韋羅(Maraviroc)、雷米普利(ramipnl)、米那普侖(Milnacipran)、考前列酮(Cobiprostone)、生長激素(somatropin)、tgAAC94基因治療媒劑、MK0359、GW856553、埃索美拉唑(esomeprazole)、依維莫司(everolimus)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、JAKl及JAK2抑制劑、泛JAK抑制劑,例如,四環吡啶酮6(P6)、325、PF-956980、狄諾塞麥(denosumab)、IL-6拮抗劑、CD20拮抗劑、CTLA4拮抗劑、IL-8拮抗劑、IL-21拮抗劑、IL-22拮抗劑、整合素拮抗劑(Tysarbri®(那他珠單抗))、VGEF拮抗劑、CXCL拮抗劑、MMP拮抗劑、防禦素拮抗劑、IL-1拮抗劑(包括IL-1 β拮抗劑),及IL-23拮抗劑(例如,受體誘捕物、拮抗性抗體等)。
在一些實施方式中,另外的治療劑係免疫抑制劑。免疫抑制劑的實例包括但不限於皮質類固醇激素、美沙拉𠯤(mesalazine)、美沙拉明(mesalamine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、柳氮磺胺吡啶衍生物、免疫抑制藥物、環孢素A、巰基嘌呤、硫唑嘌呤(azathiopurine)、強的松、胺甲喋呤、抗組胺藥、糖皮質激素、腎上腺素、茶鹼、色甘酸鈉、抗白三烯、用於鼻炎的抗膽鹼能藥物、TLR拮抗劑、發炎體抑制劑、抗膽鹼能解充血劑、肥大細胞穩定劑、單株抗IgE抗體、疫苗(例如,用於其中使過敏原的量逐漸增加的接種疫苗的疫苗)、細胞介素抑制劑(如抗IL-6抗體)、TNF抑制劑(如英夫利昔單抗、阿達木單抗、聚乙二醇賽妥珠單抗、戈利木單抗或依那西普及其組合)。
在一些實施方式中,另外的治療劑係RNA分子,例如雙股RNA。
在一些實施方式中,另外的治療劑係反義寡核苷酸。
投與
在某些方面,本文提供了向受試者遞送本文所述之藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型之方法。在本文提供之方法的一些實施方式中,包含細菌的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型與另外的治療劑的投與聯合投與。在一些實施方式中,在藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型中,藥物製劑與另外的治療劑共同配製。在一些實施方式中,藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型與另外的治療劑共同投與。在一些實施方式中,在投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型之前(例如之前約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分鐘,之前約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小時,或之前約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天),向受試者投與另外的治療劑。在一些實施方式中,在投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型之後(例如之後約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分鐘,之後約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小時,或之後約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天),向受試者投與另外的治療劑。在一些實施方式中,使用相同遞送模式來遞送藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型及另外的治療劑。在一些實施方式中,使用不同遞送模式來投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型及另外的治療劑。例如,在一些實施方式中,經口投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型,而經由注射(例如靜脈內、肌內和/或腫瘤內注射)投與另外的治療劑。
在某些實施方式中,本文所述之藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可與任一其他常規抗癌治療(例如放射療法及腫瘤手術切除術)聯合投與。該等治療可在需要和/或指示時應用且可發生於投與本文所述之藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型之前、同時或之後。
劑量方案可為各種方法及量中的任一者,且可由熟悉該項技術者根據已知臨床因素來確定。如醫學領域中已知,任一患者的劑量可取決於許多因素,包括受試者物種、大小、體表面積、年齡、性別、免疫能力及總體健康狀況、有待投與的特定微生物、持續時間及投與途徑、疾病種類及階段(例如腫瘤大小)及其他化合物(例如同時或近乎同時投與的藥物)。除上述因素外,該等水平可受微生物感染性及微生物性質影響,如可由熟悉該項技術者所確定。在本發明之方法中,微生物的適當最小劑量水平可為足夠使微生物存活、生長及複製的水平。可根據劑型、投與途徑、靶疾病的程度或階段等來適當地設定或調節本文描述的藥物製劑(例如呈固體劑型)的劑量。
在一些實施方式中,向受試者投與的劑量足以預防疾病(例如,自體免疫性疾病、炎性疾病、代謝性疾病、生態失調或癌症)、延遲其發作或減緩或停止其進展,或減輕疾病的一個或多個症狀。熟悉該項技術者將認識到,劑量將取決於多種因素,包含所採用特定藥劑(例如藥物製劑)的強度以及受試者的年齡、物種、病症及體重。還根據以下因素來確定劑量大小:投與途徑、時機及頻率以及可伴隨投與特定藥物製劑的任何不良副作用的存在、性質及程度及期望的生理學效果。
可藉由熟悉該項技術者已知的常規範圍探測技術來確定合適的劑量及劑量方案。通常,以不超過化合物最佳劑量的較小劑量開始治療。然後,以小增量增加劑量直至達到該狀況下的最佳效果為止。有效劑量及治療方案可藉由常規及常規方式來確定,例如,其中在實驗室動物中以低劑量開始且然後增加劑量,同時監測效果,且還系統地改變劑量方案。通常使用動物研究來測定每千克重量的生物活性藥劑的最大可耐受劑量(「MTD」)。熟悉該項技術者通常在其他物種(包含人)中外推劑量以達到功效,同時避免毒性。
根據上文,在治療應用中,根據本發明使用的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型的劑量取決於以下因素有所變化:活性劑,接受患者的年齡、體重及臨床狀況及投與療法的臨床醫師或從業人員的經歷及判斷,以及影響所選劑量的其他因素。例如,對於癌症治療,劑量應足以導致減緩腫瘤的生長,較佳的是使腫瘤的生長消退,並且最較佳的是使癌症完全消退,或者轉移的大小或數目減小。再如,劑量應足以導致減緩受試者的正在治療的疾病的進展,較佳的是改善受試者的正在治療的疾病的一個或多個症狀。
分開投與可包括任何數量的兩次或更多次投與,包括二、三、四、五或六次投與。熟悉該項技術者可容易地根據本領域中已知的用於監測治療方法之方法及本文提供的其他監測方法確定有待進行的投與次數或進行一次或多次另外的投與的需求性。因此,本文提供之方法包括向受試者提供藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型的一次或多次投與之方法,其中可藉由監測受試者且基於監測結果測定是否提供一次或多次另外的投與來確定投與次數。可基於各種監測結果決定是否提供一次或多次另外的投與。
投與間的時間段可為各個時間段中的任一者。投與間的時間段可隨各種因素中的任一者而變化,包括監測步驟(如關於投與次數所描述的)、受試者建立免疫反應的時間段。在一個實例中,時間段可隨受試者建立免疫反應的時間段而變化;例如,時間段可大於受試者建立免疫反應的時間段,如大於約一週、大於約十天、大於約兩週或大於約一個月;在另一個實例中,時間段可不超過受試者建立免疫反應的時間段,如不超過約一週、不超過約十天、不超過約兩週或不超過約一個月。
在一些實施方式中,另外的治療劑與本文描述的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型的組合的遞送減少另外的治療劑的不利影響和/或改善另外的治療劑的功效。
本文所述之另外的治療劑的有效劑量係針對特定受試者、組成物及投與模式有效達成所需治療劑反應且對受試者的毒性最小的另外的治療劑的量。可使用本文所述之方法來鑒別有效劑量水平且將取決於多種藥物動力學因素,包含所投與特定組成物或藥劑的活性、投與途徑、投與時間、所採用特定化合物的排泄速率、治療持續時間、與所採用特定組成物組合使用的其他藥物、化合物和/或材料、所治療受試者的年齡、性別、體重、病症、總體健康狀況及先前醫學史以及醫學技術中熟知的類似因素。一般而言,另外的治療劑的有效劑量將是該另外的治療劑的量,其為有效產生治療效應的最低劑量。通常這樣的有效劑量將取決於上文所述之該等因素。
另外的治療劑的毒性係受試者在治療期間及治療之後經受的不利效應的程度。與另外的治療劑毒性相關的不良事件可以包括但不限於:腹痛、酸消化不良、酸回流、過敏反應、禿髮、全身性過敏反應、貧血、焦慮、食欲不振、關節痛、乏力、運動失調、氮質血症、失去平衡、骨痛、出血、血凝塊、低血壓、血壓升高、呼吸困難、支氣管炎、淤血、白血球計數降低、紅血球計數降低、血小板計數降低、心臟毒性、膀胱炎、出血性膀胱炎、心律不整、心瓣膜疾病、心肌病、冠狀動脈疾病、白內障、中樞神經毒性、認知障礙、意識模糊、結膜炎、便秘、咳嗽、痙攣、膀胱炎、深層靜脈栓塞、脫水、抑鬱、腹瀉、眩暈、口乾、皮膚乾燥、消化不良、呼吸困難(dyspnea)、水腫、電解質不平衡、食道炎、疲乏、生育力喪失、發燒、胃腸積氣、面紅、胃逆流、胃食道逆流病、生殖器疼痛、粒細胞減少症、男子女乳症、青光眼、脫髮、手足綜合症、頭痛、聽覺損失、心臟衰竭、心悸、胃灼熱、血腫、出血性膀胱炎、肝毒性、高澱粉酶血症、高鈣血症、高氯血症、高糖血症、高鉀血症、高脂血症、高鎂血症、高鈉血症、高磷酸鹽血症、色素過多、高三酸甘油酯血症、高尿酸血症、低白蛋白血症、低鈣血症、低氯血症、低血糖症、低鉀血症、低鎂血症、低鈉血症、低磷酸鹽血症、陽萎、感染、注射部位反應、失眠、缺鐵、瘙癢、關節痛、腎衰竭、白血球減少症、肝功能障礙、失憶、閉經、口瘡、黏膜炎、肌肉痛、肌痛、骨髓抑制、心肌炎、嗜中性白血球減少性發燒、噁心、腎毒性、嗜中性白血球減少症、流鼻血、麻木、耳毒性、疼痛、手足綜合症(palmar-plantar erythrodysesthesia)、全部血球減少症、心包炎、周邊神經病變、咽炎、畏光、光敏感、肺炎(pneumonia)、局限性肺炎(pneumonitis)、蛋白尿、肺血栓、肺性纖維化、肺毒性、皮疹、心跳加快、直腸出血、坐立不安、鼻炎、癲癇、呼吸短促、鼻竇炎、血小板減少症、耳鳴、泌尿道感染、陰道出血、陰道乾燥、眩暈、水滯留(water retention)、無力、體重減輕、體重增加及口乾症(xerostomia)。一般而言,如果經由療法所達到的受試者益處勝過受試者因療法所經歷的不良事件,則毒性係可接受的。
免疫障礙
在一些實施方式中,本文所述之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型涉及治療或預防與病理學免疫反應相關的疾病或障礙(如自體免疫性疾病、過敏反應和/或炎性疾病)。在一些實施方式中,疾病或障礙係炎性腸病(例如,克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)。在一些實施方式中,疾病或障礙係牛皮癬。在一些實施方式中,疾病或障礙係特應性皮炎。
本文所述之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可用於治療有需要的任何受試者。如本文所用,「有需要的受試者」包括患有與病理學免疫反應相關的疾病或病症(例如,炎性腸病)的任何受試者,及獲得此疾病或病症的可能性更大的任何受試者。
本文所述之藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可例如用於預防或治療(部分或完全減少以下疾病的不利影響)自體免疫性疾病,如慢性炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、穆-韋二氏綜合症(muckle-wells syndrome)、類風濕性關節炎、多發性硬化或橋本病(Hashimoto's disease);過敏性疾病,如食物過敏、花粉熱或氣喘;傳染性疾病,如艱難梭菌感染;炎性疾病,如TNF介導的炎性疾病(例如,胃腸道炎性疾病,如結腸袋炎(pouchitis);心血管炎性疾病,如動脈粥樣硬化;或炎性肺病,如慢性阻塞性肺疾病);用作用於抑制器官移植中的排斥或其中可能發生組織排斥的其他情況的藥物組成物;用作用於改善免疫功能的補充劑、食物或飲料;或用作用於抑制免疫細胞的增殖或功能的試劑。
在一些實施方式中,本文提供之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可用於治療炎症。在某些實施方式中,身體的任何組織及器官的炎症,包括肌肉骨骼炎症、血管炎症、神經炎症、消化系統炎症、眼部炎症、生殖系統炎症及其他炎症,如下文討論。
肌肉骨骼系統的免疫障礙包括但不限於那些影響骨骼關節(包括手、手腕、肘部、肩部、下巴、脊柱、頸部、臀部、膝蓋、踝部及足部的關節)的病症,及影響將肌肉連接至骨頭的組織(如肌腱)的病症。可用本文所述之方法及組成物治療的此類免疫障礙的實例包括但不限於關節炎(包括,例如,骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、強直性脊柱炎、急性及慢性感染性關節炎、與痛風和假痛風相關的關節炎及幼年特發性關節炎)、肌腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、纖維組織炎(纖維肌痛)、上髁炎、肌炎及骨炎(包括,例如,佩吉特病(Paget's disease)、恥骨炎及囊性纖維性骨炎)。
眼部免疫障礙係指影響眼睛的任何結構(包括眼瞼)的免疫障礙。可用本文所述之方法及組成物治療的眼部免疫障礙的實例包括但不限於瞼緣炎、眼瞼皮膚松垂症、結膜炎、淚腺炎、角膜炎、乾燥性角膜結膜炎(乾眼症)、鞏膜炎、倒睫及眼色素層炎。
可用本文所述之方法及固體劑型治療的神經系統免疫障礙的實例包括但不限於腦炎、格林-巴厘綜合症(Guillain-Barre syndrome)、腦膜炎、神經性肌強直、發作性睡病、多發性硬化、脊髓炎及精神分裂症。可用本文所述之方法及組成物治療的脈管系統或淋巴系統炎症的實例包括但不限於關節硬化、關節炎、靜脈炎、血管炎及淋巴管炎。
可用本文所述之方法及固體劑型治療的消化系統免疫障礙的實例包括但不限於膽管炎、膽囊炎、腸炎、小腸結腸炎、胃炎、腸胃炎、炎性腸病、回腸炎及直腸炎。炎性腸病包括(例如)一組相關病症的某些本領域公認的形式。已知炎性腸病的幾種主要形式,這類障礙中最常見的為克羅恩氏病(區域性腸病,例如,非活性及活性形式)及潰瘍性結腸炎(例如,非活性及活性形式)。另外,炎性腸病涵蓋腸易激綜合症、顯微鏡下結腸炎、淋巴細胞性-漿細胞性腸炎、乳糜瀉、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎及嗜酸性小腸結腸炎。IBD的其他不常見形式包括未確定型結腸炎、偽膜性結腸炎(壞死性結腸炎)、缺血性炎性腸病、白塞氏病(Behcet's disease)、類肉瘤病、硬皮病、IBD相關性發育不良、發育不良相關性團塊或病變及原發性硬化性膽管炎。
可用本文所述之方法及固體劑型治療的生殖系統免疫障礙的實例包括但不限於宮頸炎、絨毛膜羊膜炎、子宮內膜炎、附睾炎、臍炎、卵巢炎、睾丸炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、尿道炎、陰道炎、外陰炎及外陰痛。
本文所述之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可用於治療具有炎性組分的自體免疫性病症。此病症包括但不限於全身性急性播散性禿頭症、白塞氏病、恰加斯氏病(Chagas' disease)、慢性疲勞綜合症、自主神經失調、腦脊髓炎、強直性脊柱炎、再生障礙性貧血、化膿性汗腺炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎、乳糜瀉、克羅恩氏病、1型糖尿病、巨細胞動脈炎、古德帕斯丘綜合症、格雷夫斯病、格林-巴厘綜合症、橋本病、亨諾-許蘭二氏紫斑症(Henoch-Schonlein purpura)、川崎病(Kawasaki's disease)、紅斑狼瘡、顯微鏡下結腸炎、顯微鏡下多動脈炎、混合結締組織病、穆-韋二氏綜合症(Muckle-Wells syndrome)、多發性硬化、重症肌無力、眼陣攣肌陣攣綜合症、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎、天皰瘡、結節性多動脈炎、多肌痛、類風濕性關節炎、萊特爾氏綜合症(Reiter's syndrome)、休葛籣氏綜合症(Sjogren's syndrome)、顳動脈炎、韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、溫熱自體免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、萊姆病(Lyme disease)、局限性硬皮病、牛皮癬、類肉瘤病、硬皮病、潰瘍性結腸炎及白斑病。
本文所述之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可用於治療具有炎性組分的T細胞介導的超敏反應疾病。此類病症包括但不限於接觸性超敏反應、接觸性皮炎(包括由於毒葛引起的接觸性皮炎)、蕁麻疹、皮膚過敏、呼吸道過敏(花粉熱、過敏性鼻炎、屋塵蟎過敏)及麩膠敏感性腸病(乳糜瀉)。
可用本發明之方法及藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型治療的其他免疫病症包括例如闌尾炎、皮炎、皮肌炎、心內膜炎、纖維組織炎、齒齦炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、腎炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎(peritonoitis)、咽炎、胸膜炎、局限性肺炎、前列腺增生症(prostatistis)、腎盂腎炎及口炎(stomatisi)、移植排斥(涉及如腎、肝、心臟、肺、胰臟(例如,胰島細胞)、骨髓、角膜、小腸的器官,同種異體皮膚移植、皮膚同種移植物及心臟瓣膜異種移植、血清病及移植物抗宿主病)、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、急性呼吸窘迫症候群、西紮利氏綜合症(Sexary's syndrome)、先天性腎上腺增生、非化膿性甲狀腺炎、高鈣血症相關癌症、天皰瘡、大皰性皰疹樣皮炎、重度多形紅斑、剝脫性皮炎、脂溢性皮炎、季節性或常年性過敏性鼻炎、支氣管氣喘、接觸性皮炎、特應性皮炎、藥物超敏反應、過敏性結膜炎、角膜炎、眼帶狀皰疹、虹膜炎及虹膜睫狀體炎、脈絡膜視網膜炎、視神經炎、症狀性類肉瘤病、暴發性或散播性肺結核化學療法、成人特發性血小板減少性紫癜、成人繼發性血小板減少症、獲得性(自體免疫性)溶血性貧血症、成人白血病及淋巴瘤、兒童急性白血病、局限性腸炎、自體免疫性血管炎、多發性硬化、慢性阻塞性肺疾病、實體器官移植排斥反應、敗血症。較佳的治療包括以下的治療:移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、多發性硬化、1型糖尿病、氣喘、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、慢性阻塞性肺疾病及伴隨感染病症的炎症(例如,敗血症)。
代謝失調
在一些實施方式中,本文所述之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型涉及治療或預防代謝疾病或障礙,例如II型糖尿病、糖耐量受損、胰島素抵抗、肥胖、高血糖、高胰島素血症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、酮酸中毒、低血糖、血栓性疾病、血脂異常、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或相關疾病。在一些實施方式中,相關疾病係心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、腎病、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、皮膚病、消化不良或水腫。在一些實施方式中,本文所述之方法和藥物組成物涉及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治療。
本文所述之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可用於治療有需要的任何受試者。如本文所用,「有需要的受試者」包括患有代謝疾病或障礙的任何受試者,以及獲得這種疾病或障礙的可能性更大的任何受試者。
本文所述之藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可用於例如預防或治療代謝疾病(部分或完全地減少代謝疾病的不利影響),該代謝疾病係例如II型糖尿病、糖耐量受損、胰島素抵抗、肥胖、高血糖、高胰島素血症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、酮酸中毒、低血糖、血栓性疾病、血脂異常、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或相關疾病。在一些實施方式中,相關疾病係心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、腎病、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、皮膚病、消化不良或水腫。
癌症
在一些實施方式中,本文所述之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型涉及癌症治療。在一些實施方式中,任何癌症可使用本文所述之方法治療。可藉由本文所述之方法及藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型治療的癌症的實例包括但不限於來自以下的癌細胞:膀胱、血液、骨頭、骨髓、腦、乳房、結腸、食道、胃腸、牙齦、頭、腎、肝、肺、鼻咽、頸、卵巢、前列腺、皮膚、胃、睪丸、舌頭或子宮。另外,癌症可特定地是下列組織學類型,但其不限於這類類型:贅瘤,惡性;癌;癌,未分化;巨大及梭細胞癌;小細胞癌;乳頭狀癌;鱗狀細胞癌;淋巴上皮癌;基底細胞癌(basal cell carcinoma);毛髮基質(pilomatrix)癌;移行細胞癌;乳頭狀移行細胞癌;腺癌;胃泌素瘤,惡性;膽管癌;肝細胞癌;肝細胞癌合併膽管癌;小梁腺癌;腺樣囊性癌;腺瘤息肉的腺癌;腺癌,家族性結腸息肉;實體癌;類癌瘤,惡性;細支氣管肺泡(branchiolo-alveolar)腺癌;乳頭狀腺癌;嫌色細胞癌;嗜酸性細胞癌;嗜酸性腺癌;嗜鹼性粒細胞癌;透明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾泡性腺癌;乳頭狀及濾泡性腺癌;非包膜性硬化性癌;腎上腺皮質癌;子宮內膜樣癌;皮膚附器癌;頂漿(apocrine)腺癌;皮脂腺癌;耵聹(ceruminous)腺癌;黏液表皮樣癌;囊腺癌;乳頭狀囊腺癌;乳頭狀漿液性囊腺癌;黏液性囊腺癌;黏液性腺癌;戒環細胞癌;浸潤性導管癌;髓樣癌;小葉癌;炎性癌;佩吉特氏病,乳房;腺泡細胞癌;腺鱗癌;腺癌與鱗狀轉移瘤(adenocarcinoma w/squamous metaplasia);胸腺瘤,惡性;卵巢間質瘤,惡性;卵泡膜細胞瘤(thecoma),惡性;粒層細胞瘤,惡性;及成釉細胞瘤,惡性;賽特利氏(sertoli)細胞癌;睾丸間質細胞(leydig cell)瘤,惡性;脂質細胞瘤,惡性;副神經節瘤,惡性;乳房外副神經節瘤,惡性;嗜鉻細胞瘤;血管球肉瘤(glomangiosarcoma);惡性黑色素瘤;無色素性黑色素瘤;淺表擴散性黑色素瘤;巨大色素痣中的惡性黑色素瘤;上皮樣細胞黑色素瘤;藍痣,惡性;肉瘤;纖維肉瘤;纖維組織細胞瘤,惡性;黏液肉瘤;脂肉瘤(liposarcoma);平滑肌肉瘤;橫紋肌肉瘤;胚胎性橫紋肌肉瘤;肺泡橫紋肌肉瘤;基質肉瘤;混合瘤,惡性;苗勒氏混合瘤(mullerian mixed tumor);腎母細胞瘤;肝母細胞瘤;癌肉瘤;間質瘤,惡性;布倫納瘤(brenner tumor),惡性;葉狀瘤,惡性;滑膜肉瘤;間皮瘤,惡性;無性細胞瘤;胚胎性癌;畸胎瘤,惡性;卵巢甲狀腺瘤,惡性;絨毛膜癌;中腎瘤,惡性;血管肉瘤;血管內皮瘤,惡性;卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma);血管外皮細胞瘤,惡性;淋巴管肉瘤;骨肉瘤;近皮質骨肉瘤;軟骨肉瘤;軟骨胚細胞瘤,惡性;間葉細胞軟骨肉瘤;骨巨細胞瘤;尤因肉瘤(ewing's sarcoma);齒源性腫瘤,惡性;釉質母細胞齒源性瘤;釉質母細胞瘤,惡性;釉質母細胞纖維肉瘤;松果體瘤,惡性;脊索瘤;神經膠質瘤,惡性;室管膜瘤;星形細胞瘤;原漿性星形細胞瘤;纖維性星形細胞瘤;星形母細胞瘤;膠質母細胞瘤;少突神經膠質瘤;少突膠質母細胞瘤;原始神經外胚葉腫瘤;小腦肉瘤;節細胞母細胞瘤;神經母細胞瘤;視網膜母細胞瘤;嗅神經源性腫瘤;腦膜瘤,惡性;神經纖維肉瘤;神經鞘瘤,惡性;顆粒細胞瘤,惡性;惡性淋巴瘤;何傑金氏病(Hodgkin’s Disease);何傑金氏淋巴瘤;副肉芽腫;小淋巴細胞性惡性淋巴瘤;彌漫性大細胞惡性淋巴瘤;濾泡型惡性淋巴瘤;蕈樣真菌病;其他指定非何傑金氏淋巴瘤;惡性組織細胞增生症;多發性骨髓瘤;肥大細胞肉瘤;免疫增殖性小腸病;白血病;淋巴樣白血病;漿細胞白血病;紅白血病;淋巴肉瘤細胞白血病;髓樣白血病;嗜鹼性白血病;嗜酸性粒細胞白血病;單核細胞白血病;肥大細胞白血病;巨核細胞性白血病;髓樣肉瘤;及毛細胞白血病。
在一些實施方式中,癌症包括乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)。
在一些實施方式中,癌症包括結直腸癌(例如,微衛星穩定(MSS)結直腸癌)。
在一些實施方式中,癌症包含腎細胞癌。
在一些實施方式中,癌症包含肺癌(例如,非小細胞肺癌)。
在一些實施方式中,癌症包含膀胱癌。
在一些實施方式中,癌症包含胃食管癌。
在一些實施方式中,本文提供之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型涉及白血病的治療。術語「白血病」在廣義上包括造血器官/系統的進展性、惡性疾病且其特徵通常在於白血球及其先質在血液及骨髓中的異常增殖及發育。白血病疾病的非限制性實例包括急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、非白血性白血病、白血球增多性白血病、嗜鹼粒細胞白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚細胞性白血病、嗜酸性粒細胞性白血病、格羅斯氏白血病(Gross' leukemia)、裡德爾細胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、幹細胞白血病、亞白血病性白血病、未分化細胞白血病、毛細胞白血病、成血細胞性白血病(hemoblastic leukemia)、成血胚細胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核細胞性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞性白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓細胞性白血病、骨髓性粒細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、內格利白血病(Naegeli leukemia)、漿細胞白血病、漿細胞性白血病及前骨髓細胞性白血病。
在一些實施方式中,本文提供之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型涉及癌治療。術語「癌」係指上皮細胞的惡性生長,該等上皮細胞往往浸潤環繞組織和/或抑制生理學及非生理學細胞死亡信號並產生轉移。癌的非限制性示例性類型包含腺泡癌、腺泡樣癌、腺囊樣癌、腺樣囊性癌、腺癌(carcinoma adenomatosum)、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、基底細胞樣癌、基底鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠狀癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、導管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、腦狀癌(encephaloid carcinoma)、表皮樣癌、腺樣上皮細胞癌、外植癌、潰瘍性癌、纖維癌、膠狀癌(gelatiniform carcinoma)、膠樣癌(gelatinous carcinoma)、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、印戒細胞癌(signet-ring cell carcinoma)、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭形細胞癌、髓狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌(string carcinoma)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectaticum)、毛細管擴張性癌(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、塊狀癌、結節性皮癌、疣狀癌、絨毛狀癌、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺體癌(glandular carcinoma)、粒層細胞癌、毛基質細胞癌(hair-matrix carcinoma)、血樣癌、肝細胞癌、許特耳細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻質狀癌、腎上腺樣癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克羅姆佩柯赫爾氏腫瘤(Krompecher's carcinoma)、庫爾契茨基氏細胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌、豆狀癌(lenticular carcinoma)、豆樣癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌、淋巴上皮癌、髓樣癌、髓質癌、黑色素癌、軟癌、黏液性癌(mucinous carcinoma)、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌(carcinoma mucocellulare)、黏液表皮樣癌、黏膜癌(carcinoma mucosum)、黏膜性癌(mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥狀細胞癌、骨化性癌、骨質癌(osteoid carcinoma)、乳頭狀癌、門靜脈周癌、浸潤前癌、棘細胞癌、糜爛性癌、腎臟的腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬性癌(scirrhous carcinoma)及陰囊癌(carcinoma scroti)。
在一些實施方式中,本文提供之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型涉及肉瘤的治療。術語「肉瘤」通常是指如胚胎結締組織等物質組成的腫瘤且通常由包埋於原纖維、異質或均質物質中的緊密堆積細胞構成。肉瘤包括但不限於軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing' s sarcoma)、筋膜肉瘤、成纖維細胞性肉瘤、巨細胞肉瘤、艾伯內西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、釉質母細胞肉瘤、葡萄形肉瘤、綠色肉瘤、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤肉瘤(Wilms' tumor sarcoma)、粒細胞肉瘤、何傑金氏肉瘤(Hodgkin's sarcoma)、特發性多發性色素沈著出血性肉瘤、B細胞免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞免疫母細胞肉瘤、晏森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫普弗細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨周肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤及毛細血管擴張性肉瘤。
可使用本文所述之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型治療的另外的示例性腫瘤包括何傑金氏病(Hodgkin’s Disease)、非何傑金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、小細胞肺腫瘤、原發性腦腫瘤、胃癌、大腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、癌前皮膚病變、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮頸癌、子宮內膜癌、漿細胞瘤、結直腸癌、直腸癌及腎上腺皮質癌。
在一些實施方式中,所治療的癌症係黑色素瘤。術語「黑色素瘤」意指源自皮膚及其他器官的黑色素細胞系統的腫瘤。黑色素瘤的非限制性實例係哈-巴二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年型黑色素瘤、惡性小痣性痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克勞德曼氏黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、結節性黑色素瘤甲下黑色素瘤及淺表擴展性黑色素瘤。
可使用本文所述之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型治療的腫瘤的特定類別包括淋巴組織增生性疾病、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、大腸癌、胰臟癌、甲狀腺癌、頭頸癌、中樞神經系統的癌症、外周神經系統的癌症、皮膚癌、腎癌、及所有上述的轉移。特定類型的腫瘤包含肝細胞癌、肝細胞瘤、肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、食管癌、甲狀腺癌、惡性神經節瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌內皮肉瘤、侵襲性導管癌、乳頭狀腺癌、黑色素瘤、肺鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌(充分分化、中等分化、分化不良或未分化)、支氣管肺泡癌、腎細胞癌、腎上腺樣瘤、腎上腺樣腺癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯氏腫瘤、睾丸腫瘤、肺癌(包含小細胞肺癌、非小細胞肺癌及大細胞肺癌)、膀胱癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、大腸癌、直腸癌、血液系統惡性腫瘤(包含所有類型的白血病及淋巴瘤,包含:急性髓性白血病、急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、肥大細胞白血病、多發性骨髓瘤、髓樣淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結直腸癌及直腸癌。
某些實施方式中所治療的癌症還包括癌前病灶,例如光化性角化病(日光性角化病)、莫耳痣(發育異常痣)、光化性唇炎(農夫唇)、皮角、巴瑞特氏食管症(Barrett's esophagus)、萎縮性胃炎、先天性角化不良、缺鐵性咽下困難、扁平苔蘚、口腔黏膜下纖維化、光化性(日光性)彈性組織變性及宮頸發育不良。
一些實施方式中所治療的癌症包含非癌性或良性腫瘤,例如內胚層、外胚層或間質起源的腫瘤,包括但不限於膽管瘤、結腸息肉、腺瘤、乳頭瘤、囊腺瘤、肝細胞腺瘤、葡萄胎、腎小管腺瘤、鱗狀細胞乳頭瘤、胃息肉、血管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤、纖維瘤、淋巴管瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、星形細胞瘤、痣、腦膜瘤及神經節瘤。
其他疾病及障礙
在一些實施方式中,本文所述之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型涉及肝病治療。此類疾病包括但不限於先天性肝內膽管發育不良征(Alagille Syndrome)、酒精相關肝病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自體免疫性肝炎、良性肝腫瘤、膽管閉鎖、肝硬化、半乳糖血症、吉伯特綜合症、血色素沈著病、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、肝性腦病、妊娠期肝內膽汁淤積症(ICP)、溶酶體酸脂肪酶缺乏症(LAL-D)、肝囊腫、肝癌、新生兒黃疸、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、瑞氏綜合症(Reye Syndrome)、I型糖原貯積症及威爾森病(Wilson Disease)。
本文所述之方法和藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可用於治療神經退行性及神經性疾病。在某些實施方式中,神經退行性和/或神經性疾病係巴金森氏病、阿茲海默氏症、朊病毒病、亨廷頓病、運動神經元疾病(MND)、脊髓小腦共濟失調、脊髓性肌萎縮症、肌張力障礙、特發性顱內高壓、癲癇、神經系統疾病、中樞神經系統疾病、運動障礙、多發性硬化、腦病、周圍神經病變或術後認知功能障礙。
生態失調
近年來,越來越清楚的是,腸道微生物組(也稱為「腸道微生物群」)可藉由微生物對宿主的免疫細胞和其他細胞的活性以及影響(局部和/或遠端)對個體健康產生顯著影響(Walker, W.A., Dysbiosis [生態失調].The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology [胃腸道病理生理學中的微生物].第25章.2017;Weiss和Thierry, Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis[腸道生態失調的機制和後果].
Cellular and Molecular Life Sciences[細胞與分子生命科學].(2017) 74(16):2959-2977.Zurich Open Repository and Archive [蘇黎世開放存儲庫和檔案館], doi: https: //Doi.org/10.1007/s00018-017-2509-x))。
健康的宿主腸道微生物組穩態有時被稱為「生態平衡」或「正常生態」,而宿主微生物組的組成和/或其多樣性的有害變化可能導致微生物組的不健康失衡,或「生態失調」(Hooks和O'Malley.Dysbiosis and its discontents [生態失調及其缺憾]. American Society for Microbiology [美國微生物學會]. 2017年10月.第8卷.第5期. mBio 8: e01492-17. https: //doi.org/10.1128/mBio.01492-17)。當微生物組穩態喪失或減弱時,可能會發生生態失調以及相關的局部或遠端宿主發炎或免疫效應,從而導致:對病原體的敏感性增加;宿主細菌代謝活性改變;誘導宿主促炎活性和/或降低宿主抗炎活性。這樣的效應部分地由宿主免疫細胞(例如,T細胞、樹突細胞、肥大細胞、NK細胞、腸上皮淋巴細胞(IEC)、巨噬細胞和吞噬細胞)和細胞介素,以及由這樣的細胞和其它宿主細胞釋放的其他物質之間的相互作用介導。
生態失調可能發生在胃腸道內(「胃腸道生態失調」或「腸道生態失調」),或者可能發生在胃腸道管腔外(「遠端生態失調」)。胃腸生態失調通常與腸上皮屏障完整性降低、緊密連接完整性降低和腸通透性增加有關。Citi, S. Intestinal Barriers protect against disease [腸屏障可預防疾病],
Science[科學] 359:1098-99 (2018);Srinivasan等人, TEER measurement techniques for in vitro barrier model systems [用於體外屏障模型系統的TEER測量技術].
J. Lab.Autom[實驗室自動化雜誌]
.20:107-126 (2015)。胃腸生態失調可以在胃腸道內外產生生理和免疫作用。
生態失調的存在已與多種疾病和病症相關,包括:感染,癌症,自體免疫性疾病(例如全身性紅斑狼瘡(SLE))或炎性疾病(例如功能性胃腸疾病如炎症性腸病(IBD),潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病),神經炎性疾病(例如多發性硬化症),移植性疾病(例如移植物抗宿主病),脂肪性肝病,I型糖尿病,類風濕性關節炎,乾燥綜合症,乳糜瀉,囊性纖維化,慢性阻塞性肺疾病(COPD)和其他與免疫功能障礙相關的疾病和病症。Lynch等人, The Human Microbiome in Health and Disease [健康與疾病中的人類微生物組],
N. Engl. J. Med[新英格蘭醫學雜誌]
.375:2369-79 (2016),Carding等人, Dysbiosis of the gut microbiota in disease [疾病中腸道微生物群的生態失調].
Microb.Ecol.Health Dis[微生物生態與健康疾病]
.(2015); 26: 10: 3402/mehd.v26.2619;Levy等人, Dysbiosis and the Immune System [生態失調和免疫系統], Nature Reviews Immunology [自然評論免疫學] 17:219 (2017年4月)。
本文所揭露的示例性藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可以藉由修飾存在於生態失調部位的免疫活性來治療生態失調及其影響。如本文所述,這樣的組成物可藉由對宿主免疫細胞的作用(導致例如抗炎細胞介素的分泌增加和/或促炎細胞介素的分泌減少,從而減輕受試接受者的炎症)或藉由代謝產物生產的變化來修飾生態失調。
本文揭露的可用於治療與生態失調相關的障礙的示例性藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型包含一種或多種類型的免疫調節細菌(例如抗炎細菌)。此類組成物能夠影響接受者宿主在胃腸道中的免疫功能,和/或在受試者胃腸道外的遠端部位產生系統性作用。
本文揭露的可用於治療與生態失調相關的障礙的示例性藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型包含單一細菌物種(例如,單一菌株)的免疫調節細菌(例如,抗炎細菌)的群體。此類組成物能夠影響接受者宿主在胃腸道中的免疫功能,和/或在受試者胃腸道外的遠端部位產生系統性作用。
在一個實施方式中,將包含經分離的免疫調節細菌(例如抗炎細菌細胞)的群體的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型以有效治療哺乳動物接受者的生態失調和其一種或多種影響的量投與(例如口服)給該接受者。生態失調可以是胃腸道生態失調或遠端生態失調。
在另一個實施方式中,本發明的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可以治療胃腸道生態失調及其對宿主免疫細胞的一種或多種影響,導致抗炎細胞介素的分泌增加和/或促炎細胞介素的分泌減少,從而減輕受試接受者的炎症。
在另一個實施方式中,藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可以藉由以下來治療胃腸道生態失調及其一種或多種影響:經由細胞和細胞介素調節來調節接受者的免疫反應,以藉由增加腸上皮屏障的完整性來降低腸道通透性。
在另一個實施方式中,藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可以藉由以下來治療遠端生態失調及其一種或多種影響:經由調節宿主免疫細胞來調節接受者生態失調部位的免疫反應。
其他示例性藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可用於治療與生態失調有關的障礙,該等組成物含有一種或多種類型的細菌,該等細菌能夠在接受者中改變宿主免疫細胞亞群(例如T細胞、免疫淋巴樣細胞、樹突細胞、NK細胞和其他免疫細胞的亞群)的相對比例,或該等免疫細胞亞群的功能。
其他示例性藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可用於治療與生態失調有關的障礙,該等組成物含有單一細菌物種(例如,單一菌株)的免疫調節細菌群體,該細菌群體能夠在接受受試者中改變免疫細胞亞群(例如T細胞亞群、免疫淋巴樣細胞、NK細胞和其他免疫細胞)的相對比例,或該等免疫細胞亞群的功能。
在一個實施方式中,本發明提供了藉由以下來治療胃腸生態失調及其一種或多種影響之方法:向有需要的受試者口服投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型,該等藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型改變存在於生態失調部位的微生物組群體。藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可以包含一種或多種類型的免疫調節細菌或單一細菌物種(例如,單一菌株)的免疫調節細菌的群體。
在一個實施方式中,本發明提供了藉由以下來治療遠端生態失調及其一種或多種影響之方法:向有需要的受試者口服投與藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型,該等藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型改變受試者的胃腸道外的免疫反應。藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型可以包含一種或多種類型的免疫調節細菌或單一細菌物種(例如,單一菌株)的免疫調節細菌的群體。
在示例性實施方式中,可用於治療與生態失調有關的障礙的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型刺激宿主免疫細胞分泌一種或多種抗炎細胞介素。抗炎細胞介素包括但不限於IL-10、IL-13、IL-9、IL-4、IL-5、TGFβ及其組合。在其他示例性實施方式中,可用於治療與生態失調有關的障礙的藥物製劑、藥物組成物和/或固體劑型減少(例如抑制)宿主免疫細胞分泌一種或多種促炎細胞介素。促炎細胞介素包括但不限於IFNγ、IL-12p70、IL-1α、IL-6、IL-8、MCP1、MIP1α、MIP1β、TNFα及其組合。其他示例性細胞介素係本領域已知的並且在本文中描述。
在另一方面,本發明提供了在有需要的受試者中治療或預防與生態失調相關的障礙之方法,該方法包括向受試者投與(例如口服投與)益生菌食品或醫療食品形式的治療性組成物,該治療性組成物包含的細菌的數量足以改變生態失調部位的微生物組,從而治療與生態失調有關的障礙。
在另一個實施方式中,益生菌食品或醫療食品形式的本發明的治療性組成物可用於預防或延遲處於發展為生態失調風險的受試者中生態失調的發作。
製備增強的細菌之方法
在某些方面,本文提供了製備用於產生本文描述的細菌的經工程改造的細菌之方法。在一些實施方式中,該等工程改造的細菌經修飾以增強某些所需特性。例如,在一些實施方式中,對工程改造的細菌進行修飾以增強細菌的免疫調節作用和/或治療作用(例如,單獨或與另一種治療劑組合),以降低毒性和/或改善細菌和/或細菌製造(例如更高的耐氧性,更高的抗凍融性,更短的產生時間)。工程改造的細菌可使用本領域中已知的任何技術產生,包括(但不限於)定點誘變、轉座子誘變、敲除、敲入、聚合酶鏈反應誘變、化學誘變、紫外線誘變、轉形(化學或藉由電穿孔)、噬菌體轉導、定向演化、CRISPR/Cas9或其任何組合。
在本文提供之方法的一些實施方式中,細菌藉由定向演化進行修飾。在一些實施方式中,該定向演化包含將細菌暴露於環境條件並選擇在環境條件下具有經改善的存活和/或生長的細菌。在一些實施方式中,該方法包括使用識別增強的細菌的分析篩選誘變細菌。在一些實施方式中,該方法進一步包括誘變細菌(例如,藉由暴露於化學誘變劑和/或UV輻射),或將它們暴露於治療劑(例如抗生素),接著進行分析以檢測具有所需表型的細菌(例如,體內分析、離體分析或體外分析)。
γ照射:樣本方案:
可以在環境溫度下以17.5 kGy輻射單位對粉劑進行γ輻照。可以在乾冰存在下以25 kGy輻射單位對冷凍生物質進行γ輻照。
冷凍生物質製備:樣本方案
在達到所需水平的細菌培養物生長後,離心培養物,棄去上清液,使沈澱物盡可能乾燥。渦旋沈澱物以使生物質疏鬆。將沈澱物重懸於所需的冷凍保護劑溶液中,轉移至低溫管中,並在液氮中速凍。儲存在-80攝氏度的冰箱中。
粉末製備:樣本方案
在達到所需水平的細菌培養物生長後,將培養物離心,棄去上清液,使沈澱物盡可能乾燥。將沈澱物重懸於所需的冷凍保護劑溶液中,以製成經配製的糊劑。冷凍保護劑溶液可包含例如麥芽糖糊精、抗壞血酸鈉、麩胺酸鈉和/或氯化鈣或例如蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl。將經配製的糊劑裝載到不銹鋼託盤上,然後並裝載到冷凍乾燥機(例如以定義的循環參數在自動模式下運行)以製備經冷凍乾燥的產品。將冷凍乾燥的產品送入研磨機中,並收集所得粉末。
粉劑可以在2-8攝氏度(例如在4攝氏度)下儲存於例如乾燥器中(例如真空密封袋中)。
示例性實施方式
實施方式 1.一種包含細菌(例如經冷凍乾燥的細菌)的藥物製劑(例如粉末),其中該藥物製劑中的該等細菌以至少1 x 10
11個細胞/克該藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在(例如,該等細菌以至少3.3 x 10
11個細胞/克、至少5 x 10
11個細胞/克、至少7 x 10
11個細胞/克、至少1 x 10
12個細胞/克、至少2 x 10
12個細胞/克、約1 x 10
11個細胞/克至約2.5 x 10
12個細胞/克、約3.3 x 10
11個細胞/克至約2.5 x 10
12個細胞/克、約5 x 10
11個細胞/克至約2.5 x 10
12個細胞/克、約7 x 10
11個細胞/克至約2.4 x 10
12個細胞/克、約2 x 10
12個細胞/克、約1 x 10
12個細胞/克至約2 x 10
12個細胞/克、約1.3 x 10
12個細胞/克至約2.4 x 10
12個細胞/克、約2.5 x 10
12個細胞/克、約1.2 x 10
12個細胞/克、約1.5 x 10
12個細胞/克或約6x10
11個細胞/克該藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於該藥物製劑中)。
實施方式 2.如實施方式所述1的藥物製劑,其中該等細菌以約1 x 10
11個細胞/克藥物製劑至約2.5 x 10
12個細胞/克該藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於該藥物製劑中。
實施方式 3.一種包含細菌和冷凍保護劑的藥物製劑(例如粉末)。
實施方式 4.如實施方式3所述之藥物製劑,其中該冷凍保護劑包含蔗糖、葡聚糖或其組合,視需要該冷凍保護劑包含等量的蔗糖和葡聚糖。
實施方式 5.如實施方式3所述之藥物製劑,其中該冷凍保護劑包含蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl。
實施方式 6.如實施方式3所述之藥物製劑,其中該冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
實施方式 7.如實施方式3所述之藥物製劑,其中該藥物製劑包含約6%至約12%或約7%至約21%(重量/重量)蔗糖;約6%至約12%或約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖;或約6%至約12%(重量/重量)蔗糖和約6%至約12%(重量/重量)葡聚糖,或約7%至約21%(重量/重量)蔗糖和約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖(例如,其中該藥物製劑包含約8%至約12%或約10%至約19%(重量/重量)蔗糖,該藥物製劑包含約11%(重量/重量)蔗糖,該藥物製劑包含約6%至約12%或約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖,該藥物製劑包含約8%至約12%或約10%至約19%(重量/重量)葡聚糖。該藥物製劑包含約11%(重量/重量)葡聚糖,該藥物製劑包含約6%至約12%(重量/重量)蔗糖和約6%至約12%(重量/重量)葡聚糖,或約7%至約21%(重量/重量)蔗糖和約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖,該藥物製劑包含約8%至約12%(重量/重量)蔗糖和約8%至約12%(重量/重量)葡聚糖,或約10%至約19%(重量/重量)蔗糖和約10%至約19%(重量/重量)葡聚糖,或該藥物製劑包含約11%(重量/重量)蔗糖和約11%(重量/重量)葡聚糖)。
實施方式 8.如實施方式3所述之藥物製劑,其中該藥物製劑包含約0.10%至約0.25%或約0.15%至約0.35%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
實施方式 9.一種藥物組成物,其包含如實施方式1至10中任一項所述之藥物製劑(例如粉末)和一種或多種賦形劑。
實施方式 10.一種方法,其包括將細菌(例如,包含細菌的沈澱物)與冷凍保護劑組合,視需要該冷凍保護劑係冷凍保護劑溶液,從而製備經配製的糊劑。
實施方式 11.如實施方式10所述之方法,其進一步包括:(a) 並且將該經配製的糊劑冷凍乾燥從而製備經冷凍乾燥的產品;(b) 將該經冷凍乾燥的產品研磨從而製備經冷凍乾燥的粉末;和/或 (c) 將該經冷凍乾燥的粉末與一種或多種賦形劑組合從而製備藥物組成物。
實施方式 12.如實施方式10或11所述之方法,其中將該冷凍保護劑與沈澱物以0.1至0.25克(g)冷凍保護劑/克沈澱物的比率(例如0.15至0.2克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物的比率,0.18克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物的比率)混合;或者以4%至10%(體積/體積)的比率(例如,5%至8%(體積/體積),約6.5%(體積/體積)的比率)混合。
實施方式 13.如實施方式10至12中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑包含蔗糖、葡聚糖或其組合,視需要該冷凍保護劑包含等量的蔗糖和葡聚糖。
實施方式 14.如實施方式10至12中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑包含蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl。
實施方式 15.如實施方式10至12中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
實施方式 16.實施方式10至12中任一項之方法,其中該冷凍保護劑包含約10%至約30%(重量/重量)蔗糖(例如,約15%至約35%(重量/重量)、約20%(重量/重量)重量));約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖(例如,約15%至約35%(重量/重量)、約20%(重量/重量));或約10%至約30%(重量/重量)蔗糖和約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖(例如約15%至約35%(重量/重量)蔗糖和約15%至約35%(重量/重量)葡聚糖、約20%(重量/重量)蔗糖和約20%(重量/重量)葡聚糖)。
實施方式 17.如實施方式10至12中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑包含約40%至約80%(重量/重量)水(例如,約50%至約70%(重量/重量)水、約55%至約65%(重量/重量)水、約60%(重量/重量)水)、約59.8%(重量/重量)水、約59.6%(重量/重量)水)。
實施方式 18.如實施方式10至12中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl(例如,約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl、約0.15%至約0.45%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl、約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl、約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl、約0.1%(重量/重量)重量)L-半胱胺酸HCl)。
實施方式 19.如實施方式10至12中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑包含約0.25%至約5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;(iii) 約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl;和 (iv) 約59.6%(重量/重量)水。在一些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;(iii) 約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl;和 (iv) 約59.8%(重量/重量)水。在一些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;和 (iii) 約60%(重量/重量)水。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)蔗糖和約40%至約60%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)蔗糖和約45%至約55%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)蔗糖和約50%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約0.25%至約5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約0.5%至約2.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約0.75%至約1.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含約1%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含:(i) 約50%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約50%(重量/重量)葡聚糖;和 (iii) 約1%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑溶液的冷凍保護劑包含:(i) 約50%(重量/重量)蔗糖;和 (ii) 約50%(重量/重量)葡聚糖。
實施方式 20.一種包含細菌的藥物製劑,其中該藥物製劑保持其穩定性(例如在長期(2-8°C)和/或加速(23-27°C(視需要在60%相對濕度(RH)))儲存條件下保持例如三個、六個、十二個、十八個和/或二十四個月,例如如總細胞計數(TCC)確定,例如由Coulter計數器確定並在本文中描述)。
實施方式 21.如實施方式20所述之藥物製劑,其中該藥物製劑的水含量為約0.5%至約9%(例如約1%至約8%、約1%至約6%(例如約1.7%、例如1.8%、例如約2%、例如約2.2%、例如約2.3%、例如約2.4%、例如約2.8%、例如約2.9%、例如約3%、例如約3.1%、例如約3.2%、例如約3.3%、例如約3.5%、例如約3.6%、例如約4%、例如約4.5%、例如約5%、例如約5.3%、例如約5.4%或例如約7.8%),例如,由歐洲藥典方法2.5.12中提供的用於水含量分析的Karl-Fischer方法確定)。
實施方式 22.如實施方式20或21所述之藥物製劑,其中該藥物製劑保持其水含量(例如在長期(2-8°C)和/或加速(25°C(視需要在60% RH))儲存條件下保持例如三個月、六個月、十二個月、十八個月和/或二十四個月)。
實施方式 23.如實施方式20至22中任一項所述之藥物製劑,其中該藥物製劑係細菌來源的(例如,選定的菌株或藥劑(例如,組分)的混合物或單一選定的菌株和/或藥劑(例如,組分));該藥物製劑係粉末,該粉末包含該等細菌和/或其組分;包含另外的藥劑(例如冷凍保護劑);和/或該藥物製劑係細菌和/或其組分的經冷凍乾燥的(例如,凍乾的)粉末,該粉末視需要進一步包含另外的藥劑(例如,冷凍保護劑)。
實施方式 24.一種包含如實施方式1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑的固體劑型。
實施方式 25.如實施方式24所述之固體劑型,其中該固體劑型經腸溶包衣;包含膠囊;該膠囊係00號、0號、1號、2號、3號、4號或5號膠囊;該固體劑型包含片劑(例如,經腸溶包衣的片劑),視需要,該片劑係5 mm、6 mm、7 mm、8 mm、9 mm、10 mm、11 mm、12 mm、13 mm、14 mm、15 mm、16 mm、17 mm或18 mm片劑;該固體劑型包含微型片劑,視需要該微型小片劑(例如,經腸溶包衣的微型片劑)係約1 mm微型片劑至4 mm微型片劑;在膠囊中包含多個經腸溶包衣的微型片劑(例如0號膠囊可以包含約31至約35(例如33)個微型片劑,其中微型片劑的尺寸為3 mm),視需要該等微型片劑係3 mm大小;和/或該膠囊包含HPMC(羥丙基甲基纖維素)或明膠。
實施方式 26.如實施方式24或25所述之固體劑型,其中該腸溶衣包含一層腸溶衣;該腸溶衣包含內部腸溶衣和外部腸溶衣;該腸溶衣包含內部腸溶衣和外部腸溶衣,並且其中該內部和外部腸溶衣不相同(例如,該內部和外部腸溶衣不包含相同量的相同組分);該腸溶衣(例如,該一層腸溶衣或該內部腸溶衣和/或該外部腸溶衣)包含基於聚甲基丙烯酸酯的共聚物;該腸溶衣(例如,該一層腸溶衣或該內部腸溶衣和/或該外部腸溶衣)包含甲基丙烯酸丙烯酸乙酯(MAE)共聚物(1 : 1);該一層腸溶衣包含甲基丙烯酸丙烯酸乙酯(MAE)共聚物(1 : 1);該一層腸溶衣包含尤特奇共聚物,例如尤特奇、尤特奇S、尤特奇RL、尤特奇RS、尤特奇E或尤特奇FS;該腸溶衣(例如,該一層腸溶衣或該內部腸溶衣和/或該外部腸溶衣)包含鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)、聚(乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯)(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、脂肪酸、蠟、蟲膠(紫膠桐酸的酯)、塑膠、植物纖維、玉米醇溶蛋白、Aqua-Zein(不含醇的水性玉米醇溶蛋白配製物)、直鏈澱粉、澱粉衍生物、糊精、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、或海藻酸鈉;或該腸溶衣(例如,該一層腸溶衣或該內部腸溶衣和/或該外部腸溶衣)包含陰離子聚合物材料。
實施方式 27.如實施方式24至26中任一項所述之固體劑型或如實施方式1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑,或如實施方式9所述之藥物組成物或如實施方式10至19中任一項所述之方法,其中該等細菌屬於乳球菌屬、普雷沃菌屬、雙歧桿菌屬、或韋榮氏球菌屬。
實施方式 28.如實施方式24至26中任一項所述之固體劑型或如實施方式1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑,或如實施方式9所述之藥物組成物或如實施方式10至19中任一項所述之方法,其中該等細菌屬於乳酸乳球菌乳脂亞種,視需要該乳酸乳球菌乳脂亞種係乳酸乳球菌乳脂亞種菌株A(ATCC指定編號PTA-125368);該等細菌屬於物種小韋榮氏球菌,視需要該小韋榮氏球菌係小韋榮氏球菌(ATCC指定編號PTA-125691);該等細菌屬於物種棲組織普雷沃菌,視需要該棲組織普雷沃菌係棲組織普雷沃菌菌株B 50329(NRRL保藏號B 50329);或該等細菌屬於物種動物雙歧桿菌,視需要該動物雙歧桿菌係動物雙歧桿菌乳酸亞種(ATCC指定編號PTA-125097)。
實施方式 29.如實施方式24至26中任一項所述之固體劑型或如實施方式1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑,或如實施方式9所述之藥物組成物或如實施方式10至19中任一項所述之方法,其中該經冷凍乾燥的粉末包含普雷沃菌屬細菌或韋榮氏球菌屬細菌;該等細菌係表1、表2、表3或表4中列出的物種,視需要,該等細菌係與表1或表3中列出的菌株具有至少95%的基因組、16S核糖體核糖核酸或成簇規則間隔短回文重複序列同一性的菌株;該等細菌係活的、減毒的、或死的;該等細菌屬於表1、表2、表3或表4中列出的分類學組;該等細菌係表1、表2、表3或表4中列出的細菌菌株;該等細菌屬於表J中列出的分類學組(例如,綱、目、科、屬、種或菌株);或該等細菌係表J中列出的細菌菌株。
實施方式 30.一種預防或治療受試者的疾病之方法,該方法包括向該受試者投與如實施方式24至26中任一項所述之固體劑型。
實施方式 31.如實施方式1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑、或如實施方式9所述之藥物組成物、或如實施方式24至26中任一項所述之固體劑型用於治療或預防受試者的疾病的用途。
實施方式 32.如實施方式1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑、或如實施方式9所述之藥物組成物、或如實施方式24至26中任一項所述之固體劑型用於製備藥物的用途,該藥物用於治療或預防受試者的疾病。
實施方式 33.如實施方式1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑、或如實施方式9所述之藥物組成物、或如實施方式24至26中任一項所述之固體劑型,用於在治療或預防受試者的疾病中使用。
實施方式 34.一種用於在製備包含細菌的藥物製劑中使用的冷凍保護劑,視需要該冷凍保護劑係冷凍保護劑溶液。
實施方式 35.一種製備藥物製劑之方法,該方法包括將細菌與冷凍保護劑混合,視需要該冷凍保護劑係冷凍保護劑溶液,從而製備經配製的糊劑。
實施方式 36.如實施方式35所述之方法,其進一步包括將該經配製的糊劑冷凍乾燥從而製備經冷凍乾燥的產品;進一步包括將該經冷凍乾燥的產品研磨從而製備經冷凍乾燥的粉末;和/或進一步包括將該經冷凍乾燥的粉末與一種或多種賦形劑組合從而製備藥物組成物;其中將該冷凍保護劑與沈澱物以0.05至0.25克(g)冷凍保護劑/克沈澱物的比率(例如0.15至0.2克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物的比率,0.18克(g)冷凍保護劑溶液/克沈澱物的比率)混合;或者將該冷凍保護劑與沈澱物以4%至10%(體積/體積)的比率(例如,約5%至8%(體積/體積)的比率,約6.5%(體積/體積)的比率)混合。
實施方式 37.如實施方式34所述之冷凍保護劑或如實施方式35或36所述之方法,其中該冷凍保護劑包含蔗糖;該冷凍保護劑包含葡聚糖;該冷凍保護劑包含蔗糖和葡聚糖,視需要該冷凍保護劑包含等量的蔗糖和葡聚糖;該冷凍保護劑包含蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl;或該冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
實施方式 38.如實施方式34所述之冷凍保護劑或如實施方式35或36所述之方法,其中該冷凍保護劑包含約10%至約30%(重量/重量)蔗糖(例如約15%至約35%(重量/重量)蔗糖,約20%(重量/重量)蔗糖);該冷凍保護劑包含約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖(例如,約15%至約35%(重量/重量)葡聚糖,約20%(重量/重量)葡聚糖);該冷凍保護劑包含約10%至約30%(重量/重量)蔗糖和約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖(例如約15%至約35%(重量/重量)蔗糖和約15%至約35%(重量/重量)葡聚糖、約20%(重量/重量)蔗糖和約20%(重量/重量)葡聚糖);該冷凍保護劑包含約40%至約80%(重量/重量)水(例如約50%至約70%(重量/重量)水、約55%至約65%(重量/重量)水、約60%(重量/重量)水,約59.8%(重量/重量)水、約59.6%(重量/重量)水);該冷凍保護劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl(例如,約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl、約0.2%(重量/重量)的L-半胱胺酸HCl,約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl);或該冷凍保護劑包含約0.25%至約5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;(iii) 約0.4%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl;和 (iv) 約59.6%(重量/重量)水。在一些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;(iii) 約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl;和 (iv) 約59.8%(重量/重量)水。在一些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約20%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約20%(重量/重量)葡聚糖;和 (iii) 約60%(重量/重量)水。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約40%至約60%(重量/重量)蔗糖和約40%至約60%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約45%至約55%(重量/重量)蔗糖和約45%至約55%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約50%(重量/重量)蔗糖和約50%(重量/重量)葡聚糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.25%至約5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.5%至約2.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.75%至約1.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約1%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含:(i) 約50%(重量/重量)蔗糖;(ii) 約50%(重量/重量)葡聚糖;和 (iii) 約1%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約50%(重量/重量)蔗糖;和 (ii) 約50%(重量/重量)葡聚糖。
實施方式 39.如實施方式34所述之冷凍保護劑或如實施方式35或36所述之方法,其中該冷凍保護劑包含乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21),視需要其中該冷凍保護劑進一步包含蔗糖,視需要其中該冷凍保護劑進一步包含右旋糖(也稱為葡萄糖)。視需要其中該冷凍保護劑進一步包含麩胺酸一鈉。
實施方式 40.如實施方式34所述之冷凍保護劑或如實施方式35或36所述之方法,其中該冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)。在一些實施方式中,冷凍保護劑(例如,不含水的乾燥組成物)包含約27%至約47%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約8%至約18%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約11%至約15%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約13%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約27%至約47%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約32%至約42%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21)和約37%(重量/重量)蔗糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;和約8%至約18%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;和約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約27%至約47%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約27%至約47%(重量/重量)蔗糖;約8%至約18%(重量/重量)右旋糖;和約8%至約18%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;和約11%至約15%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;和約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約32%至約42%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約32%至約42%(重量/重量)蔗糖;約11%至約15%(重量/重量)右旋糖;和約11%至約15%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;和約13%(重量/重量)右旋糖。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;和約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);約37%(重量/重量)蔗糖;約13%(重量/重量)右旋糖;和約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl(例如,L-半胱胺酸的一種形式)。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.1%至約0.5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.1%至約0.25%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在一些實施方式中,冷凍保護劑包含約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);(ii) 約37%(重量/重量)蔗糖;(iii) 約13%(重量/重量)右旋糖;(iv) 約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉;和 (v) 約0.2%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。在某些實施方式中,本文提供的冷凍保護劑包含:(i) 約37%(重量/重量)的乾燥的(脫水的)玉米葡萄糖漿(例如Glucidex),例如右旋糖當量(DE)為21的乾燥的玉米葡萄糖漿(例如Glucidex 21);(ii) 約37%(重量/重量)蔗糖;(iii) 約13%(重量/重量)右旋糖;和 (iv) 約13%(重量/重量)麩胺酸一鈉。
實施方式 41.如實施方式10至19或36中任一項所述之方法,其中該經冷凍乾燥的粉末包含約35%至約75%(重量/重量)乾燥細菌(例如約40%至約70%(重量/重量)乾燥細菌)。
實施方式 42.如實施方式10至19、36或41中任一項所述之方法,其中該等細菌包含普雷沃菌屬細菌或韋榮氏球菌屬細菌。
實例實例1:棲組織普雷沃菌藥物製劑
如下製備包含棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑。棲組織普雷沃菌菌株B已被保藏為棲組織普雷沃菌菌株B(NRRL保藏號B 50329)。
一旦達到所需的生長水平,對含有細菌的發酵液進行離心(使用連續離心)以製備沈澱物。將冷凍保護劑溶液與沈澱物組合以製備經配製的糊劑。表5A中提供了冷凍保護劑溶液的組分(表5B提供了非水(乾)組分的百分比)。將冷凍保護劑溶液以6.5%(v/v)的比例添加到濃縮細胞(沈澱物)中並混合以得到配製的細胞糊劑。將經配製的細胞糊劑裝載到不銹鋼託盤內的一次性託盤上。將經配製的糊劑冷凍乾燥以製備經冷凍乾燥的產品。冷凍乾燥包括初級乾燥(擱板溫度-5°C)和次級乾燥(擱板溫度25°C)。總乾燥時間為至少48小時。將經冷凍乾燥的產品研磨(例如,使用研磨機)以製備經冷凍乾燥的粉末,例如藥物製劑。將藥物製劑收集到聚乙烯袋中。然後將每個袋在真空下密封,然後放入金屬化聚乙烯袋中,然後在約5°C儲存。
[
表 5A]
:冷凍保護劑溶液組分
[
表 5B]
:冷凍保護劑組分(乾)
實例2:含有棲組織普雷沃菌的藥物製劑的特性
組分 | 百分比( w/w ) |
蔗糖 | 20% |
葡聚糖 | 20% |
L-半胱胺酸-HCL | 0.4% |
水 | 59.6% |
組分 | 百分比( w/w ) |
蔗糖 | 49.5% |
葡聚糖 | 49.5% |
L-半胱胺酸-HCL | 1.0% |
根據實例1製備五批包含棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑並進行評估。
批次1:經評估,藥物製劑的TCC為2.4 x 10
12個細胞/克,如由Couter計數器確定,水含量為1.7%,由如Karl Fisher(歐洲藥典2.5.12)確定。可接受的TCC值設置為 > 5 x 10
11個細胞/克。
批次2:經評估,藥物製劑的TCC為2 x 10
12個細胞/克,如由Couter計數器確定,水含量為2.0%,由如Karl Fisher(歐洲藥典2.5.12)確定。可接受的TCC值設置為 > 5 x 10
11個細胞/克。
批次3:經評估,藥物製劑的TCC為2.1 x 10
12個細胞/克,如由Couter計數器確定,水含量為3.0%,由如Karl Fisher(歐洲藥典2.5.12)確定。可接受的TCC值設置為 > 5 x 10
11個細胞/克。
批次4:經評估,藥物製劑的TCC為1.5 x 10
12個細胞/克,如由Couter計數器確定,水含量為2.0%,由如Karl Fisher(歐洲藥典2.5.12)確定。可接受的TCC值設置為 > 5 x 10
11個細胞/克。
批次5:經評估,藥物製劑的TCC為1.3 x 10
12個細胞/克,如由Couter計數器確定,水含量為4.0%,由如Karl Fisher(歐洲藥典2.5.12)確定。可接受的TCC值設置為 > 5 x 10
11個細胞/克。
實例3:棲組織普雷沃菌批次1的穩定性
包含棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑的批次1如實例1所述製備,並如實例2所述進行評估。
使用真空密封的聚乙烯袋包裝穩定性研究樣本,然後放入第二個金屬化聚乙烯袋中。
評估了批次1藥物製劑的穩定性。
含量和效力:總細胞計數(TCC)/克:
在長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下顯示的持續時間確定批次的總細胞/克。TCC由Coulter計數器確定。數據呈現在
圖 1中。收集的長達6個月的數據顯示出穩定的總細胞計數譜和分析變異性,並表明在5°C的長期儲存條件期間藥物製劑的產品含量和效力將得以保持。
圖 9中顯示了長達18個月收集的數據。
水含量:
在所示持續時間的長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下,確定批次的水含量。結果如
圖 2所示。長達6個月沒有觀察到水分含量的顯著變化。
圖 10中顯示了長達18個月收集的數據。
實例4:棲組織普雷沃菌批次2的穩定性
包含棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑的批次2如實例1所述製備,並如實例2所述進行評估。
使用真空密封的聚乙烯袋包裝穩定性研究樣本,然後放入金屬化聚乙烯袋中。
評估了批次2藥物製劑的穩定性。
含量和效力:總細胞計數(TCC)/克:
在長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下顯示的持續時間確定批次的總細胞/克。TCC由Coulter計數器確定。數據呈現在
圖 3中。該批次在3個月時的總細胞計數穩定性譜沒有顯示出不利趨勢。此外,所有時間點的總細胞計數值在5°C(長期)和25°C(加速)條件下具有可比性。該等數據為產品含量和效力將在儲存期間保持提供支持。
圖 11中顯示了長達18個月收集的數據。
水含量:
在所示持續時間的長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下,確定批次的水含量。結果如
圖 4所示。長達3個月沒有觀察到水分含量的顯著變化。
圖 12中顯示了長達18個月收集的數據。
實例5:小韋榮氏球菌藥物製劑
如下製備包含小韋榮氏球菌菌株A的藥物製劑。小韋榮氏球菌菌株A已被保藏為小韋榮氏球菌菌株A(ATCC保藏號PTA-125691)。
一旦達到所需的生長水平,對含有細菌的發酵液進行離心(使用連續離心)以製備沈澱物。將冷凍保護劑溶液與沈澱物混合以製備經配製的糊劑。表6中提供了冷凍保護劑溶液的組分。以0.18 g冷凍保護劑/g細胞沈澱物的比率將冷凍保護劑與細胞沈澱物混合,得到經配製的細胞糊劑。將配製的細胞糊裝載到不銹鋼託盤上。將經配製的糊劑冷凍乾燥以製備經冷凍乾燥的產品。冷凍乾燥包括初級乾燥(擱板溫度-5°C)和次級乾燥(擱板溫度25°C)。總乾燥時間為至少48小時。將經冷凍乾燥的產品研磨(例如,使用研磨機)以製備經冷凍乾燥的粉末,例如藥物製劑。將藥物製劑收集到聚乙烯袋中。將裝有約0.5 kg經冷凍乾燥 粉末的聚乙烯袋真空密封,放入具有鋁箔的聚乙烯袋中,然後在約5℃儲存。將具有鋁箔的聚乙烯袋中的經冷凍按照的材料轉移到盒中,並在20-35 kGy的劑量範圍內進行γ輻照。在γ輻射步驟之後進行藥物製劑釋放測定。
[
表 6]
:冷凍保護劑溶液組分
實例6:含有小韋榮氏球菌的藥物製劑的特性
組分 | 百分比( w/w ) |
蔗糖 | 20% |
葡聚糖 | 20% |
L-半胱胺酸-HCL | 0.2% |
水 | 59.8% |
根據實例5製備六批包含小韋榮氏球菌菌株A的藥物製劑並進行評估。
批次A:經評估,藥物製劑的TCC為2.4 x 10
12個細胞/克,如由Couter計數器確定,水含量為3.2%,由如Karl Fisher(歐洲藥典2.5.12)確定。可接受的TCC值設置為 > 3.3 x 10
11個細胞/克。
批次B:經評估,藥物製劑的TCC為1.5 x 10
12個細胞/克,如由Couter計數器確定,並且水含量未確定。可接受的TCC值設置為 > 3.3 x 10
11個細胞/克。
批次C:經評估,藥物製劑的TCC為2.2 x 10
12個細胞/克,如由Couter計數器確定,並且水含量未確定。可接受的TCC值設置為 > 3.3 x 10
11個細胞/克。
批次D:經評估,藥物製劑的TCC為12.1 x 10
11個細胞/克,如由Couter計數器確定,水含量為2.2%,由如Karl Fisher(歐洲藥典2.5.12)確定。可接受的TCC值設置為 > 3.3 x 10
11個細胞/克。
批次E:經評估,藥物製劑的TCC為7.7 x 10
11個細胞/克,如由Couter計數器確定,水含量為3.0%,由如Karl Fisher(歐洲藥典2.5.12)確定。可接受的TCC值設置為 > 3.3 x 1011個細胞/克。
批次F:經評估,藥物製劑的TCC為11.4 x 10
11個細胞/克,如由Couter計數器確定,水含量為2.8%,由如Karl Fisher(歐洲藥典2.5.12)確定。可接受的TCC值設置為 > 3.3 x 10
11個細胞/克。
實例7:小韋榮氏球菌批次A的穩定性
包含小韋榮氏球菌菌株A的藥物製劑的批次A如實例5所述製備,並如實例6所述進行評估。
使用聚乙烯袋包裝穩定性研究樣本,真空密封,然後放入另一個具有鋁箔的聚乙烯袋中。
評估了批次A藥物製劑的穩定性。
含量和效力:總細胞計數(TCC)/克:
在長期(2-8°C)和加速(25°C(± 2°C)/60%(± 5%)RH(相對濕度))(縮寫:25°C))儲存條件下在所示的持續時間確定批次的總細胞/克。TCC由Coulter計數器確定。數據呈現在
圖 5中。長達12個月收集的數據顯示,該批次在5°C和25°C下的總細胞計數譜穩定,這表明在長期儲存條件期間藥物製劑的產品含量和效力將得以保持。
水含量:
在所示持續時間的長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下,確定批次的水含量。結果顯示在
圖 6中。長達12個月沒有觀察到水分含量的顯著變化。在1個月時出現初始上升趨勢(5.0%至5.4%),水分含量在3%左右保持不變長達6個月。12個月時水分含量略有增加,這可能是由於正常變異性所致。
實例8:小韋榮氏球菌批次D的穩定性
包含小韋榮氏球菌菌株A的藥物製劑的批次D如實例5所述製備,並如實例6所述進行評估。
使用聚乙烯袋包裝穩定性研究樣本,真空密封,然後放入另一個具有鋁箔的聚乙烯袋中。
評估了批次A藥物製劑的穩定性。
含量和效力:總細胞計數(TCC)/克:
在長期(2-8°C)和加速(25°C(± 2°C)/60%(± 5%)RH(相對濕度))(縮寫:25°C))儲存條件下在所示的持續時間確定批次的總細胞/克。TCC由Coulter計數器確定。數據呈現在
圖 7中。該批次在6個月時的總細胞計數穩定性譜沒有顯示出不利趨勢。此外,所有時間點的總細胞計數值在5°C(長期)和25°C(加速)條件下具有可比性。該等數據為產品含量和效力將在儲存期間保持提供支持。
水含量:
在所示持續時間的長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下,確定批次的水含量。結果顯示在
圖 8中。長達12個月沒有觀察到水分含量的顯著變化。在長達6個月的時間沒有觀察到該批次的水分含量發生變化。
實例9:代表性菌株
表J中列出的分類學組(例如,綱、目、科、屬、種或菌株)的細菌可以用於本文描述的藥物製劑中。
表J中還提供了每種菌株的革蘭氏染色、細胞壁結構和分類學分類的資訊。
[
表 J]
:代表性菌株
實例10:藥物製劑
菌株 | 革蘭氏染色 | 細胞被膜結構 | 門 | 綱 | 目 | 科 |
狄氏副擬桿菌DRLU022118 A ILEUM-6 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 擬桿菌門 | 擬桿菌綱 | 擬桿菌目 | 卟啉單胞菌科 |
古氏副擬桿菌S4 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 擬桿菌門 | 擬桿菌綱 | 擬桿菌目 | 卟啉單胞菌科 |
棲組織普雷沃菌 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 擬桿菌門 | 擬桿菌綱 | 擬桿菌目 | 普雷沃菌科 |
棲組織普雷沃菌 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 擬桿菌門 | 擬桿菌綱 | 擬桿菌目 | 普雷沃菌科 |
Fournierella massiliensisS10 GIMucosa-297 | 革蘭氏染色陰性 | 單層 | 厚壁菌門 | 梭菌綱 | 真細菌目 | 顫螺旋菌科(以前為瘤胃菌科) |
Harryflintia acetisporaS4-M5 | 革蘭氏染色陰性 | 單層 | 厚壁菌門 | 梭菌綱 | 真細菌目 | 顫螺旋菌科 |
馬賽布勞特氏菌S1046-4A5 | 革蘭氏染色陰性 | 單層 | 厚壁菌門 | 梭菌綱 | 真細菌目 | 毛螺菌科 |
地中海桿菌/活潑 [ 瘤胃球菌 ]S10 GIMucosa-412 | 革蘭氏染色陰性 | 單層 | 厚壁菌門 | 梭菌綱 | 真細菌目 | 毛螺菌科 |
艱難梭菌S10 GImucosa-525 | 革蘭氏染色陽性 | 單層 | 厚壁菌門 | 梭菌綱 | 真細菌目 | 消化鏈球菌科 |
Aminipila屬物種S16-M4 | 革蘭氏染色陽性 | 單層 | 厚壁菌門 | 梭菌綱 | 真細菌目 | 梭菌目XIII科/地位未定41/[真細菌目,無科] |
巨型球菌屬物種S29-N3 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 厚壁菌門 | 革蘭氏陰性菌綱 | 韋榮球氏菌屬目 | 韋榮氏球菌科 |
巨型球菌屬物種S1007 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 厚壁菌門 | 革蘭氏陰性菌綱 | 韋榮球氏菌屬目 | 韋榮氏球菌科 |
菲利克斯月形單胞菌S34N-300R | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 厚壁菌門 | 革蘭氏陰性菌綱 | 月形單胞菌目 | 月形單胞菌科 |
小韋榮氏球菌S14Ileum-201 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 厚壁菌門 | 革蘭氏陰性菌綱 | 韋榮球氏菌屬目 | 韋榮氏球菌科 |
Propionispora屬物種DSM100705-1A | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 厚壁菌門 | 革蘭氏陰性菌綱 | 月形單胞菌目 | Sporomusaceae |
Rarimicrobium hominisS24RS2-T2-5 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 互養菌門 | 互養菌綱 | 互養菌目 | 互養菌科 |
埃夫裡氯酸桿菌S29-M8 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 互養菌門 | 互養菌綱 | 互養菌目 | 互養菌科 |
小韋榮氏球菌S14-205 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 厚壁菌門 | 革蘭氏陰性菌綱 | 韋榮球氏菌屬目 | 韋榮氏球菌科 |
韋榮氏球菌屬物種/殊異ECD01-DP-201 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 厚壁菌門 | 革蘭氏陰性菌綱 | 韋榮球氏菌屬目 | 韋榮氏球菌科 |
小韋榮氏球菌/殊異ECD01-DP-223 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 厚壁菌門 | 革蘭氏陰性菌綱 | 韋榮球氏菌屬目 | 韋榮氏球菌科 |
小韋榮氏球菌S16 GIMucosa-95 | 革蘭氏染色陰性 | 雙層 | 厚壁菌門 | 革蘭氏陰性菌綱 | 韋榮球氏菌屬目 | 韋榮氏球菌科 |
含有棲組織普雷沃菌菌株B或小韋榮氏球菌菌株A的藥物製劑使用表5A(對於棲組織普雷沃菌菌株B)和表6(對於小韋榮氏球菌菌株A)中提供的配方的冷凍保護劑溶液製備。
運行模型以估計含有棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑(粉末)的批次中乾燥細胞、蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl的量(重量/重量(克/克))。計算的量在表7A和7B中提供。L-半胱胺酸HCl的量不僅包括來自冷凍保護劑溶液的貢獻,還包括來自細胞培養條件的貢獻。
[
表 7A]
:
[
表 7B]
:
批次1’ | 批次2’ | 批次3’ | 批次4’ | 批次5’ | 批次6’ | |
乾燥細胞(棲組織普雷沃菌) | 64% | 58% | 47% | 60% | 54% | 43% |
蔗糖 | 11% | 10% | 8% | 12% | 11% | 9% |
葡聚糖40k | 11% | 10% | 8% | 12% | 11% | 9% |
半胱胺酸-HCl | 0.22% | 0.20% | 0.17% | 0.24% | 0.22% | 0.19% |
批次7' | 批次8’ | 批次9’ | 批次10' | 批次11’ | 批次12' | |
乾燥細胞(棲組織普雷沃菌) | 71% | 65% | 55% | 67% | 61% | 51% |
蔗糖 | 9% | 8% | 7% | 10% | 9% | 7% |
葡聚糖40k | 9% | 8% | 7% | 10% | 9% | 7% |
半胱胺酸-HCl | 0.18% | 0.17% | 0.15% | 0.20% | 0.19% | 0.16% |
運行模型以估計含有小韋榮氏球菌菌株A的藥物製劑(粉末)的批次中乾燥細胞、蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl的量(重量/重量(克/克))。計算的量在表8A和8B中提供。L-半胱胺酸HCl的量不僅包括來自冷凍保護劑溶液的貢獻,還包括來自細胞培養條件的貢獻。
實例11:棲組織普雷沃菌批次4的穩定性
表 8A : | 批次1” | 批次2” | 批次3” | 批次4” | 批次5” | 批次6” | 批次7” | 批次8” | 批次9” |
乾燥細胞(小韋榮氏球菌) | 66% | 63% | 55% | 59% | 56% | 48% | 49% | 46% | 38% |
蔗糖 | 13% | 12% | 10% | 15% | 14% | 12% | 19% | 17% | 14% |
葡聚糖40k | 13% | 12% | 10% | 15% | 14% | 12% | 19% | 17% | 14% |
半胱胺酸-HCl | 0.17% | 0.20% | 0.24% | 0.21% | 0.23% | 0.28% | 0.26% | 0.28% | 0.33% |
表 8B : | 批次10” | 批次11” | 批次12” | 批次13” | 批次14” | 批次15” | 批次16” | 批次17” | 批次18” |
乾燥細胞(小韋榮氏球菌) | 65% | 61% | 54% | 58% | 54% | 47% | 48% | 44% | 37% |
蔗糖 | 13% | 12% | 11% | 15% | 14% | 12% | 19% | 18% | 15% |
葡聚糖40k | 13% | 12% | 11% | 15% | 14% | 12% | 19% | 18% | 15% |
半胱胺酸-HCl | 0.18% | 0.20% | 0.25% | 0.22% | 0.24% | 0.28% | 0.27% | 0.29% | 0.34% |
包含棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑的批次4如實例1所述製備,並如實例2所述進行評估。
使用真空密封的聚乙烯袋包裝穩定性研究樣本,然後放入第二個金屬化聚乙烯袋中。
評估了批次4藥物製劑的穩定性。
含量和效力:總細胞計數(TCC)/克:
在長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下顯示的持續時間確定批次的總細胞/克。TCC由Coulter計數器確定。數據呈現在
圖 13中。
水含量:
在所示持續時間的長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下,確定批次的水含量。結果顯示在
圖 14中。
實例12:棲組織普雷沃菌批次5的穩定性
包含棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑的批次5如實例1所述製備,並如實例2所述進行評估。
使用真空密封的聚乙烯袋包裝穩定性研究樣本,然後放入第二個金屬化聚乙烯袋中。
評估了批次5藥物製劑的穩定性。
含量和效力:總細胞計數(TCC)/克:
在長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下顯示的持續時間確定批次的總細胞/克。TCC由Coulter計數器確定。數據呈現在
圖 15中。
水含量:
在所示持續時間的長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下,確定批次的水含量。結果顯示在
圖 16中。
實例13:棲組織普雷沃菌藥物製劑
如下製備包含棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑。棲組織普雷沃菌菌株B已被保藏為棲組織普雷沃菌菌株B(NRRL保藏號B 50329)。
一旦達到所需的生長水平,對含有細菌的發酵液進行離心(使用連續離心)以製備沈澱物。將冷凍保護劑溶液與沈澱物混合以製備經配製的糊劑。表9中提供了冷凍保護劑溶液的組分(非水(乾)組分的百分比)。將冷凍保護劑溶液添加到濃縮細胞(沈澱物)中並混合以得到配製的細胞糊劑。將經配製的細胞糊劑裝載到不銹鋼託盤內的一次性託盤上。將經配製的糊劑冷凍乾燥以製備經冷凍乾燥的產品。冷凍乾燥包括初級乾燥(擱板溫度-20°C)和次級乾燥(擱板溫度20°C)。總乾燥時間為至少48小時。將經冷凍乾燥的產品研磨(例如,使用研磨機)以製備經冷凍乾燥的粉末,例如藥物製劑。將藥物製劑收集到聚乙烯袋中。然後將每個袋在真空下密封,然後放入另一個聚乙烯袋中,然後在約-20°C儲存。
[
表 9]
:冷凍保護劑組分(乾)
實例14:含有棲組織普雷沃菌的藥物製劑的特性
組分 | 百分比( w/w ) |
Glucidex 21 | 36.9% |
蔗糖 | 36.9% |
右旋糖 | 13.0% |
麩胺酸一鈉 | 13.0% |
L-半胱胺酸-HCl | 0.2% |
根據實例13製備包含棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑的批次(批次i)並進行評估。
批次i:經評估,藥物製劑的TCC為5.9 x 10
11個細胞/克,如由Couter計數器確定,水含量為4%,由如Karl Fisher(歐洲藥典2.5.12)確定。可接受的TCC值設置為 > 1 x 10
11個細胞/克。
實例15:棲組織普雷沃菌批次i的穩定性
包含棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑的批次i如實例13所述製備,並如實例14所述進行評估。
使用真空密封的聚乙烯袋包裝穩定性研究樣本,然後放入另一個聚乙烯袋中。
評估了批次i藥物製劑的穩定性。
含量和效力:總細胞計數(TCC)/克:
在長期(-20°C)和加速(2-8°C)儲存條件下顯示的持續時間確定批次的總細胞/克。TCC由Coulter計數器確定。數據呈現在
圖 17中。收集的長達24個月的數據顯示出穩定的總細胞計數譜和分析變異性,並表明在-20°C的長期儲存條件期間藥物製劑的產品含量和效力將得以保持。數據表明該藥物製劑在5°C的加速溫度下穩定24個月。
水含量:
在所示持續時間的長期(-20°C)和加速(2-8°C)儲存條件下,確定批次的水含量。結果顯示在
圖 18中。如在-20°C長達24個月和在5°C長達6個月觀察到的,水分含量保持穩定在約4%。
實例16:藥物製劑
使用表9中提供的配方的冷凍保護劑溶液製備含有棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑。
運行模型以估計含有棲組織普雷沃菌菌株B的藥物製劑(粉末)的批次中乾燥細胞、Glucidex 21、蔗糖、右旋糖(也稱為葡萄糖)、麩胺酸鹽和L-半胱胺酸HCl的量(重量/重量(克/克))。計算的量在表10中提供。L-半胱胺酸HCl的量不僅包括來自冷凍保護劑溶液的貢獻,還包括來自細胞培養條件的貢獻。
[
表 10]
:
藉由引用併入
批次1’’’ | 批次2’’’ | 批次3’’’ | 批次4’’’ | 批次5’’’ | 批次6’’’ | |
乾燥細胞 (棲組織普雷沃菌) | 28% | 25% | 22% | 23% | 22% | 19% |
蔗糖 | 24% | 25% | 22% | 27% | 26% | 23% |
Glucidex 21D | 24.7% | 26.2% | 25.0% | 27.9% | 27.3% | 25.9% |
葡萄糖 | 9.2% | 8.5% | 8.9% | 8.7% | 8.9% | 9.2% |
麩胺酸鹽 | 8.26% | 7.19% | 6.48% | 7.84% | 7.48% | 6.71% |
半胱胺酸-HCl | 0.14% | 0.50% | 0.45% | 0.54% | 0.52% | 0.47% |
在本文中提及的所有出版物、專利申請都藉由引用以其全文特此併入,如同各個單獨的出版物或專利申請被確切地並且單獨地指明為藉由引用併入。如果出現衝突,則以本申請(包含本文的任何定義)為准。
等效形式
熟悉該項技術者僅使用常規實驗將認識到或能確定本文所述本發明的具體實例的許多等效形式。此類等效形式旨在為下列請求項所涵蓋。
無
[圖1]係顯示隨時間長期(2°C-8°C(縮寫:5°C))和加速(25°C(縮寫:25°C))儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株批次1的總細胞/克穩定性譜之圖。圖中的較下跡線提供了加速(25°C)儲存條件下的值。圖中的較上跡線提供了長期(2-8°C(縮寫:5°C))儲存條件下的值。總細胞計數(TCC)由Coulter計數器確定。
[圖2]係顯示隨時間長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株B批次1的水含量穩定性譜之圖。水含量藉由Karl Fisher方法確定。
[圖3]係顯示隨時間長期(2-8°C(縮寫:5°C))和加速(25°C(縮寫:25°C))儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株B批次2的總細胞/克穩定性譜之圖。總細胞計數(TCC)由Coulter計數器確定。
[圖4]係顯示隨時間長期(2-8°C(縮寫:5°C))和加速(25°C)儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株B批次2的水含量穩定性譜之圖。圖中的較上跡線提供了加速(25°C)儲存條件下的值。圖中的較下跡線提供了長期(2-8°C(縮寫:5°C))儲存條件下的值。水含量藉由Karl Fisher方法確定。
[圖5]係顯示隨時間長期(2-8°C(縮寫:5°C))和加速(25°C/60% RH(縮寫:25°C))儲存條件下小韋榮氏球菌菌株A批次A的總細胞/克穩定性譜的圖圖中的至6個月的跡線提供了加速(25°C)儲存條件下的值。圖中的至12個月的跡線提供了長期(2-8°C(縮寫:5°C))儲存條件下的值。總細胞計數(TCC)由Coulter計數器確定。
[圖6]係顯示隨時間長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下小韋榮氏球菌菌株A批次A的水含量穩定性譜之圖。圖中的至6個月的跡線提供了加速(25°C)儲存條件下的值。圖中的至12個月的跡線提供了長期(2-8°C(縮寫:5°C))儲存條件下的值。水含量藉由Karl Fisher方法確定。
[圖7]係顯示隨時間長期(2-8°C(縮寫:5°C))和加速(25°C/60% RH(縮寫:25°C))儲存條件下小韋榮氏球菌菌株A批次D總細胞/克穩定性譜的圖圖中的較下跡線提供了加速(25°C)儲存條件下的值。圖中的較上跡線提供了長期(2-8°C(縮寫:5°C))儲存條件下的值。總細胞計數(TCC)由Coulter計數器確定。
[圖8]係顯示隨時間長期(2-8°C(縮寫:5°C))和加速(25°C)儲存條件下小韋榮氏球菌菌株A批次D的水含量穩定性譜之圖。水含量藉由Karl Fisher方法確定。
[圖9]係顯示隨時間長期(2-8°C(縮寫:5°C))和加速(25°C(縮寫:25°C))儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株批次1的總細胞/克穩定性譜之圖。圖中的至6個月的跡線提供了加速(25°C)儲存條件下的值。圖中的至18個月的跡線提供了長期(2-8°C(縮寫:5°C))儲存條件下的值。總細胞計數(TCC)由Coulter計數器確定。
[圖10]係顯示隨時間長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株B批次1的水含量穩定性譜之圖。水含量藉由Karl Fisher方法確定。
[圖11]係顯示隨時間長期(2-8°C(縮寫:5°C))和加速(25°C(縮寫:25°C))儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株批次2的總細胞/克穩定性譜之圖。圖中的至6個月的跡線提供了加速(25°C)儲存條件下的值。圖中的至18個月的跡線提供了長期(2-8°C(縮寫:5°C))儲存條件下的值。總細胞計數(TCC)由Coulter計數器確定。
[圖12]係顯示隨時間長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株B批次2的水含量穩定性譜之圖。水含量藉由Karl Fisher方法確定。
[圖13]係顯示隨時間長期(2-8°C(縮寫:5°C))和加速(25°C(縮寫:25°C))儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株批次4的總細胞/克穩定性譜之圖。總細胞計數(TCC)由Coulter計數器確定。
[圖14]係顯示隨時間長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株B批次4的水含量穩定性譜之圖。水含量藉由Karl Fisher方法確定。
[圖15]係顯示隨時間長期(2-8°C(縮寫:5°C))和加速(25°C(縮寫:25°C))儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株批次5的總細胞/克穩定性譜之圖。總細胞計數(TCC)由Coulter計數器確定。
[圖16]係顯示隨時間長期(2-8°C)和加速(25°C)儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株B批次5的水含量穩定性譜之圖。水含量藉由Karl Fisher方法確定。
[圖17]係顯示隨時間長期(-20°C))和加速((2-8°C(縮寫:5°C))儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株批次i的總細胞/克穩定性譜之圖。圖中的至6個月的跡線提供了加速(2-8°C(縮寫:5°C))儲存條件下的值。圖中的至24個月的跡線提供了長期(-20°C)儲存條件下的值。總細胞計數(TCC)由Coulter計數器確定。
[圖18]係顯示隨時間長期(-20°C))和加速(2-8°C(縮寫:5°C))儲存條件下棲組織普雷沃菌菌株B批次i的水含量穩定性譜之圖。水含量藉由Karl Fisher方法確定。
國外寄存美國;American Type Culture Collection (ATCC);2018/04/27;PTA-125097
美國;American Type Culture Collection (ATCC);2018/06/07;PTA-125134
美國;American Type Culture Collection (ATCC);2018/10/04;PTA-125346
美國;American Type Culture Collection (ATCC);2018/10/11;PTA-125368
美國;American Type Culture Collection (ATCC);2019/01/25;PTA-125691
美國;American Type Culture Collection (ATCC);2019/09/10;PTA-126140
美國;American Type Culture Collection (ATCC);2020/03/05;PTA-126694
美國;American Type Culture Collection (ATCC);2020/03/05;PTA-126696
美國;American Type Culture Collection (ATCC);2020/06/04;PTA-126770
國內寄存食品工業發展研究所;2018年10月16日;BCRC 910854
食品工業發展研究所;2018年11月27日;BCRC 910863
食品工業發展研究所;2019年02月19日;BCRC 910874
食品工業發展研究所;2019年02月19日;BCRC 910873
食品工業發展研究所;2019年05月07日;BCRC 910892
食品工業發展研究所;2021年10月05日;BCRC 911076
食品工業發展研究所;2021年08月31日;BCRC 911074
食品工業發展研究所;2021年08月31日;BCRC 911072
食品工業發展研究所;2021年08月31日;BCRC 911073
Claims (36)
- 一種包含細菌的藥物製劑,其中該藥物製劑中的該等細菌以至少1 x 10 11個細胞/克該藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在。
- 如請求項1所述之藥物製劑,其中該等細菌以約1 x 10 11個細胞/克至約2.5 x 10 12個細胞/克該藥物製劑的總細胞計數(TCC)存在於該藥物製劑中。
- 一種包含細菌和冷凍保護劑的藥物製劑(例如粉末)。
- 如請求項3所述之藥物製劑,其中該冷凍保護劑包含蔗糖、葡聚糖或其組合,視需要其中該冷凍保護劑包含等量的蔗糖和葡聚糖。
- 如請求項3所述之藥物製劑,其中該冷凍保護劑包含蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl。
- 如請求項3所述之藥物製劑,其中該冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
- 如請求項3所述之藥物製劑,其中該藥物製劑包含約6%至約12%(重量/重量)或約7%至約21%(重量/重量)蔗糖; 約6%至約12%(重量/重量)或約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖;或 約6%至約12%(重量/重量)蔗糖和約6%至約12%(重量/重量)葡聚糖,或約7%至約21%(重量/重量)蔗糖和約7%至約21%(重量/重量)葡聚糖。
- 如請求項3所述之藥物製劑,其中該藥物製劑包含約0.10%至約0.25%(重量/重量)或約0.15%至約0.35%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
- 一種藥物組成物,其包含如請求項1至8中任一項所述之藥物製劑和一種或多種賦形劑。
- 一種製備經配製的糊劑之方法,該方法包括將細菌與冷凍保護劑組合,視需要其中該冷凍保護劑係冷凍保護劑溶液,從而製備經配製的糊劑。
- 一種製備藥物組成物之方法,該方法包括: (a) 執行如請求項10所述之方法以製備經配製的糊劑; (b) 將該經配製的糊劑冷凍乾燥以製備經冷凍乾燥的產品; (c) 將該經冷凍乾燥的產品研磨以製備經冷凍乾燥的粉末;以及 (d) 將該經冷凍乾燥的粉末與一種或多種賦形劑組合以製備藥物組成物。
- 如請求項10或11所述之方法,其中將該冷凍保護劑與沈澱物以0.1至0.25克(g)冷凍保護劑/克沈澱物的比率混合;或以4%至10%(體積/體積)的比率混合。
- 如請求項10至12中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑包含蔗糖、葡聚糖或其組合,視需要其中該冷凍保護劑包含等量的蔗糖和葡聚糖。
- 如請求項10至13中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑包含蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl。
- 如請求項10至13中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
- 如請求項10至15中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑包含約10%至約30%(重量/重量)蔗糖; 約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖;或 約10%至約30%(重量/重量)蔗糖和約10%至約30%(重量/重量)葡聚糖。
- 如請求項10至16中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑包含約40%至約80%(重量/重量)水。
- 如請求項10至14中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑包含約0.05%至約0.6%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
- 如請求項10至14中任一項所述之方法,其中該冷凍保護劑包含約0.25%至約5%(重量/重量)L-半胱胺酸HCl。
- 一種包含細菌的藥物製劑,其中該藥物製劑保持其穩定性。
- 如請求項20所述之藥物製劑,其中該藥物製劑的水含量在約0.5%和約9%之間。
- 如請求項20或21所述之藥物製劑,其中該藥物製劑保持其水含量。
- 如請求項20至22中任一項所述之藥物製劑,其中該藥物製劑係細菌來源的; 該藥物製劑係粉末,該粉末包含該等細菌和/或其組分;包含另外的藥劑;和/或 該藥物製劑係細菌和/或其組分的經冷凍乾燥的粉末,該粉末視需要進一步包含另外的藥劑。
- 一種固體劑型,其包含如請求項1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑。
- 如請求項24所述之固體劑型,其中該固體劑型經腸溶包衣; 視需要其中該固體劑型包含膠囊;視需要其中該膠囊係00號、0號、1號、2號、3號、4號或5號膠囊,視需要其中該膠囊包含HPMC(羥丙基甲基纖維素)或明膠; 視需要其中該固體劑型包含片劑,視需要其中該片劑係5 mm、6 mm、7 mm、8 mm、9 mm、10 mm、11 mm、12 mm、13 mm、14 mm、15 mm、16 mm、17 mm或18 mm片劑; 視需要其中該固體劑型包含微型片劑,視需要其中該微型片劑係約1 mm微型片劑至4 mm微型片劑;和/或 視需要其中該固體劑型包含在膠囊中含有的多個經腸溶包衣的微型片劑,視需要其中該等微型片劑為3 mm大小,視需要其中該膠囊包含HPMC(羥丙基甲基纖維素)或明膠。
- 如請求項25所述之固體劑型,其中: 腸溶衣包含一層腸溶衣; 該腸溶衣包含內部腸溶衣和外部腸溶衣; 該腸溶衣包含內部腸溶衣和外部腸溶衣,並且其中該內部和外部腸溶衣不相同; 該腸溶衣包含基於聚甲基丙烯酸酯的共聚物; 該腸溶衣包含甲基丙烯酸丙烯酸乙酯(MAE)共聚物(1 : 1); 該一層腸溶衣包含甲基丙烯酸丙烯酸乙酯(MAE)共聚物(1 : 1); 該一層腸溶衣包含尤特奇共聚物; 該腸溶衣包含鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)、聚(乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯)(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、脂肪酸、蠟、蟲膠(紫膠桐酸的酯)、塑膠、植物纖維、玉米醇溶蛋白、Aqua-Zein(不含醇的水性玉米醇溶蛋白配製物)、直鏈澱粉、澱粉衍生物、糊精、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、或海藻酸鈉;和/或 該腸溶衣包含陰離子聚合物材料。
- 如請求項24至26中任一項所述之固體劑型或如請求項1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑,或如請求項9所述之藥物組成物或如請求項10至19中任一項所述之方法,其中該等細菌屬於乳球菌屬、普雷沃菌屬、雙歧桿菌屬、或韋榮氏球菌屬。
- 如請求項24至26中任一項所述之固體劑型或如請求項1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑,或如請求項9所述之藥物組成物或如請求項10至19中任一項所述之方法,其中該等細菌屬於乳酸乳球菌乳脂亞種,視需要該乳酸乳球菌乳脂亞種係乳酸乳球菌乳脂亞種菌株A(ATCC指定編號PTA-125368);該等細菌屬於物種小韋榮氏球菌,視需要該小韋榮氏球菌係小韋榮氏球菌(ATCC指定編號PTA-125691);該等細菌屬於物種棲組織普雷沃菌,視需要該棲組織普雷沃菌係棲組織普雷沃菌菌株B 50329(NRRL保藏號B 50329);或該等細菌屬於物種動物雙歧桿菌,視需要該動物雙歧桿菌係動物雙歧桿菌乳酸亞種(ATCC指定編號PTA-125097)。
- 如請求項24至26中任一項所述之固體劑型或如請求項1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑,或如請求項9所述之藥物組成物或如請求項10至19中任一項所述之方法,其中該經冷凍乾燥的粉末包含普雷沃菌屬細菌或韋榮氏球菌屬細菌; 該等細菌係表1、表2、表3或表4中列出的物種,視需要,該等細菌係與表1或表3中列出的菌株具有至少95%的基因組、16S核糖體核糖核酸或成簇規則間隔短回文重複序列同一性的細菌菌株; 該等細菌屬於表1、表2、表3或表4中列出的分類學組; 該等細菌係表1、表2、表3或表4中列出的細菌菌株; 該等細菌屬於表J中列出的分類學組;和/或 該等細菌係表J中列出的細菌菌株。
- 一種預防或治療受試者的疾病之方法,該方法包括向該受試者投與如請求項24至26中任一項所述之固體劑型。
- 如請求項1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑、或如請求項9所述之藥物組成物、或如請求項24至26中任一項所述之固體劑型用於治療或預防受試者的疾病的用途。
- 如請求項1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑、或如請求項9所述之藥物組成物、或如請求項24至26中任一項所述之固體劑型用於製備藥物的用途,該藥物用於治療或預防受試者的疾病。
- 如請求項1至8或20至23中任一項所述之藥物製劑、或如請求項9所述之藥物組成物、或如請求項24至26中任一項所述之固體劑型,用於在治療或預防受試者的疾病中使用。
- 一種用於在製備包含細菌的藥物製劑中使用的冷凍保護劑,視需要其中該冷凍保護劑係冷凍保護劑溶液。
- 一種製備藥物製劑之方法,該方法包括將細菌與冷凍保護劑組合,視需要其中該冷凍保護劑係冷凍保護劑溶液,從而製備經配製的糊劑。
- 如請求項34所述之冷凍保護劑或如請求項35或36所述之方法,其中: 該冷凍保護劑包含蔗糖; 該冷凍保護劑包含葡聚糖; 該冷凍保護劑包含蔗糖和葡聚糖,視需要該冷凍保護劑包含等量的蔗糖和葡聚糖; 該冷凍保護劑包含蔗糖、葡聚糖和L-半胱胺酸HCl;和/或 該冷凍保護劑不包含L-半胱胺酸HCl。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163172370P | 2021-04-08 | 2021-04-08 | |
US63/172,370 | 2021-04-08 | ||
US202163197000P | 2021-06-04 | 2021-06-04 | |
US63/197,000 | 2021-06-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202304415A true TW202304415A (zh) | 2023-02-01 |
Family
ID=81581166
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111113512A TW202304415A (zh) | 2021-04-08 | 2022-04-08 | 含有細菌的藥物製劑 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4319723A1 (zh) |
JP (1) | JP2024516110A (zh) |
KR (1) | KR20240006543A (zh) |
TW (1) | TW202304415A (zh) |
WO (1) | WO2022217030A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR122023002250B1 (pt) * | 2018-06-07 | 2024-01-09 | Artugen Therapeutics Ltd | Composição para o tratamento de c. difficile |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4775536A (en) | 1986-02-24 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Enteric coated tablet and process for making |
US5292522A (en) | 1989-06-20 | 1994-03-08 | Rohm Gmbh | Aqueous film coating agent for solid medicaments |
US5047258A (en) | 1989-07-14 | 1991-09-10 | Sterling Drug Inc. | Aqueous spray-coating process |
US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
DE19631084A1 (de) | 1996-08-01 | 1998-02-05 | Basf Ag | Verwendung von (Meth)acrylsäure-Copolymeren zur Erhöhung der Permeabilität der Schleimhaut |
US6312728B1 (en) | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Cascade Development, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
KR100501022B1 (ko) | 1998-07-28 | 2005-07-18 | 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 | 장내 적소 방출형 제제 |
US20040028737A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
DE10260919A1 (de) | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen und Nahrungsergänzungsmitteln mit Konzentrationsgradienten im Überzug |
AU2004287373A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-19 | Dexcel Ltd. | Stable lansoprazole formulation |
US9149439B2 (en) | 2005-03-21 | 2015-10-06 | Sandoz Ag | Multi-particulate, modified-release composition |
DE102005032806A1 (de) | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Röhm Gmbh | Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten |
JP5897459B2 (ja) * | 2009-04-30 | 2016-03-30 | イントレクソン・アクトバイオテイクス・エヌブイIntrexon Actobiotics NV | 乳酸菌のフリーズドライのための凍結保護剤 |
CN105142616B (zh) | 2013-03-01 | 2018-02-13 | Bpsi控股有限责任公司 | 含有硅酸钙的延迟释放薄膜包衣及其包被的底物 |
RS60910B1 (sr) | 2017-06-14 | 2020-11-30 | 4D Pharma Res Ltd | Kompozicije koje sadrže bakterijski soj roda megasphaera i njihove upotrebe |
GB2564481B (en) * | 2017-07-14 | 2019-10-23 | 4D Pharma Leon S L U | Process |
EP3749340A1 (en) * | 2018-02-06 | 2020-12-16 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer and immune disorders using veillonella bacteria |
CN112088211A (zh) * | 2018-05-31 | 2020-12-15 | 株式会社好固工 | 乳酸菌及其用途 |
BR122023002250B1 (pt) | 2018-06-07 | 2024-01-09 | Artugen Therapeutics Ltd | Composição para o tratamento de c. difficile |
KR20210102927A (ko) | 2018-12-12 | 2021-08-20 | 4디 파마 리서치 리미티드 | 박테리아 균주를 포함하는 조성물 |
IT201900006056A1 (it) * | 2019-04-18 | 2020-10-18 | Probiotical Spa | Procedimento per la preparazione di una biomassa di cellule di batteri liofilizzate stabili e determinazione della loro stabilità mediante un metodo citofluorimetrico |
CN110251474B (zh) * | 2019-07-15 | 2022-01-07 | 北京工商大学 | 一种淀粉基大肠靶向双层益生菌片的制备方法 |
WO2021252861A1 (en) * | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating diseases and disorders using megasphaera sp |
-
2022
- 2022-04-08 EP EP22721538.1A patent/EP4319723A1/en active Pending
- 2022-04-08 TW TW111113512A patent/TW202304415A/zh unknown
- 2022-04-08 KR KR1020237038507A patent/KR20240006543A/ko unknown
- 2022-04-08 WO PCT/US2022/023979 patent/WO2022217030A1/en active Application Filing
- 2022-04-08 JP JP2023562191A patent/JP2024516110A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20240006543A (ko) | 2024-01-15 |
JP2024516110A (ja) | 2024-04-12 |
EP4319723A1 (en) | 2024-02-14 |
WO2022217030A1 (en) | 2022-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10702561B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a Blautia strain | |
US11090341B2 (en) | Compositions and methods for treating cancer and immune disorders using Veillonella bacteria | |
US20220211773A1 (en) | Compositions and methods for treating immune disorders using immune modulating lactococcus bacteria strains | |
TW202045192A (zh) | 細菌膜製劑 | |
TW202114718A (zh) | 經加工的微生物胞外囊泡 | |
TW202140051A (zh) | 具有改善的崩散譜之固體劑型 | |
TW202135783A (zh) | 包含細菌和微生物胞外囊泡之固體劑型 | |
US20230190831A1 (en) | Solid dosage forms with improved disintegration profiles | |
US20230372409A1 (en) | Solid dosage forms of bacteria | |
TW202237155A (zh) | 細胞外囊泡製劑 | |
TW202304415A (zh) | 含有細菌的藥物製劑 | |
TW202302125A (zh) | 固體劑型 | |
WO2023114296A2 (en) | Extracellular vesicle preparations | |
TW202322787A (zh) | 包含細菌和微生物胞外囊泡之固體劑型 | |
TW202304486A (zh) | 福涅拉氏菌屬細胞外囊泡製劑 | |
CN117615748A (zh) | 含有细菌的药物组合物 | |
CN116867502A (zh) | 细菌的固体剂型 |