TW202045192A - 細菌膜製劑 - Google Patents

細菌膜製劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202045192A
TW202045192A TW109105678A TW109105678A TW202045192A TW 202045192 A TW202045192 A TW 202045192A TW 109105678 A TW109105678 A TW 109105678A TW 109105678 A TW109105678 A TW 109105678A TW 202045192 A TW202045192 A TW 202045192A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
species
oral
clostridium
bacillus
bacteria
Prior art date
Application number
TW109105678A
Other languages
English (en)
Inventor
布萊恩 古德曼
邦多納 波西
艾琳 B 特洛伊
Original Assignee
美商艾弗洛生物科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商艾弗洛生物科技股份有限公司 filed Critical 美商艾弗洛生物科技股份有限公司
Publication of TW202045192A publication Critical patent/TW202045192A/zh

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74Bacteria
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005Vertebrate antigens
    • A61K39/0011Cancer antigens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02Bacterial antigens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02Bacterial antigens
    • A61K39/05Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02Bacterial antigens
    • A61K39/095Neisseria
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/461Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/461Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4615Dendritic cells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/462Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
    • A61K39/4622Antigen presenting cells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/463Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46Cellular immunotherapy
    • A61K39/464Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643Vertebrate antigens
    • A61K39/4644Cancer antigens
    • A61K39/464401Neoantigens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20Bacteria; Culture media therefor
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/01Preparation of mutants without inserting foreign genetic material therein; Screening processes therefor
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/04Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using bacteria
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511Organic adjuvants
    • A61K2039/55566Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031Proteins
    • A61K2039/6081Albumin; Keyhole limpet haemocyanin [KLH]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/50Colon
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

本文提供與可用作治療劑的膜製劑(MP)相關之方法及組成物。

Description

細菌膜製劑
在某些方面中,本文提供包含適用於治療和/或預防疾病(例如,癌症、自體免疫病、炎性疾病、代謝疾病或菌群失調)的細菌膜製劑(MP)之藥物組成物,及製造和/或識別這類MP之方法,及使用這類藥物組成物之方法(例如,用於治療癌症、自體免疫病、炎性疾病、代謝疾病或菌群失調(dysbiosis),單獨或與其他治療劑組合使用)。在一些實施方式中,藥物組成物包含MP及完整細菌(例如,活細菌、被殺死的細菌、或減毒細菌)。在某些實施方式中,本文提供包含細菌但不包含MP之藥物組成物。在一些實施方式中,該等藥物組成物包含MP但不包含細菌。在一些實施方式中,該等藥物組成物包含來自表1、表2和/或表3中列舉的細菌菌株或物種中的一種或多種的MP和/或細菌。
在某些實施方式中,該藥物組成物包含特定比率的細菌對MP顆粒。例如,在一些實施方式中,藥物組成物對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 個MP顆粒包含至少一種細菌。在一些實施方式中,藥物組成物中對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 個MP顆粒包含約一種細菌。在一些實施方式中,藥物組成物對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 個MP顆粒包含不超過一種細菌。在一些實施方式中,藥物組成物對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 種細菌包含至少一個MP顆粒。在一些實施方式中,藥物組成物對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 中細菌包含約1個MP顆粒。在一些實施方式中,藥物組成物對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 種細菌包含不超過1個MP顆粒。
在某些方面中,MP來自工程改造的細菌,該工程改造的細菌經修飾以增強某些所需性質。在一些實施方式中,對工程改造的細菌進行修飾,使得由它們產生的MP將具有降低的毒性和不利影響(例如,藉由去除或缺失脂多糖(LPS)),增強的口服遞送(例如藉由改善酸抗性、黏膜黏附性和/或滲透性和/或針對膽汁酸的抗性、針對抗微生物肽和/或抗體中和的抗性),靶向所希望的細胞類型(例如M細胞、杯狀細胞、腸上皮細胞、樹突細胞、巨噬細胞)全身性的或在適當生態位中的改善的生體可用率(例如腸系膜淋巴結、派氏結(Peyer’s patch)、固有層、腫瘤引流淋巴結和/或血液),增強的免疫調節和/或治療作用(例如,單獨或與另一種治療劑組合),增強的免疫活化和/或改善細菌和/或MP的產生(例如,更高的穩定性,改善的凍融耐受性,更短的生成時間)。在一些實施方式中,本文提供製造此MP及細菌之方法。
在某些實施方式中,本文提供治療患有癌症之受試者之方法,該等方法包括向該受試者投與本文描述之藥物組成物。在某些實施方式中,本文提供治療患有免疫失調症(例如,自體免疫病、炎性疾病、或過敏)之受試者,該等方法包括向該受試者投與本文描述之藥物組成物。在某些實施方式中,本文提供治療患有代謝疾病之受試者之方法,該等方法包括向該受試者投與本文描述之藥物組成物。在某些實施方式中,本文提供治療患有神經疾病之受試者之方法,該等方法包括向該受試者投與本文描述之藥物組成物。在某些實施方式中,本文提供治療患有菌群失調之受試者之方法,該等方法包括向該受試者投與本文描述之藥物組成物。
在一些實施方式中,該方法還包括向受試者投與抗生素。在一些實施方式中,該方法還包括向該受試者投與一種或多種其他癌症治療(例如,手術移除腫瘤、投與化學治療劑、投與放射療法和/或投與癌症免疫療法,諸如免疫檢查點抑制劑、癌症特異性抗體、癌症疫苗、經引發的抗原呈現細胞(primed antigen presenting cell)、癌症特異性T細胞、癌症特異性嵌合抗原受體(CAR)T細胞、免疫活化蛋白和/或佐劑)。在一些實施方式中,該方法還包括投與其他治療細菌和/或MP。在一些實施方式中,該方法還包括投與免疫抑制劑和/或抗炎劑。在一些實施方式中,該方法還包括投與代謝疾病治療劑。
在某些實施方式中,本文提供本文所述之藥物組成物在製備用於治療(或預防)本文所述病症例如本文所述之癌症、免疫失調症、代謝疾病、神經疾病或菌群失調的藥物中的用途。
在某些實施方式中,本文提供本文所述之藥物組成物,其用於治療(或預防)本文所述病症例如本文所述之癌症、免疫失調症、代謝疾病、神經疾病或菌群失調。
定義
「佐劑」或「輔助療法」在廣義上係指影響患者或受試者中的免疫學或生理學應答的藥劑。例如,佐劑可增加抗原隨時間或在目的區域(如腫瘤)中的存在,幫助吸收抗原呈遞細胞抗原,活化巨噬細胞及淋巴細胞並且支持細胞介素之產生。藉由改變免疫應答,佐劑可允許使用較小劑量的免疫相互作用劑以增加特定劑量的免疫相互作用劑的有效性或安全性。例如,佐劑可預防T細胞耗竭且由此增加特定免疫相互作用劑的有效性或安全性。
「投與」廣義上係指將組成物(例如,本文所述之包含MP和/或細菌之藥物組成物)投與給受試者的途徑。投與途徑的實例包含口服投與、直腸投與、局部投與、吸入(經鼻)或注射。注射投與包含靜脈內(IV)、肌內(IM)、腫瘤內(IT)及皮下(SC)投與。本文描述之藥物組成物可以任何形式藉由任何有效途徑投與,包括(但不限於)瘤內、經口、非經腸、腸內、靜脈內、腹膜內、局部、經皮(例如,使用任何標準貼劑)、皮內、經眼、經鼻(鼻內)、局部、非經口(諸如噴霧)、吸入、皮下、肌內、頰、舌下、(經)直腸、陰道、動脈內及鞘內、經黏膜(例如,舌下、經舌、(經)頰、(經)尿道、陰道(例如,經陰道及陰道周圍)、植入、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內及支氣管內。在較佳的實施方式中,藉由以下形式投與本文所述之藥物組成物:經口、經直腸、經腫瘤內、經局部、經膀胱內、藉由注射至引流淋巴結中或毗鄰引流淋巴結處、經靜脈內、藉由吸入或氣溶膠或經皮下。在另一個實施方式中,本文所述之藥物組成物經口服投與。
如本文中所使用,術語「抗體」可指完整抗體及其抗原結合片段二者。完整抗體係包含由二硫鍵相互連接的至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈的糖蛋白。每條重鏈包含重鏈可變區(在本文中縮寫為VH )及重鏈恒定區。每條輕鏈包含輕鏈可變區(在本文中縮寫為VL )及輕鏈恒定區。VH 及VL 區可進一步細分成超變區(稱為互補決定區(CDR))及更保守區(稱為框架區(FR)),二者散佈排列。每個VH 及VL 由三個CDR及四個FR構成,其自胺基-末端至羧基-末端按下列順序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。術語「抗體」包含(例如)單株抗體、多株抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、單鏈抗體及抗原結合抗體片段。
如本文中所使用,術語抗體的「抗原結合片段」及「抗原結合部分」係指抗體中保留結合抗原的能力的一個或多個片段。術語抗體的「抗原結合片段」內所涵蓋結合片段的實例包含Fab、Fab'、F(ab')2 、Fv、scFv、二硫化物連接的Fv、Fd、雙抗體、單鏈抗體、NANOBODIES®、經分離CDRH3及其他保留完整抗體的至少一部分可變區的抗體片段。該等抗體片段可使用常規重組和/或酶促技術來獲得且可以與完整抗體相同的方式針對抗原結合進行篩選。
「癌症」在廣義上係指宿主自有細胞的不受控、異常生長,其會侵襲宿主中的環繞組織及潛在地遠離異常細胞生長初始位點的組織。主要種類包含係上皮組織(例如皮膚、鱗狀細胞)癌症的上皮癌;係結締組織(例如骨、軟骨、脂肪、肌肉、血管等)癌症的肉瘤;係血液形成組織(例如骨髓組織)癌症的白血病;係免疫細胞癌症的淋巴瘤及骨髓瘤;及包含腦及脊柱組織癌症的中樞神經系統癌症。「一種或多種癌症」、「一種或多種贅瘤」及「一種或多種腫瘤」本文中可互換使用。如本文中所使用,「癌症」係指所有類型的新或復發癌症或贅瘤或惡性腫瘤,包含白血病、上皮癌及肉瘤。癌症的具體實例係:上皮癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤及混合型腫瘤。癌症的非限制性實例係以下新或復發癌症:腦癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、胃癌、子宮癌及髓母細胞瘤。
「細胞增強」廣泛地指細胞的流入或細胞在環境中的擴增,該等細胞在投與組成物之前大體上不存在於該環境中且不存在於該組成物本身中。增強環境的細胞包括免疫細胞、基質細胞、細菌及真菌細胞。特別受關注的環境係其中癌細胞駐留或定位的微環境。在一些實例中,該微環境係腫瘤微環境或腫瘤引流淋巴結。在其他實例中,該微環境係癌前組織位點或組成物的局部投與位點或其中該組成物在遠端投與後將積聚的位點。
「進化枝」指系統發育樹的OTU或成員,它們係系統發育樹中的統計有效節點的下游。進化枝包含系統發育樹中的一組末端葉,其係不同的單系進化單元且在某種程度上共用序列相似性。「運算分類單元」、「OTU」(或複數「OTUs」)係指系統發育樹中的末端葉且藉由核酸序列(例如,整個基因組,或特定基因序列,及在物種層面下與此核酸序列共用序列一致性的所有序列)定義。在一些實施方式中,特定基因序列可為16S序列或16S序列的一部分。在其他實施方式中,對兩種實體的整個基因組進行定序並進行比較。在另一個實施方式中,可以基因方式比較所選區域(例如多基因座序列標籤(MLST)、特定基因或基因集)。在16S實施方式中,在整個16S或該16S的一些可變區上共用≧97%平均核苷酸一致性的OTU被視為相同OTU(參見,例如,Claesson M J、Wang Q、O'Sullivan O、Greene-Diniz R、Cole J R、Ros R P及O'Toole P W. 2010.Comparison of two next-generation sequencing technologies for resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions[使用串聯可變16S rRNA基因區解析高度複雜的微生物群組成的兩種下一代定序技術的比較].Nucleic Acids Res [核酸研究] 38: e200.Konstantinidis K T、Ramette A及Tiedje J M. 2006.The bacterial species definition in the genomic era[基因組時代的細菌種類定義].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci [倫敦皇家學會B輯:生物科學哲學學報] 361: 1929-1940)。在涉及完整基因組、MLST、特定基因或基因組的實施方式中,共用≧95%平均核苷酸一致性的OTU被視為相同OTU(參見,例如,Achtman M及Wagner M. 2008.Microbial diversity and the genetic nature of microbial species[微生物多樣性和微生物物種的遺傳性質].Nat. Rev. Microbiol .[微生物自然評論] 6: 431-440. Konstantinidis K T、Ramette A及Tiedje J M. 2006. The bacterial species definition in the genomic era[基因組時代的細菌種類定義].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci [倫敦皇家學會B輯:生物科學哲學學報] 361: 1929-1940)。通常藉由比較生物體之間的序列來定義OTU。通常,具有小於95%序列一致性的序列並不視為形成相同OTU的一部分。還可藉由核苷酸標誌或基因、尤其高度保守基因(例如「管家」基因)或其組合的任一組合來表徵OTU。此表徵採用(例如)WGS數據或全基因組序列。
來自兩種或更多種菌株的細菌的「組合」包括細菌的物理共存(在相同材料或產品中或在物理連接的產品中),及來自兩種或更多種菌株的細菌的時間共投與或共定位。
來自兩種或更多種微生物(例如比如細菌)菌株的MP的「組合」包括兩種MP的物理共存(在相同材料或產品中或在物理連接的產品中),及來自兩種或更多種菌株的MP的時間共投與或共定位。
術語「降低」或「消耗」意指變化,從而取決於治療後狀態與治療前狀態相比的差異為至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、1/100、1/1000、1/10,000、1/100,000、1/1,000,000或不可檢測。可能降低的特性包括免疫細胞、細菌細胞、基質細胞、髓樣來源的抑制細胞、成纖維細胞、代謝物的數量;細胞介素的水平;或其他物理參數(例如耳厚度(例如,在DTH動物模型中)或腫瘤的大小)。
「菌群失調」係指腸道或其它身體區域的微生物群或微生物組的狀態,包括,例如,黏膜或皮膚表面(或任何其它微生物組生態位),在該狀態下宿主腸道微生物組生態網路「微生物組」的正常的多樣性和/或功能被破壞。菌群失調可能導致疾病狀態,或者僅在某些條件下或僅長期存在時可能是不健康的。菌群失調可能是由於多種因素引起的,包括環境因素、傳染原、宿主基因型、宿主飲食和/或壓力。菌群失調可能導致:一個或多個細菌類型(例如,厭氧菌)、物種和/或菌株的普遍度發生變化(例如,增加或減少),宿主微生物組群體組成的多樣性發生變化(例如,增加或減少);導致一個或多個有益效應減少或喪失的一個或多個共生生物群體的變化(例如,增加或減少);一個或多個病原體(例如,病原細菌)群體的過度生長;和/或僅在某些情況下引起疾病的共生生物的存在、和/或過度生長。
術語「表位」意指可特異性結合至抗體或T細胞受體的蛋白質決定子。表位通常由如胺基酸或糖側鏈等分子的化學活性表面群組組成。某些表位可藉由抗體能夠結合的胺基酸的特定序列來定義。
如本文中所使用,「工程改造的細菌」係藉由人為干預已在遺傳上自天然狀態改變的任何細菌及任何這類細菌的繼代。工程改造的細菌包括(例如)靶向遺傳修飾的產物、隨機誘變篩選的產物及定向演化的產物。
術語「基因」在廣義上用於指與生物功能有關的任一核酸。術語「基因」適用於特定基因組序列以及由該基因組序列編碼的cDNA或mRNA。
兩個核酸分子的核酸序列間「同一性」可使用已知電腦演算法(例如「FASTA」程式),使用例如如Pearson等人(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA[美國國家科學院院刊] 85:2444中的預設參數測定為同一性百分比(其他套裝程式含GCG套裝程式(Devereux, J.等人,Nucleic Acids Research[核酸研究] 12(I):387 (1984))、BLASTP、BLASTN、FASTA Atschul, S. F.等人, J Molec Biol[分子生物學雜誌] 215:403 (1990);Guide to Huge Computers [巨型電腦指南], Mrtin J. Bishop編輯, Academic Press [學術出版社], San Diego [聖地牙哥], 1994及Carillo等人(1988) SIAM J Applied Math [工業和應用數學學會應用數學雜誌] 48:1073)。例如,可使用國家生物技術資訊中心數據庫(National Center for Biotechnology Information database)的BLAST功能來測定一致性。其他可商業或公開獲得的套裝程式含DNAStar 「MegAlign」程式(威斯康辛州麥迪森市(Madison, Wis.))及威斯康辛大學遺傳學電腦集團(University of Wisconsin Genetics Computer Group)(UWG)「Gap」程式(威斯康辛州麥迪森市(Madison, Wis.))。
如本文中所使用,術語「免疫失調症」係指由免疫系統的活動引起的任何疾病、失調症或疾病症狀,包括自體免疫病、炎性疾病及過敏。免疫失調症包括(但不限於)自體免疫病(例如,狼瘡、硬皮病、溶血性貧血、血管炎、一型糖尿病、格雷夫病(Grave’s disease)、類風濕性關節炎、多發性硬化、古德帕斯雷綜合症(Goodpasture’s syndrome)、惡性貧血和/或肌病)、炎性疾病(例如,尋常型痤瘡、氣喘、乳糜瀉、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、炎性腸病、盆腔炎、再灌注損傷、類風濕性關節炎、肉狀瘤病、移植排斥、血管炎和/或間質性膀胱炎),和/或過敏(例如,食物過敏、藥物過敏和/或環境過敏)。
「免疫療法」係使用受試者的免疫系統以治療疾病(例如,免疫疾病、炎性疾病、代謝疾病、癌症)的治療且包括(例如)檢查點抑制劑、癌症疫苗、細胞介素、細胞療法、CAR-T細胞及樹突細胞療法。
術語「增加」意指變化,從而取決於治療後狀態大於治療前狀態至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、2倍、4倍、10倍、100倍、10^3倍、10^4倍、10^5倍、10^6倍和/或10^7倍的差別。可能增加的特性包括免疫細胞、細菌細胞、基質細胞、髓樣來源的抑制細胞、成纖維細胞、代謝物的數量;細胞介素的水平;或其他物理參數(例如耳厚度(例如,在DTH動物模型中)或腫瘤的大小)。
「先天免疫促效劑」或「免疫佐劑」係特異性靶向先天免疫受體(包括Toll樣受體(TLR)、NOD受體、RLR、C型凝集素受體、STING-cGAS通路組分、發炎體複合物)的小分子、蛋白質或其他藥劑。例如,LPS係細菌源的或合成的TLR-4促效劑且可使用鋁作為免疫刺激佐劑。免疫佐劑係特定種類的較寬泛佐劑或輔助療法。STING促效劑的實例包括(但不限於)2'3'-cGAMP、3'3'-cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、2'2'-cGAMP及2'3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)(2'3'-cGAMP的雙硫代磷酸酯類似物的Rp、Sp異構物)。TLR促效劑的實例包括(但不限於)TLRl、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLRlO及TLRI l。NOD促效劑的實例包括(但不限於):N-乙醯基胞壁醯基-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸(胞壁醯二肽(MDP))、γ-D-穀胺醯基-內消旋-二胺基庚二酸(iE-DAP)及去胞壁醯肽(desmuramylpeptide;DMP)。
「內轉錄間隔區」或「ITS」係位於通常用於識別真核物種(特別地,真菌)的共同先質轉錄本上的結構核糖體RNA(rRNA)之間的一段非功能性RNA。形成核糖體的核的真菌的rRNA經轉錄為信號基因且由8S、5.8S及28S區域及分別在8S與5.8S之間及5.8S與28S區域之間的ITS4及5組成。如先前描述,在18S與5.8S之間及5.8S與28S區域之間的這類兩個雙譯基因嵌段(intercistronic segment)藉由剪接移除且出於條碼的目的在物種之間含有顯著變化(Schoch等人,Nuclear ribosomal internal transcribed spacer (ITS)region as a universal DNA barcode marker for Fungi.[核糖體內轉錄間隔區(ITS)係真菌的通用DNA條碼標記] PNAS [美國國家科學院院刊] 109:6241-6246.2012)。18S rDNA傳統上用於系統發育重建,然而ITS可發揮此功能,因為其通常是高度保守的,但含有高變區,該等高變區具有足夠的核苷酸多樣性來區分大多數真菌的屬及物種。
術語「經分離」或「經富集」包含微生物(例如細菌)、MP或其他實體或物質已經 (1) 與最初產生(無論在自然中或在實驗環境中)時與的相關聯的至少一些組分分離,和/或 (2) 由人工產生、製備、純化和/或製造。經分離微生物可與至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或更多的其最初締合的其他組分分離。在一些實施方式中,經分離微生物或MP係大於約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或大於約99%純的。如本文中所使用,物質基本上不含其他組分時係「純的」。術語「純化(purify、purifying及purified)」係指已與在最初產生或生成(例如不論在自然界中或在實驗環境中)時或在其初始產生之後的任一時間期間與其締合的至少一些組分分離的微生物或MP或其他材料。如果在產生時或在產生之後(例如)自含有微生物或微生物群體的材料或環境分離,則該微生物或微生物群體或MP可視為經純化,且經純化微生物或微生物群體或MP可含有最高約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或高於約90%的其他材料且仍視為「經分離」。在一些實施方式中,經純化微生物或微生物群體或MP係大於約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或大於約99%純的。在本文所提供微生物組成物的情況下,存在於該組成物中的一種或多種微生物類型可與獨立於一種或多種產生和/或存在於含有該微生物類型的材料或環境中的其他微生物來純化。微生物組成物及其微生物組分(例如MP)通常純化自殘餘生境產物。
本文所用的「膜製劑」或「MP」係指經過純化以富集膜及其組分(例如,外周締合或整合的膜蛋白、脂質、聚糖、多糖、碳水化合物、其他聚合物)的細菌製劑。膜製劑可以包括脂多糖(LPS)、鞭毛、纖毛和肽聚糖。例如,製劑可以包含奈米顆粒中包含的細菌脂質和細菌蛋白質和/或細菌核酸和/或碳水化合物部分。這類MP可以含有1、2、3、4、5、10或超過10種不同的脂質種類。MP可以含有1、2、3、4、5、10或超過10種不同的蛋白質種類。MP可以含有1、2、3、4、5、10或超過10種不同的核酸種類。MP可以含有1、2、3、4、5、10或超過10種不同的碳水化合種類。對於革蘭氏陽性細菌,MP可以包括細胞膜或細胞質膜。對於革蘭氏陰性細菌,MP可以包括內膜和/或外膜。可以修飾MP以增加純度、以調整組成物中顆粒的大小,和/或修飾MP以減少、增加、添加或去除細菌組分或外來物質以改變功效、免疫刺激、穩定性或產量,從而改變功效、免疫刺激、穩定性、器官靶向(例如,淋巴結)、吸收(例如,胃腸道),和/或產量。
如本文中所使用的「代謝物」係指在任何細胞或微生物代謝反應中用作底物或作為產物化合物、組成物、分子、離子、輔助因子、催化劑或營養素產生自任何細胞或微生物代謝反應的任何及所有分子化合物、組成物、分子、離子、輔助因子、催化劑或營養素。
「微生物」係指表徵為細菌、真菌、微觀藻類、原生動物及與該生物體相關聯的發育階段或生命週期階段(例如,植物、孢子(包括孢子形成、休眠及萌發)、潛伏、生物膜)的任何天然或經工程改造的生物體。腸道微生物的實例包括:葛氏放線菌(Actinomyces graevenitzii )、齲齒放線菌(Actinomyces odontolyticus )、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila )、人糞擬桿菌(Bacteroides caccae )、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis )、腐敗擬桿菌(Bacteroides putredinis )、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron )、普通擬桿菌(Bacteroides vultagus )、青春雙歧桿菌(Bifidobacterium adolescentis )、兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum )、對沃氏嗜膽菌(Bilophila wadsworthia )、布勞特氏菌(Blautia )、丁酸弧菌(Butyrivibrio )、纖細彎曲桿菌(Campylobacter gracilis )、梭菌群III(Clostridia cluster III )、梭菌群IV(Clostridia cluster IV )、梭菌群IX(Clostridia cluster IX )(胺基酸球菌科群(Acidaminococcaceae group ))、梭菌群XI(Clostridia cluster XI )、梭菌群XIII(Clostridia cluster XIII )(消化鏈球菌群(Peptostreptococcus group ))、梭菌群XIV(Clostridia cluster XIV )、梭菌群XV(Clostridia cluster XV )、產氣柯林斯菌(Collinsella aerofaciens )、糞球菌(Coprococcus )、桑氏棒狀桿菌(Corynebacterium sunsvallense )、豬脫硫單胞菌(Desulfomonas pigra )、產甲酸多爾氏菌(Dorea formicigenerans )、長鏈多爾氏菌(Dorea longicatena )、大腸桿菌(Escherichia coli )、龐大真桿菌(Eubacterium hadrum )、直腸真桿菌(Eubacterium rectale )、普拉梭菌(Faecalibacteria prausnitzii )、孿生球菌(Gemella )、乳球菌(Lactococcus )、蘭氏螺菌(Lanchnospira )、柔膜細菌群XVI (Mollicutes cluster XVI )、柔膜細菌群XVIII (Mollicutes cluster XVIII )、普雷沃菌(Prevotella )、黏滑羅氏菌(Rothia mucilaginosa )、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus )、活潑瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus )、扭鏈瘤胃球菌(Ruminococcus torques )及鏈球菌(Streptococcus )。
「微生物組」廣泛地指棲居於受試者或患者的身體部位上或中的微生物。微生物組中的微生物可包括細菌、病毒、真核微生物和/或病毒。微生物組中的個別微生物可以是代謝活性、休眠、潛伏或作為孢子存在,可以浮游形式存在或存在於生物膜中,或可以可持續或短暫的方式存在於該微生物組中。該微生物組可以是共生或健康狀態微生物組或疾病狀態微生物組。該微生物組對受試者或患者而言可以是天然的,或該微生物組的組分可因健康狀態(例如,癌前狀態或癌狀態)或處理條件(例如,抗生素治療、暴露於不同微生物)的變化而經調整、引入或消耗。在一些方面中,該微生物組出現於黏膜表面。在一些方面中,該微生物組係腸道微生物組。在一些方面中,該微生物組係腫瘤微生物組。
組織或樣本的「微生物組譜(microbiome profile)」或「微生物組特徵(microbiome signature)」係指微生物組的細菌組成的至少部分表徵。在一些實施方式中,微生物組譜指示是否至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多個細菌菌株存在於微生物組中或不存在於微生物組中。在一些實施方式中,微生物組譜指示是否至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多個癌症相關細菌菌株存在於樣本中。在一些實施方式中,微生物組譜指示樣本中檢測的各細菌菌株的相對量或絕對量。在一些實施方式中,微生物組譜係癌症相關微生物組譜。癌症相關微生物組譜係以比一般群體更大的頻率出現於患有癌症之受試者中的微生物組譜(microbiome profile)。在一些實施方式中,相較於正常存在於取自未患癌症的個體的在其他方面當量的組織或樣本的微生物組中的細菌,該癌症相關微生物組譜包含更大數量或量的癌症相關細菌。
關於細菌的「經修飾」廣泛地指自野生型形式已經變化之細菌。細菌修飾的實例包括遺傳修飾、基因表現修飾、表型修飾、配製修飾、化學修飾及劑量或濃度。經改善的性質的實例描述於整個說明書中且包括(例如)減毒、營養缺陷、歸巢或抗原性。表型修飾可包括(以實例說明的)細菌於修飾細菌的表型的培養基中生長使得其增加或降低毒力。
如本文中所使用,如果基因在至少一些條件下在工程改造的細菌中的表現程度高於相同物種的野生型細菌在相同條件下的表現程度,則該基因在細菌中「過度表現」。類似地,如果基因在至少一些條件下在工程改造的細菌中的表現程度低於相同物種的野生型細菌在相同條件下的表現程度,則該基因在細菌中「表現不足」。
術語「多核苷酸」及「核酸」可互換使用。它們係指任何長度的核苷酸的聚合形式(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其類似物。多核苷酸可具有任何三維結構,且可實施任何功能。多核苷酸的非限制性實例如下:基因或基因片段的編碼或非編碼區域、定義自連鎖分析的基因座(loci)(基因座(locus))、外顯子、內含子、信使RNA(mRNA)、微小RNA (miRNA)、緘默RNA(siRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核糖酶、cDNA、重組多核苷酸、分支多核苷酸、質體、載體、任何序列的經分離的DNA、任何序列的經分離的RNA、核酸探針及引子。多核苷酸可包括經修飾核苷酸,例如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。如果存在,則可在組裝聚合物之前或之後賦予對核苷酸結構的修飾。多核苷酸可藉由(例如)與標記組分軛合(conjugation)而經進一步修飾。在本文提供的所有核酸序列中,U核苷酸可與T核苷酸互換。
如本文中所使用的「腫瘤生物群系」包含致病、致瘤和/或癌症相關微生物區,其中該微生物區包含病毒、細菌、真菌、原生生物、寄生蟲或其他微生物中的一種或多種。
「腫瘤營養性(Oncotrophic)」或「嗜腫瘤(oncophilic)」微生物及細菌係與癌症微環境高度相關聯的微生物或存在於癌症微環境中的微生物。它們可被優先選擇用於該環境中,優先在癌症微環境中生長或適應該環境。
「運算分類單元」及「一個或多個OTU」係指系統發生樹中的末端葉且藉由核酸序列(例如整個基因組或特定基因序列及所有與此核酸序列在物種層面共用序列一致性的序列)來定義。在一些實施方式中,特定基因序列可為16S序列或16S序列的一部分。在其他實施方式中,對兩種實體的整個基因組進行定序並進行比較。在另一個實施方式中,可以基因方式比較所選區域(例如多基因座序列標籤(MLST)、特定基因或基因集)。對於16S而言,整個16S或一些16S可變區中共有 ≥ 97%平均核苷酸一致性的OTU可視為相同OTU。參見,例如,Claesson MJ、Wang Q、O’Sullivan O、Greene-Diniz R、Cole JR、Ross RP及O’Toole PW.2010.Comparison of two next-generation sequencing technologies for resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions[使用串聯可變16S rRNA基因區解析高度複雜的微生物群組成的兩種下一代定序技術的比較].Nucleic Acids Res [核酸研究] 38: e200. Konstantinidis KT, Ramette A及Tiedje JM. 2006.The bacterial species definition in the genomic era[基因組時代的細菌種類定義].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci [倫敦皇家學會B輯:生物科學哲學學報] 361: 1929-1940。對於完整基因組、MLST、特定基因(除16S外)或基因集而言,共有 ≥ 95%平均核苷酸一致性的OTU可視為相同OTU。例如參見Achtman M及Wagner M. 2008.Microbial diversity and the genetic nature of microbial species[微生物多樣性和微生物物種的遺傳性質].Nat. Rev. Microbiol.[微生物自然評論] 6: 431-440. Konstantinidis KT, Ramette A及Tiedje JM.2006.The bacterial species definition in the genomic era[基因組時代的細菌種類定義].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci[倫敦皇家學會B輯:生物科學哲學學報] 361: 1929-1940。通常藉由比較生物體之間的序列來定義OTU。通常,具有小於95%序列一致性的序列並不視為形成相同OTU的一部分。還可藉由核苷酸標誌或基因、尤其高度保守基因(例如「管家」基因)或其組合的任一組合來表徵OTU。本文提供可分配(例如)屬、物種及系統發育進化枝的運算分類單元(OTU)。
如本文所用,術語「預防」受試者中的疾病或病症係指對受試者投與藥物治療,例如,投與一種或多種藥劑(例如,藥物組成物),使得疾病或病症的至少一個症狀的發作被延遲或預防。
如本文中所使用,物質基本上不含其他組分時係「純的」。術語「純化(purify或purifying)」及「經純化」係指MP或其他材料已與最初產生或形成(例如,無論在自然中或在實驗環境中)時或在初始產生後的任何時間期間與的相關聯的至少一些組分分離。若MP在產生時或產生後與(諸如)一種或多種其他細菌組分分離,則該MP可被視為經純化,及經純化的微生物或微生物種群可含有其他材料多達約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或超過約90%且仍被視為「經純化」。在一些實施方式中,經純化的MP超過約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或超過約99%純。MP組成物及其微生物組分係(例如)純化自殘餘生境產物。
如本文中所使用,術語「經純化的MP組成物」或「MP組成物」係指如下的製劑:其包括已與源材料或在用以產生該製劑的任何方法中與MP相關聯的任何材料中發現的至少一種相關物質分離(例如,與至少一種其他細菌組分分離)的MP。它還指已經顯著富集或濃縮的組成物。在一些實施方式中,該等MP經濃縮2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、10,000倍或超過10,000倍。
「殘餘生境產物」係指自受試者內或受試者上的微生物群生境衍生的材料。例如,微生物生存於胃腸道的糞便中、皮膚本身上、唾液中、呼吸道的黏液中或泌尿生殖道的分泌物中(即,與微生物群落相關聯的生物物質)。大體上不含殘餘生境產物意指該微生物組成物不再含有與人類或動物受試者上或人類或動物受試者中的微生物環境相關聯的生物物質且是100%不含、99%不含、98%不含、97%不含、96%不含或95%不含與該微生物群落相關聯的任何污染生物物質。殘餘生境產物可包括非生物材料(包括未經消化的食物)或其可包括非所需的微生物。大體上不含殘餘生境產物亦可意指該微生物組成物不含有來自人類或動物的可檢測細胞且意指僅微生物細胞係可檢測的。在一項實施方式中,大體上不含殘餘生境產物亦可意指該微生物組成物不含有可檢測的病毒(包括微生物病毒(例如,噬菌體))、真菌、支原體污染物。在另一實施方式中,相較於微生物細胞,其意指微生物組成物中小於1 x 10-2%、1 x 10-3%、1 x 10-4%、1 x 10-5%、1 x 10-6%、1 x 10-7%、1 x 10-8%的活細胞係人類或動物。達到此純度之方法有很多,該等方法中無任何一者係限制性的。因此,污染物可經由藉由在固體培養基上對單菌落進行多個畫線步驟,直至來自系列性單菌落的複製(諸如但不限於兩個)畫線已顯示僅單一菌落形態來分離所需成分而減少。可替代地,污染物的減少可藉由多輪連續稀釋至單一所需細胞(例如,10-8或10-9的稀釋),諸如藉由多個10倍連續稀釋完成。此可藉由顯示多個經分離的菌落具有相似細胞形狀及革蘭氏染色行為進一步證實。用於證實足夠的純度的其他方法包括遺傳分析(例如,PCR、DNA定序)、血清學及抗原分析、酶及代謝分析及使用儀器之方法,諸如使用自污染物區分所需成分的試劑的流式細胞分析技術。
如本文中所使用,「特異性結合」係指抗體能夠結合至預定抗原或多肽能夠結合至其預定結合配偶體。通常,抗體或多肽以對應於約10-7 M或更小KD 的親和力特異性結合至其預定抗原或結合配偶體,且以相對於結合至非特異性及不相關抗原/結合配偶體(例如BSA、酪蛋白)小至少10倍、小至少100倍或小至少1000倍的其親和力的親和力(如藉由KD 所表示)結合至預定抗原/結合配偶體。可替代地,特異性結合更廣泛地適用於二組分系統,其中一種組分係蛋白質、脂質或碳水化合物或其組合且與係蛋白質、脂質、碳水化合物或其組合的第二組分以特定方式接合。
術語「受試者」或「患者」係指任何動物。描述為「有需要」之受試者或患者係指需要治療疾病的人。哺乳動物(即哺乳類動物)包括人類、實驗室動物(例如靈長類動物、大鼠、小鼠)、家畜(例如牛、綿羊、山羊、豬)及家庭寵物(例如狗、貓、齧齒類動物)。
「菌株」係指具有基因特徵的細菌物種的成員,從而其可與相同細菌物種的密切相關成員區分開來。基因特徵可為不存在至少一種基因的全部或一部分、不存在至少一個調控區(例如啟動子、終止子、核糖開關、核糖體結合位點)的全部或一部分、不存在(「消除」)至少一種天然質體、存在至少一種重組基因、存在至少一種突變基因、存在至少一種外來基因(衍生自另一物種的基因)、存在至少一種突變調控區(例如啟動子、終止子、核糖開關、核糖體結合位點)、存在至少一種非天然質體、存在至少一種抗生素抗性盒或其組合。可藉由PCR擴增且視需要隨後進行一個或多個目的基因組區域或全基因組的DNA定序來鑒別不同菌株之間的基因特徵。如果一種菌株(與相同物種的另一種菌株相比)已獲得或失去抗生素抗性或獲得或失去生物合成能力(例如營養缺陷型菌株),則可藉由選擇或反選擇分別使用抗生素或營養物/代謝物來區分菌株。
如本文所用,在用包含本發明的細菌或MP之藥物組成物(例如,包含細菌或MP之藥物組成物)治療之受試者中的「全身性效應」係指在胃腸道外的一個或多個部位發生的生理效應。一種或多種全身性效應可以由免疫調節(例如,藉由增加和/或減少一種或多種免疫細胞類型或亞型(例如,CD8+ T細胞)和/或一種或多種細胞介素)產生。此類一種或多種全身性效應可能是由本發明的細菌或MP對胃腸道中的免疫細胞或其它細胞(例如上皮細胞)調節的結果,然後這直接地或間接地導致胃腸道外的一個或多個生物化學途徑的活性改變(活化和/或失活)。全身性效應可包括治療或預防受試者的疾病或病症。
如本文中所使用,術語「治療」受試者疾病或「治療」患有或懷疑患有疾病之受試者係指對受試者實施醫藥治療(例如投與一種或多種藥劑),從而降低至少一種疾病症狀或預防其惡化。因此,在一個實施方式中,「治療」尤其是指延遲進展、促進緩解、誘導緩解、增大緩解、加速恢復、增加功效或降低替代治療的抗性,或其組合。 細菌
在某些方面中,本文提供包含細菌和/或製造自細菌的MP之藥物組成物。
在一些實施方式中,對獲得MP的細菌進行修飾以降低毒性或其他不利影響;提高所產生的MP的口服遞送(例如,藉由改良耐酸性、黏液黏著性和/或滲透性和/或對膽汁酸、消化酶的抗性、對抗微生物肽的抗性和/或抗體中和);靶向所需細胞類型(例如,M細胞、杯狀細胞、腸上皮細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞);增強所產生的MP的免疫調節和/或治療效果(例如單獨或與另一治療劑組合);和/或藉由所產生的MP(例如經由多糖、纖毛、傘毛、黏附素的經修飾製造)增強免疫活化或抑制。在一些實施方式中,本文描述的工程改造的細菌經修飾以改善細菌和/或MP製造(例如,更高的耐氧性、穩定性、經改善的凍融耐受性、較短的產生時間)。例如,在一些實施方式中,本文描述的工程改造的細菌包括具有一種或多種遺傳改變的細菌,此改變包含於細菌染色體或內源性質體和/或一或多個外源性質體上的一或多個核苷酸的插入、刪除、易位或取代,或其任何組合,其中該遺傳改變可導致一或多個基因的過表現和/或低表現。一種或多種經工程改造的微生物可使用本領域中已知的任何技術產生,包括(但不限於)定點誘變、轉座子誘變、敲除、敲入、聚合酶鏈反應誘變、化學誘變、紫外線誘變、轉形(化學或藉由電穿孔)、噬菌體轉導、定向演化,或其任何組合。
表1、表2和/或表3以及貫穿本說明書的其他部分提供了可作為本文所述藥物組成物的細菌和/或產生的MP的來源的細菌的物種和/或菌株的實例。在一些實施方式中,細菌菌株係具有與表1、表2和/或表3中列舉的菌株具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%序列一致性的基因組的細菌菌株。在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係腫瘤營養性細菌。在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係免疫刺激細菌。在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP之細菌係免疫抑制細菌。在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係免疫調節細菌。在某些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係從本文提供的細菌菌株的組合產生的。在一些實施方式中,該組合係至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50個細菌菌株的組合。在一些實施方式中,該組合包括藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌,該細菌來自表1、表2和/或表3中列舉的細菌菌株和/或具有與表1、表2和/或表3中列舉的菌株具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%序列一致性的基因組的細菌菌株。在某些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係從本文提供的細菌菌株產生的。在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌來自表1、表2和/或表3中列出的細菌菌株和/或具有與表1、表2和/或表3中列舉的菌株具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%序列一致性的基因組的細菌菌株。
在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係革蘭氏陰性細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係革蘭氏陽性細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係需氧細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係厭氧細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係嗜酸細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係嗜鹼細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係嗜中性細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係難養菌。
在一些實施方式中,藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌係非難養菌。
在一些實施方式中,將藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌或產生的MP自身冷凍乾燥。
在一些實施方式中,將藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌或產生的MP自身進行γ輻照(例如,以17.5 kGy或25 kGy)。
在一些實施方式中,將藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌或產生的MP自身進行UV輻照。
在一些實施方式中,將藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌或產生的MP自身進行熱滅活(例如,在50°C下持續兩小時或在90°C下持續兩小時)。
在一些實施方式中,將藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌或產生的MP自身進行酸處理。
在一些實施方式中,將藥物組成物的細菌或獲得藥物組成物的產生的MP的細菌或產生的MP自身進行氧氣噴射(例如,以0.1 vvm進行兩小時)。
生長階段會影響細菌和/或細菌產生的MP的數量或性質。例如,在本文提供的細菌製備方法中,可以例如在對數生長期開始時、在對數生長期的中間時、和/或一旦達到穩定生長期時從培養物中分離細菌。作為另一個實例,在本文提供的MP製備方法中,可以在對數生長期開始時、在對數生長期的中間時、和/或一旦達到穩定生長期時從培養物中製備MP。 [ 1 ]:示例性細菌菌株
OTU 公開 DB 登錄號
缺陷乏養菌 ACIN02000016
副毗鄰乏養菌( Abiotrophia para_adiacens AB022027
乏養菌屬口腔殖株 P4PA_155 P1 AY207063
延長厭氧醋菌 NR_042930
解纖維醋弧菌 NR_025917
產乙醇醋弧菌 FR749897
醋化醋酸桿菌 NR_026121
可可豆醋酸桿菌 NR_042678
羅旺醋酸桿菌 NR_040832
蘋果醋酸桿菌 NR_025513
東方醋酸桿菌 NR_028625
巴氏醋酸桿菌 NR_026107
果實醋桿菌 NR_042112
蒲桃醋酸桿菌 NR_040868
熱帶醋酸桿菌 NR_036881
醋酸桿菌科細菌 AT_5844 AGEZ01000040
萊氏無膽黴漿菌 NR_074448
反硝化無色桿菌 NR_042021
皮氏無色桿菌 ADMS01000149
木糖氧化無色桿菌 ACRC01000072
發酵胺基酸球菌 CP001859
腸胺基酸球菌 CP003058
胺基酸球菌屬 D21 ACGB01000071
食糖酸葉菌 AY350586
食鐵嗜酸硫桿菌 NR_074660
食酸菌屬 98_63833 AY258065
鮑曼氏不動桿菌 ACYQ01000014
乙酸鈣不動桿菌 AM157426
不動桿菌屬複合群 C1 AY278636
溶血性不動桿菌 ADMT01000017
約氏不動桿菌 ACPL01000162
瓊氏不動桿菌 ACPM01000135
魯氏不動桿菌 ACPN01000204
小不動桿菌 AIEB01000124
抗輻射不動桿菌 ACVR01000010
申氏不動桿菌 NR_025412
不動桿菌屬 56A1 GQ178049
不動桿菌屬 CIP 101934 JQ638573
不動桿菌屬物種 CIP 102143 JQ638578
不動桿菌屬 CIP 53.82 JQ638584
不動桿菌屬物種 M16_22 HM366447
不動桿菌屬物種 RUH2624 ACQF01000094
不動桿菌屬物種 SH024 ADCH01000068
伴放線放線桿菌 AY362885
小放線桿菌 ACFT01000025
胸膜肺炎放線桿菌 NR_074857
產琥珀酸放線桿菌 CP000746
脲放線桿菌 AEVG01000167
馬西裡氏放線棒菌 AF487679
夏氏放線棒菌 AY957507
放線棒菌屬 BM#101342 AY282578
放線棒菌屬 P2P_19 P1 AY207066
加地夫放線菌 GU470888
歐洲放線菌 NR_026363
芬氏放線菌 HQ906497
放線菌屬複合群 C1 AY278610
放線菌屬複合群 C2 AY278611
放線菌屬複合群 P1 口腔殖株 MB6_C03 DQ003632
喬氏放線菌 GU561319
以色列放線菌 AF479270
馬賽放線菌 AB545934
邁耶放線菌 GU561321
納士放線菌 X81062
鼻放線菌 AJ508455
紐氏放線菌 X71862
齲齒放線菌 ACYT01000123
山地放線菌 NR_025559
人口腔放線菌 AJ575186
口腔放線菌 BABV01000070
放線菌屬 7400942 EU484334
放線菌屬 c109 AB167239
放線菌屬 CCUG 37290 AJ234058
放線菌屬 ChDC B197 AF543275
放線菌屬物種 GEJ15 GU561313
放線菌屬物種 HKU31 HQ335393
放線菌屬物種 ICM34 HQ616391
放線菌屬物種 ICM41 HQ616392
放線菌屬物種 ICM47 HQ616395
放線菌屬物種 ICM54 HQ616398
放線菌屬物種 M2231_94_1 AJ234063
放線菌屬口腔殖株 GU009 AY349361
放線菌屬口腔殖株 GU067 AY349362
放線菌屬口腔殖株 IO076 AY349363
放線菌屬口腔殖株 IO077 AY349364
放線菌屬口腔殖株 IP073 AY349365
放線菌屬口腔殖株 IP081 AY349366
放線菌屬口腔殖株 JA063 AY349367
放線菌屬口腔分類群 170 AFBL01000010
放線菌屬口腔分類群 171 AECW01000034
放線菌屬口腔分類群 178 AEUH01000060
放線菌屬口腔分類群 180 AEPP01000041
放線菌屬口腔分類群 848 ACUY01000072
放線菌屬口腔分類群 C55 HM099646
放線菌屬物種 TeJ5 GU561315
泌尿生殖放線菌 ACFH01000038
黏性放線菌 ACRE01000096
產雌馬酚阿德勒氏菌 AB306661
棲血氣球菌 AY837833
脲氣球菌 CP002512
馬脲氣球菌 NR_043443
綠色氣球菌 ADNT01000041
海洋氣微菌 NR_025681
氣微菌屬 JC14 JF824798
異常嗜糖氣單胞菌 S39232
腸棕氣單胞菌 X71121
嗜水氣單胞菌 NC_008570
簡氏氣單胞菌 X60413
殺鮭氣單胞菌 NC_009348
易損氣單胞菌 X60415
維羅氏氣單胞菌 NR_044845
阿菲波菌屬複合群 4 EU117385
伴放線凝聚桿菌 CP001733
嗜沫凝聚桿菌 CP001607
惰性凝聚桿菌 AEPS01000017
放射形土壤桿菌 CP000628
根癌土壤桿菌 AJ389893
耶納膿球菌 NR_026275
嗜黏蛋白阿克曼氏菌 CP001071
糞產鹼桿菌 AB680368
產鹼桿菌屬 CO14 DQ643040
產鹼桿菌屬物種 S3 HQ262549
酸熱脂環酸芽孢桿菌 NR_074721
酸土脂環酸芽孢桿菌 NR_040844
污染脂環酸芽孢桿菌 NR_041475
產環庚酸性脂環酸芽孢桿菌 NR_024754
草脂環酸芽孢桿菌 NR_024753
果實脂環酸芽孢桿菌 NR_024801
脂環酸芽孢桿菌屬 CCUG 53762 HE613268
芬戈爾德氏另枝菌 NR_043064
不明顯另枝菌 AB490804
奧登多克氏另枝菌 NR_043318
腐敗另枝菌 ABFK02000017
沙氏另枝菌 FP929032
另枝菌屬 HGB5 AENZ01000082
另枝菌屬物種 JC50 JF824804
另枝菌屬 RMA 9912 GQ140629
金屬還原嗜鹼菌 AY137848
奧倫蘭氏嗜鹼菌 NR_043674
廣棲別樣斯卡多維氏菌 NR_042583
別樣斯卡多維氏菌屬 OB7196 AB425070
產氫厭氧菌 ACJX02000009
產琥珀酸厭氧螺菌 NR_026075
湯瑪斯厭氧螺菌 AJ420985
氫化厭氧球菌 ABXA01000039
解乳厭氧球菌 ABYO01000217
八迭厭氧球菌 NR_026360
普氏厭氧球菌 CP001708
厭氧球菌屬 8404299 HM587318
厭氧球菌屬物種 8405254 HM587319
厭氧球菌屬物種 9401487 HM587322
厭氧球菌屬物種 9403502 HM587325
厭氧球菌屬 gpac104 AM176528
厭氧球菌屬物種 gpac126 AM176530
厭氧球菌屬物種 gpac155 AM176536
厭氧球菌屬物種 gpac199 AM176539
厭氧球菌屬物種 gpac215 AM176540
四聯厭氧球菌 ACGC01000107
陰道厭氧球菌 ACXU01000016
人糞厭氧棒形菌 ABIL02000005
孿生厭氧球形菌 AGCJ01000054
運動厭氧孢桿菌 NR_042953
糞厭氧棒狀菌 ABAX03000023
厭氧棒狀菌屬 3_2_56FAA ACWB01000002
黑羅特克斯歐裡何米尼斯菌 ABGD02000021
邊緣邊蟲 ABOR01000019
嗜吞噬細胞邊蟲 NC_007797
解硫胺素硫胺素芽孢桿菌 AB101592
丹麥解硫胺素芽孢桿菌 NR_028657
米氏解硫胺素芽孢桿菌 NR_036799
嗜熱嗜氣解硫胺素芽孢桿菌 NR_042271
嗜熱氣解硫胺素芽孢桿菌 NR_029303
污染厭氧芽孢桿菌 NR_029006
黃色嗜熱厭氧芽孢桿菌 NR_074667
溶血隱秘桿菌 NR_025347
化膿隱秘桿菌 GU585578
布氏弓形桿菌 AEPT01000071
嗜低溫弓形桿菌 NR_025905
運動節桿菌 NR_026198
阿氏節桿菌 NR_074608
貝熱爾氏節桿菌 NR_025612
球形節桿菌 NR_026187
煙草節桿菌 NR_026190
微小奇異菌 HM007583
極小奇異菌 CP001721
齦裂奇異菌 ACFE01000007
奇異菌屬 BS2 HQ616367
奇異菌屬物種 F0209 EU592966
奇異菌屬物種 ICM42b10 HQ616393
奇異菌屬物種 ICM57 HQ616400
陰道奇異菌 AEDQ01000024
殺珊瑚橙色單胞菌 AY065627
阿爾塔米拉洞橙色單胞菌 FN658986
Auritibacter ignavus FN554542
達爾豪斯艾弗裡菌 DQ481464
風化芽孢桿菌 NR_025557
嗜氣芽孢桿菌 NR_042339
艾氏芽孢桿菌 GQ980243
嗜鹼芽孢桿菌 X76436
芽孢枯草桿菌 NR_075005
炭疽芽孢桿菌 AAEN01000020
萎縮芽孢桿菌 NR_075016
栗褐芽孢桿菌 NR_036893
蠟樣芽孢桿菌 ABDJ01000015
環狀芽孢桿菌 AB271747
克勞氏芽孢桿菌 FN397477
凝結芽孢桿菌 DQ297928
堅韌芽孢桿菌 NR_025842
彎曲芽孢桿菌 NR_024691
福氏芽孢桿菌 NR_025786
明膠芽孢桿菌 NR_025595
鹽沼芽孢桿菌 NR_026144
耐鹽芽孢桿菌 AY144582
黑佈施泰因芽孢桿菌 NR_042286
霍爾氏芽孢桿菌 NR_036860
病研所芽孢桿菌 NR_043268
遲緩芽孢桿菌 NR_040792
地衣芽孢桿菌 NC_006270
巨大芽孢桿菌 GU252124
尼氏芽孢桿菌 NR_044546
尼阿布芽孢桿菌 NR_043334
菸酸芽孢桿菌 NR_024695
抱川芽孢桿菌 NR_041377
短小芽孢桿菌 NR_074977
沙福芽孢桿菌 JQ624766
單純芽孢桿菌 NR_042136
索諾氏芽孢桿菌 NR_025130
芽孢桿菌屬 10403023 MM10403188 CAET01000089
芽孢桿菌屬 2_A_57_CT2 ACWD01000095
芽孢桿菌屬 2008724126 GU252108
芽孢桿菌屬物種 2008724139 GU252111
芽孢桿菌屬物種 7_16AIA FN397518
芽孢桿菌屬物種 9_3AIA FN397519
芽孢桿菌屬物種 AP8 JX101689
芽孢桿菌屬 B27 2008 EU362173
芽孢桿菌屬物種 BT1B_CT2 ACWC01000034
芽孢桿菌屬物種 GB1.1 FJ897765
芽孢桿菌屬物種 GB9 FJ897766
芽孢桿菌屬物種 HU19.1 FJ897769
芽孢桿菌屬物種 HU29 FJ897771
芽孢桿菌屬物種 HU33.1 FJ897772
芽孢桿菌屬物種 JC6 JF824800
芽孢桿菌屬口腔分類群 F26 HM099642
芽孢桿菌屬口腔分類群 F28 HM099650
芽孢桿菌屬口腔分類群 F79 HM099654
芽孢桿菌屬物種 SRC_DSF1 GU797283
芽孢桿菌屬物種 SRC_DSF10 GU797292
芽孢桿菌屬物種 SRC_DSF2 GU797284
芽孢桿菌屬物種 SRC_DSF6 GU797288
芽孢桿菌屬物種 tc09 HQ844242
芽孢桿菌屬物種 zh168 FJ851424
球形芽孢桿菌 DQ286318
產孢芽孢桿菌 NR_026010
枯草芽孢桿菌 EU627588
嗜熱澱粉芽孢桿菌 NR_029151
蘇雲金芽孢桿菌 NC_008600
魏氏芽孢桿菌 NR_074926
擬桿菌目細菌 ph8 JN837494
擬桿菌屬複合群 P1 AY341819
擬桿菌屬複合群 P2 口腔殖株 MB1_G13 DQ003613
擬桿菌屬複合群 P3 口腔殖株 MB1_G34 DQ003615
擬桿菌屬複合群 P4 口腔殖株 MB2_G17 DQ003617
擬桿菌屬複合群 P5 口腔殖株 MB2_P04 DQ003619
擬桿菌屬複合群 P6 口腔殖株 MB3_C19 DQ003634
擬桿菌屬複合群 P7 口腔殖株 MB3_P19 DQ003623
擬桿菌屬複合群 P8 口腔殖株 MB4_G15 DQ003626
生酸擬桿菌 NR_028607
巴氏桿菌擬桿菌 NR_041446
人糞擬桿菌 EU136686
解纖維素擬桿菌 ACCH01000108
克拉氏擬桿菌 AFBM01000011
凝固擬桿菌 AB547639
糞居擬桿菌 ABIY02000050
嗜糞擬桿菌 ACBW01000012
多裡氏擬桿菌 ABWZ01000093
埃氏擬桿菌 ACWG01000065
糞便擬桿菌 GQ496624
芬戈爾德氏擬桿菌 AB222699
麯黴擬桿菌 AFBN01000029
脆弱擬桿菌 AP006841
半乳糖醛酸擬桿菌 DQ497994
潰瘍擬桿菌 CP002352
解肝素擬桿菌 JN867284
腸擬桿菌 ABJL02000006
馬賽擬桿菌 AB200226
諾德擬桿菌 NR_043017
擬南芥擬桿菌( Bacteroides oleiciplenus AB547644
卵形擬桿菌 ACWH01000036
果膠擬桿菌 ABVQ01000036
平常擬桿菌 AB200218
化膿性擬桿菌 NR_041280
Bacteroides salanitronis CP002530
薩利爾斯氏擬桿菌( Bacteroides salyersiae EU136690
擬桿菌屬 1_1_14 ACRP01000155
擬桿菌屬 1_1_30 ADCL01000128
擬桿菌屬 1_1_6 ACIC01000215
擬桿菌屬 2_1_22 ACPQ01000117
擬桿菌屬 2_1_56FAA ACWI01000065
擬桿菌屬 2_2_4 ABZZ01000168
擬桿菌屬 20_3 ACRQ01000064
擬桿菌屬 3_1_19 ADCJ01000062
擬桿菌屬 3_1_23 ACRS01000081
擬桿菌屬物種 3_1_33FAA ACPS01000085
擬桿菌屬物種 3_1_40A ACRT01000136
擬桿菌屬 3_2_5 ACIB01000079
擬桿菌屬 315_5 FJ848547
擬桿菌屬物種 31SF15 AJ583248
擬桿菌屬物種 31SF18 AJ583249
擬桿菌屬物種 35AE31 AJ583244
擬桿菌屬物種 35AE37 AJ583245
擬桿菌屬物種 35BE34 AJ583246
擬桿菌屬物種 35BE35 AJ583247
擬桿菌屬 4_1_36 ACTC01000133
擬桿菌屬物種 4_3_47FAA ACDR02000029
擬桿菌屬物種 9_1_42FAA ACAA01000096
擬桿菌屬物種 AR20 AF139524
擬桿菌屬物種 AR29 AF139525
擬桿菌屬物種 B2 EU722733
擬桿菌屬物種 D1 ACAB02000030
擬桿菌屬物種 D2 ACGA01000077
擬桿菌屬物種 D20 ACPT01000052
擬桿菌屬物種 D22 ADCK01000151
擬桿菌屬物種 F_4 AB470322
擬桿菌屬物種 NB_8 AB117565
擬桿菌屬物種 WH2 AY895180
擬桿菌屬物種 XB12B AM230648
擬桿菌屬物種 XB44A AM230649
排泄物擬桿菌 ABFZ02000022
多形擬桿菌 NR_074277
單形擬桿菌 AB050110
解尿素擬桿菌 GQ167666
普通擬桿菌 CP000139
木聚糖酶擬桿菌 ADKP01000087
擬桿菌門細菌口腔分類群 D27 HM099638
擬桿菌門細菌口腔分類群 F31 HM099643
擬桿菌門細菌口腔分類群 F44 HM099649
腸道巴氏桿菌 AB370251
腸居巴氏桿菌 NR_041508
桿菌狀巴爾通氏體 NC_008783
格氏巴爾通氏體 CP001562
漢氏巴爾通氏體 NC_005956
五日熱巴爾通氏體 BX897700
泰咪爾巴爾通氏體 EF672728
華氏巴爾通氏體 FJ719017
布德樓弧菌屬 MPA AY294215
雙歧桿菌屬複合群 C1 AY278612
青春雙歧桿菌 AAXD02000018
角雙歧桿菌 ABYS02000004
動物雙歧桿菌 CP001606
兩歧雙歧桿菌 ABQP01000027
短雙歧桿菌 CP002743
鏈狀雙歧桿菌 ABXY01000019
牙雙歧桿菌 CP001750
沒食子雙歧桿菌 ABXB03000004
嬰兒雙歧桿菌 AY151398
卡氏雙歧桿菌 AB491757
長雙歧桿菌 ABQQ01000041
假鏈狀雙歧桿菌 ABXX02000002
偽長雙歧桿菌 NR_043442
斯氏雙歧桿菌 AJ307005
雙歧桿菌屬 HM2 AB425276
雙歧桿菌屬物種 HMLN12 JF519685
雙歧桿菌屬物種 M45 HM626176
雙歧桿菌屬物種 MSX5B HQ616382
雙歧桿菌屬物種 TM_7 AB218972
嗜熱雙歧桿菌 DQ340557
尿雙歧桿菌 AJ278695
對沃氏嗜膽菌 ADCP01000166
比斯加德分類群 AY683487
比斯加德分類群 AY683489
比斯加德分類群 AY683491
比斯加德分類群 AY683492
泳池芽單胞菌 NR_040824
球形布勞特氏菌 AB571656
格魯氏布勞特氏菌( Blautia glucerasea AB588023
格魯斯布勞特氏菌( Blautia glucerasei AB439724
漢森布勞特氏菌 ABYU02000037
產氫營養型布勞特氏菌 ACBZ01000217
盧氏布勞特氏菌 AB691576
生產性布勞特氏菌 AB600998
申克布勞特氏菌 NR_026312
布勞特氏菌屬 M25 HM626178
排泄物布勞特氏菌 HM626177
韋氏布勞特氏菌 EF036467
支氣管炎鮑特氏菌 NR_025949
霍爾氏鮑特氏菌 AB683187
副百日咳鮑特氏菌 NR_025950
百日咳鮑特氏菌 BX640418
阿氏螺旋體 ABCU01000001
伯氏螺旋體 ABGI01000001
麝鼠勺螺旋體 DQ057990
達頓螺旋體 NC_011229
伽氏螺旋體 ABJV01000001
赫氏螺旋體 AY597657
西班牙螺旋體 DQ057988
伊朗包柔氏螺旋體 HM161645
回歸熱包柔氏螺旋體 AF107367
螺旋體屬 NE49 AJ224142
斯皮爾曼螺旋體 ABKB01000002
墨西哥包柔氏螺旋體 NC_008710
法雷斯螺旋體 ABCY01000002
食物短桿菌 NR_026269
凝聚短桿菌 AB537169
乳酪發酵短桿菌 NR_026272
阿爾博氏短螺菌 FM178386
毛腸短螺菌 NR_075069
短螺菌屬 HIS3 FM178387
短螺菌屬物種 HIS4 FM178388
短螺菌屬物種 HIS5 FM178389
土壤短桿菌 NR_040983
短短桿菌 NR_041524
中孢短桿菌 NR_043414
橋石短桿菌 NR_040980
短桿菌污染短桿菌 NR_041836
側孢短桿菌 NR_037005
類短短桿菌 NR_040981
羅伊氏短桿菌 NR_040982
短桿菌屬 phR JN837488
嗜熱短桿菌 NR_026514
橙黃短桿菌 NR_044854
乳酪短桿菌 JF951998
表皮短桿菌 NR_029262
冷藏短桿菌 NR_042639
亞麻短桿菌 AJ315491
麥克布瑞德氏短桿菌 ADNU01000076
少食短桿菌 EU086796
血短桿菌 NR_028016
短桿菌屬 H15 AB177640
短桿菌屬物種 JC43 JF824806
近弧狀短波單胞菌 CP002102
流產布氏桿菌 ACBJ01000075
犬布氏桿菌 NR_044652
鯨種布氏桿菌 ACJD01000006
地中海熱布氏桿菌 AE009462
田鼠布氏桿菌 NR_042549
綿羊布氏桿菌 NC_009504
布氏桿菌屬 83_13 ACBQ01000040
布氏桿菌屬 BO1 EU053207
豬布氏桿菌 ACBK01000034
需甲酸鹽布瑞特氏菌 ACCL02000018
蚜蟲初級內共生菌 NR_074609
緩慢佈雷德菌 ADFR01000011
須芒草伯克霍爾德菌 AAUZ01000009
新洋蔥伯克霍爾德菌 AAHI01000060
洋蔥伯克霍爾德菌 NR_041719
鼻疽伯克霍爾德菌 CP000547
多食伯克霍爾德菌 NC_010086
俄克拉何馬伯克霍爾德菌 DQ108388
類鼻疽伯克霍爾德菌 CP001408
產根黴素伯克霍爾德菌 HQ005410
伯克霍爾德菌屬 383 CP000151
食異生素伯克霍爾德菌 U86373
伯克霍爾德菌細菌 1_1_47 ADCQ01000066
普利卡柯倫丁酸球菌 HH793440
維羅薩丁酸單胞菌 AB443949
穗狀丁酸弧菌 ABWN01000012
溶纖維丁酸弧菌 U41172
錳氧化暖單胞菌 NR_040787
生孢卡米尼希拉菌 NR_025485
結腸彎曲桿菌 AAFL01000004
簡要彎曲桿菌 CP000792
曲形彎曲桿菌 NC_009715
胎兒彎曲桿菌 ACLG01001177
纖細彎曲桿菌 ACYG01000026
人彎曲桿菌 NC_009714
空腸彎曲桿菌 AL139074
紅嘴鷗彎曲桿菌 CP000932
直腸彎曲桿菌 ACFU01000050
昭和彎曲桿菌 ACVQ01000030
彎曲桿菌屬 FOBRC14 HQ616379
彎曲桿菌屬物種 FOBRC15 HQ616380
彎曲桿菌屬口腔殖株 BB120 AY005038
生痰彎曲桿菌 NR_044839
烏普薩拉彎曲桿菌 AEPU01000040
分節絲狀菌屬 SFB_ 小鼠 _Yit NR_074460
葉蟬內共生菌 CP002163
犬咬嗜二氧化碳噬纖細菌 CP002113
嗜二氧化碳噬纖細菌屬複合群 C1 AY278613
牙齦嗜二氧化碳噬纖細菌 ACLQ01000011
顆粒嗜二氧化碳噬纖細菌 X97248
黃褐嗜二氧化碳噬纖細菌 AEOH01000054
嗜二氧化碳噬纖細菌屬 GEJ8 GU561335
嗜二氧化碳噬纖細菌屬口腔殖株 AH015 AY005074
嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔殖株 ASCH05 AY923149
嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔殖株 ID062 AY349368
嗜二氧化碳噬纖細菌屬口腔菌株 A47ROY AY005077
嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔菌株 S3 AY005073
嗜二氧化碳噬纖細菌屬口腔分類群 338 AEXX01000050
嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種 S1b U42009
生痰嗜二氧化碳噬纖細菌 ABZV01000054
人心桿菌 ACKY01000036
瓣膜心桿菌 NR_028847
廣布肉桿菌 NR_044706
產乳酸菌素肉桿菌 NC_019425
香港海鷗菌 AB671763
光岡鏈型桿菌 AB030224
卡托氏菌屬複合群 P1 口腔殖株 MB5_P12 DQ003629
痰卡托氏菌 ACIL02000016
卡托氏菌屬口腔殖株 FL037 AY349369
戴氏西地西菌 AF493976
芬氏纖維菌 AY501364
索拉鯨桿菌 AJ438155
鼠衣原體 AE002160
鸚鵡熱衣原體 NR_036864
沙眼衣原體 U68443
衣原體目細菌 NS11 JN606074
衣原體目細菌 NS13 JN606075
衣原體目細菌 NS16 JN606076
獸類衣原體 D88317
肺炎衣原體 NC_002179
鸚鵡熱嗜性衣原體 D85712
綠彎菌屬複合群 P1 AY331414
小克裡斯滕森氏菌 AB490809
紫色色桿菌 NC_005085
人類金黃色桿菌 AM982793
黏金黃色桿菌 ACKQ02000003
人金黃色桿菌 NR_042517
無丙二酸檸檬酸桿菌 FR870441
布氏檸檬酸桿菌 NR_028687
法氏檸檬酸桿菌 AF025371
弗氏檸檬酸桿菌 NR_028894
吉利檸檬酸桿菌 AF025367
柯氏檸檬酸桿菌 NC_009792
莫林檸檬酸桿菌 AF025369
鼠檸檬酸桿菌 NR_074903
塞氏檸檬酸桿菌 AF025364
檸檬酸桿菌屬 30_2 ACDJ01000053
檸檬酸桿菌屬 KMSI_3 GQ468398
沃克曼檸檬酸桿菌 AF025373
楊氏檸檬酸桿菌 ABWL02000011
埃夫裡桿菌 GQ258966
梭菌科細菌 END_2 EF451053
梭菌科細菌 JC13 JF824807
梭菌屬細菌 1_7_47FAA ABQR01000074
梭菌屬細菌 9400853 HM587320
梭菌屬細菌 9403326 HM587324
梭菌屬細菌口腔殖株 P4PA_66 P1 AY207065
梭菌屬細菌口腔分類群 093 GQ422712
梭菌屬細菌口腔分類群 F32 HM099644
梭菌屬細菌 ph2 JN837487
梭菌屬細菌 SY8519 AB477431
梭菌屬複合群 BVAB3 CP001850
梭菌屬 SM4_1 FP929060
梭菌屬物種 SS3_4 AY305316
梭菌屬物種 SSC_2 FP929061
丙酮丁醇梭酸 NR_074511
耐氧梭酸 X76163
阿爾登氏梭菌 NR_043680
奧德里奇氏梭菌 NR_026099
藻狀梭菌 NR_041746
解藻木聚糖梭菌 NR_028726
胺基戊酸梭菌 NR_029245
苦杏仁梭菌 AY353957
阿根廷梭菌 NR_029232
天門冬形梭菌 ACCJ01000522
巴氏梭菌 NR_029229
巴特氏梭菌 ABEZ02000012
拜氏梭菌 NR_074434
雙酵素梭菌 X73437
鮑氏梭菌 ABCC02000039
肉毒梭菌 NC_010723
丁酸梭菌 ABDT01000017
屍毒梭菌 AB542932
食氧化碳梭菌 FR733710
肉梭菌 NR_044716
隱藏梭菌 X77844
速生梭菌 JQ246092
纖維素梭菌 NR_044624
肖沃氏梭菌 EU106372
香茅梭菌 ADLJ01000059
澄清梭菌 NR_041235
梭狀梭菌 M59089
梭形梭菌 NR_044715
球形梭菌 EF025906
匙形梭菌 NR_044717
耳蝸形梭菌 NR_026495
犬腸梭菌 FJ957863
鷓鴣梭菌 NR_026151
難辨梭菌 NC_013315
雙孢梭菌 NR_026491
酯化梭菌 NR_042153
福氏梭菌 NR_044714
Clostridium favososporum X76749
費新 ·· 梭菌 AF270502
寒冷梭菌 NR_024919
產氣梭菌 NR_024945
戈氏梭菌 AB542933
乙二醇梭菌 FJ384385
人糞梭菌 AB233029
溶血梭菌 NR_024749
哈氏梭菌 AY552788
平野氏梭菌 AB023970
溶組織梭菌 HF558362
海氏梭菌 AB023973
吲哚梭菌 AF028351
無害梭菌 M23732
不規則梭菌 NR_029249
板藍根梭菌 NR_026347
克氏梭菌 NR_074165
發酵乳糖梭菌 NR_025651
拉瓦勒塞梭菌 EF564277
柔嫩梭菌 AJ305238
泥渣梭菌 FR870444
大梭菌 X77835
惡名梭菌 FR749893
馬約貝梭菌 FR733682
甲基戊糖梭菌 ACEC01000059
系結梭菌 X73443
諾維氏梭菌 NR_074343
酪酸梭菌 Y18187
乳清酸梭菌 FR749922
副腐敗梭菌 AB536771
產氣莢膜梭菌 ABDW01000023
植物發酵梭菌 NR_074652
毛髮狀梭菌 D14639
腐敗梭菌 NR_024995
奎尼梭菌 NR_026149
多枝梭菌 M23731
直腸梭菌 NR_029271
噬糖梭菌 DQ100445
化糖梭菌 CP002109
薩丁島梭菌 NR_041006
煎盤梭菌 NR_026490
裂解梭菌 AF262238
敗血梭菌 NR_026020
索氏梭菌 AB448946
梭菌屬 7_2_43FAA ACDK01000101
梭菌屬物種 D5 ADBG01000142
梭菌屬物種 HGF2 AENW01000022
梭菌屬物種 HPB_46 AY862516
梭菌屬物種 JC122 CAEV01000127
梭菌屬物種 L2_50 AAYW02000018
梭菌屬 LMG 16094 X95274
梭菌屬物種 M62_1 ACFX02000046
梭菌屬物種 MLG055 AF304435
梭菌屬 MT4 E FJ159523
梭菌屬物種 NMBHI_1 JN093130
梭菌屬 NML 04A032 EU815224
梭菌屬物種 SS2_1 ABGC03000041
梭菌屬物種 SY8519 AP012212
梭菌屬物種 TM_40 AB249652
梭菌屬物種 YIT 12069 AB491207
梭菌屬物種 YIT 12070 AB491208
楔樣梭菌 X73449
螺狀梭菌 X73441
生孢梭菌 ABKW02000003
球孢梭菌 NR_044835
糞堆梭菌 NR_025100
斯蒂克蘭德氏梭菌 L04167
斯特拉文斯梭菌 NR_024829
近端梭菌 NR_041795
產硫梭菌 NR_044161
共生梭菌 ADLQ01000114
第三梭菌 Y18174
破傷風梭菌 NC_004557
嗜熱纖維梭菌 NR_074629
酪丁酸梭菌 NR_044718
綠色梭菌 NR_026204
解木聚糖梭菌 NR_037068
產氣柯林斯菌 AAVN02000007
腸柯林斯菌 ABXH02000037
排泄物柯林斯菌 ABXJ01000150
田中氏柯林斯菌 AB490807
叢毛單胞菌科細菌 NML000135 JN585335
叢毛單胞菌科細菌 NML790751 JN585331
叢毛單胞菌科細菌 NML910035 JN585332
叢毛單胞菌科細菌 NML910036 JN585333
叢毛單胞菌科細菌口腔分類群 F47 HM099651
叢毛單胞菌屬 NSP5 AB076850
奎尼氏康曲奉菌 NR_041821
鏈型糞芽孢菌 AB030218
糞芽孢菌屬 29_1 ADKX01000057
糞芽孢菌屬 D7 ACDT01000199
靈巧糞球菌 EU266552
陪伴糞球菌 ABVR01000038
一致糞球菌 EF031543
糞球菌屬 ART55_1 AY350746
紅蝽菌科細菌 BV3Ac1 JN809768
紅蝽菌科細菌 JC110 CAEM01000062
紅蝽菌科細菌 phI JN837493
擁擠棒狀桿菌 ACGD01000048
產氨棒狀桿菌 ADNS01000011
無枝菌酸棒狀桿菌 ABZU01000033
闌尾棒狀桿菌 NR_028951
銀色棒狀桿菌 EF463055
Corynebacterium atypicum NR_025540
金色黏液棒狀桿菌 ACLH01000041
牛棒狀桿菌 AF537590
犬棒狀桿菌 GQ871934
乳酪棒狀桿菌 NR_025101
混雜棒狀桿菌 Y15886
科伊爾棒狀桿菌 X96497
白喉棒狀桿菌 NC_002935
硬棒狀桿菌 Z97069
高效棒狀桿菌 ACLI01000121
福氏棒狀桿菌 Y13024
微黃棒狀桿菌 NR_037040
生殖器棒狀桿菌 ACLJ01000031
灰棒狀桿菌 NR_028971
解葡萄糖苷棒狀桿菌 ABYP01000081
麩胺酸棒狀桿菌 BA000036
漢森棒狀桿菌 AM946639
模仿棒狀桿菌 AF537597
傑氏棒狀桿菌 ACYW01000001
克羅彭施泰特氏棒狀桿菌 NR_026380
黃色嗜脂棒狀桿菌 ACHJ01000075
麥氏棒狀桿菌 AB359393
乳腺炎棒狀桿菌 AB359395
馬氏棒狀桿菌 ACSH02000003
微細棒狀桿菌 X82064
產黏棒狀桿菌 NR_026396
丙酸棒狀桿菌 NR_037038
假白喉棒狀桿菌 X84258
假生殖道棒狀桿菌 ABYQ01000237
假結核棒狀桿菌 NR_037070
產丙酮酸棒狀桿菌 FJ185225
腎棒狀桿菌 NR_037069
抗棒狀桿菌 ADGN01000058
裡氏棒狀桿菌 EU848548
模擬棒狀桿菌 AF537604
單側棒狀桿菌 NR_026394
棒狀桿菌屬 1 ex 綿羊 Y13427
棒狀桿菌屬 L_2012475 HE575405
棒狀桿菌屬 NML 93_0481 GU238409
棒狀桿菌屬 NML 97_0186 GU238411
棒狀桿菌屬 NML 99_0018 GU238413
紋帶棒狀桿菌 ACGE01000001
桑氏棒狀桿菌 Y09655
結核硬脂酸棒狀桿菌 ACVP01000009
托氏桿菌棒狀桿菌 AY677186
潰瘍棒狀桿菌 NR_074467
解脲棒狀桿菌 X81913
快速食尿棒狀桿菌 AM397636
可變棒狀桿菌 NR_025314
乾燥棒狀桿菌 FN179330
貝納特氏立克次體 CP000890
丙二酸鹽克羅諾桿菌 GU122174
阪崎克羅諾桿菌 NC_009778
圖列茨克羅諾桿菌 FN543093
銼隱小桿菌 GQ422741
耐金屬貪銅菌 GU230889
解木聚糖噬細胞菌 FR733683
脫鐵桿菌屬口腔殖株 JV001 AY349370
脫鐵桿菌屬物種口腔殖株 JV006 AY349371
脫鐵桿菌屬物種口腔殖株 JV023 AY349372
耐輻射異常球菌 AE000513
異常球菌屬 R_43890 FR682752
食酸代爾夫特菌 CP000884
人皮膚桿菌 FJ263375
皮生球菌屬 Ellin185 AEIQ01000090
活躍鏈孢子菌 AM940019
鏈孢菌子屬 8437 AFHT01000143
弗氏脫硫桿菌 AJ276701
哈氏脫硫桿菌 NR_074996
脫硫球莖菌屬口腔殖株 CH031 AY005036
致黑脫硫腸狀菌 NR_044832
脫硫脫硫弧菌 DQ092636
費爾韋德脫硫弧菌 U42221
Desulfovibrio piger AF192152
脫硫弧菌屬 3_1_syn3 ADDR01000239
尋常型脫硫弧菌 NR_074897
渾濁戴阿利斯特菌 ACIM02000001
微好氣戴阿利斯特菌 AFBB01000028
微嗜氣戴阿利斯特菌 AENT01000008
侵肺戴阿利斯特菌 HM596297
產丙酸戴阿利斯特菌 NR_043231
戴阿利斯特菌屬口腔分類群 502 GQ422739
嗜琥珀酸戴阿利斯特菌 AB370249
鹼湖迪茨氏菌 GQ870426
迪茨氏菌屬 BBDP51 DQ337512
迪茨氏菌屬物種 CA149 GQ870422
帝汶迪茨氏菌 GQ870424
產甲酸多爾氏菌 AAXA02000006
長鏈多爾氏菌 AJ132842
嘉德營發酵單胞菌 ADLV01000001
莫斯氏營發酵單胞菌 ADLW01000023
遲鈍愛德華菌 CP002154
遲緩埃格特菌 AF292375
中華埃格特菌 AY321958
埃格特菌屬 1_3_56FAA ACWN01000099
埃格特菌屬物種 HGA1 AEXR01000021
埃格特菌屬物種 YY7918 AP012211
查菲艾利希體 AAIF01000035
齧蝕艾肯氏菌 ACEA01000028
氣囊棲水菌 ACYI01000081
產氣腸桿菌 AJ251468
阿氏腸桿菌 NR_024640
生癌腸桿菌 Z96078
陰溝腸桿菌 FP929040
考氏腸桿菌 NR_025566
霍氏腸桿菌 AFHR01000079
腸桿菌屬 247BMC HQ122932
腸桿菌屬 638 NR_074777
腸桿菌屬物種 JC163 JN657217
腸桿菌屬 SCSS HM007811
腸桿菌屬物種 TSE38 HM156134
腸桿菌科細菌 9_2_54FAA ADCU01000033
腸桿菌科細菌 CF01Ent_1 AJ489826
腸桿菌科細菌 Smarlab 3302238 AY538694
鳥腸球菌 AF133535
人糞腸球菌 AY943820
酪黃腸球菌 AEWT01000047
耐久腸球菌 AJ276354
糞腸球菌 AE016830
屎腸球菌 AM157434
鶉雞腸球菌 AB269767
灰黃腸球菌 AY033814
夏威夷腸球菌 AY321377
希氏腸球菌 AF061011
義大利腸球菌 AEPV01000109
蒙氏腸球菌 NR_024906
棉子糖腸球菌 FN600541
腸球菌屬 BV2CASA2 JN809766
腸球菌屬物種 CCRI_16620 GU457263
腸球菌屬物種 F95 FJ463817
腸球菌屬物種 RfL6 AJ133478
泰國腸球菌 AY321376
陰道孤獨球菌 AENN01000008
意外丹毒絲菌 NR_025594
豬紅斑丹毒絲菌 ACLK01000021
扁桃體丹毒絲菌 NR_040871
丹毒絲菌科細菌 3_1_53 ACTJ01000113
丹毒絲菌科細菌 5_2_54FAA ACZW01000054
艾伯氏大腸桿菌 ABKX01000012
大腸桿菌 NC_008563
弗格森氏大腸桿菌 CU928158
赫爾曼氏大腸桿菌 HQ407266
大腸桿菌屬 1_1_43 ACID01000033
大腸桿菌屬 4_1_40B ACDM02000056
大腸桿菌屬物種 B4 EU722735
傷口埃希菌 NR_041927
哈爾濱產乙醇桿菌 AY675965
真桿菌科細菌 P4P_50 P4 AY207060
巴克氏真桿菌 NR_044661
兩形真桿菌 ABYT01000002
短真桿菌 U13038
布氏真桿菌 NR_024682
卡氏真桿菌 NR_026330
溶纖維素真桿菌 AY178842
扭曲真桿菌 FR749946
產糞甾醇真桿菌 HM037995
圓柱狀真桿菌 FP929041
鏈狀真桿菌 NR_044644
細長真桿菌 L34682
挑剔真桿菌 CP001104
斷鏈真桿菌 FR749935
龐大真桿菌 FR749933
霍氏真桿菌 L34621
嬌弱真桿菌 U13039
淤泥真桿菌 CP002273
串珠狀真桿菌 HF558373
多形真桿菌 NR_024683
產亞硝酸真桿菌 NR_024684
糾纏真桿菌 U13041
細枝真桿菌 AJ011522
直腸真桿菌 FP929042
反芻真桿菌 NR_024661
口臭真桿菌 AB525414
隱枝真桿菌 NR_026031
惰性真桿菌 ABCA03000054
真桿菌屬 3_1_31 ACTL01000045
真桿菌屬 AS15b HQ616364
真桿菌屬物種 OBRC9 HQ616354
真桿菌屬口腔殖株 GI038 AY349374
真桿菌屬物種口腔殖株 IR009 AY349376
真桿菌屬物種口腔殖株 JH012 AY349373
真桿菌屬物種口腔殖株 JI012 AY349379
真桿菌屬物種口腔殖株 JN088 AY349377
真桿菌屬物種口腔殖株 JS001 AY349378
真桿菌屬物種口腔殖株 OH3A AY947497
真桿菌屬 WAL 14571 FJ687606
纖細真桿菌 M59118
多曲真桿菌 NR_044648
凸腹真桿菌 L34421
嗜木聚糖真桿菌 L34628
尤氏真桿菌 AEES01000073
美洲愛文氏菌 JN175329
乙醯微小桿菌 FJ970034
人費克藍姆菌 Y10772
普氏糞桿菌 ACOP02000011
齦溝產線菌 CP002390
絨毛產線菌 NR_041928
大芬戈爾德菌 ACHM02000001
黃桿菌科基因屬 C1 AY278614
黃桿菌屬 NF2_1 FJ195988
普氏梭桿菌 AY724678
拉氏彎螺菌 AY126479
紅海灣揉桿菌 NR_074881
新兇手法蘭西斯菌 ABSS01000002
蜃樓法蘭西斯氏菌 AY928394
土拉法蘭西斯氏菌 ABAZ01000082
黃腐病菌屬 NML 060897 EF589680
犬貓科梭桿菌 AY162222
梭桿菌屬複合群 C1 AY278616
梭桿菌屬複合群 C2 AY278617
微生子梭桿菌 ACET01000043
死亡梭桿菌 ACDB02000034
舟形梭桿菌 HQ223106
壞疽梭桿菌 X55408
壞死梭桿菌 AM905356
核粒梭桿菌 ADVK01000034
牙周梭桿菌 ACJY01000002
拉氏梭桿菌 NR_044687
梭桿菌屬 1_1_41FAA ADGG01000053
梭桿菌屬 11_3_2 ACUO01000052
梭桿菌屬物種 12_1B AGWJ01000070
梭桿菌屬 2_1_31 ACDC02000018
梭桿菌屬 3_1_27 ADGF01000045
梭桿菌屬 3_1_33 ACQE01000178
梭桿菌屬物種 3_1_36A2 ACPU01000044
梭桿菌屬物種 3_1_5R ACDD01000078
梭桿菌屬物種 AC18 HQ616357
梭桿菌屬物種 ACB2 HQ616358
梭桿菌屬物種 AS2 HQ616361
梭桿菌屬物種 CM1 HQ616371
梭桿菌屬物種 CM21 HQ616375
梭桿菌屬物種 CM22 HQ616376
梭桿菌屬物種 D12 ACDG02000036
梭桿菌屬口腔殖株 ASCF06 AY923141
梭桿菌屬物種口腔殖株 ASCF11 AY953256
潰瘍梭桿菌 ACDH01000090
變形梭桿菌 ACIE01000009
陰道加德納菌 CP001849
溶血孿生球菌 ACDZ02000012
麻疹孿生球菌 NR_025904
麻疹孿生球菌 ACRX01000010
血孿生球菌 ACRY01000057
孿生球菌屬口腔殖株 ASCE02 AY923133
孿生球菌屬物種口腔殖株 ASCF04 AY923139
孿生球菌屬物種口腔殖株 ASCF12 AY923143
孿生球菌屬 WAL 1945J EU427463
甲酸芽殖菌 GU562446
地桿菌嗜熱地桿菌 NR_074989
地桿菌屬 E263 DQ647387
地桿菌屬物種 WCH70 CP001638
嗜熱脂肪地桿菌 NR_040794
熱鏈型地桿菌 NR_043020
熱反硝化地桿菌 NR_074976
熱葡萄糖苷地桿菌 NR_043022
食熱油地桿菌 NR_074931
貝米吉格地桿菌 CP001124
無類囊體藍藻 NR_074282
固氮葡糖醋桿菌 NR_028767
內生固氮葡糖醋桿菌 NR_074292
恩氏葡糖醋桿菌 NR_028909
歐洲葡糖醋桿菌 NR_026513
漢森葡糖醋桿菌 NR_026133
約翰尼葡糖醋桿菌 NR_024959
溫馴葡糖醋桿菌 NR_041295
木糖葡糖醋桿菌 NR_074338
支氣管戈登氏菌 NR_027594
食聚異戊二烯戈登氏菌 DQ385609
戈登氏菌屬 KTR9 DQ068383
痰液戈登氏菌 FJ536304
土地戈登氏菌 GQ848239
潘蜜拉戈登氏桿菌 AM886059
潘蜜拉戈登氏桿菌 FP929047
耐熱纖細桿菌 NR_043559
福塞蒂黃桿菌 NR_074707
毗鄰顆粒鏈菌 ACKZ01000002
苛養顆粒鏈菌 AB252689
副毗鄰顆粒鏈菌 AY879298
顆粒鏈菌屬 M658_99_3 AJ271861
顆粒鏈菌屬口腔殖株 ASC02 AY923126
顆粒鏈菌屬物種口腔殖株 ASCA05 DQ341469
顆粒鏈菌屬物種口腔殖株 ASCB09 AY953251
顆粒鏈菌屬物種口腔殖株 ASCG05 AY923146
霍利斯格裡蒙菌 ADAQ01000013
血球桿菌屬 BC14248 GU396991
埃及嗜血桿菌 AFBC01000053
杜克雷氏嗜血桿菌 AE017143
嗜血桿菌屬複合群 P2 口腔殖株 MB3_C24 DQ003621
嗜血桿菌屬複合群 P3 口腔殖株 MB3_C38 DQ003635
溶血性嗜血桿菌 JN175335
流感嗜血桿菌 AADP01000001
副溶血嗜血桿菌 GU561425
副流感嗜血桿菌 AEWU01000024
副溶血性嗜沫嗜血桿菌 M75076
副豬嗜血桿菌 GU226366
睡眠嗜血桿菌 NC_008309
嗜血桿菌屬 70334 HQ680854
嗜血桿菌屬 HK445 FJ685624
嗜血桿菌屬口腔殖株 ASCA07 AY923117
嗜血桿菌屬物種口腔殖株 ASCG06 AY923147
嗜血桿菌屬物種口腔殖株 BJ021 AY005034
嗜血桿菌屬物種口腔殖株 BJ095 AY005033
嗜血桿菌屬物種口腔殖株 JM053 AY349380
嗜血桿菌屬口腔分類群 851 AGRK01000004
唾液嗜血桿菌 AFNK01000005
蜂房哈佛尼亞菌 DQ412565
細長鹽單胞菌 NR_074782
詹森鹽單胞菌 FR775979
解脂鹽紅菌 AB477978
膽型螺桿菌 ACDN01000023
加拿大螺桿菌 ABQS01000108
同性戀螺桿菌 ABQT01000054
幼禽螺桿菌 ABQU01000097
幽門螺桿菌 CP000012
螺桿菌屬物種 None U44756
溫哈門螺桿菌 ACDO01000013
嗜中溫日光桿菌 NR_074517
固氮內生草螺菌 CP002039
草螺菌屬 JC206 JN657219
睡眠嗜組織菌 AF549387
纖維狀霍爾德菌 Y11466
食糖厭氧產氫桿菌 NR_044425
丁酸高溫熱菌 CP000493
食磺酸生絲微菌 AY468372
海王生絲單胞菌 NR_074092
印度型依格納季氏菌 HQ823562
依格納季氏菌屬 NML 95_0260 HQ823559
冰島燃球菌 X99562
淤泥固氮螺菌 NR_029046
淤泥兩面神菌 NR_026362
甜瓜兩面神菌 EF063716
細長桿菌屬 SY12 EF455530
懶惰約翰森菌( Johnsonella ignava X87152
Jonquetella anthropi ACOO02000004
豬腿克斯特氏菌 NR_025669
脫氮金氏桿菌 AEWV01000047
金氏桿菌屬複合群 P1 口腔殖株 MB2_C20 DQ003616
金蝶金氏桿菌 AFHS01000073
口金氏桿菌 ACJW02000005
金氏桿菌屬口腔殖株 ID059 AY349381
催產克雷白氏菌 AY292871
肺炎克雷白氏菌 CP000647
克雷白氏菌屬 AS10 HQ616362
克雷白氏菌屬物種 Co9935 DQ068764
克雷白氏菌屬富集培養殖株 SRC_DSD25 HM195210
克雷白氏菌屬物種 OBRC7 HQ616353
克雷白氏菌屬 SP_BA FJ999767
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD1 GU797254
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD11 GU797263
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD12 GU797264
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD15 GU797267
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD2 GU797253
克雷白氏菌屬物種 SRC_DSD6 GU797258
變異克雷白氏菌 CP001891
抗壞血酸克呂沃爾菌 NR_028677
棲冷克呂沃爾菌 NR_028803
海考克氏菌 GQ260086
沼澤考克氏菌 EU333884
嗜根考克氏菌 AY030315
玫瑰色考克氏菌 X87756
變異考克氏菌 AF542074
牛毛桿菌 GU324407
多產毛螺菌 FR733699
裂果膠毛螺菌 L14675
毛螺菌科細菌 1_1_57FAA ACTM01000065
毛螺菌科細菌 1_4_56FAA ACTN01000028
毛螺菌科細菌 2_1_46FAA ADLB01000035
毛螺菌科細菌 2_1_58FAA ACTO01000052
毛螺菌科細菌 3_1_57FAA_CT1 ACTP01000124
毛螺菌科細菌 4_1_37FAA ADCR01000030
毛螺菌科細菌 5_1_57FAA ACTR01000020
毛螺菌科細菌 5_1_63FAA ACTS01000081
毛螺菌科細菌 6_1_63FAA ACTV01000014
毛螺菌科細菌 8_1_57FAA ACWQ01000079
毛螺菌科細菌 9_1_43BFAA ACTX01000023
毛螺菌科細菌 A4 DQ789118
毛螺菌科細菌 DJF VP30 EU728771
毛螺菌科細菌 ICM62 HQ616401
毛螺菌科細菌 MSX33 HQ616384
毛螺菌科細菌口腔分類群 107 ADDS01000069
毛螺菌科細菌口腔分類群 F15 HM099641
毛螺菌科複合群 C1 AY278618
酸魚乳桿菌 NR_024718
嗜酸乳桿菌 CP000033
食品乳桿菌 NR_044701
解澱粉乳桿菌 ADNY01000006
噬澱粉乳桿菌 CP002338
胃竇乳桿菌 ACLL01000037
短乳桿菌 EU194349
布赫內氏乳桿菌 ACGH01000101
乾酪乳桿菌 CP000423
鏈狀乳桿菌 M23729
人陰道乳桿菌 ACOH01000030
棒狀乳桿菌 NR_044705
捲曲乳桿菌 ACOG01000151
彎曲乳桿菌 NR_042437
戴耳布呂克氏乳桿菌 CP002341
糊精乳桿菌 NR_036861
香腸乳桿菌 NR_044707
發酵乳桿菌 CP002033
加氏乳桿菌 ACOZ01000018
胃乳桿菌 AICN01000060
乳桿菌屬複合群 C1 AY278619
乳桿菌屬複合群 C2 AY278620
瑞士乳桿菌 ACLM01000202
希氏乳桿菌 ACGP01000200
人乳桿菌 FR681902
惰性乳桿菌 AEKJ01000002
詹氏乳桿菌 ACQD01000066
約氏乳桿菌 AE017198
卡裡乳桿菌 NR_029083
馬乳酒樣乳桿菌 NR_042440
高加索乳桿菌 NR_042230
泡菜乳桿菌 NR_025045
萊希曼氏乳桿菌 JX986966
黏膜乳桿菌 FR693800
鼠乳桿菌 NR_042231
諾登西絲乳桿菌 NR_041629
酒類乳桿菌 NR_043095
口乳桿菌 AEKL01000077
類短乳桿菌 NR_042456
類布氏乳桿菌 NR_041294
副乾酪乳桿菌 ABQV01000067
類高加索乳桿菌 NR_029039
戊糖乳桿菌 JN813103
惡味乳桿菌 NR_029360
植物乳桿菌 ACGZ02000033
腦橋乳桿菌 HM218420
羅伊乳桿菌 ACGW02000012
鼠李糖乳桿菌 ABWJ01000068
羅氏乳桿菌 GU269544
瘤胃乳桿菌 ACGS02000043
清酒乳桿菌 DQ989236
唾液乳桿菌 AEBA01000145
健男乳桿菌( Lactobacillus saniviri AB602569
老年乳桿菌 AB602570
乳桿菌屬 66c FR681900
乳桿菌屬物種 BT6 HQ616370
乳桿菌屬 KLDS 1.0701 EU600905
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0702 EU600906
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0703 EU600907
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0704 EU600908
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0705 EU600909
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0707 EU600911
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0709 EU600913
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0711 EU600915
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0712 EU600916
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0713 EU600917
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0716 EU600921
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0718 EU600922
乳桿菌屬物種 KLDS 1.0719 EU600923
乳桿菌屬口腔殖株 HT002 AY349382
乳桿菌屬物種口腔殖株 HT070 AY349383
乳桿菌屬口腔分類群 052 GQ422710
臘腸乳桿菌 NR_042194
烏蘭乳桿菌 ACGU01000081
陰道乳桿菌 ACGV01000168
酒乳桿菌 NR_042196
犢乳桿菌 NR_041305
玉米乳桿菌 NR_037122
格氏乳球菌 AF061005
乳酸乳球菌 CP002365
棉子糖乳球菌 NR_044359
長卵形內酯桿菌 DQ100449
香港海鷗型菌 CP001154
奇異勞特羅普氏菌 AEQP01000026
勞特羅普氏菌屬口腔殖株 AP009 AY005030
哈開裡軍團菌 M36028
長灘軍團菌 M36029
嗜肺軍團菌 NC_002942
軍團菌屬 D3923 JN380999
軍團菌屬物種 D4088 JN381012
軍團菌屬物種 H63 JF831047
軍團菌屬 NML 93L054 GU062706
斯蒂氏軍團菌 HQ398202
格氏勒米諾菌 AJ233421
理氏勒米諾菌 HF558368
博氏鉤端螺旋體 NC_008508
布魯氏鉤端螺旋體 NR_043200
問號鉤端螺旋體 NC_005823
黎氏鉤端螺旋體 EF612284
頰纖發菌 CP001685
纖發菌屬複合群 C1 AY278621
古氏纖發菌 ADAD01000110
霍夫氏纖發菌 ACVB02000032
沙氏纖發菌 AY029806
纖發菌屬中性粒細胞減少症患者物種 AF189244
纖發菌屬口腔殖株 GT018 AY349384
纖發菌屬物種口腔殖株 GT020 AY349385
纖發菌屬物種口腔殖株 HE012 AY349386
纖發菌屬物種口腔殖株 IK040 AY349387
纖發菌屬口腔殖株 P2PB_51 P1 AY207053
纖發菌屬口腔分類群 223 GU408547
肉明串珠菌 NR_040811
嗜檸檬酸明串珠菌 AM157444
伴氣明串珠菌 FN822744
仁荷明串珠菌 NR_025204
泡菜明串珠菌 NR_075014
乳酸明串珠菌 NR_040823
腸膜明串珠菌 ACKV01000113
假腸膜明串珠菌 NR_040814
格雷氏李斯特氏菌 ACCR02000003
無毒李斯特氏菌 JF967625
伊氏李斯特氏菌 X56151
單核球增多性李斯特氏菌 CP002003
威氏李斯特氏菌 AM263198
血黃球菌 NR_025507
嗜熱污泥孢菌 NR_041236
梭形離胺酸桿菌 FN397522
球形離胺酸桿菌 NR_074883
溶酪大球菌 NR_074941
溶血曼海姆菌 ACZX01000102
需鉀酸鹽馬文布萊恩特氏菌 AJ505973
馬賽菌屬 CCUG 43427A FR773700
漏斗巨單胞菌 AB300988
超巨巨單胞菌 AJ420107
埃氏巨球型菌 AY038996
巨球型菌屬複合群 C1 AY278622
巨球型菌屬複合群類型 _1 ADGP01000010
微核巨球形菌 AECS01000020
巨球型菌屬 BLPYG_07 HM990964
巨球型菌屬 UPII 199_6 AFIJ01000040
勤奮金屬球菌 D26491
甲酸甲烷桿菌 NR_025028
抗酸甲烷短桿菌 NR_028779
嗜樹木甲烷短桿菌 NR_042783
彎曲甲烷短桿菌 NR_044796
表皮甲烷短桿菌 NR_044776
絲狀甲烷短桿菌 NR_044801
哥特甲烷短桿菌 NR_044789
米氏甲烷短桿菌 NR_042785
奧利亞甲烷短桿菌 NR_043024
口腔甲烷桿菌 HE654003
反芻動物甲烷短桿菌 NR_042784
史密斯甲烷短桿菌 ABYV02000002
索氏甲烷短桿菌 NR_044787
韋氏甲烷短桿菌 NR_044788
沃爾氏甲烷短桿菌 NR_044790
斯氏甲烷球形菌 AY196684
扭脫甲基桿菌 NC_010172
足甲基桿菌 AY468363
耐輻射甲基桿菌 GU294320
甲基桿菌屬 1sub AY468371
甲基桿菌屬物種 MM4 AY468370
森林甲基細胞菌 NR_074237
嗜甲基菌屬 ECd5 AY436794
巧克力微桿菌 NR_037045
黃色微桿菌 EU714363
古本微桿菌 NR_025098
乳酸微桿菌 EU714351
食油微桿菌 EU714381
氧化微桿菌 EU714348
副氧化微桿菌 AJ491806
葉球形微桿菌 EU714359
雪萊微桿菌 NR_044936
微桿菌屬 768 EU714378
微桿菌屬口腔菌株 C24KA AF287752
磚紅色微桿菌 EU714365
南極微球菌 NR_025285
藤黃微球菌 NR_075062
里拉微球菌 NR_026200
微球菌屬 185 EU714334
銅綠微囊藻 NC_010296
賈氏光岡菌 NR_028840
多酸光岡菌 ABWK02000005
光岡菌屬口腔分類群 521 GU413658
光岡菌屬口腔分類群 G68 GU432166
柯氏動彎桿菌 AEPZ01000013
羞怯動彎桿菌 ACKW01000035
威斯康辛米勒氏菌 JN175344
分生艱難桿菌 NR_027191
難養艱難桿菌 NR_027203
短小艱難桿菌 NR_028608
膽怯艱難桿菌 Z36296
柔膜細菌 pACH93 AY297808
熱醋莫爾氏菌 NR_075001
卡他莫拉菌 CP002005
林肯莫拉菌 FR822735
奧斯陸莫拉菌 JN175341
莫拉菌屬 16285 JF682466
莫拉菌屬 GM2 JF837191
摩根摩根氏菌 AJ301681
摩根氏菌屬 JB_T16 AJ781005
腦桑椹狀球菌 JN175352
莫亞拉產吲哚菌 AF527773
膿腫分枝桿菌 AGQU01000002
非洲分枝桿菌 AF480605
Mycobacterium alsiensis AJ938169
鳥分枝桿菌 CP000479
龜分枝桿菌 AB548610
哥倫比亞分枝桿菌 AM062764
象皮病分枝桿菌 AF385898
戈登分枝桿菌 GU142930
胞內分枝桿菌 GQ153276
堪薩斯分枝桿菌 AF480601
拉克絲分枝桿菌 NR_025175
麻風分枝桿菌 FM211192
彌漫型麻風分枝桿菌 EU203590
麥氏分枝桿菌 FR798914
曼氏分枝桿菌 FJ042897
海分枝桿菌 NC_010612
田鼠分枝桿菌 NR_025234
新金分枝桿菌 AF268445
副瘰鬁分枝桿菌 ADNV01000350
副土分枝桿菌 EU919229
草分枝桿菌 GU142920
恥垢分枝桿菌 DQ536403
包皮垢分枝桿菌 CP000480
分枝桿菌屬 1761 EU703150
分枝桿菌屬物種 1776 EU703152
分枝桿菌屬物種 1781 EU703147
分枝桿菌屬物種 1791 EU703148
分枝桿菌屬物種 1797 EU703149
分枝桿菌屬 AQ1GA4 HM210417
分枝桿菌屬物種 B10_07.09.0206 HQ174245
分枝桿菌屬物種 GN_10546 FJ497243
分枝桿菌屬物種 GN_10827 FJ497247
分枝桿菌屬物種 GN_11124 FJ652846
分枝桿菌屬物種 GN_9188 FJ497240
分枝桿菌屬物種 GR_2007_210 FJ555538
分枝桿菌屬物種 HE5 AJ012738
分枝桿菌屬物種 NLA001000736 HM627011
分枝桿菌屬 W DQ437715
結核分枝桿菌 CP001658
潰瘍分枝桿菌 AB548725
脆弱分枝桿菌 EU834055
無乳支原體 AF010477
兩形支原體 AY531656
關節炎支原體 NC_011025
牛眼支原體 NR_025987
咽支原體 NR_024983
發酵支原體 CP002458
絮狀支原體 X62699
生殖器支原體 L43967
人型支原體 AF443616
口腔支原體 AY796060
綿羊肺炎支原體 NR_025989
穿透支原體 NC_004432
肺炎支原體 NC_000912
腐敗支原體 U26055
唾液支原體 M24661
支原體科複合群 P1 口腔殖株 MB1_G23 DQ003614
香味類香菌 NR_042354
類香味菌屬 MY15 GU253339
桿狀奈瑟菌 AFAY01000058
灰色奈瑟菌 ACDY01000037
長形奈瑟菌 ADBF01000003
淺黃奈瑟菌 ACQV01000025
奈瑟菌屬複合群 P2 口腔殖株 MB5_P15 DQ003630
淋病奈瑟菌 CP002440
乳糖奈瑟菌 ACEQ01000095
獼猴奈瑟菌 AFQE01000146
腦膜炎奈瑟菌 NC_003112
黏膜奈瑟菌 ACDX01000110
咽奈瑟菌 AJ239281
多糖奈瑟菌 ADBE01000137
乾燥奈瑟菌 ACKO02000016
奈瑟菌屬 KEM232 GQ203291
奈瑟菌屬口腔殖株 AP132 AY005027
奈瑟菌屬物種口腔殖株 JC012 AY349388
奈瑟菌屬口腔菌株 B33KA AY005028
奈瑟菌屬口腔分類群 014 ADEA01000039
奈瑟菌屬物種 SMC_A9199 FJ763637
奈瑟菌屬物種 TM10_1 DQ279352
淡黃色奈瑟菌 ACEO01000067
裡氏新立克次氏體 CP001431
腺熱新立克次氏體 NC_007798
巴西諾卡菌 AIHV01000038
蓋爾森基興諾卡菌 HQ009486
皮疽諾卡菌 NC_006361
膿性諾卡菌 NR_028994
諾卡菌屬 01_Je_025 GU574059
達松維爾類諾卡菌 CP002041
食芳烴新鞘胺醇菌 AAAV03000008
卡尼海洋桿菌 NR_041533
海洋桿菌屬 Ndiop CAER01000083
人類蒼白桿菌 NC_009667
中間蒼白桿菌 ACQA01000001
假中間蒼白桿菌 DQ365921
紋臭桿菌 AB490805
內臟臭桿菌 CP002544
奧卡德拉胃球菌 HQ699465
解脲寡源桿菌 NR_041998
尿道寡源桿菌 NR_041753
奧爾森菌屬複合群 C1 AY278623
普惠生奧爾森菌 FN178466
奧爾森菌屬 F0004 EU592964
奧爾森菌屬口腔分類群 809 ACVE01000002
烏氏奧爾森菌 CP002106
土豐佑菌 NR_074978
鼻竇口腔桿菌 ACKX01000142
口腔桿菌屬 ACB1 HM120210
口腔桿菌屬物種 ACB7 HM120211
口腔桿菌屬物種 CM12 HQ616374
口腔桿菌屬物種 ICM51 HQ616397
口腔桿菌屬物種 OBRC12 HQ616355
口腔桿菌屬口腔分類群 078 ACIQ02000009
口腔桿菌屬物種口腔分類群 102 GQ422713
口腔桿菌屬物種口腔分類群 108 AFIH01000001
恙蟲病東方體 AP008981
巴伐利亞鳥胺酸桿菌 NR_044923
鳥胺酸桿菌屬 7_10AIA FN397526
顫桿菌屬 G2 HM626173
產戊酸顫桿菌 NR_074793
克魯斯顫螺菌 AB040495
產甲酸草酸桿菌 ACDQ01000020
巴賽隆納類芽孢桿菌 NR_042272
巴倫葛茲類芽孢桿菌 NR_042756
千葉類芽孢桿菌 NR_040885
庫氏類芽孢桿菌 NR_025372
堅韌類芽孢桿菌 NR_037017
解葡聚糖類芽孢桿菌 D78470
乳酸類芽孢桿菌 NR_025739
燦爛類芽孢桿菌 NR_040882
飼料類芽孢桿菌 NR_040853
多黏類芽孢桿菌 NR_037006
金龜子類芽孢桿菌 NR_040888
類芽孢桿菌屬 CIP 101062 HM212646
類芽孢桿菌屬 HGF5 AEXS01000095
類芽孢桿菌屬物種 HGF7 AFDH01000147
類芽孢桿菌屬物種 JC66 JF824808
類芽孢桿菌屬口腔分類群 F45 HM099647
類芽孢桿菌屬物種 R_27413 HE586333
類芽孢桿菌屬物種 R_27422 HE586338
蒂蒙氏類芽孢桿菌 NR_042844
成團泛菌 AY335552
鳳梨泛菌 CP001875
布氏泛菌 EU216735
檸檬泛菌 EF688008
不平常泛菌 EU216737
敗血泛菌 EU216734
食肉桂酸乳頭桿菌 NR_025025
狄氏副擬桿菌 CP000140
古氏副擬桿菌 AY974070
戈登氏副擬桿菌 AB470344
約氏副擬桿菌 ABYH01000014
屎副擬桿菌 EU136685
副擬桿菌屬 D13 ACPW01000017
副擬桿菌屬物種 NS31_3 JN029805
副衣原體屬 UWE25 BX908798
反硝化副球菌 CP000490
馬氏副球菌 NR_044922
克拉副普雷沃菌 AFFY01000068
嗜木聚糖副普雷沃菌 AFBR01000011
居齒副斯卡爾維氏菌 ADEB01000020
人排泄物副薩特氏菌 AFBP01000029
次要副薩特氏菌 AB491209
微小微單胞菌 AB729072
微單胞菌屬口腔分類群 110 AFII01000002
貝氏巴氏桿菌 L06088
咬傷巴氏桿菌 ACZR01000003
多殺性巴氏桿菌 NC_002663
乳酸片球菌 ACXB01000026
戊糖片球菌 NR_075052
黑色消化球菌 NR_029221
消化球菌屬口腔殖株 JM048 AY349389
消化球菌屬口腔分類群 167 GQ422727
不解糖嗜腖菌 D14145
杜爾丹尼氏嗜腖菌 EU526290
海氏嗜腖菌 NR_026358
吲哚嗜腖菌 AY153431
艾弗嗜腖菌 Y07840
淚腺嗜腖菌 ADDO01000050
嗜腖菌屬 gpac007 AM176517
嗜腖菌屬物種 gpac018A AM176519
嗜腖菌屬物種 gpac077 AM176527
嗜腖菌屬物種 gpac148 AM176535
嗜腖菌屬物種 JC140 JF824803
嗜腖菌屬口腔分類群 386 ADCS01000031
嗜腖菌屬物種口腔分類群 836 AEAA01000090
消化鏈球菌科細菌 ph1 JN837495
厭氧消化鏈球菌 AY326462
微小消化鏈球菌 AM176538
消化鏈球菌屬 9succ1 X90471
消化鏈球菌屬口腔殖株 AP24 AB175072
消化鏈球菌屬物種口腔殖株 FJ023 AY349390
消化鏈球菌屬 P4P_31 P3 AY207059
口炎消化鏈球菌 ADGQ01000048
屎考拉桿菌 NR_026111
考拉桿菌屬 YIT 12068 AB490812
琥珀酸考拉桿菌 AB490811
Phenylobacterium zucineum AY628697
非共生光桿菌 Z76752
Pigmentiphaga daeguensi JN585327
韓國遊動微菌 NR_025011
類志賀毗鄰單胞菌 X60418
卟啉單胞菌科細菌 NML 060648 EF184292
不解糖卟啉單胞菌 AENO01000048
牙髓卟啉單胞菌 ACNN01000021
牙齦卟啉單胞菌 AE015924
利氏卟啉單胞菌 NR_025907
獼猴卟啉單胞菌 NR_025908
索拉卟啉單胞菌 AB547667
卟啉單胞菌屬口腔殖株 BB134 AY005068
卟啉單胞菌屬物種口腔殖株 F016 AY005069
卟啉單胞菌屬口腔殖株 P2PB_52 P1 AY207054
卟啉單胞菌屬物種口腔殖株 P4GB_100 P2 AY207057
卟啉單胞菌屬 UQD 301 EU012301
上野卟啉單胞菌 ACLR01000152
阿爾伯斯普雷沃菌 NR_025300
安氏普雷沃菌 AB547670
伯氏普雷沃菌 ACKS01000100
二路普雷沃菌 ADFO01000096
短雷沃菌 NR_041954
頰普雷沃菌 ACRB01000001
口頰普雷沃菌 JN867261
糞便普雷沃菌 ACBX02000014
人體普雷沃菌 L16465
牙普雷沃菌 AB547678
棲牙普雷沃菌 CP002589
解糖腖普雷沃菌 AEDO01000026
普雷沃菌屬複合群 C1 AY278624
普雷沃菌屬複合群 C2 AY278625
普雷沃菌屬複合群 P7 口腔殖株 MB2_P31 DQ003620
普雷沃菌屬複合群 P8 口腔殖株 MB3_P13 DQ003622
普雷沃菌屬複合群 P9 口腔殖株 MB7_G16 DQ003633
解肝素普雷沃菌 GQ422742
棲組織普雷沃菌 JN867315
中間普雷沃菌 AF414829
洛氏普雷沃菌 JN867231
斑狀普雷沃菌 AGEK01000035
馬氏普雷沃菌 AEEI01000070
產黑色素普雷沃菌 CP002122
彩虹普雷沃菌 AGWK01000061
多形普雷沃菌 AEWX01000054
食多糖普雷沃菌 AFJE01000016
南錫普雷沃菌 JN867228
變黑普雷沃菌 AFPX01000069
口腔普雷沃菌 AEPE01000021
口普雷沃菌 ADDV01000091
齦炎普雷沃菌 L16472
蒼白普雷沃菌 AFPY01000135
棲瘤胃普雷沃菌 CP002006
唾液普雷沃菌 AB108826
普雷沃菌屬 BI_42 AJ581354
普雷沃菌屬物種 CM38 HQ610181
普雷沃菌屬物種 ICM1 HQ616385
普雷沃菌屬物種 ICM55 HQ616399
普雷沃菌屬 JCM 6330 AB547699
普雷沃菌屬口腔殖株 AA020 AY005057
普雷沃菌屬物種口腔殖株 ASCG10 AY923148
普雷沃菌屬物種口腔殖株 ASCG12 DQ272511
普雷沃菌屬物種口腔殖株 AU069 AY005062
普雷沃菌屬物種口腔殖株 CY006 AY005063
普雷沃菌屬物種口腔殖株 DA058 AY005065
普雷沃菌屬物種口腔殖株 FL019 AY349392
普雷沃菌屬物種口腔殖株 FU048 AY349393
普雷沃菌屬物種口腔殖株 FW035 AY349394
普雷沃菌屬物種口腔殖株 GI030 AY349395
普雷沃菌屬物種口腔殖株 GI032 AY349396
普雷沃菌屬物種口腔殖株 GI059 AY349397
普雷沃菌屬物種口腔殖株 GU027 AY349398
普雷沃菌屬物種口腔殖株 HF050 AY349399
普雷沃菌屬物種口腔殖株 ID019 AY349400
普雷沃菌屬物種口腔殖株 IDR_CEC_0055 AY550997
普雷沃菌屬物種口腔殖株 IK053 AY349401
普雷沃菌屬物種口腔殖株 IK062 AY349402
普雷沃菌屬口腔殖株 P4PB_83 P2 AY207050
普雷沃菌屬口腔分類群 292 GQ422735
普雷沃菌屬物種口腔分類群 299 ACWZ01000026
普雷沃菌屬物種口腔分類群 300 GU409549
普雷沃菌屬物種口腔分類群 302 ACZK01000043
普雷沃菌屬物種口腔分類群 310 GQ422737
普雷沃菌屬物種口腔分類群 317 ACQH01000158
普雷沃菌屬物種口腔分類群 472 ACZS01000106
普雷沃菌屬物種口腔分類群 781 GQ422744
普雷沃菌屬物種口腔分類群 782 GQ422745
普雷沃菌屬口腔分類群 F68 HM099652
普雷沃菌屬物種口腔分類群 G60 GU432133
普雷沃菌屬物種口腔分類群 G70 GU432179
普雷沃菌屬物種口腔分類群 G71 GU432180
普雷沃菌屬物種 SEQ053 JN867222
普雷沃菌屬物種 SEQ065 JN867234
普雷沃菌屬物種 SEQ072 JN867238
普雷沃菌屬物種 SEQ116 JN867246
普雷沃菌屬物種 SG12 GU561343
普雷沃菌屬物種 sp24 AB003384
普雷沃菌屬物種 sp34 AB003385
糞普雷沃菌 AB244774
譚氏普雷沃菌 ACIJ02000018
蒂蒙斯普雷沃菌 ADEF01000012
真口普雷沃菌 ACVA01000027
空腸普雷沃菌、桔紅色普雷沃菌、巴羅尼亞普雷沃菌、科羅納普雷沃菌、人體普雷沃菌、齒狀普雷沃菌、埃諾普雷沃菌、福氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、食多糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、米普雷沃菌、帕拉迪普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、靶心普雷沃菌、沙氏普雷沃菌、動膠普雷沃菌   
普雷沃菌科細菌 P4P_62 P1 AY207061
海洋原綠球藻 CP000551
丙酸桿菌科細菌 NML 02_0265 EF599122
產丙酸丙酸桿菌 NC_019395
痤瘡丙酸桿菌 ADJM01000010
貪婪丙酸桿菌 AJ003055
費氏丙酸桿菌 NR_036972
顆粒丙酸桿菌 FJ785716
詹森丙酸桿菌 NR_042269
丙酸丙酸桿菌 NR_025277
丙酸桿菌屬 434_HC2 AFIL01000035
丙酸桿菌屬物種 H456 AB177643
丙酸桿菌屬 LG AY354921
丙酸桿菌屬口腔分類群 192 GQ422728
丙酸桿菌屬物種 S555a AB264622
特恩氏丙酸桿菌 NR_042270
奇異變形桿菌 ACLE01000013
羽狀變形桿菌 ABVP01000020
變形桿菌屬 HS7514 DQ512963
普通變形桿菌 AJ233425
產鹼普羅威登斯菌 ABXW01000071
雷氏普羅威登斯菌 AM040492
拉氏普羅威登斯菌 AM040489
斯氏普羅威登斯菌 AF008581
帝蒙氏假棍狀菌 FJ375951
假毛蘚菌 AY136666
銅綠假單胞菌 AABQ07000001
螢光假單胞菌 AY622220
蓋氏假單胞菌 FJ943496
門多薩假單胞菌 AAUL01000021
蒙氏假單胞菌 NR_024910
草假單胞菌 GU188951
類產鹼假單胞菌 NR_037000
惡臭假單胞菌 AF094741
假單胞菌屬 2_1_26 ACWU01000257
假單胞菌屬 G1229 DQ910482
假單胞菌屬物種 NP522b EU723211
施氏假單胞菌 AM905854
托拉假單胞菌 AF320988
綠黃假單胞菌 NR_042764
非解乳糖假枝桿菌 AB036759
北極嗜冷桿菌 CP000082
養料嗜冷桿菌 HQ698586
鹽晶嗜冷桿菌 CP000323
糞嗜冷桿菌 HQ698566
海雪嗜冷桿菌 HQ698587
肺炎嗜冷桿菌 HQ698582
嗜冷桿菌屬 13983 HM212668
魚腥味錐形桿菌( Pyramidobacter piscolens AY207056
皮氏羅爾斯通氏菌 NC_010682
羅爾斯通氏菌屬 5_7_47FAA ACUF01000076
解鳥胺酸拉烏爾菌 AB364958
植生拉烏爾菌 AF129443
土生拉烏爾菌 NR_037085
紅桿菌屬口腔分類群 C30 HM099648
球形紅桿菌 CP000144
類棒狀紅球菌屬 X80615
馬紅球菌 ADNW01000058
紅串紅球菌 ACNO01000030
聚集紅球菌 NR_037021
沼澤紅假單胞菌 CP000301
小蛛立克次氏體 CP000847
康氏立克次氏體 AE008647
普氏立克次氏體 M21789
立克氏立克次氏體 NC_010263
斯洛伐克立克次氏體 L36224
地方性斑疹傷寒立克次氏體 AE017197
Robinsoniella peoriensis AF445258
盲腸羅斯拜瑞氏菌 GU233441
糞羅斯拜瑞氏菌 AY804149
糞便羅斯拜瑞氏菌 AY305310
人羅斯拜瑞氏菌 AJ270482
腸道羅斯拜瑞氏菌 FP929050
食菊糖羅斯拜瑞氏菌 AJ270473
羅斯拜瑞氏菌屬 11SE37 FM954975
羅斯拜瑞氏菌屬物種 11SE38 FM954976
光合玫瑰菌 CP000804
頸玫瑰單胞菌 ADVL01000363
黏膜玫瑰單胞菌 NR_028857
玫瑰單胞菌屬 NML94_0193 AF533357
玫瑰單胞菌屬物種 NML97_0121 AF533359
玫瑰單胞菌屬物種 NML98_0009 AF533358
玫瑰單胞菌屬物種 NML98_0157 AF533360
天空羅氏菌 DQ673320
齲齒羅氏菌 ADDW01000024
黏滑羅氏菌 ACVO01000020
鼠鼻羅氏菌 NR_025310
羅氏菌屬口腔分類群 188 GU470892
嗜澱粉反芻桿菌 NR_026450
瘤胃球菌科細菌 D16 ADDX01000083
白色瘤胃球菌 AY445600
布氏瘤胃球菌 EU266549
伶俐瘤胃球菌 NR_029160
Ruminococcus champanellensis FP929052
生黃瘤胃球菌 NR_025931
活潑瘤胃球菌 X94967
漢森瘤胃球菌 M59114
乳酸瘤胃球菌 ABOU02000049
卵瘤胃球菌 AY169419
瘤胃球菌屬 18P13 AJ515913
瘤胃球菌屬物種 5_1_39BFAA ACII01000172
瘤胃球菌屬物種 9SE51 FM954974
瘤胃球菌屬物種 ID8 AY960564
瘤胃球菌屬物種 K_1 AB222208
扭鏈瘤胃球菌 AAVP02000002
綠色糖單胞菌 X54286
邦戈爾沙門氏菌 NR_041699
腸炎沙門氏菌 NC_011149
腸炎沙門氏菌 NC_011205
腸炎沙門氏菌 DQ344532
腸炎沙門氏菌 ABEH02000004
腸炎沙門氏菌 ABAK02000001
腸炎沙門氏菌 NC_011080
腸炎沙門氏菌 EU118094
腸炎沙門氏菌 NC_011094
腸炎沙門氏菌 AE014613
腸炎沙門氏菌 ABFH02000001
腸炎沙門氏菌 ABEM01000001
腸炎沙門氏菌 ABAM02000001
鼠傷寒沙門氏菌 DQ344533
鼠傷寒沙門氏菌 AF170176
胃八迭球菌 NR_026146
罕見斯卡多維氏菌 AB029087
韋格斯卡多維氏菌 AY278626
圓形慢反應脂肪酸菌 CP001958
褶皺慢反應脂肪酸菌 ACZI01000025
蛛形月形單胞菌 HM596274
魚月形單胞菌 GQ422719
福氏月形單胞菌 AF287803
月形單胞菌屬複合群 C1 AY278627
月形單胞菌屬複合群 C2 AY278628
月形單胞菌屬複合群 P5 AY341820
月形單胞菌屬複合群 P6 口腔殖株 MB3_C41 DQ003636
月形單胞菌屬複合群 P7 口腔殖株 MB5_C08 DQ003627
月形單胞菌屬複合群 P8 口腔殖株 MB5_P06 DQ003628
損傷新月形單胞菌 AF287802
有害月形單胞菌 GU470909
反芻動物月形單胞菌 NR_075026
月形單胞菌屬 FOBRC9 HQ616378
月形單胞菌屬口腔殖株 FT050 AY349403
月形單胞菌屬物種口腔殖株 GI064 AY349404
月形單胞菌屬物種口腔殖株 GT010 AY349405
月形單胞菌屬物種口腔殖株 HU051 AY349406
月形單胞菌屬物種口腔殖株 IK004 AY349407
月形單胞菌屬物種口腔殖株 IQ048 AY349408
月形單胞菌屬物種口腔殖株 JI021 AY349409
月形單胞菌屬物種口腔殖株 JS031 AY349410
月形單胞菌屬物種口腔殖株 OH4A AY947498
月形單胞菌屬口腔殖株 P2PA_80 P4 AY207052
月形單胞菌屬口腔分類群 137 AENV01000007
月形單胞菌屬物種口腔分類群 149 AEEJ01000007
生痰月形單胞菌 ACKP02000033
居泉沙雷菌 NR_025339
液化沙雷菌 NR_042062
黏質沙雷菌 GU826157
臭味沙雷菌 ADBY01000001
變形班沙雷菌 AAUN01000015
腐敗希瓦菌 CP002457
波伊德氏志賀氏菌 AAKA01000007
痢疾志賀氏菌 NC_007606
福氏志賀氏菌 AE005674
宋內志賀氏菌 NC_007384
衛星肖特沃思氏菌 ACIP02000004
肖特沃思氏菌屬 MSX8B HQ616383
肖特沃思氏菌屬口腔分類群 G69 GU432167
米氏西蒙斯菌 ADCY01000105
產雌馬酚斯奈克氏菌 EU377663
弱生斯奈克氏菌 ACUX01000029
犬糞斯奈克氏菌 NR_042220
還原天芥菜鹼斯奈克氏菌 NR_074439
異黃酮化合物斯奈克氏菌 AB566418
梨形斯奈克氏菌 AB490806
斯奈克氏菌屬 NATTS AB505075
莫氏細小桿菌 AECQ01000039
糞鞘胺醇桿菌 NR_025537
水氏鞘胺醇桿菌 JF708889
多食鞘胺醇桿菌 NR_040953
食神鞘胺醇桿菌 ACHA02000013
刺狀鞘胺醇單胞菌 NR_024700
鞘胺醇單胞菌屬口腔殖株 FI012 AY349411
鞘胺醇單胞菌屬物種口腔殖株 FZ016 AY349412
鞘胺醇單胞菌屬口腔分類群 A09 HM099639
鞘胺醇單胞菌屬物種口腔分類群 F71 HM099645
阿拉斯加鞘胺醇盒菌 CP000356
異常螺原體屬 NR_025705
白蟻生孢菌 NR_044972
菊糖芽孢乳桿菌 NR_040962
中山芽孢桿菌 NR_042247
新約克芽胞八迭球菌 AFPZ01000142
芽胞八迭球菌屬 2681 GU994081
葡萄球菌科細菌 NML 92_0017 AY841362
金黃色葡萄球菌 CP002643
耳葡萄球菌 JQ624774
頭狀葡萄球菌 ACFR01000029
山羊葡萄球菌 ACRH01000033
肉葡萄球菌 NR_075003
科氏葡萄球菌 JN175375
香料葡萄球菌 NR_029345
表皮葡萄球菌 ACHE01000056
馬胃葡萄球菌 NR_027520
弗氏葡萄球菌 NR_041326
溶血性葡萄球菌 NC_007168
人葡萄球菌 AM157418
路鄧葡萄球菌 AEQA01000024
巴氏葡萄球菌 FJ189773
假中間葡萄球菌 CP002439
解糖葡萄球菌 NR_029158
腐生性葡萄球菌 NC_007350
松鼠葡萄球菌 NR_025520
葡萄球菌屬殖株 bottae7 AF467424
葡萄球菌屬 H292 AB177642
葡萄球菌屬物種 H780 AB177644
琥珀酸葡萄球菌 NR_028667
小牛葡萄球菌 NR_024670
瓦氏葡萄球菌 ACPZ01000009
木糖葡萄球菌 AY395016
嗜麥芽寡養單胞菌 AAVZ01000005
寡養單胞菌屬 FG_6 EF017810
念珠狀鏈桿菌 NR_027615
無乳鏈球菌 AAJO01000130
非解乳鏈球菌 NR_041781
咽峽炎鏈球菌 AECT01000011
澳大利亞鏈球菌 AEQR01000024
牛鏈球菌 AEEL01000030
犬鏈球菌 AJ413203
星座鏈球菌 AY277942
脊鏈球菌 AEVC01000028
道恩鏈球菌 AEKN01000002
停乳鏈球菌 AP010935
馬鏈球菌 CP001129
馬腸鏈球菌 AEVB01000043
解沒食子酸鏈球菌 FR824043
鏈球菌屬複合群 C1 AY278629
鏈球菌屬複合群 C2 AY278630
鏈球菌屬複合群 C3 AY278631
鏈球菌屬複合群 C4 AY278632
鏈球菌屬複合群 C5 AY278633
鏈球菌屬複合群 C6 AY278634
鏈球菌屬複合群 C7 AY278635
鏈球菌屬複合群 C8 AY278609
戈登氏鏈球菌 NC_009785
小兒鏈球菌 ABJK02000017
嬰兒鏈球菌 AFNN01000024
中間鏈球菌 NR_028736
巴黎鏈球菌 NR_037096
馬賽鏈球菌 AY769997
米勒鏈球菌 X81023
緩症鏈球菌 AM157420
突變鏈球菌 AP010655
寡發酵鏈球菌 AY099095
口腔鏈球菌 ADMV01000001
副血鏈球菌 AEKM01000012
巴氏鏈球菌 AP012054
泛口腔鏈球菌 AEVF01000016
肺炎鏈球菌 AE008537
豕鏈球菌 EF121439
假性肺炎鏈球菌 FJ827123
假豕鏈球菌 AENS01000003
釀膿鏈球菌 AE006496
鼠鏈球菌 X58304
唾液鏈球菌 AGBV01000001
血鏈球菌 NR_074974
中華鏈球菌 AF432857
鏈球菌屬 16362 JN590019
鏈球菌屬 2_1_36FAA ACOI01000028
鏈球菌屬 2285_97 AJ131965
鏈球菌屬物種 69130 X78825
鏈球菌屬物種 AC15 HQ616356
鏈球菌屬物種 ACS2 HQ616360
鏈球菌屬物種 AS20 HQ616366
鏈球菌屬物種 BS35a HQ616369
鏈球菌屬物種 C150 ACRI01000045
鏈球菌屬物種 CM6 HQ616372
鏈球菌屬物種 CM7 HQ616373
鏈球菌屬物種 ICM10 HQ616389
鏈球菌屬物種 ICM12 HQ616390
鏈球菌屬物種 ICM2 HQ616386
鏈球菌屬物種 ICM4 HQ616387
鏈球菌屬物種 ICM45 HQ616394
鏈球菌屬物種 M143 ACRK01000025
鏈球菌屬物種 M334 ACRL01000052
鏈球菌屬物種 OBRC6 HQ616352
鏈球菌屬口腔殖株 ASB02 AY923121
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCA03 DQ272504
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCA04 AY923116
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCA09 AY923119
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCB04 AY923123
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCB06 AY923124
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCC04 AY923127
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCC05 AY923128
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCC12 DQ272507
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCD01 AY923129
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCD09 AY923130
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCD10 DQ272509
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCE03 AY923134
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCE04 AY953253
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCE05 DQ272510
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCE06 AY923135
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCE09 AY923136
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCE10 AY923137
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCE12 AY923138
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCF05 AY923140
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCF07 AY953255
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCF09 AY923142
鏈球菌屬物種口腔殖株 ASCG04 AY923145
鏈球菌屬物種口腔殖株 BW009 AY005042
鏈球菌屬物種口腔殖株 CH016 AY005044
鏈球菌屬物種口腔殖株 GK051 AY349413
鏈球菌屬物種口腔殖株 GM006 AY349414
鏈球菌屬口腔殖株 P2PA_41 P2 AY207051
鏈球菌屬物種口腔殖株 P4PA_30 P4 AY207064
鏈球菌屬口腔分類群 071 AEEP01000019
鏈球菌屬口腔分類群 G59 GU432132
鏈球菌屬物種口腔分類群 G62 GU432146
鏈球菌屬物種口腔分類群 G63 GU432150
鏈球菌屬物種 SHV515 Y07601
豬鏈球菌 FM252032
嗜熱鏈球菌 CP000419
乳房鏈球菌 HQ391900
尿鏈球菌 DQ303194
前庭鏈球菌 AEKO01000008
綠色鏈球菌 AF076036
白色鏈黴菌 AJ697941
灰鏈黴菌 NR_074787
鏈黴菌屬 1 AIP_2009 FJ176782
鏈黴菌屬 SD 511 EU544231
鏈黴菌屬物種 SD 524 EU544234
鏈黴菌屬物種 SD 528 EU544233
鏈黴菌屬物種 SD 534 EU544232
嗜熱鏈黴菌 NR_027616
變異罕見小球菌 AJ518869
希佩氏琥鉑酸單胞菌 AEVO01000027
莫比利尼薩特菌 AJ832129
帕維魯布拉柴維爾特菌 AB300989
血根薩特菌 AJ748647
薩特菌屬 YIT 12072 AB491210
犬糞薩特菌 NR_025600
華德薩特菌 ADMF01000048
互養菌屬複合群 C1 AY278615
互養菌屬 RMA 14551 DQ412722
互養菌門細菌 ADV897 GQ258968
互養菌門細菌 LBVCM1157 GQ258969
互養菌門細菌口腔分類群 362 GU410752
互養菌門細菌口腔分類群 D48 GU430992
蔗糖互營鏈球菌 NR_036869
互營單胞菌科複合群 P1 AY341821
福賽斯坦納菌 CP003191
坦納菌屬 6_1_58FAA_CT1 ACWX01000068
麥克達德埃特洛克菌 M36032
痰塔特姆氏菌 NR_025342
四球菌屬口腔分類群 F04 HM099640
嗜鹽四聯球菌 NR_075020
韓國四聯球菌 NR_043113
假乙醇熱厭氧桿菌 CP000924
嗜熱放線菌 NC_007333
花葵中慢升根瘤菌 X14835
水棲熱菌 NR_025900
極尖泰氏菌 NR_044860
關島特布林西菌 AY373830
牙密螺旋體 ADEC01000002
密螺旋體複合群 P1 AY341822
密螺旋體複合群 P4 口腔殖株 MB2_G19 DQ003618
密螺旋體複合群 P5 口腔殖株 MB3_P23 DQ003624
密螺旋體複合群 P6 口腔殖株 MB4_G11 DQ003625
解卵磷脂密螺旋體 NR_026247
梅毒螺旋體 CP001752
微小密螺旋體 AF302937
潰蝕齒密螺旋體 AEFH01000172
惡臭密螺旋體 AJ543428
曲折密螺旋體 AF426101
索氏密螺旋體 NR_024868
密螺旋體屬物種 6:H:D15A_4 AY005083
密螺旋體屬殖株 DDKL_4 Y08894
密螺旋體屬口腔殖株 JU025 AY349417
密螺旋體屬物種口腔殖株 JU031 AY349416
密螺旋體屬口腔殖株 P2PB_53 P3 AY207055
密螺旋體屬口腔分類群 228 GU408580
密螺旋體屬物種口腔分類群 230 GU408603
密螺旋體屬物種口腔分類群 231 GU408631
密螺旋體屬物種口腔分類群 232 GU408646
密螺旋體屬物種口腔分類群 235 GU408673
密螺旋體屬物種口腔分類群 239 GU408738
密螺旋體屬物種口腔分類群 247 GU408748
密螺旋體屬物種口腔分類群 250 GU408776
密螺旋體屬物種口腔分類群 251 GU408781
密螺旋體屬物種口腔分類群 254 GU408803
密螺旋體屬物種口腔分類群 265 GU408850
密螺旋體屬物種口腔分類群 270 GQ422733
密螺旋體屬物種口腔分類群 271 GU408871
密螺旋體屬物種口腔分類群 508 GU413616
密螺旋體屬物種口腔分類群 518 GU413640
密螺旋體屬口腔分類群 G85 GU432215
密螺旋體屬綿羊腐蹄病 AJ010951
奮森氏密螺旋體 ACYH01000036
惠普普利菌 BX251412
化膿隱秘菌 NR_044858
微變塚村氏菌 X80628
耐酪胺酸塚村氏菌 AB478958
Turicibacter sanguinis AF349724
微小脲原體 AE002127
解脲脲原體 AAYN01000002
複雜脲芽孢桿菌 NR_043746
蘇雲脲芽孢桿菌 NR_043232
特倫斯脲芽孢桿菌 NR_025394
嗜熱性脲芽孢桿菌 NR_043747
嗜熱球形脲芽孢桿菌 NR_040961
河流漫遊球菌 NR_026489
非典型韋榮氏球菌 AEDS01000059
殊異韋榮氏球菌 ACIK02000021
韋榮氏球菌屬複合群 P1 口腔殖株 MB5_P17 DQ003631
蒙皮立韋榮氏球菌 AF473836
小韋榮氏球菌 ADFU01000009
韋榮氏球菌屬 3_1_44 ADCV01000019
韋榮氏球菌屬 6_1_27 ADCW01000016
韋榮氏球菌屬 ACP1 HQ616359
韋榮氏球菌屬物種 AS16 HQ616365
韋榮氏球菌屬物種 BS32b HQ616368
韋榮氏球菌屬物種 ICM51a HQ616396
韋榮氏球菌屬物種 MSA12 HQ616381
韋榮氏球菌屬 NVG 100cf EF108443
韋榮氏球菌屬物種 OK11 JN695650
韋榮氏球菌屬口腔殖株 ASCA08 AY923118
韋榮氏球菌屬物種口腔殖株 ASCB03 AY923122
韋榮氏球菌屬物種口腔殖株 ASCG01 AY923144
韋榮氏球菌屬物種口腔殖株 ASCG02 AY953257
韋榮氏球菌屬物種口腔殖株 OH1A AY947495
韋榮氏球菌屬口腔分類群 158 AENU01000007
韋榮氏球菌科細菌口腔分類群 131 GU402916
韋榮氏球菌科細菌口腔分類群 155 GU470897
霍亂弧菌 AAUR01000095
河流弧菌 X76335
弗氏弧菌 CP002377
擬態弧菌 ADAF01000001
副溶血性弧菌 AAWQ01000116
弧菌屬 RC341 ACZT01000024
創傷弧菌 AE016796
食物穀菌科細菌 NML 080035 FJ394915
瓦達食穀菌 ABDE02000010
普羅米維桿菌 NR_025308
貝尼氏魏斯氏菌 EU439435
食竇魏斯氏菌 NR_036924
混淆魏斯氏菌 NR_040816
赫倫魏斯氏菌 AB680902
坎氏魏斯氏菌 NR_044659
韓國魏斯氏菌 NR_075058
類腸膜魏斯氏菌 ACKU01000017
魏斯氏菌屬 KLDS 7.0701 EU600924
產琥珀酸沃林氏菌 BX571657
黃單胞菌科細菌 NML 03_0222 EU313791
野油菜黃單胞菌 EF101975
黃單胞菌屬 kmd_489 EU723184
Xenophilus aerolatus JN585329
阿氏耶爾森氏菌 AJ871363
阿裡克謝耶爾森氏菌 AJ627597
貝氏耶爾森氏菌 AF366377
小腸結腸炎耶爾森菌 FR729477
弗氏耶爾森氏菌 AF366379
中間耶爾森氏菌 AF366380
克裡斯滕耶爾森氏菌 ACCA01000078
莫氏耶爾森氏菌 NR_027546
鼠疫耶爾森氏菌 AE013632
假結核耶爾森氏菌 NC_009708
羅氏耶爾森氏菌 ACCD01000071
雷金斯堡約克氏菌 AB273739
二歧齊默爾曼氏菌 AB012592
運動發酵單胞菌 NR_074274
[ 2 ]:示例性嗜腫瘤細菌
物種 腫瘤相關
支原體 豬鼻支原體 胃癌
丙酸桿菌 痤瘡丙酸桿菌 前列腺癌
支原體 生殖器支原體 前列腺癌
嗜甲基菌 物種 前列腺癌
衣原體 沙眼衣原體 前列腺癌
螺桿菌 幽門螺桿菌 胃MALT
李斯特氏菌 威氏李斯特氏菌 腎癌
鏈球菌 肺炎鏈球菌 淋巴瘤及白血病
嗜血桿菌 流感嗜血桿菌 淋巴瘤及白血病
葡萄球菌 金黃色葡萄球菌 乳癌
李斯特氏菌 單核球增多性李斯特氏菌 乳癌
甲基桿菌 耐輻射甲基桿菌 乳癌
鞘胺醇單胞菌 矢野鞘胺醇單胞菌 乳癌
梭桿菌 物種 喉癌
普羅維特利斯( Provetelis 物種 喉癌
鏈球菌 肺炎鏈球菌 喉癌
孿生球菌 物種 喉癌
鮑特氏菌 百日咳鮑特氏菌 喉癌
棒狀桿菌 結核硬脂酸棒狀桿菌 口腔鱗狀細胞癌
微球菌 藤黃微球菌 口腔鱗狀細胞癌
普雷沃菌 產黑色素普雷沃菌 口腔鱗狀細胞癌
微小桿菌 耐氧化微小桿菌 口腔鱗狀細胞癌
梭桿菌 舟形梭桿菌 口腔鱗狀細胞癌
韋榮氏球菌 小範永氏球菌 口腔鱗狀細胞癌
鏈球菌 唾液鏈球菌 口腔鱗狀細胞癌
鏈球菌 緩症 / 口腔鏈球菌 口腔鱗狀細胞癌
韋榮氏球菌 殊異範永氏球菌 口腔鱗狀細胞癌
消化鏈球菌 口炎消化鏈球菌 口腔鱗狀細胞癌
鏈球菌 戈登氏鏈球菌 口腔鱗狀細胞癌
孿生球菌 溶血孿生球菌 口腔鱗狀細胞癌
孿生球菌 麻疹孿生球菌 口腔鱗狀細胞癌
Johnsonella ignava 口腔鱗狀細胞癌
鏈球菌 副血鏈球菌 口腔鱗狀細胞癌
顆粒鏈菌 毗鄰顆粒鏈菌 口腔鱗狀細胞癌
分枝桿菌 海分枝桿菌 肺感染
彎曲桿菌 簡要彎曲桿菌 巴雷特氏食道症
彎曲桿菌 直腸彎曲桿菌 巴雷特氏食道症
口腔桿菌 物種 食道腺癌
卡托氏菌 物種 食道腺癌
消化鏈球菌 物種 食道腺癌
真桿菌 物種 食道腺癌
戴阿利斯特菌 物種 食道腺癌
韋榮氏球菌 物種 食道腺癌
厭氧球形菌 物種 食道腺癌
巨球型菌 物種 食道腺癌
奇異菌 物種 食道腺癌
細小桿菌 物種 食道腺癌
羅氏菌 物種 食道腺癌
放線菌 物種 食道腺癌
梭桿菌 物種 食道腺癌
纖毛菌 物種 食道腺癌
纖發菌 物種 食道腺癌
嗜二氧化碳噬纖細菌 物種 食道腺癌
普雷沃菌 物種 食道腺癌
卟啉單胞菌 物種 食道腺癌
彎曲桿菌 物種 食道腺癌
嗜血桿菌 物種 食道腺癌
奈瑟菌 物種 食道腺癌
TM7 物種 食道腺癌
顆粒鏈菌 物種 食道腺癌
貪噬菌 物種 腹膜假性黏液瘤
大腸桿菌 志賀氏菌 腹膜假性黏液瘤
假單胞菌 物種 腹膜假性黏液瘤
四球菌 物種 腹膜假性黏液瘤
不動桿菌 物種 腹膜假性黏液瘤
螺桿菌 肝螺桿菌 乳癌
衣原體 鸚鵡熱衣原體 MALT淋巴瘤
螺旋體 伯氏螺旋體 B細胞淋巴瘤皮膚
大腸桿菌 大腸桿菌 NC101 結腸直腸癌
沙門氏菌 鼠傷寒沙門氏菌 糞便
腸球菌 糞腸球菌 血液
鏈球菌 緩症鏈球菌 血液
鏈球菌 血鏈球菌 血液
鏈球菌 咽峽炎鏈球菌 血液
鏈球菌 唾液鏈球菌 血液
葡萄球菌 表皮葡萄球菌 血液
鏈球菌 解沒食子酸鏈球菌 結腸直腸癌
彎曲桿菌 昭曲彎曲桿菌 CC57C 結腸直腸癌
纖發菌 物種 結腸直腸癌
在某些實施方式中,本文所述之MP係從專性厭氧細菌中獲得的。專性厭氧細菌的實例包括革蘭氏陰性桿菌(包括擬桿菌、普雷沃菌、卟啉單胞菌、梭桿菌、嗜膽菌薩特氏菌屬 物種的屬)、革蘭氏陽性球菌(主要為消化鏈球菌屬 )、革蘭氏陽性孢子形成菌(梭菌屬 )、非孢子形成桿菌(放線菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳桿菌雙歧桿菌屬 )及革蘭氏陰性球菌(主要為韋榮氏球菌屬 )。在一些實施方式中,該等專性厭氧細菌係選自以下的屬的細菌:阿加薩桿菌(Agathobaculum)、奇異菌、布勞特氏菌、伯克霍爾德菌、迪爾莫菌、長鏈菌(Longicatena)、副梭菌、蘇黎世桿菌及泰澤菌。
在一些實施方式中,本文描述的MP獲得自選自以下的屬的細菌:大腸桿菌、克雷白氏菌、乳桿菌、志賀氏菌及葡萄球菌。
在一些實施方式中,本文所述之細菌和/或MP係屬於選自以下的物種:馬賽布勞特氏菌(Blautia massiliensis )、解苯副梭菌(Paraclostridium benzoelyticum )、苛求迪爾莫菌(Dielma fastidiosa )、Longicatena caecimuris 、乳酸乳球菌乳脂亞種(Lactococcus lactis cremoris )、Tyzzerella nexilisHungatella effluvia 、類肺炎克雷白氏菌擬肺炎亞種(Klebsiella quasipneumoniae subsp. Similipneumoniae 催產克雷白氏菌(Klebsiella oxytoca 和當別町韋榮氏球菌(Veillonella tobetsuensis
在一些實施方式中,本文所述之細菌和/或MP來自普雷沃菌屬細菌,該普雷沃菌屬細菌選自阿爾伯普雷沃菌、羊水普雷沃菌、貝根普雷沃菌、二路普雷沃菌、短普雷沃菌、布氏普雷沃菌、頰普雷沃菌、口頰普雷沃菌、糞便普雷沃菌、牙普雷沃菌、棲牙普雷沃菌、解糖腖普雷沃菌、棲組織普雷沃菌、中間普雷沃菌、小斑點普雷沃菌、馬斯普雷沃菌、產黑普雷沃菌、彩虹普雷沃菌、多形普雷沃菌、變黑普雷沃菌、口腔普雷沃菌、口普雷沃菌、齦炎普雷沃菌、蒼白普雷沃菌、唾液普雷沃菌、斯特塞拉普雷沃菌、坦納普雷沃菌、蒂莫普雷沃菌、空腸普雷沃菌、橙色普雷沃菌、保氏普雷沃菌、著色普雷沃菌、人體普雷沃菌、丹塔普雷沃菌、棲居普雷沃菌、斐氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、嗜糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、稻普雷沃菌、沼澤普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、靶心普雷沃菌、賽赫普雷沃菌、動膠普雷沃菌和真空腔普雷沃菌。
在一些實施方式中,本文所述之細菌和/或MP來自細菌菌株,該細菌菌株的基因組序列與表3中提供的以ATCC保藏號保藏的細菌菌株的基因組序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)。在一些實施方式中,本文所述之細菌和/或MP來自細菌菌株,該細菌菌株包含16S序列,該16S序列與表3中提供的16S序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少 99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)。 [ 3 ]示例性細菌菌株
SEQ ID No. 菌株 保藏號 16S 序列
   動物雙歧桿菌乳酸亞種菌株A PTA-125097   
   馬賽布勞特氏菌菌株A PTA-125134   
   普雷沃菌屬菌株B NRRL登錄號B 50329   
   布勞特氏菌菌株A PTA-125346   
   乳酸乳球菌乳脂亞種菌株A PTA-125368   
   共生梭菌S10-19    >S10-19-重疊群CAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACCGCAAGG
   共生梭菌S6-202    >S6-202-重疊群GATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACCGCAAGGAGGG
   共生梭菌S10-257    >共有序列TGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGC GGTGAATACGTTCCC
   共生梭菌S10-552    >10-552共有序列CGTATTCACCGCGACATTCTGATTCGCGATTACTAGCGATTCCAGCTTCGTGCAGGCGAGTTGCAGCCTGCAGTCCGAACTGAGACGTTATTTTTGAGATTTGCTCCACCTCGCGGTCTTGCTTCTCTTTGTTTACGCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCAGATCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCCAGGTTATCCCTGGCAGTCTCCCAAGAGTTCCCGGCCGAACCGCTGGCTACTTAGAATAAGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCTTCTCCGCCCCGAAGGGAAGGGGACGTTACTCCCCCGTCGGATCGATGTCAAGACCTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGTCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCATTCTTGCGAACGTACTCCCCAGGTGGAATACTTACTGCGTTTGCGACGGCACCGAAGAGCTTTGCTCCCCAACACCTAGTATTCATCGTTTACGGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGCTCCCCACGCTTTCGAGCCTCAACGTCAGTTATCGTCCAGTAAGTCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCACTTACCTCTCCGACACTCCAGTTAAACAGTTTCCAAAGCAGTCCCGCAGTTGAGCCGCGGGCTTTCACTTCAGACTTGCTTTACCGTCTACGCTCCCTTTACACCCAGTAAATCCGGATAACGCTTGCCCCCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGGGGCTTCTTAGT
   共生梭菌S10-551    >10-511_共有序列2 讀段從10-511 ACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCC
   共生梭菌S10-530    >10-530GAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGA
   共生梭菌S10-533    >10-533_共有_序列2讀段從10-533GAACGTATTCACCGCGACATTCTGATTCGCGATTACTAGCGATTCCAGCTTCGTGCAGGCGAGTTGCAGCCTGCAGTCCGAACTGAGACGTTATTTTTGAGATTTGCTCCACCTCGCGGTCTTGCTTCTCTTTGTTTACGCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCAGATCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCCAGGTTATCCCTGGCAGTCTCCCAAGAGTTCCCGGCCGAACCGCTGGCTACTTAGAATAAGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCTTCTCCGCCCCGAAGGGAAGGGGACGTTACTCCCCCGTCGGATCGATGTCAAGACCTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGTCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCATTCTTGCGAACGTACTCCCCAGGTGGAATACTTACTGCGTTTGCGACGGCACCGAAGAGCTTTGCTCCCCAACACCTAGTATTCATCGTTTACGGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGCTCCCCACGCTTTCGAGCCTCAACGTCAGTTATCGTCCAGTAAGTCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCACTTACCTCTCCGACACTCCAGTTAAACAGTTTCCAAAGCAGTCCCGCAGTTGAGCCGCGGGCTTTCACTTCAGACTTGCTTTACCGTCTACGCTCCCTTTACACCCAGTAAATCCGGATAACGCTTGCCCCCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGGGGCTTCTTAG
   共生梭菌S10-537    >10-537_共有_序列2讀段從10-537ACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTT
   共生梭菌S10-544    >10-544ATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTG
   共生梭菌S10-547    >10-547GGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTC
   共生梭菌S10-548    >10-548_共有_序列2讀段從10-548AAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTT
   梭菌屬物種S7-203    >S7-203-357F TGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCT
   梭菌屬物種36A7-1014    GCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTC
   梭菌屬物種S4-31    >4-31-重疊群GCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACCGCAAGGAGGGAGCTG
   梭菌屬物種S210-133    >210-133-重疊群TTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCA
   共生梭菌S10-534    >10-534_共有_序列2讀段從10-534ACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCC
   梭菌屬物種S4-44    >4-44-重疊群CTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAGTTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACCGCAAGGAGGGAGCTGCCGA
   Hungatella hathewayi或[Clostridium] hathewayi 34D2-1004    GAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTTTAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGTACTGCTTTGGAAACTGTTAGACTTGAGTGCAGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACTGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCGGGGGGCAAAGCCCTTCGGTGCCGCCGCAAACGCAATAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATC
   Hungatella hathewayi或 [Clostridium] hathewayi 34H6-1004    TTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTTTAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGTACTGCTTTGGAAACTGTTAGACTTGAGTGCAGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACTGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCGGGGGGCAAAGCCCTTCGGTGCCGCCGCAAACGCAATAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCA
   Hungatella effluvia 36B10-1014    GCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTTAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGTACTGCTTTGGAAACTGTTTGACTTGAGTGCAGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACTGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCGGGGGACAAAGTCCTTCGGTGCCGCCGCTAACGCAATAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCATTGAAAATCATTTAACCG
   Hungatella effluvia 36C4-1014    GCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTTAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGTACTGCTTTGGAAACTGTTTGACTTGAGTGCAGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACTGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCGGGGGACAAAGTCCTTCGGTGCCGCCGCTAACGCAATAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCATTGAAAA
   Hungatella effluvii 36F7- 1014    GCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTTAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGTACTGCTTTGGAAACTGTTTGACTTGAGTGCAGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACTGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCGGGGGACAAAGTCCTTCGGTGCCGCCGCTAACGCAATAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCATTGAA
   毛螺菌科物種或奇特龍梭菌([Clostridium] Citroniae)39A7-1014    GACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCGAAGCAAGTCTGGAGTGAAAACCCAGGGCTCAACCCTGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTTGCTAGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGGGGG
   毛螺菌科物種或奇特龍梭菌([Clostridium] citroniae)39A8-1014    GACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCGAAGCAAGTCTGGAGTGAAAACCCAGGGCTCAACCCTGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTTGCTAGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGGGGG
   毛螺菌科物種或奇特龍梭菌([Clostridium] citroniae)36A6-1014    GCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAACTGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCGAAGCAAGTCTGGAGTGAAAACCCAGGGCTCAACCCTGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTTGCTAGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGGGGGCAAAGCCCTTC
   毛螺菌科物種或[梭菌屬]物種36C9-1014    GAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCAGTGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGGACTGCTTTGGAAACTGTGCAGCTAGAGTGTCGGAGAGGCAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTGCTGGACGATGACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGACTACTAGGTGTCGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGCAGCCAACGCAATAAGTAGTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCTGCTCTTGACATCCCTCTGACCG
   鮑氏梭菌([Clostridium] bolteae)S10-21    >S10-121-疊群GATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCGAAGCAAGTCTGAAGTGAAAACCCAGGGCTCAACCCTGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTTGCTAGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGGGGGCAAAGCCCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGCATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTCTTGACCGGCGTGTAACGGCGCCTTCCCTTCGGGGCAGGAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCCTTAGTAGCCAGCAGGTAAAGCTGGGCACTCTAGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCAAGACAGTGATGTGGAGCAAATCCCAAAAATAACGTCCCAGTTCGGACTGTAGTCTGCAACCCGACTACACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGCAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACTCGCAAGAGAGGG
   活潑瘤胃球菌菌株A    CCTTAGCGGTTGGGTCACTGACTTCGGGCGTTACTGACTCCCATGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGACCCGGGAACGTATTCACCGCGACATTCTGATTCGCGATTACTAGCGATTCCAGCTTCATGTAGTCGAGTTGCAGACTACAATCCGAACTGAGACGTTATTTTTGGGATTTGCTCCCCCTCGCGGGCTCGCTTCCCTTTGTTTACGCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCTGGTCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCCAGGTTATCCCTGGCAGTCTCTCTAGAGTGCCCATCCTAAATGCTGGCTACTAAAGATAGGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCTCCTCTGTCCCGAAGGAAAGCTCCGATTAAAGAGCGGTCAGAGGGATGTCAAGACCAGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGTCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCATTCTTGCGAACGTACTCCCCAGGTGGAATACTTATTGCGTTTGCTGCGGCACCGAATGGCTTTGCCACCCGACACCTAGTATTCATCGTTTACGGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGCTCCCCACGCTTTCGAGCCTCAACGTCAGTCATCGTCCAGAAAGCCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTTCCTCTCCGACACTCTAGCCTGACAGTTCCAAATGCAGT
   Tyzzerella nexilis菌株A    >ES1819 T. nexilis S10-231共有序列 GGCTAAATACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTATGGTGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTTGTGTAAGTCTGATGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGGACTGCATTGGAAACTATGTAACTAGAGTGTCGGAGAGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGATCACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGACTACTAGGTGTCGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGCAGCAAACGCAATAAGTAGTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGTCTTGACATCCCTCTGACCGCTCTTTAATCGGAGTTTTCCTTCGGGACAGAGGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCTTCAGTAGCCAGCATTTAAGGTGGGCACTCTGGAGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCAGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCGAACCTGTGAGGGGAAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGATTGTAGTCTGCAACTCGACTACATGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGCATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTC
   當別町韋榮氏球菌    >S11-19-357F AGCAACGCCGCGTGAGTGATGACGGCCTTCGGGTTGTAAAGCTCTGTTAATCGGGACGAAAGGCCTTCTTGCGAATAGTTAGAAGGATTGACGGTACCGGAATAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTGTCCGGAATTATTGGGCGTAAAGCGCGCGCAGGCGGATCGGTCAGTCTGTCTTAAAAGTTCGGGGCTTAACCCCGTGAGGGGATGGAAACTGCTGATCTAGAGTATCGGAGAGGAAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAAGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTTCTGGACGAAAACTGACGCTGAGGCGCGAAAGCCAGGGGAGCGAACGGGATTAGATACCCCGGTAGTCCTGGCCGTAAACGATGGGTACTAGGTGTAGGAGGTATCGACCCCTTCTGTGCCGGAGTTAACGCAATAAGTACCCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATTGATGGACAGAACTAGAGATAGTTCCTCTTCTTCGGAAGCCAGAAAACAGGTGGTGCACGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCTTATGTTGCCAGCACTTCGGGTGGGAACTCAT
   小韋榮氏球菌    >S14-201重疊群GAGTGATGACGGCCTTCGGGTTGTAAAGCTCTGTTAATCGGGACGAAAGGCCTTCTTGCGAATAGTGAGAAGGATTGACGGTACCGGAATAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTGTCCGGAATTATTGGGCGTAAAGCGCGCGCAGGCGGATAGGTCAGTCTGTCTTAAAAGTTCGGGGCTTAACCCCGTGATGGGATGGAAACTGCCAATCTAGAGTATCGGAGAGGAAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAAGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTTCTGGACGAAAACTGACGCTGAGGCGCGAAAGCCAGGGGAGCGAACGGGATTAGATACCCCGGTAGTCCTGGCCGTAAACGATGGGTACTAGGTGTAGGAGGTATCGACCCCTTCTGTGCCGGAGTTAACGCAATAAGTACCCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATTGATGGACAGAACCAGAGATGGTTCCTCTTCTTCGGAAGCCAGAAAACAGGTGGTGCACGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCTTATGTTGCCAGCACTTTGGGTGGGGACTCATGAGAGACTGCCGCAGACAATGCGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTACTACAATGGGAGTTAATAGACGGAAGCGAGATCGCGAGATGGAGCAAACCCGAGAAACACTCTCTCAGTTCGGATCGTAGGCTGCAACTCGCCTACGTGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCAGGTCAGCATACTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAAAGTCGGAAGTGCCCAAAGCCGGTGGGGTAACCTTC   
   小韋榮氏球菌    >S14-205重疊群GAGTGATGACGGCCTTCGGGTTGTAAAGCTCTGTTAATCGGGACGAAAGGCCTTCTTGCGAATAGTGAGAAGGATTGACGGTACCGGAATAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTGTCCGGAATTATTGGGCGTAAAGCGCGCGCAGGCGGATAGGTCAGTCTGTCTTAAAAGTTCGGGGCTTAACCCCGTGATGGGATGGAAACTGCCAATCTAGAGTATCGGAGAGGAAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAAGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTTCTGGACGAAAACTGACGCTGAGGCGCGAAAGCCAGGGGAGCGAACGGGATTAGATACCCCGGTAGTCCTGGCCGTAAACGATGGGTACTAGGTGTAGGAGGTATCGACCCCTTCTGTGCCGGAGTTAACGCAATAAGTACCCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATTGATGGACAGAACCAGAGATGGTTCCTCTTCTTCGGAAGCCAGAAAACAGGTGGTGCACGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCTTATGTTGCCAGCACTTTGGGTGGGGACTCATGAGAGACTGCCGCAGACAATGCGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTACTACAATGGGAGTTAATAGACGGAAGCGAGATCGCGAGATGGAGCAAACCCGAGAAACACTCTCTCAGTTCGGATCGTAGGCTGCAACTCGCCTACGTGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCAGGTCAGCATACTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAAAGTCGGAAGTGCCCAAAGCCGGTG
   小韋榮氏球菌菌株A PTA-125691   
   唾液乳桿菌菌株A    ATGGAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGTTAGAGAAGAACACGAGTGAGAGTAACTGTTCATTCGATGACGGTATCTAACCAGCAAGTCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTGTCCGGATTTATTGGGCGTAAAGGGAACGCAGGCGGTCTTTTAAGTCTGATGTGAAAGCCTTCGGCTTAACCGGAGTAGTGCATTGGAAACTGGAAGACTTGAGTGCAGAAGAGGAGAGTGGAACTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATATGGAAGAACACCAGTGGCGAAAGCGGCTCTCTGGTCTGTAACTGACGCTGAGGTTCGAAAGCGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGAGGGTTTCCGCCCTTCAGTGCCGCAGCTAACGCAATAAGCATTCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCCTTTGACCACCTAAGAGATTAGGCTTTCCCTTCGGGGACAAAGTGACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTGTTGTCAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTGGCGAGACTGCCGGTGACAAACCGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGACGGTACAACGAGTCGCGAGACCGCGAGGTTTAGCTAATCTCTTAAAGCCGTTCTCAGTTCGGATTGTAGGCTGCAACTCGCCTACATGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGCATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGTTTGTAACACCCAAAGCCGGTGGGGTAACCGCAAGGAGCCAGCCG
   阿加薩桿菌(Agathobaculum)菌株A    CCGCGTGATTGAAGAAGGCCTNTCGGGTTGTAAAGATCTTTAATTCGGGACGAAAAATGACGGTACCGAAAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGAGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGCGCGCAGGCGGGCTGGCAAGTTGGAAGTGAAATCTAGGGGCTTAACCCCTAAACTGCTTTCAAAACTGCTGGTCTTGAGTGATGGAGAGGCAGGCGGAATTCCGTGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATACGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTGCTGGACATTAACTGACGCTGAGGCGCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGGATACTAGGTGTGGGAGGTATTGACCCCTTCCGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTATCCCACCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGCCTTGACATCCCGATGACCGGTCTAGAGATAGACCTTCTCTTCGGAGCATCGGTGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTACGGTTAGTTGATACGCAAGATCACTCTAGCCGGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGGCCTGGGCTACACACGTACTACAATGGCAGTCATACAGAGGGAAGCAAAGCTGTGAGGCGGAGCAAATCCCTAAAAGCTGTCCCAGTTCAGATTGCAGGCTGCAACCCGCCTGCATGAAGTCGGAATTGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGTCAATACCCGAAGTCCGTAGCCTAACCGCAAG
   活潑瘤胃球菌菌株A    CCTTAGCGGTTGGGTCACTGACTTCGGGCGTTACTGACTCCCATGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGACCCGGGAACGTATTCACCGCGACATTCTGATTCGCGATTACTAGCGATTCCAGCTTCATGTAGTCGAGTTGCAGACTACAATCCGAACTGAGACGTTATTTTTGGGATTTGCTCCCCCTCGCGGGCTCGCTTCCCTTTGTTTACGCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCTGGTCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCCAGGTTATCCCTGGCAGTCTCTCTAGAGTGCCCATCCTAAATGCTGGCTACTAAAGATAGGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCTCCTCTGTCCCGAAGGAAAGCTCCGATTAAAGAGCGGTCAGAGGGATGTCAAGACCAGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGTCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCATTCTTGCGAACGTACTCCCCAGGTGGAATACTTATTGCGTTTGCTGCGGCACCGAATGGCTTTGCCACCCGACACCTAGTATTCATCGTTTACGGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGCTCCCCACGCTTTCGAGCCTCAACGTCAGTCATCGTCCAGAAAGCCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTTCCTCTCCGACACTCTAGCCTGACAGTTCCAAATGCAGT
   解苯副梭菌(Paraclostridium benzoelyticum)菌株A    GAATTACTGGGCGTAAAGGGTGCGTAGGTGGTTTTTTAAGTCAGAAGTGAAAGGCTACGGCTCAACCGTAGTAAGCTTTTGAAACTAGAGAACTTGAGTGCAGGAGAGGAGAGTAGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAATACCAGTAGCGAAGGCGGCTCTCTGGACTGTAACTGACACTGAGGCACGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTACTAGGTGTCGGGGGTTACCCCCCTCGGTGCCGCAGCTAACGCATTAAGTACTCCGCCTGGGAAGTACGCTCGCAAGAGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGTAGCGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCTAAGCTTGACATCCCACTGACCTCTCCCTAATCGGAGATTTCCCTTCGGGGACAGTGGTGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTGCCTTTAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTAGAGGGACTGCCGAGGATAACTCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGCTTAGGGCTACACACGTGCTACAATGGGTGGTACAGAGGGTTGCCAAGCCGCGAGGTGGAGCTAATCCCTTAAAGCCATTCTCAGTTCGGATTGTAGGCTGAAACTCGCCTACATGAAGCTGGAGTTACTAGTAATCGCAGATCAGAATGCTGCGGTGAATGCGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGAAGTTGGGGGCGCCCGAAGCCGGTTAGCTAACCTTTTAGGAAGCGGCCGT
   Turicibacter sanguinis菌株A    ATGGCTAGAGTGTGACGGTACCTTATGAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCGAGCGTTATCCGGAATTATTGGGCGTAAAGAGCGCGCAGGTGGTTGATTAAGTCTGATGTGAAAGCCCACGGCTTAACCGTGGAGGGTCATTGGAAACTGGTCAACTTGAGTGCAGAAGAGGGAAGTGGAATTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGAGATATGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTCCTGGTCTGTAACTGACACTGAGGCGCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTGCTAAGTGTTGGGGGTCGAACCTCAGTGCTGAAGTTAACGCATTAAGCACTCCGCCTGGGGAGTACGGTCGCAAGACTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATACCAGTGACCGTCCTAGAGATAGGATTTTCCCT TCGGGGACAATGGATACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTGTCGTTAGTTGCCAGCATTCAGTTGGGGACTCTAACGAGACTGCCAGTGACAAACTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGTTGGTACAAAGAGAAGCGAAGCGGTGACGTGGAGCAAACCTCATAAAGCCAATCTCAGTTCGGATTGTAGGCTGCAACTCGCCTACATGAAGTTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGCATGTCGCGGTGAATACGTT
在一些實施方式中,藥物組成物包含一種或多種以下細菌,或來自一種或多種以下細菌的MP: o   阿克曼氏菌屬、克裡斯滕森氏菌屬、布勞特氏菌屬、腸球菌屬、真桿菌屬、拜瑞氏菌屬、擬桿菌屬、副擬桿菌屬、巨球型菌屬或Erysipelatoclostridium o   產氫營養型布勞特氏菌、排泄物布勞特氏菌、韋氏布勞特氏菌、糞真桿菌、扭曲真桿菌、直腸真桿菌、糞腸球菌、耐久腸球菌、Enterococcus villorum 、鶉雞腸球菌;乳酸雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌、動物雙歧桿菌或短雙歧桿菌 oBCG ,副擬桿菌屬、布勞特氏菌屬、韋榮氏球菌屬、唾液乳桿菌、阿加薩桿菌屬、活潑瘤胃球菌、解苯副梭菌、Turicibacter sanguinus 、伯克霍爾德菌屬、類肺炎克雷白氏菌擬肺炎亞種、催產克雷白氏菌、Tyzzerela nexilis 或奈瑟菌屬 o   產氫營養型布勞特氏菌 o   排泄物布勞特氏菌 o   韋氏布勞特氏菌 o   鶉雞腸球菌 o   屎腸球菌 o   兩歧雙歧桿菌 o   短雙歧桿菌 o   長雙歧桿菌 o   人羅斯拜瑞氏菌 o   多形擬桿菌 o   糞居擬桿菌 oErysipelatoclostridium ramosum o   巨型球菌屬,包括馬賽巨型球菌 Megasphera massiliensis o   狄氏副擬桿菌 o   扭曲真桿菌 o   霍氏真桿菌 oIntestimonas butyriciproducens o   澳大利亞鏈球菌 o   挑剔真細菌 o   普氏糞桿菌 o   糞厭氧棒狀菌 o   丹毒絲菌科 o   賽巨型球菌 o   理研菌科 o   乳球菌屬、普雷沃菌屬、雙歧桿菌屬、韋榮氏球菌屬 o   乳酸乳球菌乳脂亞種 o   棲組織普雷沃菌 o   動物乳酸雙歧桿菌 o   小韋榮氏球菌
在一些實施方式中,藥物組成物包含乳酸乳球菌乳脂亞種細菌或來自其的MP,例如,來自與乳酸乳球菌乳脂亞種菌株A(ATCC指定編號PTA-125368)的核苷酸序列具有至少90%或至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,藥物組成物包含乳球菌屬細菌或來自乳酸乳球菌乳脂亞種菌株A(ATCC指定編號PTA-125368)的MP。
在一些實施方式中,藥物組成物包含普雷沃菌屬細菌或來自其的MP,例如,來自與普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄編號B 50329)的核苷酸序列具有至少90%或至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,藥物組成物包含普雷沃菌屬細菌或來自普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄編號B 50329)的MP。
在一些實施方式中,藥物組成物包含雙歧桿菌屬細菌或來自其的MP,例如,來自與雙歧桿菌屬細菌(保藏為ATCC指定編號PTA-125097)的核苷酸序列具有至少90%或至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,藥物組成物包含雙歧桿菌屬細菌或來自雙歧桿菌屬細菌(保藏為ATCC指定編號PTA-125097)的MP。
在一些實施方式中,藥物組成物包含韋榮氏球菌屬細菌或來自其的MP,例如,來自與韋榮氏球菌屬細菌(保藏為ATCC指定編號PTA-125691)的核苷酸序列具有至少90%或至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些實施方式中,藥物組成物包含韋榮氏球菌屬細菌或來自韋榮氏球菌屬細菌(保藏為ATCC指定編號PTA-125691)的MP。 經修飾的細菌和MP
在一些實施方式中,本文描述的MP和/或細菌經修飾使得它們包含、連接至和/或結合治療部分。在一些實施方式中,該治療部分係癌症特異性部分。在一些實施方式中,該癌症特異性部分對癌細胞具有結合特異性(例如對癌症特異性抗原具有結合特異性)。在一些實施方式中,該癌症特異性部分包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中,該癌症特異性部分包含T細胞受體或嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施方式中,該癌症特異性部分包含表現於癌細胞表面上受體的配位基或其受體結合片段。在一些實施方式中,該癌症特異性部分係二分(bipartite)融合蛋白,其具有兩個部分:結合至和/或連接至細菌的第一部分及可結合至癌細胞(例如藉由對癌症特異性抗原具有結合特異性)的第二部分。在一些實施方式中,該第一部分係全長肽聚糖識別蛋白(諸如PGRP)的片段或全長肽聚糖識別蛋白。在一些實施方式中,該第一部分對MP具有結合特異性(例如藉由對細菌抗原具有結合特異性)。在一些實施方式中,該第一和/或第二部分包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中,該第一和/或第二部分包含T細胞受體或嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施方式中,該第一和/或第二部分包含表現於癌細胞表面上受體的配位基或其受體結合片段。在某些實施方式中,癌症特異性部分及MP的共投與(組合投與或分開投與)增加MP靶向癌細胞。
在一些實施方式中,本文描述的MP經修飾使得它們包含、連接至和/或結合磁性和/或順磁性部分(例如磁珠)。在一些實施方式中,該磁性和/或順磁性部分包含細菌和/或直接連接至細菌。在一些實施方式中,該磁性和/或順磁性部分連接至結合至MP的MP結合部分的一部分和/或為結合至MP的MP結合部分的一部分。在一些實施方式中,該MP結合部分係全長肽聚糖識別蛋白(諸如PGRP)的片段或全長肽聚糖識別蛋白。在一些實施方式中,該MP結合部分具有對MP的結合特異性(例如藉由對細菌抗原具有結合特異性)。在一些實施方式中,該MP結合部分包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中,該MP結合部分包含T細胞受體或嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施方式中,該MP結合部分包含表現於癌細胞表面上受體的配位基或其受體結合片段。在某些實施方式中,磁性和/或順磁性部分及MP的共投與(一起投與或分開投與)可用以增加MP靶向癌症細胞和/或受試者存在癌細胞的一部分。 MP的產生
在某些方面中,本文描述的MP可使用本領域中已知的任何方法製備。
在一些實施方式中,該等MP經製備而無需MP純化步驟。例如,在一些實施方式中,包含本文描述的MP的細菌藉由使用讓細菌MP保持完整之方法被殺死且將所得的細菌組分(包括MP)用於本文描述之方法及組成物中。在一些實施方式中,該等細菌藉由使用抗生素(例如,使用本文描述的抗生素)被殺死。在一些實施方式中,該等細菌藉由使用UV輻射被殺死。
在一些實施方式中,本文描述的MP純化自一種或多種其他細菌組分。用於自細菌純化MP之方法為本領域中已知。在一些實施方式中,MP藉由使用Thein,等人 .J. Proteome Res. [蛋白質組學研究雜誌] 9(12):6135-6147 (2010))或Sandrini,等人 .Bio-protocol [生物方案] 4(21): e1287 (2014))中描述之方法從細菌培養物製備,該等文獻的各者以全文引用的方式併入本文中。在一些實施方式中,該等細菌經培養至高光密度及然後經離心以使細菌集結成粒(例如,在室溫或4°C下10,000- 15,000 x g 10-15分鐘)。在一些實施方式中,丟棄上清液,並將細胞沈澱物在-80°C冷凍。在一些實施方式中,將細胞沈澱物在冰上解凍,並重懸於補充有1 mg/mL DNA酶I的100 mM Tris-HCl(pH 7.5)中。在一些實施方式中,在製造商建議的條件下使用Emulsiflex C-3(奧維斯丁公司(Avestin, Inc.))裂解細胞。在一些實施方式中,藉由在4°C下以10,000 x g離心15分鐘來沈澱碎片和未裂解的細胞。在一些實施方式中,然後將上清液在4°C下以120,000 x g離心1小時。在一些實施方式中,將沈澱物重懸於冰冷的pH 11的100 mM碳酸鈉中,在4°C下攪拌孵育1小時,然後在4°C下以120,000 x g離心1小時。在一些實施方式中,將沈澱重懸於pH 7.5的100 mM Tris-HCl中,在4°C下以120,000 x g再離心20分鐘,然後重懸於0.1 M Tris-HCl(pH 7.5)中或於PBS中。在一些實施方式中,樣本被存儲在-20°C。
在某些方面,MP係根據Sandrini等人, 2014改適之方法獲得的。在一些實施方式中,細菌培養物在室溫或4°C下以10,000-15,500 x g離心10-15分鐘。在一些實施方式中,將細胞沈澱物在-80°C冷凍,並丟棄上清液。在一些實施方式中,將細胞沈澱物在冰上解凍,並重懸於10 mM Tris-HCl(pH 8.0)、補充有0.1 mg/mL溶菌酶的1 mM EDTA中。在一些實施方式中,將樣本在室溫或37°C下混合孵育30分鐘。在一些實施方式中,將樣本在-80°C下再次冷凍並再次在冰上解凍。在一些實施方式中,添加DNA酶I至終濃度為1.6 mg/mL,並添加MgCl2至終濃度為100 mM。在一些實施方式中,使用QSonica Q500超音波儀以30秒開啟和30秒關閉的7個循環對樣本進行超音波處理。在一些實施方式中,藉由在4°C下以10,000 x g離心15分鐘來沈澱碎片和未裂解的細胞。在一些實施方式中,然後將上清液在4°C下以110,000 x g離心15分鐘。在一些實施方式中,將沈澱重懸於10 mM Tris-HCl(pH 8.0)、2%曲通X-100中,並在室溫下混合孵育30-60分鐘。在一些實施方式中,將樣本在4°C下以110,000 x g離心15分鐘。在一些實施方式中,將沈澱物重懸於PBS中並儲存在-20°C。
在某些方面,本文描述形成分離的細菌膜製劑(MP)之方法,該方法包括以下步驟:(a) 離心細菌培養物,從而形成第一沈澱物和第一上清液,其中該第一沈澱物包含細胞;(b) 丟棄該第一上清液;(c) 將該第一沈澱物重懸於溶液中;(d) 裂解該等細胞;(e) 離心該等裂解的細胞,從而形成第二沈澱物和第二上清液;(f) 丟棄該第二沈澱物並離心該第二上清液,從而形成第三沈澱物和第三上清液;(g) 丟棄該第三上清液並將該第三沈澱重懸於第二溶液中,從而形成該分離的細菌膜製劑(MP)。
在一些實施方式中,該方法還包括以下步驟:(h) 將步驟 (g) 的溶液離心,從而形成第四沈澱物和第四上清液;(i) 丟棄該第四上清液並將該第四沈澱物重懸在第三溶液中。在一些實施方式中,該方法還包括以下步驟:(j) 將步驟 (i) 的溶液離心,從而形成第五沈澱物和第五上清液;並且 (k) 丟棄該第五上清液並將該第五沈澱物重懸在第四溶液中。
在一些實施方式中,步驟 (a) 的離心係以10,000 x g。在一些實施方式中,步驟 (a) 的離心進行10-15分鐘。在一些實施方式中,步驟 (a) 的離心係在4°C或室溫下。在一些實施方式中,步驟 (b) 還包括將第一沈澱物在-80°C冷凍。在一些實施方式中,步驟 (c) 中的溶液係補充有1 mg/ml DNA酶I的100 mM Tris-HCl(pH 7.5)。在一些實施方式中,步驟 (c) 中的溶液係10 mM Tris-HCl(pH 8.0)、1 mM EDTA,補充有0.1 mg/ml溶菌酶。在一些實施方式中,步驟 (c) 進一步包括在37°C或室溫下孵育30分鐘。在一些實施方式中,步驟 (c) 還包括將第一沈澱物在-80°C冷凍。在一些實施方式中,步驟 (c) 進一步包括將DNA酶I添加至1.6 mg/ml的終濃度。在一些實施方式中,步驟 (c) 還包括添加MgCl2 至100 mM的終濃度。在一些實施方式中,在步驟 (d) 中藉由勻漿裂解細胞。在一些實施方式中,在步驟 (d) 中藉由emulsiflex C3裂解細胞。在一些實施方式中,在步驟 (d) 中藉由超音波裂解細胞。在一些實施方式中,將細胞超音波處理7個循環,其中每個循環包括30秒的超音波處理和30秒的不超音波處理。在一些實施方式中,步驟 (e) 的離心係以10,000 x g。在一些實施方式中,步驟 (e) 的離心進行15分鐘。在一些實施方式中,步驟 (e) 的離心係在4°C或室溫下。
在一些實施方式中,步驟 (f) 的離心係以120,000 x g。在一些實施方式中,步驟 (f) 的離心係以110,000 x g。在一些實施方式中,步驟 (f) 的離心進行1小時。在一些實施方式中,步驟 (f) 的離心進行15分鐘。在一些實施方式中,步驟 (f) 的離心係在4°C或室溫下。在一些實施方式中,步驟 (g) 中的第二溶液係pH 11的100 mM碳酸鈉。在一些實施方式中,步驟 (g) 中的第二溶液係10 mM Tris-HCl pH 8.0、2%曲通X-100。在一些實施方式中,步驟 (g) 還包括將溶液在4°C下孵育1小時。在一些實施方式中,步驟 (g) 進一步包括將溶液在室溫下孵育30-60分鐘。在一些實施方式中,步驟 (h) 的離心係以120,000 x g。在一些實施方式中,步驟 (h) 的離心係以110,000 x g。在一些實施方式中,步驟 (h) 的離心進行1小時。在一些實施方式中,步驟 (h) 的離心進行15分鐘。在一些實施方式中,步驟 (h) 的離心係在4°C或室溫下。在一些實施方式中,步驟 (i) 中的第三溶液係100 mM Tris-HCl(pH 7.5)。在一些實施方式中,步驟 (i) 中的第三溶液係PBS。在一些實施方式中,步驟 (j) 的離心係以120,000 x g。在一些實施方式中,步驟 (j) 的離心進行20分鐘。在一些實施方式中,步驟 (j) 的離心係在4°C或室溫下。在一些實施方式中,步驟 (k) 中的第四溶液係100 mM Tris-HCl(pH 7.5)或PBS。
藉由本文提供之方法獲得的MP可藉由基於尺寸的柱層析法、藉由親和力層析法及藉由梯度超離心,使用可包括(但不限於)使用蔗糖梯度或Optiprep梯度之方法加以進一步純化。簡言之,在使用蔗糖梯度方法時,如果使用硫酸銨沈澱或超離心來濃縮經過濾上清液,將集結粒再懸浮於60%蔗糖、30 mM pH 8.0 Tris中。如果使用過濾來濃縮經過濾上清液,則使用Amicon Ultra柱將濃縮物緩衝液交換至60%蔗糖、30 mM pH 8.0 Tris中。將樣本施加至35%-60%不連續蔗糖梯度中並在4°C下以200,000 × g離心持續3-24小時。簡言之,在使用Optiprep梯度方法時,如果使用硫酸銨沈澱或超離心來濃縮經過濾上清液,則將集結粒懸浮於PBS中的35% Optiprep中。在一些實施方式中,如果使用過濾來濃縮經過濾上清液,則使用60% Optiprep將濃縮物稀釋至最終濃度為35% Optiprep。將樣本施加至35%-60%不連續蔗糖梯度中並在4°C下以200,000 × g離心持續3-24小時。
在一些實施方式中,為證實MP製劑的無菌性及分離,將MP連續稀釋至瓊脂培養基(其用於測試中的細菌的例行培養)上,並使用例行條件進行培養。使未經滅菌的製劑通過0.22 um過濾器以去除完整細胞。為進一步增加純度,經分離的MP可用DNA酶或蛋白酶K處理。
在一些實施方式中,MP製劑的無菌性可藉由將一部分MP接種至瓊脂培養基(其用於用以產生MP的細菌的標準培養)上及使用標準條件進行培養加以證實。
在一些實施方式中,所選MP藉由層析法分離及富集並結合MP的表面部分。在其他實施方式中,所選MP藉由螢光細胞分選藉由使用親和試劑、化學染料、重組蛋白之方法或熟悉該項技術者已知的其他方法分離和/或富集。 藥物組成物
在某些實施方式中,本文提供之方法包含本文提供的MP和/或細菌之藥物組成物(例如,MP組成物)。在一些實施方式中,該MP組成物包含MP和/或本文描述的MP及醫藥上可接受的載劑的組合。
在一些實施方式中,藥物組成物包含大體上或完全不含細菌的MP。在一些實施方式中,藥物組成物包含MP及完整細菌(例如,活細菌、被殺死的細菌、減毒細菌)。在某些實施方式中,藥物組成物包含大體上或完全不含MP之細菌。在一些實施方式中,藥物組成物包含來自表1、表2和/或表3中列舉的細菌菌株或物種中的一種或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多者)的MP和/或細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 個MP顆粒包含至少一種細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 個MP顆粒包含約一種細菌。
在某些實施方式中,該藥物組成物包含一定比率的細菌顆粒比MP顆粒。細菌顆粒的數量可基於實際顆粒數量或(如果細菌係活的)CFU的數量。可以藉由將一定數量的純化的MP與一定數量的純化的細菌組合來確定顆粒數量。
在一些實施方式中,為定量細菌樣本中存在的MP和/或細菌的數量,可使用電子顯微術(例如,超薄冷凍切片的EM)以觀測MP及細菌並計數它們的相對數量。可替代地,可使用奈米顆粒跟蹤分析(NTA)、庫爾特計數及動態光散射(DLS)的組合或這類技術的組合。NTA及庫爾特計數器計數顆粒並顯示它們的尺寸。DLS給出顆粒的粒度分佈,而非濃度。細菌通常具有1至2 um的直徑。完整範圍係0.2至20 um。來自庫爾特計數及NTA的組合結果可揭示給定樣本中的細菌數量。庫爾特計數揭示具有0.7至10 um的直徑的顆粒的數量。NTA揭示具有50 nm-10400 nm的直徑的顆粒的數量。就大多數細菌樣本而言,庫爾特計數器單獨可揭示樣本中的細菌數量。MP的直徑係20 nm-600 nm。NTA將容許我們計數直徑係50 nm-1000 nm的顆粒的數量。DLS揭示具有於1 nm至3 um的近似範圍內的不同直徑的顆粒的分佈。
在一些實施方式中,藥物組成物對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 個MP顆粒包含不超過一種細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 種細菌包含至少一個MP顆粒。
在一些實施方式中,藥物組成物對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 種細菌包含約一個MP顆粒。在一些實施方式中,藥物組成物對於每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1 x 103 、2 x 103 、3 x 103 、4 x 103 、5 x 103 、6 x 103 、7 x 103 、8 x 103 、9 x 103 、1 x 104 、2 x 104 、3 x 104 、4 x 104 、5 x 104 、6 x 104 、7 x 104 、8 x 104 、9 x 104 、1 x 105 、2 x 105 、3 x 105 、4 x 105 、5 x 105 、6 x 105 、7 x 105 、8 x 105 、9 x 105 、1 x 106 、2 x 106 、3 x 106 、4 x 106 、5 x 106 、6 x 106 、7 x 106 、8 x 106 、9 x 106 、1 x 107 、2 x 107 、3 x 107 、4 x 107 、5 x 107 、6 x 107 、7 x 107 、8 x 107 、9 x 107 、1 x 108 、2 x 108 、3 x 108 、4 x 108 、5 x 108 、6 x 108 、7 x 108 、8 x 108 、9 x 108 、1 x 109 、2 x 109 、3 x 109 、4 x 109 、5 x 109 、6 x 109 、7 x 109 、8 x 109 、9 x 109 、1 x 1010 、2 x 1010 、3 x 1010 、4 x 1010 、5 x 1010 、6 x 1010 、7 x 1010 、8 x 1010 、9 x 1010 、1 x 1011 、2 x 1011 、3 x 1011 、4 x 1011 、5 x 1011 、6 x 1011 、7 x 1011 、8 x 1011 、9 x 1011 、和/或1 x 1012 種細菌包含不超過一個MP顆粒。
在一些實施方式中,藥物組成物中至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的顆粒係MP。
在一些實施方式中,藥物組成物中至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的顆粒係細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物中不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的顆粒係MP。
在一些實施方式中,藥物組成物中不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的顆粒係細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物中約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的顆粒係MP。
在一些實施方式中,藥物組成物中約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的顆粒係細菌。
在一些實施方式中,藥物組成物中至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的蛋白質係MP蛋白質。
在一些實施方式中,藥物組成物中至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的蛋白質係細菌蛋白質。
在一些實施方式中,藥物組成物中不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的蛋白質係MP蛋白質。
在一些實施方式中,藥物組成物中不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的蛋白質係細菌蛋白質。
在一些實施方式中,藥物組成物中約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的蛋白質係MP蛋白質。
在一些實施方式中,藥物組成物中約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的蛋白質係細菌蛋白質。
在一些實施方式中,藥物組成物中至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的脂質係MP脂質。
在一些實施方式中,藥物組成物中至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的脂質係細菌脂質。
在一些實施方式中,藥物組成物中不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的脂質係MP脂質。
在一些實施方式中,藥物組成物中不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的脂質係細菌脂質。
在一些實施方式中,藥物組成物中約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的脂質係MP脂質。
在一些實施方式中,藥物組成物中約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的脂質係細菌脂質。
在一些實施方式中,MP可以基於藥物組成物包含的蛋白質、脂質或碳水化合物的量進行定量。
在一些實施方式中,該藥物組成物中的MP純化自一種或多種其他細菌組分。在一些實施方式中,該藥物組成物進一步包含其他細菌組分。在一些實施方式中,該藥物組成物包含細菌細胞。
在某些方面中,本文提供用於向受試者投與之藥物組成物。在一些實施方式中,該等藥物組成物與另外的活性和/或非活性材料組合以產生最終產品,其可呈單劑量單位或以多劑量形式。在一些實施方式中,該等藥物組成物與佐劑諸如免疫佐劑(例如,STING促效劑、TLR促效劑、NOD促效劑)組合。
在一些實施方式中,組成物包含至少一種碳水化合物。「碳水化合物」係指糖或糖聚合物。術語「糖」、「多糖」、「碳水化合物」及「寡糖」可互換使用。大部分碳水化合物係具有許多羥基的醛或酮,通常在分子的每一碳原子上具有一個羥基。碳水化合物通常具有分子式Cn H2n On 。碳水化合物可為單糖、二糖、三糖、寡糖或多糖。最基本的碳水化合物係單糖,例如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、甘露糖、核糖、阿拉伯糖、木糖及果糖。二糖係兩個接合的單糖。示例性二糖包含蔗糖、麥芽糖、纖維二糖及乳糖。通常,寡糖包含3至6個單糖單元(例如棉子糖、水蘇糖),且多糖包含6個或更多個單糖單元。示例性多糖包含澱粉、糖原及纖維素。碳水化合物可含有經修飾糖單元,例如2’-去氧核糖,其中去除羥基,2’-氟核糖,其中羥基經氟代替;或N-乙醯基葡萄糖胺,其為葡萄糖的含氮形式(例如2’-氟核糖、去氧核糖及己糖)。碳水化合物可以許多不同形式存在,例如構象異構物、環狀形式、非環狀形式、立體異構物、互變異構物、端基差向異構物及異構物。
在一些實施方式中,組成物包含至少一種脂質。如本文中所使用,「脂質」包括脂肪、油、三酸甘油酯、膽固醇、磷脂質、任何形式的脂肪酸(包括游離脂肪酸)。脂肪、油及脂肪酸可為飽和、不飽和(順式或反式)或部分不飽和(順式或反式)。在一些實施方式中,脂質包括至少一種選自以下的脂肪酸:月桂酸(12:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕櫚酸(16:0)、棕櫚油酸(16:1)、珍珠酸(17:0)、十七碳烯酸(17:1)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、亞油酸(18:2)、亞麻酸(18:3)、十八碳四烯酸(18:4)、花生酸(20:0)、二十碳烯酸(20:1)、二十碳二烯酸(20:2)、二十碳四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5)(EPA)、二十二烷酸(22:0)、二十二碳烯酸(22:1)、二十二碳五烯酸(22:5)、二十二碳六烯酸(22:6)(DHA)及二十四烷酸(24:0)。在一些實施方式中,組成物包括至少一種經修飾脂質,例如已藉由蒸煮修飾的脂質。
在一些實施方式中,組成物包含至少一種補充性礦物質或礦物質源。礦物質的實例包含(但不限於):氯化物、鈉、鈣、鐵、鉻、銅、碘、鋅、鎂、錳、鉬、磷、鉀及硒。任一前述礦物質的合適形式包含可溶性礦物質鹽、微溶性礦物質鹽、不溶性礦物質鹽、螯合礦物質、礦物質複合物、非反應性礦物質(例如羰基礦物質及經還原礦物質)及其組合。
在一些實施方式中,組成物包含至少一種補充性維生素。至少一種維生素可為脂肪可溶性或水可溶性維生素。合適維生素包含(但不限於)維生素C、維生素A、維生素E、維生素B12、維生素K、核黃素、菸酸(niacin)、維生素D、維生素B6、葉酸、吡哆醇(pyridoxine)、硫胺素、泛酸及生物素。任一前述物質的合適形式係維生素鹽、維生素衍生物、與維生素具有相同或類似活性的化合物及維生素代謝物。
在一些實施方式中,組成物包含賦形劑。合適賦形劑的非限制性實例包含緩衝劑、防腐劑、穩定劑、黏合劑、壓實劑、潤滑劑、分散增強劑、崩散劑、矯味劑、甜味劑及著色劑。
在一些實施方式中,該賦形劑係緩衝劑。合適緩衝劑的非限制性實例包含檸檬酸鈉、碳酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鈣及碳酸氫鈣。
在一些實施方式中,賦形劑包含防腐劑。合適防腐劑的非限制性實例包含抗氧化劑(例如α-生育酚及抗壞血酸鹽)及抗微生物劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇及苯酚)。
在一些實施方式中,該組成物包含作為賦形劑的黏合劑。合適黏合劑的非限制性實例包含澱粉、預膠凝澱粉、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯醯胺、聚乙烯基㗁唑啶酮、聚乙烯醇、C12 -C18 脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、糖、寡糖及其組合。
在一些實施方式中,該組成物包含作為賦形劑的潤滑劑。合適潤滑劑的非限制性實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、氫化植物油、sterotex(氫化蓖麻油)、聚氧乙烯單硬脂酸酯、滑石粉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂及輕質礦物油。
在一些實施方式中,該組成物包含作為賦形劑的分散增強劑。合適分散劑的非限制性實例包含澱粉、海藻酸、聚乙烯基吡咯啶酮、瓜爾膠、高嶺土、膨潤土、經純化木質纖維素、羥乙酸澱粉鈉、異非晶形矽酸鹽及微晶纖維素(作為高HLB乳化劑表面活性劑)。
在一些實施方式中,該組成物包含作為賦形劑的崩散劑。在一些實施方式中,崩散劑係非泡騰崩散劑。合適非泡騰崩散劑的非限制性實例包含澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、其預膠凝及改性澱粉)、甜味劑、黏土(例如膨潤土)、微晶纖維素、海藻酸鹽、羥乙酸澱粉鈉、樹膠(例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠及黃蓍膠)。在一些實施方式中,崩散劑係泡騰崩散劑。合適泡騰崩散劑的非限制性實例包含碳酸氫鈉與檸檬酸的組合,以及碳酸氫鈉與酒石酸的組合。
在一些實施方式中,組成物係食物產品(例如食物或飲料),例如健康食物或飲料、嬰兒用食物或飲料、用於孕婦、運動員、老年人或其他特定人群的食物或飲料、功能食物、飲料、用於指定健康應用的食物或飲料、膳食補充劑、患者用食物或飲料或動物飼料。食物及飲料的具體實例包含多種飲料,例如果汁、清涼飲料、茶飲料、飲料製劑、果凍飲料及功能飲料;酒精性飲料,例如啤酒;含有碳水化合物的食物,例如粳米食物產品、麵條、麵包及麵團;膏產品,例如魚火腿、香腸、海鮮膏產品;蒸煮袋產品,例如咖喱、敷有厚澱粉醬的食品及中國燉湯;湯;乳製產品,例如乳液、乳製飲料、冰淇淋、乳酪及酸乳;發酵產品,例如發酵豆瓣醬膏、酸乳、發酵飲料及泡菜;豆產品;多種糖果產品,包含餅乾、曲奇及諸如此類;冰糖、口香糖、軟糖;冷甜點,包含果膠、焦糖布丁及速凍點心;速熟食物,例如即溶湯料及即溶大豆湯料;可微波食物;等等。另外,實例還包含以粉劑、粒劑、錠劑、膠囊、液體、膏及果膠的形式製得的健康食物及飲料。
在一些實施方式中,該組成物係用於動物(包括人類)的食品。除人類外的動物無特定限制,且該組成物可用於各種牲畜、家禽、寵物、實驗動物,及類似物。動物的具體實例包括豬、牛、馬、綿羊、山羊、雞、野鴨、鴕鳥、家鴨、狗、貓、兔、倉鼠、小鼠、大鼠、猴,及類似物,但該等動物不限於此。 治療劑
在某些方面中,本文提供之方法包括向受試者投與本文描述之藥物組成物,其單獨投與或與另外的治療劑組合投與。在一些實施方式中,另外的治療劑係免疫抑制劑、抗炎劑、類固醇和/或癌症治療劑。
在一些實施方式中,在投與治療劑之前(例如之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天)向受試者投與MP。在一些實施方式中,MP係在投與治療劑之後(例如,至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時之後或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之後)向受試者投與。在一些實施方式中,MP及治療劑向受試者同時或幾乎同時投與(例如,彼此在一小時內投與)。在一些實施方式中,向受試者投與抗生素,然後(例如,至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時之後或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之後)向該受試者投與MP。在一些實施方式中,向受試者投與MP,然後(例如,至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時之後或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之後)向該受試者投與抗生素。在一些實施方式中,MP及抗生素向受試者同時或幾乎同時投與(例如,彼此在一小時內投與)。
在一些實施方式中,該另外的治療劑係癌症治療劑。在一些實施方式中,癌症治療劑係化學治療劑。該等化學治療劑的實例包含(但不限於)烷基化劑,例如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide);磺酸烷基酯,例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶,例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米得哌(meturedopa)及烏得哌(uredopa);乙撐亞胺及甲基密胺,包含六甲密胺(altretamine)、三乙撐密胺(triethylenemelamine)、三乙撐磷醯胺、三乙撐硫化磷醯胺及三羥甲基密胺(trimethylolomelamine);番荔枝內酯(acetogenin)(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone));喜樹鹼(camptothecin)(包含合成類似物托泊替康(topotecan));苔蘚蟲素(bryostatin);卡利抑制素(callystatin);CC-1065(包含其合成類似物阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin));念珠藻素(cryptophycin)(尤其念珠藻素1及念珠藻素8);朵拉司他汀(dolastatin);多卡米星(duocarmycin)(包含合成類似物KW-2189及CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);水鬼蕉鹼(pancratistatin);匍枝珊瑚醇(sarcodictyin);海綿抑制素(spongistatin);氮芥(nitrogen mustard),例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、鹽酸甲氧氮芥、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥膽甾醇酯(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfmaide)、尿嘧啶氮芥;亞硝基脲,例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine);抗生素,例如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin),尤其卡奇黴素γlI及卡奇黴素Ωl1;達內黴素(dynemicin),包含達內黴素A;雙膦酸鹽類,例如氯膦酸鹽(clodronate);埃斯培拉黴素(esperamicin);以及新製癌菌素髮色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)(包含𠰌啉基-多柔比星、氰𠰌啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(例如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代謝物,例如胺甲蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU);葉酸類似物,例如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate);嘌呤類似物,例如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤;嘧啶類似物,例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-阿紮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素,例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯酮(testolactone);抗腎上腺素,例如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,例如亞葉酸;乙醯葡醛酸內酯(aceglatone);醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside);胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);百思布希(bestrabucil);比生群(bisantrene);依達曲沙(edatraxate);地磷醯胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);依氟鳥胺酸(eflornithine);依利乙銨(elliptinium acetate);埃博黴素(epothilone);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;蘑菇多糖(lentinan);氯尼達明(lonidainine);類美坦辛(maytansinoid),例如美坦辛(maytansine)及柄型菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌;莫哌達醇(mopidanmol);尼群克林(nitraerine);噴托他汀(pentostatin);蛋胺氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基醯肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK多糖複合物);雷佐生(razoxane);根黴素(rhizoxin);西佐喃(sizofuran);鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2,2',2''-三氯三乙胺;單端孢黴烯(trichothecene)(尤其T-2毒素、疣皰菌素(verrucarin)A、桿孢菌素(roridin)A及蛇形菌素(anguidine));烏拉坦(urethan);長春地辛(vindesine);達卡巴𠯤(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);噶薩托辛(gacytosine);阿拉伯糖苷(arabinoside)(「Ara-C」);環磷醯胺;噻替派;紫杉烷(taxoid),例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(doxetaxel);苯丁酸氮芥;吉西他濱(gemcitabine);6-硫鳥嘌呤;巰基嘌呤;胺甲喋呤;鉑配位錯合物,例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin);長春花鹼(vinblastine);鉑;依託泊苷(etoposide)(VP-16);異環磷醯胺;米托蒽醌;長春新鹼(vincristine);長春瑞濱(vinorelbine);諾安托(novantrone);替尼泊苷(teniposide);依達曲沙;道諾黴素(daunomycin);胺蝶呤(aminopterin);希羅達(xeloda);伊班膦酸鹽(ibandronate);伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11);拓撲異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);類視色素,例如視黃酸;卡培他濱(capecitabine);以及上述任何一種的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物。
在一些實施方式中,癌症治療劑係癌症免疫療法藥劑。免疫療法係指使用受試者的免疫系統來治療癌症的治療,例如檢查點抑制劑、癌症疫苗、細胞介素、細胞療法、CAR-T細胞及樹突狀細胞療法。檢查點抑制劑免疫療法的非限制性實例包含尼沃魯單抗(Nivolumab)(BMS,抗PD-1)、派姆單抗(Pembrolizumab)(Merck,抗PD-1)、伊匹單抗(Ipilimumab)(BMS,抗CTLA-4)、MEDI4736(阿斯利康公司(AstraZeneca),抗PD-L1)及MPDL3280A(羅氏公司(Roche),抗PD-L1)。其他免疫療法可為腫瘤疫苗,例如Gardail、Cervarix、BCG、西普賽爾-T(sipulencel-T)、Gp100:209-217、AGS-003、DCVax-L、阿爾土賽爾-L(Algenpantucel-L)、特爾土賽爾-L(Tergenpantucel-L)、TG4010、ProstAtak、Prostvac-V/R-TRICOM、林多莫爾(Rindopepimul)、E75乙酸肽、IMA901、POL-103A、貝拉土賽爾-L(Belagenpumatucel-L)、GSK1572932A、MDX-1279、GV1001及替西泰德(Tecemotide)。免疫療法可經由注射(例如經靜脈內、經腫瘤內、經皮下或注射至淋巴結中)來投與,但還可經口、經局部或經由氣溶膠來投與。免疫療法可包括佐劑(例如細胞介素)。
在一些實施方式中,免疫療法藥劑係免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制在廣義上係指抑制癌細胞可產生的檢查點以預防或下調免疫應答。免疫檢查點蛋白的實例包含(但不限於)CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3或VISTA。免疫檢查點抑制劑可為結合至並抑制免疫檢查點蛋白的抗體或其抗原結合片段。免疫檢查點抑制劑的實例包含(但不限於)尼沃魯單抗、派姆單抗、匹利珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012及STI-A1010。
在一些實施方式中,本文提供之方法包括投與本文描述之藥物組成物與一種或多種另外的治療劑的組合。在一些實施方式中,本文揭示之方法包括投與兩種另外的免疫治療劑(例如,免疫檢查點抑制劑)。例如,本文提供之方法包括投與本文描述之藥物組成物與PD-1抑制劑及CLTA-4抑制劑或PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑的組合。
在一些實施方式中,免疫療法藥劑係(例如)結合至癌症相關抗原的抗體或其抗原結合片段。癌症相關抗原的實例包含(但不限於)親脂素(adipophilin)、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、週期蛋白D1、週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森(Hepsin)、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(又稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2a。在一些實施方式中,抗原係新抗原。
在一些實施方式中,免疫療法藥劑係癌症疫苗和/或癌症疫苗的組分(例如抗原性肽和/或蛋白質)。癌症疫苗可為蛋白質疫苗、核酸疫苗或其組合。例如,在一些實施方式中,癌症疫苗包括含有癌症相關抗原的表位的多肽。在一些實施方式中,癌症疫苗包括編碼癌症相關抗原的表位的核酸(例如DNA或RNA(例如mRNA))。癌症相關抗原的實例包含(但不限於)親脂素(adipophilin)、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、週期蛋白D1、週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森(Hepsin)、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(又稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2a。在一些實施方式中,抗原係新抗原。在一些實施方式中,將癌症疫苗與佐劑一起投與。佐劑的實例包括(但不限於)免疫調節蛋白、佐劑65、α-GalCer、磷酸鋁、氫氧化鋁、磷酸鈣、β-葡聚糖肽、CpG ODN DNA、GPI-0100、脂質A、脂多糖、利波夫(Lipovant)、蒙塔尼(Montanide)、N-乙醯基-胞壁醯基-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸、Pam3CSK4、quil A、霍亂毒素(CT)及來自腸毒性大腸桿菌(Escherichia coli)的不耐熱毒素(LT),包括這類的衍生物(CTB、mmCT、CTA1-DD、LTB、LTK63、LTR72、dmLT)及海藻糖二黴菌酸酯。
在一些實施方式中,免疫療法藥劑係用於受試者的免疫調節蛋白。在一些實施方式中,該免疫調節蛋白係細胞介素或趨化因子。免疫調節蛋白的實例包含但不限於B淋巴細胞化學引誘物(「BLC」)、C-C模體趨化因子11(「嗜酸性粒細胞趨化因子(Eotaxin)-1」)、嗜酸性粒細胞趨化蛋白2(「嗜酸性粒細胞趨化因子-2」)、粒細胞群落刺激因子(「G-CSF」)、粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(「GM-CSF」)、1-309、細胞間黏附分子1(「ICAM-1」)、干擾素α(「IFN-α」)、干擾素β(「IFN-β」)、干擾素γ(「IFN-γ」)、白細胞介素()-1α(「IL-1α」)、白細胞介素-1β(「IL-1β」)、白細胞介素1受體拮抗劑(「IL-1 ra」)、白細胞介素-2(「IL-2」)、白細胞介素-4(「IL-4」)、白細胞介素-5(「IL-5」)、白細胞介素-6(「IL-6」)、白細胞介素-6可溶性受體(「IL-6 sR」)、白細胞介素-7(「IL-7」)、白細胞介素-8(「IL-8」)、白細胞介素-10(「IL-10」)、白細胞介素-11(「IL-11」)、白細胞介素-12的亞基β(「IL-12 p40」或「IL-12 p70」)、白細胞介素-13(「IL-13」)、白細胞介素-15(「IL-15」)、白細胞介素-16(「IL-16」)、白細胞介素-17A-F(「IL-17A-F」)、白細胞介素-18(「IL-18」)、白細胞介素-21(「IL-21」)、白細胞介素-22(「IL-22」)、白細胞介素-23(「IL-23」)、白細胞介素-33(「IL-33」)、趨化因子(C-C模體)配位基2(「MCP-1」)、巨噬細胞群落刺激因子(「M-CSF」)、由γ干擾素誘導的單核因子(「MIG」)、趨化因子(C-C模體)配位基2(「MIP-1α」)、趨化因子(C-C模體)配位基4(「MIP-1β」)、巨噬細胞炎症蛋白- 1 -δ(「MIP-1δ」)、血小板源生長因子亞基B(「PDGF-BB」)、趨化因子(C-C模體)配位基5、調控活化正常T細胞表現及分泌蛋白(「RANTES」)、TIMP金屬肽酶抑制劑1(「TIMP-1」)、TIMP金屬肽酶抑制劑2(「TIMP-2」)、腫瘤壞死因子、淋巴毒素-α(「TNFα」)、腫瘤壞死因子、淋巴毒素-β(「TNFβ」)、1型可溶性TNF受體(「sTNFRI」)、sTNFRIIAR、腦源神經營養因子(「BDNF」)、鹼性成纖維細胞生長因子(「bFGF」)、骨成形性蛋白4(「BMP-4」)、骨成形性蛋白5(「BMP-5」)、骨成形性蛋白7(「BMP-7」)、神經生長因子(「b-NGF」)、表皮生長因子(「EGF」)、表皮生長因子受體(「EGFR」)、內分泌腺源血管內皮生長因子(「EG-VEGF」)、成纖維細胞生長因子4(「FGF-4」)、角質細胞生長因子(「FGF-7」)、生長分化因子15(「GDF-15」)、神經膠細胞源神經營養因子(「GDNF」)、生長激素、結合肝素的EGF樣生長因子(「HB-EGF」)、肝細胞生長因子(「HGF」)、胰島素樣生長因子結合蛋白1(「IGFBP-1」)、胰島素樣生長因子結合蛋白2(「IGFBP-2」)、胰島素樣生長因子結合蛋白3(「IGFBP-3」)、胰島素樣生長因子結合蛋白4(「IGFBP-4」)、胰島素樣生長因子結合蛋白6(「IGFBP-6」)、胰島素樣生長因子1(「IGF-1」)、胰島素、巨噬細胞群落刺激因子(「M-CSF R」)、神經生長因子受體(「NGF R」)、神經營養因子-3(「NT-3」)、神經營養因子-4(「NT-4」)、破骨細胞發生抑制因子(「護骨素(Osteoprotegerin)」)、血小板源生長因子受體(「PDGF-AA」)、磷脂醯肌醇-聚糖生物合成蛋白(「PIGF」)、Skp、Cullin、含有F-盒的複合物(「SCF」)、幹細胞介素受體(「SCF R」)、轉形生長因子α(「TGFα」)、轉形生長因子β-1(「TGFβ 1」)、轉形生長因子β-3(「TGFβ 3」)、血管內皮生長因子(「VEGF」)、血管內皮生長因子受體2(「VEGFR2」)、血管內皮生長因子受體3(「VEGFR3」)、VEGF-D 6Ckine、酪胺酸蛋白激酶受體UFO(「Axl」)、β細胞素(Betacellulin)(「BTC」)、黏膜相關上皮趨化因子(「CCL28」)、趨化因子(C-C模體)配位基27(「CTACK」)、趨化因子(C-X-C模體)配位基16(「CXCL16」)、C-X-C模體趨化因子5(「ENA-78」)、趨化因子(C-C模體)配位基26(「嗜酸性粒細胞趨化因子-3」)、粒細胞趨化蛋白2(「GCP-2」)、GRO、趨化因子(C-C模體)配位基14(「HCC-l」)、趨化因子(C-C模體)配位基16(「HCC-4」)、白細胞介素-9(「IL-9」)、白細胞介素-17 F(「IL-17F」)、白細胞介素- 18結合蛋白(「IL-18 BPa」)、白細胞介素-28 A(「IL-28A」)、白細胞介素29(「IL-29」)、白細胞介素31(「IL-31」)、C-X-C模體趨化因子10(「IP-10」)、趨化因子受體CXCR3(「I-TAC」)、白血病抑制因子(「LIF」)、Light、趨化因子(C模體)配位基(「淋巴細胞趨化因子(Lymphotactin)」)、單核細胞化學吸引蛋白2(「MCP-2」)、單核細胞化學吸引蛋白3(「MCP-3」)、單核細胞化學吸引蛋白4(「MCP-4」)、巨噬細胞源趨化因子(「MDC」)、巨噬細胞遷移抑制因子(「MIF」)、趨化因子(C-C模體)配位基20(「MIP-3α」)、C-C模體趨化因子19(「MIP-3β」)、趨化因子(C-C模體)配位基23(「MPIF-1」)、巨噬細胞刺激蛋白α鏈(「MSPα」)、核小體組裝蛋白1樣4(「NAP-2」)、分泌磷蛋白1(「骨橋蛋白(Osteopontin)」)、肺及活化調控細胞介素(「PARC」)、血小板因子4(「PF4」)、基質細胞源因子- 1α(「SDF-1α」)、趨化因子(C-C模體)配位基17(「TARC」)、胸腺表現的趨化因子(「TECK」)、胸腺基質淋巴生成素(「TSLP 4- IBB」)、CD 166抗原(「ALCAM」)、分化簇80(「B7-1」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員17(「BCMA」)、分化簇14(「CD14」)、分化簇30(「CD30」)、分化簇40(「CD40配位基」)、癌胚抗原相關細胞黏附分子1(膽管糖蛋白)(「CEACAM-1」)、死亡受體6(「DR6」)、去氧胸苷激酶(「Dtk」)、1型膜糖蛋白(「內皮糖蛋白(Endoglin)」)、受體酪胺酸蛋白激酶erbB-3(「ErbB3」)、內皮-白血球黏附分子1(「E-選擇素(Selectin)」)、細胞凋亡抗原1(「Fas」)、Fms樣酪胺酸激酶3(「Flt-3L」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員1(「GITR」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員14(「HVEM」)、細胞間黏附分子3(「ICAM-3」)、IL-1 R4、IL-1 RI、IL-10 Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、溶酶體膜蛋白2(「LIMPII」)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(「脂質運載蛋白-2」)、CD62L(「L-選擇素」)、淋巴內皮(「LYVE-1」)、I類MHC多肽相關序列A(「MICA」)、I類MHC多肽相關序列B(「MICB」)、NRGl-βl、β-型血小板源生長因子受體(「PDGF Rβ」)、血小板內皮細胞黏附分子(「PECAM-1」)、RAGE、A型肝炎病毒細胞受體1(「TIM-1」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員IOC(「TRAIL R3」)、特拉平(Trappin)蛋白轉麩醯胺酸酶結合結構域(「特拉平-2」)、尿激酶受體(「uPAR」)、血管細胞黏附蛋白1(「VCAM-1」)、XEDAR活化素A、野鼠色相關蛋白(「AgRP」)、核糖核酸酶5(「血管生成蛋白(Angiogenin)」)、血管生成素(Angiopoietin)1、血管抑素(Angiostatin)、卡層析因(Catheprin)S、CD40、隱藏家族蛋白IB(「Cripto-1」)、DAN、Dickkopf相關蛋白1(「DKK-1」)、E-鈣黏蛋白、上皮細胞黏附分子(「EpCAM」)、Fas配位基(FasL或CD95L)、Fcg RIIB/C、FoUistatin、半乳糖凝集素-7、細胞間黏附分子2(「ICAM-2」)、IL-13 Rl、IL-13R2、IL-17B、IL-2 Ra、IL-2 Rb、IL-23、LAP、神經元細胞黏附分子(「NrCAM」)、纖維蛋白溶酶原活化抑制劑- 1(「PAI-1」)、血小板源生長因子受體(「PDGF-AB」)、抵抗素(Resistin)、基質細胞源因子1(「SDF-1β」)、sgpl30、分泌型捲曲相關蛋白2(「ShhN」)、唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素(「Siglec-5」)、ST2、轉形生長因子-β2(「TGFβ 2」)、Tie-2、血小板生成素(「TPO」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員10D(「TRAIL R4」)、表現於骨髓性細胞上的觸發受體1(「TREM-1」)、血管內皮生長因子C (「VEGF-C」)、VEGFRl脂聯素、脂素(Adipsin)(「AND」)、α-胎蛋白(「AFP」)、血管生成素樣4(「ANGPTL4」)、β-2-微球蛋白(「B2M」)、基底細胞黏附分子(「BCAM」)、碳水化合物抗原125(「CA125」)、癌症抗原15-3(「CA15-3」)、癌胚抗原(「CEA」)、cAMP受體蛋白(「CRP」)、人類表皮生長因子受體2(「ErbB2」)、濾泡抑素、濾泡刺激素(「FSH」)、趨化因子(C-X-C模體)配位基1(「GROα」)、人類絨毛膜促性腺激素(「βHCG」)、胰島素樣生長因子1受體(「IGF-1 sR」)、IL-1 sRII、IL-3、IL-18 Rb、IL-21、瘦素(Leptin)、基質金屬蛋白酶-1(「MMP-1」)、基質金屬蛋白酶-2(「MMP-2」)、基質金屬蛋白酶-3(「MMP-3」)、基質金屬蛋白酶-8(「MMP-8」)、基質金屬蛋白酶-9(「MMP-9」)、基質金屬蛋白酶-10(「MMP-10」)、基質金屬蛋白酶-13(「MMP-13」)、神經細胞黏附分子(「NCAM-1」)、巢蛋白(Entactin)(「巢蛋白(Nidogen)-1」)、神經元特異性烯醇酶(「NSE」)、抑瘤素(Oncostatin)M(「OSM」)、原降鈣素(Procalcitonin)、泌乳素(Prolactin)、前列腺特異性抗原(「PSA」)、結合唾液酸的Ig樣凝集素9(「Siglec-9」)、ADAM 17內肽酶(「TACE」)、甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin)、金屬蛋白酶抑制劑4(「TIMP-4」)、TSH2B4、含有去整合素(Disintegrin)及金屬蛋白酶結構域的蛋白質9(「ADAM-9」)、血管生成素2、腫瘤壞死因子配位基超家族成員13/富酸性白胺酸核磷蛋白32家族成員B(「APRIL」)、骨成形性蛋白2(「BMP-2」)、骨成形性蛋白9(「BMP-9」)、補體組分5a(「C5a」)、細胞自溶酶L、CD200、CD97、趨化素(Chemerin)、腫瘤壞死因子受體超家族成員6B(「DcR3」)、脂肪酸結合蛋白2(「FABP2」)、成纖維細胞活化蛋白、α(「FAP」)、成纖維細胞生長因子19 (「FGF-19」)、半乳糖凝集素-3、肝細胞生長因子受體(「HGF R」)、IFN-γα/β R2、胰島素樣生長因子2(「IGF-2」)、胰島素樣生長因子2受體(「IGF-2 R」)、白細胞介素-1受體6(「IL-1R6」)、白細胞介素24(「IL-24」)、白細胞介素33(「IL-33」)、激肽釋放素(Kallikrein)14、天門冬醯胺醯基內肽酶(「豆莢蛋白(Legumain)」)、氧化型低密度脂蛋白受體1(「LOX-1」)、甘露糖結合凝集素(「MBL」)、腦啡肽酶(Neprilysin)(「NEP」)、Notch同系物1、易位相關(果蠅(Drosophila))(「Notch-1」)、腎胚細胞瘤過度表現的蛋白(「NOV」)、骨活化素(Osteoactivin)、計劃性細胞死亡蛋白1(「PD-1」)、N-乙醯基胞壁醯基--L-丙胺酸醯胺酶(「PGRP-5」)、絲胺酸蛋白酶抑制劑(Serpin)A4、分泌型捲曲相關蛋白3(「sFRP-3」)、血栓調節蛋白(Thrombomodulin)、Toll樣受體2(「TLR2」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員10A(「TRAIL Rl」)、運鐵蛋白(「TRF」)、WIF-lACE-2、白蛋白、AMICA、血管生成素4、B細胞活化因子(「BAFF」)、碳水化合物抗原19-9(「CA19-9」)、CD 163、叢生蛋白(Clusterin)、CRT AM、趨化因子(C-X-C模體)配位基14(「CXCL14」)、胱抑素(Cystatin)C、核心蛋白聚糖(Decorin)(「DCN」)、Dickkopf相關蛋白3(「Dkk-3」)、δ樣蛋白質1(「DLL1」)、胎球蛋白(Fetuin)A、肝素結合生長因子1(「aFGF」)、葉酸受體α(「FOLR1」)、弗林蛋白酶(Furin)、GPCR相關分選蛋白1(「GASP-1」)、GPCR相關分選蛋白2(「GASP-2」)、粒細胞群落刺激因子受體(「GCSF R」)、絲胺酸蛋白酶海普森(「HAI-2」)、白細胞介素-17B受體(「IL-17B R」)、白細胞介素27(「IL-27」)、淋巴細胞活化基因3(「LAG-3」)、缺脂脂蛋白A-V(「LDL R」)、胃蛋白酶原I、視黃醇結合蛋白4(「RBP4」)、SOST、類肝素硫酸蛋白聚糖(「共結合蛋白聚糖-1(Syndecan-1)」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員13B(「TACI」)、組織因子通路抑制劑(「TFPI」)、TSP-1、腫瘤壞死因子受體超家族成員10b(「TRAIL R2」)、TRANCE、肌鈣蛋白I (Troponin I)、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑(「uPA」)、鈣黏蛋白5、2型或VE-鈣黏蛋白(血管內皮)(還稱為CD144,「VE-鈣黏蛋白」)、WNTl可誘導型信號傳導通路蛋白1(「WISP-1」)及核因子κ B的受體活化劑(「RANK」)。
在一些實施方式中,該癌症治療劑係抗癌症化合物。示例性抗癌症化合物包括(但不限於)阿侖單抗(Campath®)、阿利維A酸(Panretin®)、阿那曲唑(Arimidex®)、貝伐單抗(Avastin®)、貝沙羅汀(Targretin®)、硼替佐米(Velcade®)、博舒替尼(Bosulif®)、本妥昔單抗(Adcetris®)、卡巴坦尼(Cometriq™)、卡菲佐米(Kyprolis™)、西妥昔單抗(Erbitux®)、克裡唑蒂尼(Xalkori®)、達沙替尼(Sprycel®)、地尼介白素(Ontak®)、鹽酸埃羅替尼(Tarceva®)、依維莫司(Afinitor®)、依西美坦(Aromasin®)、氟維司群(Faslodex®)、吉非替尼(Iressa®)、替坦異貝莫單抗(Zevalin®)、甲磺酸伊馬替尼(Gleevec®)、伊匹單抗(Yervoy™)、二對甲苯磺酸拉帕替尼(Tykerb®)、來曲唑(Femara®)、尼洛替尼(Tasigna®)、奧法木單抗(Arzerra®)、帕尼單抗(Vectibix®)、鹽酸帕唑帕尼(Votrient®)、帕妥珠單抗(Perjeta™)、普拉曲沙(Folotyn®)、瑞戈非尼(Stivarga®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、羅米地辛(Istodax®)、甲苯磺酸索拉非尼(Nexavar®)、蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)、他莫昔芬、西羅莫司(Torisel®)、托瑞米芬(Fareston®)、托西莫單抗及131I-托西莫單抗(Bexxar®)、曲妥珠單抗(Herceptin®)、維甲酸(Vesanoid®)、凡德他尼(Caprelsa®)、威羅菲尼(Zelboraf®)、伏立諾他(Zolinza®)及阿柏西普(Zaltrap®)。
修飾調節基因表現及其他細胞功能的蛋白質的功能的示例性抗癌症化合物(例如,HDAC抑制劑,類視色素受體配位基)係伏立諾他(Zolinza®)、貝沙羅汀(Targretin®)及羅米地辛(Istodax®)、阿利維A酸(Panretin®)及維甲酸(Vesanoid®)。
誘導細胞凋亡的示例性抗癌症化合物(例如,蛋白酶體抑制劑,葉酸拮抗劑)係硼替佐米(Velcade®)、卡菲佐米(Kyprolis™)及普拉曲沙(Folotyn®)。
增加抗腫瘤免疫應答的示例性抗癌症化合物(例如,抗CD20、抗CD52;抗細胞毒性T-淋巴細胞相關抗原-4)係利妥昔單抗(Rituxan®)、阿侖單抗(Campath®)、奧法木單抗(Arzerra®)及伊匹單抗(Yervoy™)。
將毒劑遞送至癌細胞的示例性抗癌症化合物(例如,抗CD20-放射性核素融合物;IL-2-白喉毒素融合物;抗CD30-單甲基澳瑞他汀E (MMAE)-融合物)係托西莫單抗及131I-托西莫單抗(Bexxar®)及替坦異貝莫單抗(Zevalin®)、地尼介白素(Ontak®)及本妥昔單抗(Adcetris®)。
其他示例性抗癌症化合物係小分子抑制劑及其結合物,例如,Janus激酶、ALK、Bcl-2、PARP、PI3K、VEGF受體、Braf、MEK、CDK及HSP90。
示例性基於鉑的抗癌症化合物包括(例如)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、賽特鉑、吡鉑、奈達鉑、三鉑(Triplatin)及脂鉑(Lipoplatin)。適用於治療的其他基於金屬的藥物包括(但不限於)基於釕的化合物、二茂鐵衍生物、基於鈦的化合物及基於鎵的化合物。
在一些實施方式中,癌症治療劑係包括放射性核素的放射性部分。示例性放射性核素包含(但不限於)Cr-51、Cs-131、Ce-134、Se-75、Ru-97、I-125、Eu-149、Os-189m、Sb-119、I-123、Ho-161、Sb-117、Ce-139、In-111、Rh-103m、Ga-67、Tl-201、Pd-103、Au-195、Hg-197、Sr-87m、Pt-191、P-33、Er-169、Ru-103、Yb-169、Au-199、Sn-121、Tm-167、Yb-175、In-113m、Sn-113、Lu-177、Rh-105、Sn-117m、Cu-67、Sc-47、Pt-195m、Ce-141、I-131、Tb-161、As-77、Pt-197、Sm-153、Gd-159、Tm-173、Pr-143、Au-198、Tm-170、Re-186、Ag-111、Pd-109、Ga-73、Dy-165、Pm-149、Sn-123、Sr-89、Ho-166、P-32、Re-188、Pr-142、Ir-194、In-114m/In-114及Y-90。
在一些實施方式中,癌症治療劑係抗生素。例如,如果根據本文提供之方法來檢測癌症相關細菌和/或癌症相關微生物組譜的存在,則可投與抗生素以從受試者消除癌症相關細菌。「抗生素」在廣義上係指能夠抑制或預防細菌感染的化合物。抗生素可以諸多方式(包含根據其用於特定感染的用途、其作用機制、其生物可用性或其靶微生物範圍(例如革蘭氏陰性細菌對革蘭氏陽性細菌、好氧細菌對厭氧細菌等))進行分類且可使用該等方式來殺死宿主的特定區域(「生態位」)中的特定細菌(Leekha等人,2011.General Principles of Antimicrobial Therapy [抗微生物療法的一般原則].Mayo Clin Proc.[梅歐醫院院刊] 86(2): 156-167)。在某些實施方式中,可使用抗生素來選擇性靶向特定生態位之細菌。在一些實施方式中,可使用已知治療包含癌症生態位的特定感染的抗生素來靶向癌症相關微生物(包含該生態位中非癌症相關細菌)。在其他實施方式中,在細菌治療之後投與抗生素。在一些實施方式中,在細菌治療之後投與抗生素以去除植入。
在一些方面中,可基於殺細菌或細菌抑制性質來選擇抗生素。殺細菌抗生素包含破壞細胞壁(例如β-內醯胺)、細胞膜(例如達托黴素(daptomycin))或細菌DNA(例如氟喹啉酮(fluoroquinolone))的作用機制。細菌抑制劑抑制細菌複製且包含磺醯胺、四環素(tetracycline)及巨環內酯並藉由抑制蛋白質合成來發揮作用。另外,儘管一些藥物可在某些生物體中具有殺細菌性且在其他生物體中具有細菌抑制性,但知曉靶生物體使得熟悉該項技術者可選擇具有適當性質的抗生素。在某些治療條件中,細菌抑制抗生素抑制殺細菌抗生素的活性。因此,在某些實施方式中,並不組合殺細菌抗生素及細菌抑制抗生素。
抗生素包含(但不限於)胺基糖苷、安莎黴素(ansamycin)、碳頭孢烯(carbacephem)、碳青黴烯(carbapenem)、頭孢菌素(cephalosporin)、糖肽、林可醯胺(lincosamide)、脂肽、巨環內酯、單醯胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、㗁唑啶酮、青黴素(penicillin)、多肽抗生素、喹啉酮(quinolone)、氟喹啉酮、磺醯胺、四環素及抗分枝桿菌化合物及其組合。
胺基糖苷包含(但不限於)阿米卡星(Amikacin)、建它黴素(Gentamicin)、康黴素(Kanamycin)、新黴素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、妥布黴素(Tobramycin)、巴龍黴素(Paromomycin)及大觀黴素(Spectinomycin)。胺基糖苷可有效抵抗(例如)革蘭氏陰性細菌(例如大腸桿菌、克雷伯氏菌(Klebsiella)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)及土倫病法蘭西斯氏菌(Francisella tularensis))且抵抗某些好氧細菌,但對於專性/兼性厭氧菌具有較小有效性。據信,胺基糖苷結合至細菌30S或50S核糖體亞基,由此抑制細菌蛋白合成。
安莎黴素包含(但不限於)格爾德黴素(Geldanamycin)、除莠黴素(Herbimycin)、利福黴素(Rifamycin)及曲張鏈菌素(Streptovaricin)。據信,格爾德黴素及除莠黴素抑制或改變熱休克蛋白90的功能。
碳頭孢烯包含(但不限於)氯碳頭孢(Loracarbef)。據信,碳頭孢烯抑制細菌細胞壁合成。
碳青黴烯包含(但不限於)厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、亞胺培南(Imipenem)/西司他丁(Cilastatin)及美羅培南(Meropenem)。碳青黴烯作為寬譜抗生素對革蘭氏陽性細菌及革蘭氏陰性細菌均具有殺細菌性。據信,碳青黴烯抑制細菌細胞壁合成。
頭孢菌素包含(但不限於)頭孢羥胺苄(Cefadroxil)、頭孢唑啉(Cefazolin)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢金素(Cefalothin)、頭孢胺苄(Cefalexin)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢托侖(Cefditoren)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢他洛林酯(Ceftaroline fosamil)及頭孢比普(Ceftobiprole)。所選頭孢菌素可效抵抗(例如)革蘭氏陰性細菌及革蘭氏陽性細菌(包含假單胞菌(Pseudomonas)),某些頭孢菌素可有效抵抗甲氧西林(methicillin)抗性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。據信,頭孢菌素藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層的合成來抑制細菌細胞壁合成。
糖肽包含(但不限於)替考拉寧(Teicoplanin)、萬古黴素(Vancomycin)及特拉萬星(Telavancin)。糖肽可有效抵抗(例如)好氧及厭氧革蘭氏陽性細菌(包含MRSA及艱難梭菌(Clostridium difficile ))。據信,糖肽藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層的合成來抑制細菌細胞壁合成。
林可醯胺包含(但不限於)克林達黴素(Clindamycin)及林可黴素(Lincomycin)。林可醯胺可有效抵抗(例如)厭氧細菌以及葡萄球菌(Staphylococcus)及鏈球菌(Streptococcus)。據信,林可醯胺結合至細菌50S核糖體亞基,由此抑制細菌蛋白合成。
脂肽包含(但不限於)達托黴素。脂肽可有效抵抗(例如)革蘭氏陽性細菌。據信,脂肽結合至細菌膜並引起快速去極化。
巨環內酯包含(但不限於)阿奇黴素(Azithromycin)、克拉黴素(Clarithromycin)、地紅黴素(Dirithromycin)、紅黴素(Erythromycin)、羅紅黴素(Roxithromycin)、醋竹桃黴素(Troleandomycin)、泰利黴素(Telithromycin)及螺旋黴素(Spiramycin)。巨環內酯可有效抵抗(例如)鏈球菌及支原體(Mycoplasma)。據信,巨環內酯結合至細菌或50S核糖體亞基,由此抑制細菌蛋白合成。
單醯胺菌素包含(但不限於)胺曲南(Aztreonam)。單醯胺菌素可有效抵抗(例如)革蘭氏陰性細菌。據信,單醯胺菌素藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層的合成來抑制細菌細胞壁合成。
硝基呋喃包含(但不限於)呋喃唑酮(Furazolidone)及呋喃妥因(Nitrofurantoin)。
㗁唑啶酮包含(但不限於)利奈唑胺(Linezolid)、潑斯唑來(Posizolid)、雷得唑來(Radezolid)及特地唑胺(Torezolid)。據信,㗁唑啶酮係蛋白質合成抑制劑。
青黴素包含(但不限於)阿莫西林(Amoxicillin)、安比西林(Ampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、羧苄青黴素(Carbenicillin)、氯噻青黴素(Cloxacillin)、二氯噻青黴素(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、甲氧西林、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、青黴素G、青黴素V、哌拉西林(Piperacillin)、替莫西林(Temocillin)及替凱西林(Ticarcillin)。青黴素可有效抵抗(例如)革蘭氏陽性細菌、兼性厭氧菌(例如鏈球菌、疏螺旋體(Borrelia)及密螺旋體(Treponema))。據信,青黴素藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層的合成來抑制細菌細胞壁合成。
青黴素組合包含(但不限於)阿莫西林/克拉維酸鹽(clavulanate)、安比西林/舒巴坦(sulbactam)、哌拉西林/三唑巴坦(tazobactam)及替凱西林/克拉維酸鹽。
多肽抗生素包含(但不限於)桿菌肽(Bacitracin)、黏菌素(Colistin)及多黏菌素(Polymyxin)B及E。多肽抗生素可有效抵抗(例如)革蘭氏陰性細菌。據信,某些多肽抗生素抑制涉及細菌細胞壁的肽聚糖層的合成的焦磷酸異戊二烯基酯,而其他多肽抗生素藉由置換細菌相對離子來去穩定細菌外膜。
喹啉酮及氟喹啉酮包含(但不限於)環丙沙星(Ciprofloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、口奈啶酮酸(Nalidixic acid)、諾氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)及替馬沙星(Temafloxacin)。喹啉酮/氟喹啉酮可有效抵抗(例如)鏈球菌及奈瑟菌(Neisseria )。據信,喹啉酮/氟喹啉酮抑制細菌DNA旋轉酶或拓撲異構酶IV,由此抑制DNA複製及轉錄。
磺醯胺包含(但不限於)磺胺米隆(Mafenide)、磺胺醋醯(Sulfacetamide)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀、磺胺地索辛(Sulfadimethoxine)、磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)、磺胺甲㗁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺亞胺基(Sulfanilimide)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺異㗁唑(Sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲㗁唑(Trimethoprim-Sulfamethoxazole)(複方磺胺甲㗁唑(Co-trimoxazole))及磺醯胺基柯衣汀(Sulfonamidochrysoidine)。據信,磺醯胺藉由競爭性抑制二氫蝶酸合成酶來抑制葉酸合成,由此抑制核酸合成。
四環素類包含(但不限於)地美環素(Demeclocycline)、去氧羥四環素(Doxycycline)、米諾四環素(Minocycline)、土黴素(Oxytetracycline)及四環素。四環素可有效抵抗(例如)革蘭氏陰性細菌。據信,四環素結合至細菌30S核糖體亞基,由此抑制細菌蛋白合成。
抗分枝桿菌化合物包含(但不限於)氯法齊明(Clofazimine)、胺苯碸(Dapsone)、卷麯黴素(Capreomycin)、環絲胺酸(Cycloserine)、乙胺丁醇(Ethambutol)、乙硫異菸醯胺(Ethionamide)、異菸酸肼(Isoniazid)、吡𠯤醯胺(Pyrazinamide)、利福平(Rifampicin)、利福布汀(Rifabutin)、利福噴丁(Rifapentine)及鏈黴素(Streptomycin)。
合適的抗生素還包含胂凡納明(arsphenamine)、氯黴素(chloramphenicol)、磷黴素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普汀(quinupristin)/達福普汀(dalfopristin)、替吉環素(tigecycline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶-阿莫西林(trimethoprim amoxicillin)/克拉維酸鹽、安比西林/舒巴坦、安福黴素-利托菌素(amphomycin ristocetin)、阿奇黴素、桿菌肽、卜福林(buforin)II、卡波黴素(carbomycin)、殺菌肽(cecropin)Pl、克拉黴素、紅黴素、呋喃唑酮、夫西地酸、夫西地鈉、短桿菌素(gramicidin)、亞胺培南、吲哚菌素(indolicidin)、交沙黴素(josamycin)、馬蓋納尼(magainan)II、甲硝唑(metronidazole)、硝基咪唑、米卡黴素(mikamycin)、變鏈素(mutacin)B-Ny266、變鏈素B-JHl 140、變鏈素J-T8、乳鏈球菌素(nisin)、乳鏈球菌素A、新生黴素(novobiocin)、竹桃黴素(oleandomycin)、奧斯立星(ostreogrycin)、哌拉西林/三唑巴坦、普那黴素(pristinamycin)、雷莫拉寧(ramoplanin)、牛蛙皮膚抗菌肽(ranalexin)、羅伊氏素(reuterin)、利福昔明(rifaximin)、薔薇黴素(rosamicin)、羅沙米星(rosaramicin)、大觀黴素、螺旋黴素、葡萄黴素(staphylomycin)、鏈黴殺陽素(streptogramin)、鏈黴殺陽素A、協同菌素(synergistin)、牛磺羅定(taurolidine)、替考拉寧、泰利黴素、替凱西林/克拉維酸(clavulanic acid)、三乙醯基竹桃黴素(triacetyloleandomycin)、泰洛星(tylosin)、短桿菌酪肽(tyrocidin)、短桿菌素(tyrothricin)、萬古黴素、維馬黴素(vemamycin)及維吉黴素(virginiamycin)。
在一些實施方式中,另外的治療劑係免疫抑制劑、DMARD、止痛藥、類固醇、非類固醇抗炎藥(NSAID)或細胞介素拮抗劑,及其組合。代表性藥劑包括(但不限於)環孢素、類視色素、皮質類固醇激素、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸衍生物、Cox-2抑制劑、羅美昔布(lumiracoxib)、布洛芬(ibuprophen)、水楊酸膽鹼鎂(cholin magnesium salicylate)、非諾洛芬(fenoprofen)、雙水楊酸酯(salsalate)、二氟苯水楊酸(difunisal)、托美汀(tolmetin)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、伐地考昔(valdecoxib)、依託考昔(etoricoxib)、MK0966;羅非昔布(rofecoxib)、對乙醯胺基酚(acetominophen)、塞來昔布(Celecoxib)、雙氯芬酸(Diclofenac)、曲馬多(tramadol)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、甲芬那酸(mefanamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依託度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprophen)、非羅考昔(firocoxib)、胺甲喋呤(methotrexate (MTX))、抗瘧疾藥物(例如,羥基氯喹(hydroxychloroquine)及氯喹(chloroquine))、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、來氟米特(Leflunomide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢素(cyclosporin)、金鹽(gold salt)、米諾環素(minocycline)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、D-青黴胺(D-penicillamine)、米諾環素(minocycline)、金諾芬(auranofin)、他克莫司(tacrolimus)、硫代苯酸金鈉(myocrisin)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、TNF α拮抗劑(例如,TNF α拮抗劑或TNF α受體拮抗劑),例如,阿達木單抗(Humira®)、依那西普(Enbrel®)、英夫利昔單抗(Remicade®;TA-650)、聚乙二醇賽妥珠單抗(Cimzia®;CDP870)、戈利木單抗(Simpom®;CNTO 148)、阿那白滯素(Kineret®)、利妥昔單抗(Rituxan®;MabThera®)、阿巴西普(Orencia®)、托珠單抗(RoActemra /Actemra®)、整合素拮抗劑(TYSABRI® (那他珠單抗))、IL-1拮抗劑(ACZ885 (Ilaris))、阿那白滯素(Kineret®))、CD4拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-20拮抗劑、IL-6拮抗劑、BLyS拮抗劑(例如,阿塞西普、Benlysta®/ LymphoStat-B® (貝利木單抗))、p38抑制劑、CD20拮抗劑(奧瑞珠單抗(Ocrelizumab)、奧法木單抗(Arzerra®))、干擾素γ拮抗劑(芳妥珠單抗(Fontolizumab))、普賴蘇穠(prednisolone)、強體松(Prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、皮質醇(Cortisol)、可體松(cortisone)、氫化可體松(hydrocortisone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasome)、氟氫可體松(fludrocortisone)、去氧皮質酮(deoxycorticosterone)、醛固酮(aldosterone)、強力黴素(Doxycycline)、萬古黴素(vancomycin)、吡格列酮(pioglitazone)、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、Oncoxin + Viusid、TwHF、甲氧沙林(Methoxsalen)、維生素D-麥角鈣化醇(Vitamin D - ergocalciferol)、米那普侖(Milnacipran)、紫杉醇(Paclitaxel)、羅西格塔松(rosig tazone)、他克莫司(Tacrolimus)(Prograf®)、RADOOl、拉帕蒙(rapamune)、雷帕黴素(rapamycin)、福斯馬替尼(fostamatinib)、芬太尼(Fentanyl)、XOMA 052、福斯馬替尼二鈉(Fostamatinib disodium)、羅格列酮(rosightazone)、薑黃素(Curcumin)(Longvida™)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、馬拉韋羅(Maraviroc)、雷米普利(ramipnl)、米那普侖(Milnacipran)、考前列酮(Cobiprostone)、生長激素(somatropin)、tgAAC94基因治療載體、MK0359、GW856553、埃索美拉唑(esomeprazole)、依維莫司(everolimus)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、JAKl及JAK2抑制劑、泛JAK抑制劑,例如,四環吡啶酮6 (P6)、325、PF-956980、狄諾塞麥(denosumab)、IL-6拮抗劑、CD20拮抗劑、CTLA4拮抗劑、IL-8拮抗劑、IL-21拮抗劑、IL-22拮抗劑、整合素拮抗劑(Tysarbri® (那他珠單抗))、VGEF拮抗劑、CXCL拮抗劑、MMP拮抗劑、防禦素拮抗劑、IL-1拮抗劑(包括IL-1 β拮抗劑),及IL-23拮抗劑(例如,受體誘捕物、拮抗性抗體等)。
在一些實施方式中,該藥劑係免疫抑制劑。免疫抑制劑的實例包括(但不限於)皮質類固醇激素、美沙拉𠯤(mesalazine)、美沙拉明(mesalamine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、柳氮磺胺吡啶衍生物、免疫抑制藥物、環孢素A、巰基嘌呤、硫唑嘌呤(azathiopurine)、強體松、胺甲喋呤、抗組胺藥、糖皮質激素、腎上腺素、茶鹼、色甘酸鈉、抗白三烯、用於鼻炎的抗膽鹼能藥物、TLR拮抗劑、發炎體抑制劑、抗膽鹼能解充血劑、肥大細胞穩定劑、單株抗IgE抗體、疫苗(例如,用於其中使過敏原的量逐漸增加的接種疫苗的疫苗)、細胞介素抑制劑(諸如抗IL-6抗體)、TNF抑制劑(諸如英夫利昔單抗、阿達木單抗、聚乙二醇賽妥珠單抗、戈利木單抗或依那西普及其組合)。 投與
在某些方面中,本文提供向受試者遞送本文描述之藥物組成物之方法。在本文提供之方法的一些實施方式中,該藥物組成物與另外的治療劑的投與結合投與。在一些實施方式中,該藥物組成物包含與另外的治療劑共配製的MP和/或細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物與另外的治療劑共投與。在一些實施方式中,該另外的治療劑在投與藥物組成物之前(例如,約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分鐘之前,約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小時之前,或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之前)向受試者投與。在一些實施方式中,該另外的治療劑在投與藥物組成物之後(例如,約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分鐘之後,約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小時之後,或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之後)向受試者投與。在一些實施方式中,使用相同遞送模式以遞送藥物組成物及另外的治療劑兩者。在一些實施方式中,使用不同遞送模式以投與藥物組成物及另外的治療劑。例如,在一些實施方式中,該藥物組成物經口投與,而另外的治療劑經由注射投與(例如,靜脈內、肌內和/或瘤內注射)。
在某些實施方式中,本文所述之藥物組成物、劑型及套組(kit)可與任一其他常規抗癌治療(例如輻射療法及腫瘤手術切除術)聯合投與。該等治療可在需要和/或指示時施加且可發生於投與本文所述之藥物組成物、劑型及套組之前、同時或之後。
劑量方案可為各種方法及量中的任一者,且可藉由熟悉該項技術者根據已知臨床因素來確定。如醫學技術中已知,任一患者的劑量可取決於許多因素,包含受試者物種、大小、體表面積、年齡、性別、免疫活性及總體健康狀況、有待投與的特定微生物、持續時間及投與途徑、疾病種類及階段(例如腫瘤大小)及其他化合物(例如同時或近乎同時投與的藥物)。除上述因素外,該等水平可受微生物感染性及微生物性質影響,如可由熟悉該項技術者所測定。在本發明之方法中,微生物的適當最小劑量程度可為足夠使微生物存活、生長及複製的程度。可根據劑型、投與途徑、靶疾病的程度或階段及諸如此類來適當地設定或調節本文所述藥物組成物的劑量。例如,藥劑的一般有效劑量範圍可為0.01 mg/kg體重/天至1000 mg/kg體重/天、0.1 mg/kg體重/天至1000 mg/kg體重/天、0.5 mg/kg體重/天至500 mg/kg體重/天、1 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天或5 mg/kg體重/天至50 mg/kg體重/天。有效劑量可為0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500或1000 mg/kg體重/天或更高,但劑量並不限於此。
在一些實施方式中,向受試者投與的劑量足以預防疾病(例如,自體免疫病、炎性疾病、代謝疾病、癌症)、延遲其發作或減緩或停止其進展。熟悉該項技術者將認識到,劑量將取決於多種因素,包含所採用特定化合物的強度以及受試者的年齡、物種、病症及體重。還根據以下因素來確定劑量大小:投與途徑、時機及頻率以及可伴隨投與特定化合物的任何不良副作用的存在、性質及程度及期望的生理學效果。
可藉由熟悉該項技術者已知的常規範圍探測技術來確定合適的劑量及劑量方案。通常,以較小劑量開始治療,該劑量小於化合物的最佳劑量。然後,以小增量增加劑量直至達到該狀況下的最佳效果為止。有效劑量及治療方案可藉由常規及常規方式來確定,例如,其中在實驗室動物中以低劑量開始且然後增加劑量,同時監測效果,且還系統地改變劑量方案。通常使用動物研究來測定每公斤重量的生物活性藥劑的最大可耐受劑量(「MTD」)。熟悉該項技術者通常在其他物種(包含人類)中外推劑量以達到功效,同時避免毒性。
根據上文,在治療應用中,與影響所選劑量的其他因素相比,用於本發明的活性劑的劑量尤其取決於以下因素有所變化:活性劑、年齡、體重及接受患者的臨床狀況及投與療法的臨床醫師或從業人員的經歷及判斷。通常,劑量應足以使得使腫瘤生長減緩及較佳的是消退且最較佳的是使得癌症完全消退。
分開投與可包括任何數量的兩次或更多次投與,包括二、三、四、五或六次投與。熟悉該項技術者可容易地根據本領域中已知的用於監測治療方法之方法及本文提供的其他監測方法確定進行投與的次數或進行一或多次另外投與的期望。因此,本文提供之方法包括向受試者提供藥物組成物的一或多次投與之方法,其中投與次數可藉由監測受試者確定,且基於監測的結果,判定是否需提供一或多次另外投與。可基於各種監測結果決定是否需提供一或多次另外投與。
投與間的時間段可為各個時間段中的任一者。投與之間的時間週期可隨各種因素中的任何一者而變化,該等因素包括監測步驟(如關於投與次數描述)、受試者激發免疫應答的時間週期和/或受試者自正常組織清除MP的時間週期。在一個實例中,時間段可隨受試者建立免疫應答的時間段而變化;例如,時間段可大於受試者建立免疫應答的時間段,例如大於約一週、大於約10天、大於約兩週或大於約一個月;在另一個實例中,時間段可小於受試者建立免疫應答的時間段,例如小於約一週、小於約10天、小於約兩週或小於約一個月。在另一實例中,該時間週期可隨受試者自正常組織清除MP的時間週期而變化;例如,該時間週期可大於受試者自正常組織清除MP的時間週期,諸如超過約一天、超過約兩天、超過約三天、超過約五天或超過約一週。
在一些實施方式中,另外的治療劑與本文描述之藥物組成物的組合的遞送減少另外的治療劑的不良反應和/或改善另外的治療劑的功效。
本文描述的另外的治療劑的有效劑量係針對特定患者、組成物及投與模式有效達到所需治療劑應答且對患者的毒性最小的治療劑的量。可使用本文所述之方法來鑒別有效劑量水平且將取決於多種藥物動力學因素,包含所投與特定組成物的活性、投與途徑、投與時間、所採用特定化合物的排泄速率、治療持續時間、與所採用特定組成物組合使用的其他藥物、化合物和/或材料、所治療患者的年齡、性別、體重、病症、總體健康狀況及先前醫學史以及醫學技術中熟知的類似因素。一般而言,另外的療法的有效劑量將是治療劑的量,其為有效產生治療效應的最低劑量。通常這樣的有效劑量將取決於上文所述之該等因素。
另外的療法的毒性係受試者在治療期間及治療之後經受的不利效應的程度。與另外的治療毒性相關聯的不良事件包括(但不限於)腹痛、酸性消化不良、胃酸反流、過敏反應、毛髮脫落、過敏性休克、貧血症、焦慮、食欲不振、關節痛、乏力、共濟失調、氮血症、平衡缺失、骨痛、出血、血塊、低血壓、高血壓、呼吸困難、支氣管炎、瘀傷、低白血球計數、低血紅血球計數、低血小板計數、心臟中毒、膀胱炎、出血性膀胱炎、心律不整、心臟瓣膜疾病、心肌症、冠狀動脈疾病、白內障、中樞神經毒性、認知障礙、意識不清、結膜炎、便秘、咳嗽、抽搐、膀胱炎、深靜脈血栓形成、脫水、抑鬱、腹瀉、頭暈、口乾、皮膚乾燥、消化不良、呼氣困難、浮腫、電解質失衡、食道炎、疲勞、生育能力下降、發燒、脹氣、潮紅、胃反流、胃食道反流疾病、生殖器疼痛、粒細胞減少、男性乳房發育症、青光眼、脫髮、手足綜合症、頭痛、聽力損失、心臟衰竭、心悸、胃灼熱、血腫、出血性膀胱炎、肝中毒、高澱粉酶血症、高鈣血症、高氯血症、高血糖症、高鉀血症、高脂肪酶血症(hyperlipasemia)、高鎂血症、高鈉血症、高磷血症、色素沈著、高三酸甘油酯血症、高尿酸血症、低蛋白血症、低鈣血症、低氯血症、低血糖、低鉀血症、低鎂血症、低鈉血症、低磷血症、陽痿、感染、注射部位反應、失眠、缺鐵、瘙癢、關節疼痛、腎衰竭、白血球減少症、肝功能不全、記憶喪失、絕經、口腔潰瘍、黏膜炎、肌肉疼痛、肌痛、骨髓抑制、心肌炎、中性粒細胞減少性發熱、噁心、腎中毒、中性粒細胞減少症、流鼻血、麻痹、耳中毒、疼痛、掌蹠紅腫、全血細胞減少症、心包炎、周圍神經病變、咽炎、畏光、光敏性、肺炎、局限性肺炎、蛋白尿、肺栓塞、肺纖維化、肺中毒、皮疹、心跳加速、直腸出血、躁動、鼻炎、癲癇發作、呼吸急促、鼻竇炎、血小板減少症、耳鳴、尿路感染、陰道流血、陰道乾燥、眩暈、保水性、虛弱、體重減輕、體重增加及口乾症。一般而言,如果經由療法所達到之受試者益處勝過受試者因療法所經歷的不良事件,則毒性係可接受的。 免疫失調症
在一些實施方式中,本文描述之方法及組成物關於治療或預防與病理學免疫應答相關的疾病或失調症(諸如自體免疫病、過敏反應和/或炎性疾病)。在一些實施方式中,該疾病或失調症係炎性腸病(例如,克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)。
本文描述之方法可用以治療有需要的任何受試者。如本文中所使用,「有需要之受試者」包括患有與病理學免疫應答相關聯的疾病或失調症(例如,炎性腸病)的任何受試者,及具有增加獲得此疾病或失調症的可能性的任何受試者。
本文描述的組成物可(例如)用作預防或治療(部分或完全減少以下疾病的不利影響)自體免疫病,諸如慢性炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、穆-韋二氏綜合症、類風濕性關節炎、多發性硬化或橋本病(Hashimoto's disease);過敏疾病,諸如食物過敏、花粉熱或氣喘;傳染性疾病,諸如感染難辨梭菌;炎性疾病,諸如TNF介導的炎性疾病(例如,胃腸道的炎性疾病,諸如結腸袋炎,心血管發炎病症,諸如動脈粥樣硬化或發炎肺疾病,諸如慢性阻塞性肺疾病)之藥物組成物;用作用於抑制器官移植中的排斥或其中可能發生組織排斥的其他情況之藥物組成物;用作用於改善免疫功能的補充物、食物或飲料;或用作用於抑制免疫細胞的增殖或功能的試劑。
在一些實施方式中,本文提供之方法適用於治療炎症。在某些實施方式中,身體的任何組織及器官的炎症,包括肌肉骨骼炎症、血管炎症、神經炎症、消化系統炎症、眼部炎症、生殖系統炎症及其他炎症,如下文討論。
肌肉骨骼系統的免疫失調症包括(但不限於)那些影響骨骼關節(包括手、手腕、肘部、肩部、下巴、脊柱、頸部、臀部、膝蓋、踝部及足部的關節)的病症,及影響將肌肉連接至骨頭的組織(諸如肌腱)的病症。可用本文描述之方法及組成物治療的這類免疫失調症的實例包括(但不限於)關節炎(包括,例如,骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、強直性脊柱炎、急性及慢性感染性關節炎、與痛風及假性痛風相關聯的關節炎及幼年特發性關節炎)、肌腱炎、滑膜炎、肌鞘炎、黏液囊炎、纖維組織炎(纖維肌痛)、上髁炎、肌炎及骨炎(包括,例如,佩吉特氏病(Paget's disease)、恥骨炎及纖維囊性骨炎)。
眼部免疫失調症係指影響眼睛的任何結構(包括眼瞼)的免疫失調症。可用本文描述之方法及組成物治療的眼部免疫失調症的實例包括(但不限於)瞼緣炎、眼瞼皮膚松垂症、結膜炎、淚腺炎、角膜炎、乾燥性角膜結膜炎(乾眼症)、鞏膜炎、倒睫及眼色素層炎。
可用本文描述之方法及組成物治療的神經系統免疫失調症的實例包括(但不限於)腦炎、格林-巴里綜合症(Guillain-Barre syndrome)、腦膜炎、神經性肌強直、嗜睡症、多發性硬化、脊髓炎及神經分裂症。可用本文描述之方法及組成物治療的脈管系統或淋巴系統的炎症的實例包括(但不限於)關節硬化、關節炎、靜脈炎、血管炎及淋巴管炎。
可用本文描述之方法及組成物治療的消化系統免疫失調症的實例包括(但不限於)膽管炎、膽囊炎、腸炎、小腸結腸炎、胃炎、腸胃炎、炎性腸病、回腸炎及直腸炎。炎性腸病包括(例如)一組相關病症的某些本領域公認的形式。已知炎性腸病的幾種主要形式,這類失調症中最常見的為克羅恩氏病(區域性腸病,例如,非活性及活性形式)及潰瘍性結腸炎(例如,非活性及活性形式)。另外,炎性腸病包含大腸激燥綜合症、微觀結腸炎、淋巴細胞性-漿細胞性腸炎、乳糜瀉、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎及嗜酸性小腸結腸炎。IBD的其他不常見形式包括不確定性結腸炎、假膜性結腸炎(壞死性結腸炎)、缺血性炎性腸病、白塞氏病(Behcet’s disease)、肉狀瘤病、硬皮病、IBD相關發育不良、與發育不良相關的腫塊或病變及原發性硬化性膽管炎。
可用本文描述之方法及組成物治療的生殖系統免疫失調症的實例包括(但不限於)子宮頸炎、絨毛膜羊膜炎、子宮內膜炎、附睪炎、臍炎、卵巢炎、睪丸炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、尿道炎、陰道炎、外陰炎及外陰痛。
本文描述之方法及組成物可用以治療具有發炎成分的自體免疫病症。此病症包括(但不限於)全身性急性播散性禿頭症、白塞氏病、恰加斯病(Chagas' disease)、慢性疲勞綜合症、自主神經障礙、腦脊髓炎、強直性脊柱炎、再生障礙性貧血、化膿性汗腺炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎、乳糜瀉、克羅恩氏病、糖尿病1型、巨細胞動脈炎、古德帕斯雷綜合症、格雷夫病、格林-巴里綜合症、橋本病、亨諾-許蘭二氏紫斑症(Henoch-Schonlein purpura)、川崎病(Kawasaki's disease)、紅斑狼瘡、微觀結腸炎、微觀多動脈炎、混合結締組織病、穆-韋二氏綜合症(Muckle-Wells syndrome)、多發性硬化、重症肌無力、眼陣攣肌陣攣綜合症、視神經炎、奧爾德甲狀腺炎、天皰瘡、結節性多動脈炎、多肌痛、類風濕性關節炎、萊特爾氏綜合症(Reiter's syndrome)、休葛籣氏綜合症(Sjogren's syndrome)、顳動脈炎、韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、溫熱自體免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、萊姆病(Lyme disease)、局限性硬皮病、牛皮癬、肉狀瘤病、硬皮病、潰瘍性結腸炎及白斑病。
本文描述之方法及組成物可用以治療具有發炎成分的T細胞介導的超敏性疾病。此類病症包括(但不限於)接觸性超敏反應、接觸性皮炎(包括由於毒葛引起的接觸性皮炎)、蕁麻疹、皮膚過敏、呼吸道過敏(花粉熱、過敏性鼻炎、屋塵蟎過敏)及麩質敏感性腸病(乳糜瀉)。
可用本文所述之方法及組成物治療的其他免疫病症包括例如:闌尾炎、皮膚炎、皮肌炎、心內膜炎、纖維組織炎、齒齦炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳房炎、心肌炎、腎炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、腎盂腎炎及口炎、移植排斥(涉及器官,諸如腎臟、肝臟、心臟、肺、胰臟(例如胰島細胞)、骨髓、角膜、小腸、皮膚同種異體移植物、皮膚同種移植物及心瓣膜異種移植物;血清病及移植物抗宿主疾病)、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫症候群、塞紮萊綜合症(Sexary's syndrome)、先天性腎上腺增生、非化膿性甲狀腺炎、高鈣血症相關癌症、天皰瘡、大皰性皰疹樣皮膚炎、嚴重多形性紅斑、剝脫性皮膚炎、皮脂漏性皮膚炎、季節性或常年性過敏性鼻炎、支氣管氣喘、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、藥物超敏反應、過敏性結膜炎、角膜炎、眼帶狀皰疹、虹膜炎及虹膜睫狀體炎、脈絡膜視網膜炎、視神經炎、症狀性類肉瘤病、暴發性或散播性肺結核化學療法、成人特發性血小板減少性紫癜、成人繼發性血小板減少、後天性(自體免疫)溶血性貧血、成人白血病及淋巴瘤、兒童急性白血病、局限性腸炎、自體免疫血管炎、多發性硬化、慢性阻塞性肺病、實體器官移植排斥、敗血症。較佳的治療包括以下的治療:移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、多發性硬化、1型糖尿病、氣喘、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、慢性阻塞性肺疾病及伴隨炎症的感染病症(例如,敗血症)。 代謝失調症
本文描述之方法及組成物可用以治療代謝失調症及代謝綜合症。此類病症包括(但不限於)II型糖尿病、腦病、泰薩二氏病(Tay-Sachs disease)、克拉伯病(Krabbe disease)、半乳糖血症、苯丙酮酸尿症(PKU)及楓糖漿尿病。因此,在某些實施方式中,本文提供治療代謝疾病之方法,該等方法包括向受試者投與本文提供的組成物。在某些實施方式中,該代謝疾病係II型糖尿病、腦病、泰薩二氏病、克拉伯病、半乳糖血症、苯丙酮酸尿症(PKU)或楓糖漿尿病。 癌症
在一些實施方式中,本文所述之方法及組成物關於癌症治療。在一些實施方式中,任何癌症可使用本文描述之方法治療。可藉由本文描述之方法及組成物治療的癌症的實例包括(但不限於)來自以下的癌細胞:膀胱、血液、骨頭、骨髓、腦、乳房、結腸、食道、胃腸、牙齦、頭、腎、肝、肺、鼻咽、頸、卵巢、前列腺、皮膚、胃、睪丸、舌頭或子宮。另外,該癌症可特定地是下列組織學類型,但其不限於該等類型:贅瘤,惡性;癌;癌,未分化;巨大及梭細胞癌;小細胞癌;乳頭狀癌;鱗狀細胞癌;淋巴上皮癌;基底細胞癌(basal cell carcinoma);毛髮基質(pilomatrix)癌;移行細胞癌;乳頭狀移行細胞癌;腺癌;胃泌素瘤,惡性;膽管癌;肝細胞癌;肝細胞癌合併膽管癌;小梁腺癌;腺樣囊性癌;腺瘤息肉的腺癌;腺癌,家族性結腸息肉;實體癌;類癌瘤,惡性;細支氣管肺泡(branchiolo-alveolar)腺癌;乳頭狀腺癌;嫌色細胞癌;嗜酸性細胞癌;嗜酸性腺癌;嗜鹼性粒細胞癌;透明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾泡性腺癌;乳頭狀及濾泡性腺癌;非包膜性硬化性癌;腎上腺皮質癌;子宮內膜樣癌;皮膚附器癌;頂漿(apocrine)腺癌;皮脂腺癌;耵聹(ceruminous)腺癌;黏液表皮樣癌;囊腺癌;乳頭狀囊腺癌;乳頭狀漿液性囊腺癌;黏液性囊腺癌;黏液性腺癌;戒環細胞癌;浸潤性管狀癌;髓樣癌;小葉癌;發炎癌;佩吉特氏病,乳房;腺泡細胞癌;腺鱗癌;腺癌與鱗狀轉移瘤(adenocarcinoma w/squamous metaplasia);胸腺瘤,惡性;卵巢間質瘤,惡性;卵泡膜細胞瘤(thecoma),惡性;粒層細胞瘤,惡性;及成釉細胞瘤,惡性;賽特利氏(sertoli)細胞癌;睪丸間質細胞(leydig cell)瘤,惡性;脂質細胞瘤,惡性;副神經節瘤,惡性;乳房外副神經節瘤,惡性;嗜鉻細胞瘤;血管球肉瘤(glomangiosarcoma);惡性黑色素瘤;無色素性黑色素瘤;淺表擴散黑色素瘤;巨大色素痣中的惡性黑色素瘤;上皮樣細胞黑色素瘤;藍痣,惡性;肉瘤;纖維肉瘤;纖維組織細胞瘤,惡性;黏液肉瘤;脂肉瘤(liposarcoma);平滑肌肉瘤;橫紋肌肉瘤;胚胎性橫紋肌肉瘤;肺泡橫紋肌肉瘤;基質肉瘤;混合瘤,惡性;苗勒氏混合瘤(mullerian mixed tumor);腎母細胞瘤;肝母細胞瘤;癌肉瘤;間質瘤,惡性;布倫納瘤(brenner tumor),惡性;葉狀瘤,惡性;滑膜肉瘤;間皮瘤,惡性;無性細胞瘤;胚胎癌;畸胎瘤,惡性;卵巢甲狀腺瘤,惡性;絨毛膜癌;中腎瘤,惡性;血管肉瘤;血管內皮瘤,惡性;卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma);血管外皮細胞瘤,惡性;淋巴管肉瘤;骨肉瘤;近皮質骨肉瘤;軟骨肉瘤;軟骨胚細胞瘤,惡性;間葉細胞軟骨肉瘤;骨巨細胞瘤;尤因肉瘤(ewing's sarcoma);齒源性腫瘤,惡性;釉質母細胞齒源性瘤;釉質母細胞瘤,惡性;釉質母細胞纖維肉瘤;松果體瘤,惡性;脊索瘤;神經膠質瘤,惡性;室管膜瘤;星形細胞瘤;原漿性星形細胞瘤;纖維性星形細胞瘤;星形母細胞瘤;膠質母細胞瘤;少突神經膠質瘤;少突膠質母細胞瘤;原始神經外胚葉腫瘤;小腦肉瘤;節細胞母細胞瘤;神經母細胞瘤;視網膜母細胞瘤;嗅神經源性腫瘤;腦膜瘤,惡性;神經纖維肉瘤;神經鞘瘤,惡性;顆粒細胞瘤,惡性;惡性淋巴瘤;霍奇金病(Hodgkin’s Disease);何杰金氏淋巴瘤;副肉芽腫;小淋巴細胞性惡性淋巴瘤;彌漫性大細胞惡性淋巴瘤;濾泡型惡性淋巴瘤;蕈樣真菌病;其他指定非何杰金氏淋巴瘤;惡性組織細胞增生症;多發性骨髓瘤;肥大細胞肉瘤;免疫增殖性小腸病;白血病;淋巴樣白血病;漿細胞白血病;紅白血病;淋巴肉瘤細胞白血病;髓樣白血病;嗜鹼性白血病;嗜酸性粒細胞白血病;單核細胞白血病;肥大細胞白血病;巨核細胞性白血病;髓樣肉瘤;及毛細胞白血病。
在一些實施方式中,癌症包括乳癌(例如三陰性乳癌)。
在一些實施方式中,癌症包括結腸直腸癌(例如,微衛星穩定(MSS)結腸直腸癌)。
在一些實施方式中,癌症包括腎細胞癌。
在一些實施方式中,癌症包括肺癌(例如,非小細胞肺癌)。
在一些實施方式中,癌症包括膀胱癌。
在一些實施方式中,癌症包括胃食管癌。
在一些實施方式中,本文提供之方法及組成物關於白血病的治療。術語「白血病」在廣義上意指造血器官/系統的進展性、惡性疾病且其特徵通常在於白血球及其先質在血液及骨髓中的異常增殖及發育。白血病疾病的非限制性實例包含急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、非白血性白血病、白血球增多性白血病、嗜鹼粒細胞白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚細胞性白血病、嗜酸性粒細胞性白血病、格羅斯氏白血病、裡德爾細胞白血病、希林氏白血病、幹細胞白血病、亞白血病性白血病、未分化細胞白血病、毛細胞白血病、成血細胞性白血病(hemoblastic leukemia)、成血細胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核細胞性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞性白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓細胞性白血病、骨髓性粒細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、內格利白血病、漿細胞白血病、漿細胞性白血病及前骨髓細胞性白血病。
在一些實施方式中,本文提供之方法及組成物關於癌治療。術語「癌」係指上皮細胞的惡性生長,該等上皮細胞往往浸潤環繞組織和/或抑制生理學及非生理學細胞死亡信號並產生轉移。癌的非限制性示例性類型包含腺泡癌、腺泡樣癌、腺囊樣癌、腺樣囊性癌、腺癌(carcinoma adenomatosum)、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、基底細胞樣癌、基底鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠狀癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、導管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、腦狀癌(encephaloid carcinoma)、表皮樣癌、腺樣上皮細胞癌、外植癌、潰瘍性癌、纖維癌、膠樣癌(gelatiniform carcinoma、gelatinous carcinoma)、巨大細胞癌(giant cell carcinoma)、印戒細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭形細胞癌、髓狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌(string carcinoma)、血管擴張性癌(carcinoma telangiectaticum)、毛細管擴張性癌(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、塊狀癌、結節性皮癌、疣狀癌、絨毛狀癌、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒層細胞癌、基底細胞癌、血樣癌、肝細胞癌、許特耳細胞癌、玻質狀癌、腎上腺樣癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克羅姆佩柯赫爾氏腫瘤、庫爾契茨基氏細胞癌、大細胞癌、扁豆狀癌(lenticular carcinoma、carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌、淋巴上皮癌、髓樣癌、髓質癌、黑色素癌、軟癌、黏蛋白性腺癌、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏液癌(carcinoma mucosum、mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥狀細胞癌、骨化性癌、骨質癌、乳頭狀癌、門靜脈周癌、未侵襲癌、棘細胞癌、糜爛性癌、腎臟的腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德氏癌、硬癌(scirrhous carcinoma)及陰囊癌。
在一些實施方式中,本文提供之方法及組成物關於肉瘤的治療。術語「肉瘤」通常是指諸如胚胎結締組織等物質組成的腫瘤且通常由包埋於原纖維、異質或均質物質中的緊密堆積細胞構成。肉瘤包含(但不限於)軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纖維細胞性肉瘤、巨細胞肉瘤、艾伯內西氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、釉質母細胞肉瘤、葡萄形肉瘤、綠色肉瘤、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤肉瘤、粒細胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特發性多發性色素沈著出血性肉瘤、B細胞免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞免疫母細胞肉瘤、晏森氏(Jensen's)肉瘤、卡波西氏肉瘤、庫弗氏細胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨周肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤及毛細血管擴張性肉瘤。
可使用本文描述之方法及組成物治療的另外的示例性腫瘤包括霍奇金病(Hodgkin’s Disease)、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、小細胞肺腫瘤、原發性腦腫瘤、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、癌前皮膚病變、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、宮頸癌、子宮內膜癌、漿細胞瘤、結腸直腸癌、直腸癌及腎上腺皮質癌。
在一些實施方式中,所治療的癌係黑色素瘤。術語「黑色素瘤」意指源自皮膚及其他器官的黑色素細胞系統的腫瘤。黑色素瘤的非限制性實例係哈-巴二氏黑色素瘤、幼年型黑色素瘤、惡性小痣性痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克勞德曼氏黑色素瘤、S91黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤及淺表擴展性黑色素瘤。
可使用本文描述之方法及組成物治療的腫瘤的特定類別包括淋巴球增生性疾病、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、結腸癌、胰癌、甲狀腺癌、頭頸癌、中樞神經系統的癌症、外周神經系統的癌症、皮膚癌、腎癌、及所有上文的轉移。特定類型的腫瘤包含肝細胞癌、肝細胞瘤、肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、食管癌、甲狀腺癌、惡性神經節瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌內皮肉瘤、侵襲性導管癌、乳頭狀腺癌、黑色素瘤、肺鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌(充分分化、中等分化、分化不良或未分化)、支氣管肺泡癌、腎細胞癌、腎上腺樣瘤、腎上腺樣腺癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯氏腫瘤、睪丸腫瘤、肺癌(包含小細胞肺癌、非小細胞肺癌及大細胞肺癌)、膀胱癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、血液系統惡性腫瘤(包含所有類型的白血病及淋巴瘤,包含:急性髓性白血病、急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、肥大細胞白血病、多發性骨髓瘤、髓樣淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結腸直腸癌及直腸癌。
某些實施方式中所治療的癌症還包含癌症前期病灶,例如光化性角化病(日光性角化病)、莫耳痣(發育異常痣)、光化性唇炎(農夫唇)、皮角、巴瑞特氏食管症(Barrett's esophagus)、萎縮性胃炎、先天性角化不良、缺鐵性咽下困難、扁平苔蘚、口腔黏膜下纖維化、光化性(日光性)彈性組織變性及子宮頸發育不良。
一些實施方式中所治療的癌症包含非癌性或良性腫瘤,例如內胚層、外胚層或間質起源的腫瘤,包含(但不限於)膽管瘤、結腸息肉、腺瘤、乳頭瘤、囊腺瘤、肝細胞腺瘤、葡萄胎、腎小管腺瘤、鱗狀細胞乳頭瘤、胃息肉、血管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤、纖維瘤、淋巴管瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、星形細胞瘤、痣、腦膜瘤及神經節瘤。 其他疾病及失調症
在一些實施方式中,本文描述之方法及組成物關於非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治療。
在一些實施方式中,本文描述之方法及組成物關於肝疾病的治療。此疾病包括(但不限於)阿拉吉爾綜合症(Alagille Syndrome)、酒精相關肝病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自體免疫性肝炎、良性肝腫瘤、膽管閉鎖、肝硬化、半乳糖血症、捷倍耳氏症候群、血色素沈著病、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、肝性腦病、妊娠期肝內膽汁淤積症(ICP)、溶酶體酸脂肪酶缺乏症(LAL-D)、肝囊腫、肝癌、新生兒黃疸、非酒精性脂肪肝病、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、雷氏綜合症(Reye Syndrome)、I型糖原貯積病及威爾森病(Wilson Disease)。
本文描述之方法及組成物可用以治療神經退化性及神經性疾病。在某些實施方式中,神經退化性和/或神經性疾病係帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、普里昂疾病、杭丁頓症(Huntington’s disease)、運動神經元疾病(MND)、脊髓小腦共濟失調、脊髓性肌萎縮症、肌張力障礙、特發性顱內高壓、癲癇、神經系統疾病、中樞神經系統疾病、運動障礙、多發性硬化、腦病、周圍神經病變或術後認知功能障礙。 菌群失調
近年來,越來越清楚的是,腸道微生物組(也稱為「腸道微生物群」)可藉由微生物對宿主的免疫細胞和其它細胞的活性以及影響(局部和/或遠端)對個體健康產生顯著影響(Walker, WA, Dysbiosis[菌群失調]. The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology[胃腸道病理生理學中的微生物.] 第二十五章. 2017;Weiss和Thierry, Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis[腸道菌群失調的機制和後果]. Cellular and Molecular Life Sciences[細胞與分子生命科學]. (2017) 74(16):2959-2977. Zurich Open Repository and Archive[蘇黎世開放存儲庫和檔案館], doi: https://doi.org/10.1007/s00018-017-2509-x))。
健康的宿主腸道微生物組穩態有時被稱為「生態平衡」或「正常微生物」,而宿主微生物組的組成和/或其多樣性的有害變化可能導致微生物組的不健康失衡,或「菌群失調」(Hooks和O'Malley. Dysbiosis and its discontents[菌群失調及其不滿]. American Society for Microbiology[美國微生物學會]. 2017年10月. 第8卷. 第5期. mBio 8:e01492-17. https://doi.org/10.1128/mBio.01492-17)。當微生物組穩態喪失或減弱時,可能會發生菌群失調以及相關的局部或遠端宿主發炎或免疫效應,從而導致:對病原體的敏感性增加;宿主細菌代謝活性改變;誘導宿主促炎活性和/或降低宿主抗炎活性。此類效應部分地由宿主免疫細胞(例如,T細胞、樹突細胞、肥大細胞、NK細胞、腸上皮淋巴細胞(IEC)、巨噬細胞和吞噬細胞)和細胞介素,以及由此類細胞和其它宿主細胞釋放的其他物質之間的相互作用介導。
菌群失調可能發生在胃腸道內(「胃腸道菌群失調」或「腸道菌群失調」),或者可能發生在胃腸道內腔外(「遠端菌群失調」)。胃腸菌群失調通常與腸上皮屏障完整性降低、緊密連接完整性降低和腸通透性增加有關。Citi, S.  Intestinal Barriers protect against disease[腸屏障可預防疾病], Science[科學] 359:1098-99 (2018); Srinivasan 等人., TEER measurement techniques for in vitro barrier model systems[用於體外屏障模型系統的TEER測量技術]. J. Lab. Autom.[實驗室自動化雜誌] 20:107-126 (2015)。胃腸道菌群失調可以在胃腸道內外產生生理和免疫作用。
菌群失調的存在已與多種疾病和病症相關,包括:感染、癌症、自體免疫失調症(例如全身性紅斑狼瘡(SLE))或炎性失調症(例如功能性胃腸道疾病,例如炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、神經炎性疾病(例如多發性硬化症)、移植失調症(例如移植物抗宿主病)、脂肪肝疾病、I型糖尿病、類風濕性關節炎、乾燥綜合症、乳糜瀉、囊性纖維化,慢性阻塞性肺病(COPD)以及其他與免疫功能障礙相關的疾病和病症。Lynch等人, The Human Microbiome in Health and Disease[健康與疾病中的人類微生物組], N. Engl. J. Med. 375:2369-79 (2016),Carding等人, Dysbiosis of the gut microbiota in disease [疾病中腸道微生物的菌群失調]. Microb. Ecol. Health Dis.[微生物生態與健康疾病] (2015); 26: 10: 3402/mehd.v26.2619; Levy等人, Dysbiosis and the Immune System [菌群失調和免疫系統], Nature Reviews Immunology [自然評論免疫學] 17:219 (2017年4月)。
本文所公開的示例性藥物組成物可以藉由修飾存在於菌群失調部位的免疫活性來治療菌群失調及其影響。如本文所述,此類組成物可藉由對宿主免疫細胞的作用(導致例如抗炎細胞介素的分泌增加和/或促炎細胞介素的分泌減少,從而減輕受試接受者的炎症)或藉由代謝產物生產的變化來修飾菌群失調。
本文公開的可用於治療與菌群失調相關的失調症的示例性藥物組成物包含一種或多種類型的免疫調節細菌(例如抗炎細菌)和/或由此類細菌產生的MP。這樣的組成物能夠影響接受者宿主在胃腸道中的免疫功能,和/或在受試者胃腸道外的遠端部位產生全身性效應。
本文公開的可用於治療與菌群失調相關的失調症的示例性藥物組成物包含單一細菌物種(例如,單一菌株)的免疫調節細菌(例如,抗炎細菌)的群體和/或由此類細菌產生的MP。這樣的組成物能夠影響接受者宿主在胃腸道中的免疫功能,和/或在受試者胃腸道外的遠端部位產生全身性效應。
在一個實施方式中,將包含經分離的免疫調節細菌(例如抗炎細菌細胞)群體或由此類細菌產生的MP之藥物組成物以有效治療哺乳動物接受者的菌群失調和其一種或多種影響的量投與(例如口服)給該接受者。該菌群失調可以是胃腸道菌群失調或遠端菌群失調。
在另一個實施方式中,本發明之藥物組成物可以治療胃腸道菌群失調及其對宿主免疫細胞的一種或多種影響,導致抗炎細胞介素的分泌增加和/或促炎細胞介素的分泌減少,從而減輕受試接受者的炎症。
在另一個實施方式中,藥物組成物可以藉由以下來治療胃腸道菌群失調及其一種或多種影響:經由細胞和細胞介素調節來調節接受者的免疫應答,以藉由增加腸上皮屏障的完整性來降低腸道通透性。
在另一個實施方式中,藥物組成物可以藉由以下來治療遠端菌群失調及其一種或多種影響:經由調節宿主免疫細胞來調節菌群失調部位的接受者免疫應答。
其他示例性藥物組成物可用於治療與菌群失調有關的失調症,該等組成物包含一種或多種類型的細菌或MP,該等細菌或MP能夠改變接受者中的宿主免疫細胞亞群(例如T細胞、免疫淋巴樣細胞、樹突細胞、NK細胞和其他免疫細胞的亞群)相對比例或其功能。
其他示例性藥物組成物可用於治療與菌群失調有關的失調症,該等組成物包含單一細菌物種(例如,單一菌株)的免疫調節細菌或MP的群體,其能夠改變接受者中免疫細胞亞群(例如T細胞亞群、免疫淋巴樣細胞、NK細胞和其他免疫細胞)的相對比例或其功能。
在一個實施方式中,本發明提供了藉由以下來治療胃腸道菌群失調及其一種或多種影響之方法:向有需要之受試者口服投與藥物組成物,該藥物組成物改變存在於菌群失調部位的微生物組群體。藥物組成物可以包含一種或多種類型的免疫調節細菌或MP或者單一細菌物種(例如,單一菌株)的免疫調節細菌或MP的群體。
在一個實施方式中,本發明提供了藉由以下來治療遠端菌群失調及其一種或多種影響之方法:向有需要之受試者口服投與藥物組成物,該藥物組成物改變受試者的胃腸道外的免疫應答。藥物組成物可以包含一種或多種類型的免疫調節細菌或MP或者單一細菌物種(例如,單一菌株)的免疫調節細菌或MP的群體。
在示例性實施方式中,可用於治療與菌群失調有關的失調症之藥物組成物刺激宿主免疫細胞分泌一種或多種抗炎細胞介素。抗炎細胞介素包括但不限於IL-10、IL-13、IL-9、IL-4、IL-5、TGFβ及其組合。在其他示例性實施方式中,可用於治療與菌群失調有關的失調症之藥物組成物減少(例如抑制)宿主免疫細胞分泌一種或多種促炎細胞介素。促炎細胞介素包括但不限於IFNγ、IL-12p70、IL-1α、IL-6、IL-8、MCP1、MIP1α、MIP1β、TNFα及其組合。其他示例性細胞介素係本領域已知的並且在本文中描述。
另一方面,本發明提供了在有需要之受試者中治療或預防與菌群失調有關的失調症之方法,該方法包括向受試者投與(例如口服投與)益生菌食品或醫療食品形式的治療組成物,該治療組成物包含的細菌或MP的數量足以改變菌群失調部位的微生物組,從而治療與菌群失調有關的失調症。
在另一個實施方式中,益生菌食品或醫療食品形式的本發明的治療組成物可用於預防或延遲處於發展為菌群失調風險之受試者中菌群失調的發作。 製造增強的細菌之方法
在某些方面中,本文提供製造用於產生本文描述的MP的工程改造的細菌之方法。在一些實施方式中,該等工程改造細菌經修飾以增強某些所需性質。例如,在一些實施方式中,對工程改造的細菌進行修飾以增強MP的免疫調節作用和/或治療作用(例如,單獨或與另一種治療劑組合),以降低毒性和/或改善細菌和/或細菌和/或MP製造(例如更高的耐氧性,更高的抗凍融性,更短的產生時間)。工程改造的細菌可使用本領域中已知的任何技術產生,包括(但不限於)定點誘變、轉座子誘變、敲除、敲入、聚合酶鏈反應誘變、化學誘變、紫外線誘變、轉形(化學或藉由電穿孔)、噬菌體轉導、定向演化、CRISPR/Cas9或其任何組合。
在本文提供之方法的一些實施方式中,細菌藉由定向演化進行修飾。在一些實施方式中,該定向演化包含將細菌暴露於環境條件並選擇在環境條件下具有經改善的存活和/或生長之細菌。在一些實施方式中,該方法包括使用識別增強的細菌的分析篩選誘變細菌。在一些實施方式中,該方法還包括誘變細菌(例如,藉由暴露於化學誘變劑和/或UV輻射),或將它們暴露於治療劑(例如抗生素),接著進行分析以檢測具有所需表型的細菌(例如,活體內分析、離體分析或活體外分析)。實例 實例 1 :從細菌製備和純化膜以產生膜製劑( MP
使用熟悉該項技術者已知之方法(Thein等人, 2010; Sandrini等人, 2014)從細菌培養物純化總膜製劑(MP)。
例如,MP係根據Thein等人, 2010改適之方法純化的。細菌培養物在室溫或4°C下以10,000-15,500 x g離心10-15分鐘。丟棄上清液,並將細胞沈澱物在-80°C冷凍。將細胞沈澱物在冰上解凍,並重懸於補充有1 mg/mL DNA酶I的100 mM Tris-HCl(pH 7.5)中。然後在製造商建議的條件下使用Emulsiflex C-3(奧維斯丁公司(Avestin, Inc.))裂解細胞。藉由在4°C下以10,000 x g離心15分鐘來沈澱碎片和未裂解的細胞。然後將上清液在4°C下以120,000 x g離心1小時。將沈澱物重懸於冰冷的pH 11的100 mM碳酸鈉中,在4°C下攪拌孵育1小時,然後在4°C下以120,000 x g離心1小時。將沈澱重懸於pH 7.5的100 mM Tris-HCl中,在4°C下以120,000 x g再離心20分鐘,然後重懸於0.1 M Tris-HCl(pH 7.5)中或於PBS中。樣本儲存在-20°C。
可替代地,MP係根據Sandrini等人, 2014改適之方法獲得的。之後,將細菌培養物在室溫或4°C下以10,000-15,500 x g離心10-15分鐘,將細胞沈澱物在-80°C冷凍,並丟棄上清液。然後,將細胞沈澱物在冰上解凍,並重懸於10 mM Tris-HCl(pH 8.0)、補充有0.1 mg/mL溶菌酶的1 mM EDTA中。然後將樣本在室溫或37°C下混合孵育30分鐘。在一個視需要的步驟中,將樣本在-80°C下重新冷凍,然後再次在冰上解凍。添加DNA酶I至終濃度為1.6 mg/mL,並添加MgCl2至終濃度為100 mM。使用QSonica Q500超音波儀以30秒開啟和30秒關閉的7個循環對樣本進行超音波處理。藉由在4°C下以10,000 x g離心15分鐘來沈澱碎片和未裂解的細胞。然後將上清液在4°C下以110,000 x g離心15分鐘。將沈澱重懸於10 mM Tris-HCl(pH 8.0)、2% 曲通X-100中,並在室溫下混合孵育30-60分鐘。將樣本在4°C下以110,000 x g離心15分鐘。將沈澱物重懸於PBS中並儲存在-20°C。實例 2 :標記細菌的 MP
為了跟蹤它們在體內的生物分佈並在體外以各種製劑和用哺乳動物細胞進行的測定中對其進行定量和定位,可以標記MP。例如,MP可以是放射性標記的、與染料一起孵育、螢光標記的、發光標記的或用包含金屬和金屬同位素的軛合物標記的。
例如,MP與軛合至官能基(如NHS-酯、點擊化學基團、鏈黴親和素或生物素)的染料一起孵育。反應可以在多種溫度下進行數分鐘或數小時,並且可以進行或不進行攪拌或旋轉。然後可以根據方案藉由添加試劑(例如牛血清白蛋白或類似試劑)來終止反應,並藉由超速離心、過濾、離心過濾、柱親和純化或透析除去游離或未結合的染料分子。可以採用包含洗滌緩衝液和渦旋或攪拌的另外洗滌步驟以確保完全去除游離染料分子,例如在Su Chul Jang等人, Small.11, 第4期, 456-461(2017)中所述。
藉由共聚焦顯微鏡、奈米顆粒跟蹤分析、流式細胞儀、螢光激活細胞分選(FAC)或螢光成像系統(例如Odyssey CLx,(LICOR)),在細胞或器官中,或在體外和/或離體樣本中檢測螢光標記的MP。另外,使用諸如IVIS光譜CT(珀金埃爾默公司)或波爾成像儀(Pearl Imager)(LICOR公司)的儀器在整個動物和/或解剖的器官和組織中檢測螢光標記的MP,如在H-I. Choi,等人.Experimental & Molecular Medicine[實驗與分子醫學].49: e330 (2017)中。
也可以使用上述方案用含有金屬和金屬同位素的軛合物標記MP。可以將金屬軛合的MP體內投與給動物和收穫自器官並進行離體分析的細胞,或來源於動物、人類的細胞,或在體外用金屬標記的MP處理的永生化的細胞生命以及隨後用金屬軛合的抗體標記並使用飛行時間流式細胞分析技術(CyTOF)儀器(例如Helios CyTOF(富魯達公司(Fluidigm)))進行表型分析或使用成像質量細胞術儀器(例如Hyperion成像系統(富魯達公司))進行成像和分析的細胞。另外,MP可以用放射性同位素標記以跟蹤MP的生物分佈(參見,例如,Miller等人, Nanoscale[奈米尺度].2014年5月7日; 6(9):4928-35)。實例 3 :利用透射電子顯微術觀測細菌產生 MP 及經純化的細菌 MP
在細菌產生MP或經純化的細菌MP時使用透射電子顯微鏡術(TEM)來對其進行觀測(S. Bin Park等人 PLoS ONE[公共科學圖書館·綜合]. 6(3):e17629 (2011))。MP製備自如實例1中描述的細菌分批培養物。將MP載入於300-或400-目-尺寸碳塗覆銅網(電子顯微科學公司(Electron Microscopy Sciences),美國)上歷時2分鐘並用去離子水清洗。MP使用2%(w/v)乙酸鈾醯負染色20秒至1分鐘。銅網用無菌水清洗並乾燥。圖像使用透射電子顯微鏡以100至120 kV加速電壓獲取。經染色的MP在直徑20 nm-600 nm之間出現且為電子緻密的。對各網篩選10至50個視野。實例 4 :圖譜分析 MP 組成及內容物
MP可藉由包括(但不限於)以下的各種方法中的任一者來表徵:NanoSight表徵、SDS-PAGE凝膠電泳、西方墨點法、ELISA、液相層析-質譜法及質譜、動態光散射、脂質水平、總蛋白、脂質與蛋白質比、核酸分析及ζ電位。MP NanoSight 表徵
奈米顆粒跟蹤分析(NTA)用以表徵經純化的細菌MP的粒度分佈。於NanoSight機器(瑪律文儀器公司(Malvern Instruments))上運行經純化的MP製劑以評估MP尺寸及濃度。SDS-PAGE 凝膠電泳
為識別經純化的MP的蛋白質組分(實例1),將樣本於Bolt Bis-Tris Plus 4%-12%凝膠(賽默飛世爾科技公司(Thermo-Fisher Scientific))上使用標準技術運行。將樣本於1x SDS樣本緩衝液中煮沸10分鐘,冷卻至4°C,及然後在16,000 x g下離心1分鐘。然後,將樣本於SDS-PAGE凝膠上運行並使用幾種標準技術(例如,銀染色、考馬斯藍、凝膠代碼藍)中的任何一者進行染色以使條帶視覺化。西方墨點法分析
為識別及定量經純化的MP的特定蛋白質組分,MP蛋白藉由如上文描述的SDS-PAGE分離及經受西方墨點法分析(Cvjetkovic等人,Sci. Rep. [科學報告]6 , 36338 (2016))並經由ELISA定量。液相層析法 - 質譜法( LC-MS/MS )及質譜法( MS
存在於MP中的蛋白質藉由質譜法技術識別及定量。另外,代謝內容物使用液體層析法與質譜法的組合進行確定。存在測定各種樣本的代謝內容物且為熟悉該項技術者已知的各種技術,該等技術涉及溶劑萃取、層析分離及耦合至質量測定的各種電離技術(Roberts等人,2012 Targeted Metabolomics.[靶向代謝組學]Curr Protoc Mol Biol.[當代分子生物學方案] 30: 1-24;Dettmer等人 2007, Mass spectrometry-based metabolomics.[基於質譜的代謝組學]Mass Spectrom Rev.[質譜綜述] 26(1):51-78)。作為一項非限制性實例,LC-MS系統包括與1100系列泵(安捷倫公司(Agilent))及HTS PAL自動進樣器(Leap科技公司(Leap Technologies))組合的4000 QTRAP三重四級桿質譜儀(AB SCIEX)。培養基樣本或其他複雜代謝混合物(約10 µL)係使用九體積的含有穩定的同位素標記內標物(纈胺酸-d8,Isotec;及苯丙胺酸-d8,劍橋同位素實驗室(Cambridge Isotope Laboratories))的74.9 : 24.9 : 0.2(v/v/v)乙腈/甲醇/甲酸進行萃取。標準物可取決於受關注的代謝物進行調整或修飾。樣本係經離心(10分鐘,9,000 g,4°C),及上清液(10 µL)係藉由將溶液注射於HILIC管柱(150 × 2.1 mm, 3 µm粒度)上而呈遞至LCMS。管柱藉由使5%流動相[10 mM甲酸銨,0.1%甲酸於水中]以250 uL/分鐘的速率流動1分鐘,接著線性梯度歷時10分鐘至40%流動相的溶液[具有0.1%甲酸的乙腈]進行溶離。將離子噴霧電壓設定至4.5 kV及源溫度係450°C。
數據係使用市售軟體(諸如來自AB SCIEX的Multiquant 1.2)進行分析以用於質譜峰積分。受關注的峰應手動控制並與標準進行比較來證實該峰的同一性。用適當的標準物進行定量以確定在細菌調節(bacterial conditioning)後及在腫瘤細胞生長後,初始培養基中存在的代謝物的量。動態光散射( DLS
DLS量測(包括不同尺寸的顆粒在不同MP製劑中的分佈)係使用儀器諸如DynaPro NanoStar (懷雅特技術公司(Wyatt Technology))及Zetasizer Nano ZS (瑪律文儀器公司(Malvern Instruments))進行。脂質水平
脂質水平係使用FM4-64(生命科技公司(Life Technologies)),藉由類似於那些由A.J. McBroom等人,J Bacteriol[ 細菌學雜誌 ] 188:5385-5392.及A. Frias等人,Microb Ecol. [微生物生態學] 59:476-486 (2010)描述者之方法進行定量。樣本係用FM4-64培養(3.3 µg/mL於PBS中,在37°C下在黑暗中培養10分鐘)。在515 nm下激發後,在635 nm下的發射係使用Spectramax M5平板閱讀器(分子儀器公司(Molecular Devices))量測。絕對濃度係藉由將未知樣本與已知濃度的標準物(諸如棕櫚醯油酸磷脂醯甘油(POPG)囊泡)進行比較而測定。總蛋白質
蛋白質水平係藉由標準分析(諸如布拉德福德(Bradford)及BCA分析)定量。該等布拉德福德分析係使用Quick Start布拉德福德1x染料試劑(伯樂公司(Bio-Rad)),根據製造商的方案運行。BCA分析係使用Pierce BCA蛋白質分析套組(賽默飛世爾科技公司(Thermo-Fisher Scientific))運行。絕對濃度係藉由與產生自已知濃度的BSA的標準曲線進行比較而測定。脂質 : 蛋白質比率
脂質 : 蛋白質比率係藉由脂質濃度除以蛋白質濃度產生。相較於各製劑中的游離蛋白質,這類提供囊泡的純度的量度。核酸分析
核酸萃取自MP並使用Qubit螢光計定量。粒度分佈係使用生物分析儀評估並將材料定序。ζ 電位
不同製劑的ζ電位係使用諸如Zetasizer ZS (瑪律文儀器公司)的儀器量測。實例 5 :活體外篩選用於增強活化樹突細胞的 MP
霍亂弧菌MP藉由上皮細胞間接活化樹突細胞的能力係霍亂弧菌EV刺激哺乳動物宿主中的免疫應答的一種非限制性機制(D. Chatterjee, K. Chadhuri.J Biol Chem. [生物化學雜誌] 288(6):4299-309 (2013))。由於此MP活性很可能與活體內刺激促炎症級聯反應的其他細菌共用,因此本文揭露分析細菌MP活化DC的活體外方法。簡而言之,PBMC係藉由梯度離心使用淋巴細胞分離劑(奈科明公司(Nycomed),奧斯陸,挪威)分離自來自CM的肝素化靜脈血或使用基於磁珠的人血樹突細胞分離套組(美天旎生物技術公司(Miltenyi Biotech),坎布裡奇,麻塞諸塞州)分離自小鼠脾臟或骨髓。使用抗人類CD14 mAb,單核細胞係藉由Moflo純化並在cRPMI中以5e5個細胞/ml的細胞密度於96孔板(科斯塔公司(Costar Corp))中在37°C下培養7天。就樹突細胞的成熟而言,培養物以0.2 ng/mL IL-4及1000 U/ml GM-CSF在37°C下刺激一週。可替代地,成熟係藉由單獨用重組GM-CSF培養一週達到。小鼠DC可使用珠富集直接獲取自脾臟或分化自造血幹細胞。簡而言之,骨髓獲得自小鼠的股骨。回收細胞並裂解紅血球。幹細胞係在細胞培養基中與20 ng/ml小鼠GMCSF一起培養4天。添加含有20 ng/ml小鼠GM-CSF的另外培養基。在第6天,將培養基及非黏附細胞移除並用含有20 ng/ml GMCSF的新鮮細胞培養基置換。具有20 ng/ml GM-CSF的細胞培養基的最終添加係在第7天添加。在第10天,獲取非黏附細胞並接種於細胞培養板中過夜並視需要進行刺激。然後,樹突細胞用25至75 ug/mL MP及抗生素處理24小時。經測試的MP組成物可包括來自單一細菌物種或菌株的MP。經測試的MP組成物亦可包括來自細菌屬、屬內物種或物種內菌株的MP的混合物。PBS及來自乳桿菌的MP作為陰性對照包括於其中且LPS、抗CD40抗體及來自雙歧桿菌屬的MP用作陽性對照。在培養後,DC係用抗CD11b、CD11c、CD103、CD8a、CD40、CD80、CD83、CD86、MHCI及MHCII染色,及藉由流式細胞分析技術分析。相較於陰性對照在CD40、CD80、CD83及CD86中顯著增加的DC被視為由相關細菌MP組成物活化。這類實驗最少重複三次。
為篩選經MP活化的上皮細胞刺激DC的能力,上述方案係以添加24小時上皮細胞MP共培養物且接著用DC培養進行。在用MP培養後,清洗上皮細胞及然後在缺乏MP的情況下與DC共培養24小時,然後如上文進行處理。上皮細胞系可包括Int407、HEL293、HT29、T84及CACO2。
作為DC活化的另外量測,在用MP或經MP處理的上皮細胞將DC培養24小時後,自孔移除100 µl培養上清液並使用Luminex Magpix.多工套組(EMD密理博公司(EMD Millipore),達姆施塔特市,德國)分析分泌的細胞介素、趨化因子及生長因子。簡而言之,該等孔用緩衝液預濕,並添加25 µl的1x經抗體塗覆的磁珠且2x 200 µl清洗緩衝液係在每個孔中使用磁珠進行。添加50 µl培養緩衝液、50 µl稀釋劑及50 µl樣本並經由在室溫下在黑暗中振盪2小時進行混合。然後,用200 µl清洗緩衝液清洗該等珠兩次。添加100 µl的1X生物素化檢測抗體並及黑暗中伴隨振盪培養懸浮液1小時。然後,用清洗緩衝液進行兩次200 µl清洗。將100 µl的1x SAV-RPE試劑添加至各孔並在室溫下在黑暗中培養30分鐘。進行三次200 µl清洗並添加125 µl清洗緩衝液及進行2至3分鐘振盪。然後,將該等孔呈遞至Luminex xMAP系統中用於分析。
標準物容許細胞介素(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B、IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12 (p40/p70)、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22 IL-23、IL-25、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔細定量。評估小鼠及人類起源兩者的樣本中的這類細胞介素。經細菌處理的樣本中的這類細胞介素的增加指示宿主增強產生蛋白質及細胞介素。檢查特定細胞類型釋放細胞介素的能力的此分析的其他變化係經由藉由分選方法獲取這類細胞進行評估並為本領域中的一般技術者知曉。此外,亦評估細胞介素mRNA以解決應答於MP組成物的細胞介素釋放。宿主細胞中的這類變化刺激與癌症微環境中的活體內應答類似的免疫應答。
此DC刺激方案可使用經純化的MP及活細菌菌株的組合重複以最大化免疫刺激潛力。實例 6 :當用腫瘤細胞培養時,活體外篩選用於增強活化 CD8+ T 細胞殺死的 MP
本文描述用於篩選可活化腫瘤細胞的CD8+ T細胞殺死的MP的活體外方法。簡而言之,DC分離自人類PBMC或小鼠脾臟並用單株MP、MP的混合物及適當對照培養,如實例12中描述。另外,CD8+ T細胞係使用基於磁珠的小鼠CD8a+ T細胞分離套組及基於磁珠的人類CD8+ T細胞分離套組(兩者均來自美天旎生物技術公司(Miltenyi Biotech),坎布裡奇,麻塞諸塞州)獲得自人類PBMC或小鼠脾臟。在用MP將DC培養24小時後,或用經MP刺激的上皮細胞(實例12中詳細描述)將DC培養24小時後,用PBS清洗液自細胞移除MP,在96孔板中將具有抗生素的100 ul新鮮培養基添加至各孔,並將200,000個T細胞添加至各實驗孔。抗CD3抗體係以2 ug/ml的最終濃度添加。然後,容許在37°C下在正常氧條件下將共培養物培養96小時。
進入共培養物培養72小時後,以50,000個腫瘤細胞/孔接種於新96孔板中的各孔中。所用的小鼠腫瘤細胞系包括B16.F10、SIY+ B16.F10等等。人類腫瘤細胞系係與供體HLA匹配,且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA細胞系。在96小時共培養完成後,將100 µl的CD8+ T細胞及DC混合物轉移至含有腫瘤細胞的孔。在37°C下在正常氧條件下將板培養24小時。星形孢菌素用作陰性對照以解釋細胞死亡。
在此培養後,使用流式細胞分析技術以量測腫瘤細胞死亡及表徵免疫細胞表型。簡而言之,腫瘤細胞用活性染料染色。使用FACS分析以對腫瘤細胞特異性閘控並量測死(被殺死)腫瘤細胞的百分率。數據亦顯示為每孔死腫瘤細胞的絕對數量。細胞毒性CD8+ T細胞表型可藉由下列方法表徵:a) 上清液顆粒酶B、IFNy及TNFa於培養上清液中的濃度,如下文描述;b) 活化標誌物(諸如DC69、CD25、CD154、PD-1、γ/δ TCR、Foxp3、T-bet、顆粒酶B)的CD8+ T細胞表面表現;c) IFNy、顆粒酶B、TNFa於CD8+ T細胞中的胞內細胞介素染色。除上清液細胞介素濃度(包括INFy、TNFa、IL-12、IL-4、IL-5、IL-17、IL-10、趨化因子等)外,亦可藉由胞內細胞介素染色評估CD4+ T細胞表型。
作為CD8+ T細胞活化的另外量測,在T細胞與DC孵育96小時之後,自孔移除100 µl培養上清液,且使用多工Luminex Magpix. 套組(EMD密理博公司(EMD Millipore),達姆施塔特市,德國)針對經分泌的細胞介素、趨化因子及生長因子對培養上清液進行分析。簡而言之,該等孔用緩衝液預濕,並添加25 µl的1x經抗體塗覆的磁珠且2x 200 µl清洗緩衝液係在每個孔中使用磁珠進行。添加50 µl培養緩衝液、50 µl稀釋劑及50 µl樣本並經由在室溫下在黑暗中振盪2小時進行混合。然後,用200 µl清洗緩衝液清洗該等珠兩次。添加100 µl的1X生物素化檢測抗體並及黑暗中伴隨振盪培養懸浮液1小時。然後,用清洗緩衝液進行兩次200 µl清洗。將100 µl的1x SAV-RPE試劑添加至各孔並在室溫下在黑暗中培養30分鐘。進行三次200 µl清洗並添加125 µl清洗緩衝液及進行2至3分鐘振盪。然後,將該等孔呈遞至Luminex xMAP系統中用於分析。
標準物容許細胞介素(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12 (p40/p70)、IL-17、IL-23、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔細定量。評估小鼠及人類起源兩者的樣本中的這類細胞介素。經細菌處理的樣本中的這類細胞介素的增加指示宿主增強產生蛋白質及細胞介素。檢查特定細胞類型釋放細胞介素的能力的此分析的其他變化係經由藉由分選方法獲取這類細胞進行評估並為本領域中的一般技術者知曉。此外,亦評估細胞介素mRNA以解決應答於MP組成物的細胞介素釋放。宿主細胞中的這類變化刺激與癌症微環境中的活體內應答類似的免疫應答。
此CD8+ T刺激方案可使用經純化的MP及活細菌菌株的組合重複以最大化免疫刺激潛力。實例 7 :藉由 PBMC 活體外篩選用於增強腫瘤細胞殺死的 MP
本文包括針對刺激PBMC(其進一步活化CD8+ T細胞以殺死腫瘤細胞)的能力篩選MP之方法。PBMC係藉由用於小鼠或人類血液的菲可-派克(ficoll-paque)梯度離心分離自來自CM的肝素化靜脈血或用淋巴細胞分離培養基(Cedarlane實驗室(Cedarlane Labs),安大略,加拿大)分離自小鼠血液。PBMC係用單株MP、MP的混合物及適當對照培養,如實例12中描述。另外,CD8+ T細胞獲得自人類PBMC或小鼠脾臟,如實例12中。在用MP將PBMC培養24小時後,用PBS清洗自細胞移除MP,在96孔板中將具有抗生素的100 ul新鮮培養基添加至各孔,並將200,000個T細胞添加至各實驗孔。抗CD3抗體係以2 ug/ml的最終濃度添加。然後,容許在37°C下在正常氧條件下將共培養物培養96小時。
進入共培養物培養72小時後,以50,000個腫瘤細胞/孔接種於新96孔板中的各孔中。所用的小鼠腫瘤細胞系包括B16.F10、SIY+ B16.F10等等。人類腫瘤細胞系係與供體HLA匹配,且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA細胞系。在96小時共培養完成後,將100 µl的CD8+ T細胞及PBMC混合物轉移至含有腫瘤細胞的孔。在37°C下在正常氧條件下將板培養24小時。星形孢菌素用作陰性對照以解釋細胞死亡。
在此培養後,使用流式細胞分析技術以量測腫瘤細胞死亡及表徵免疫細胞表型。簡而言之,腫瘤細胞用活性染料染色。使用FACS分析以對腫瘤細胞特異性閘控並量測死(被殺死)腫瘤細胞的百分率。數據亦顯示為每孔死腫瘤細胞的絕對數量。細胞毒性CD8+ T細胞表型可藉由下列方法表徵:a) 上清液顆粒酶B、IFNy及TNFa於培養上清液中的濃度,如下文描述;b) 活化標誌物(諸如DC69、CD25、CD154、PD-1、γ/δ TCR、Foxp3、T-bet、顆粒酶B)的CD8+ T細胞表面表現;c) IFNy、顆粒酶B、TNFa於CD8+ T細胞中的胞內細胞介素染色。除上清液細胞介素濃度(包括INFy、TNFa、IL-12、IL-4、IL-5、IL-17、IL-10、趨化因子等)外,亦可藉由胞內細胞介素染色評估CD4+ T細胞表型。
作為CD8+ T細胞活化的另外量測,在T細胞與DC孵育96小時之後,自孔移除100 µl培養上清液,且使用多工Luminex Magpix.套組(EMD密理博公司(EMD Millipore),達姆施塔特市,德國)針對經分泌的細胞介素、趨化因子及生長因子對培養上清液進行分析。簡而言之,該等孔用緩衝液預濕,並添加25 µl的1x經抗體塗覆的磁珠且2x 200 µl清洗緩衝液係在每個孔中使用磁珠進行。添加50 µl培養緩衝液、50 µl稀釋劑及50 µl樣本並經由在室溫下在黑暗中振盪2小時進行混合。然後,用200 µl清洗緩衝液清洗該等珠兩次。添加100 µl的1X生物素化檢測抗體並及黑暗中伴隨振盪培養懸浮液1小時。然後,用清洗緩衝液進行兩次200 µl清洗。將100 µl的1x SAV-RPE試劑添加至各孔並在室溫下在黑暗中培養30分鐘。進行三次200 µl清洗並添加125 µl清洗緩衝液及進行2至3分鐘振盪。然後,將該等孔呈遞至Luminex xMAP系統中用於分析。
標準物容許細胞介素(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17、IL-23、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔細定量。評估小鼠及人類起源兩者的樣本中的這類細胞介素。經細菌處理的樣本中的這類細胞介素的增加指示宿主增強產生蛋白質及細胞介素。檢查特定細胞類型釋放細胞介素的能力的此分析的其他變化係經由藉由分選方法獲取這類細胞進行評估並為本領域中的一般技術者知曉。此外,亦評估細胞介素mRNA以解決應答於MP組成物的細胞介素釋放。宿主細胞中的這類變化刺激與癌症微環境中的活體內應答類似的免疫應答。
此PBMC刺激方案可使用經純化的MP及活細菌菌株的組合重複以最大化免疫刺激潛力。實例 8 :活體外檢測抗原呈遞細胞中的 MP
固有層中的樹突細胞藉由延伸它們的樹突穿過腸上皮以不斷地在腸腔中取樣活細菌、死細菌及微生物產物,這係由細菌在腸腔中產生的MP可直接刺激樹突細胞的一種方法。下列方法表示一種評估抗原呈遞細胞差異攝取MP之方法。視需要,這類方法可用以評估向患者投與的MP的免疫調節行為。
樹突細胞(DC)係根據標準方法或套組方案(例如,Inaba K、Swiggard WJ、Steinman RM、Romani N、Schuler G,2001.Isolation of dendritic cells.[樹突狀細胞的分離]Current Protocols in Immunology[當代免疫學實驗手冊],第3章:第3.7單元)及如實例12中討論分離自人類或小鼠骨髓、血液或脾臟。
為評估MP進入和/或存在於DC中,將250,000個DC接種於圓形蓋玻片上的完全RPMI-1640培養基中及然後在1 : 1與1 : 10之間的多重感染(MOI)下用來自單一細菌菌株的MP或組合MP進行培養。經純化的MP已用如實例2中描述的螢光染料或螢光蛋白標記。在培養1小時後,細胞係用冰冷PBS清洗兩次,使用胰蛋白酶分離自板。使細胞保持完整或裂解。然後處理樣本以用於流式細胞分析技術。自裂解的樣本定量總內化MP,及藉由計數螢光細胞量測攝取MP的細胞的百分率。上文描述之方法亦可使用巨噬細胞或上皮細胞系(獲得自ATCC)代替DC以大體上相同方式進行。實例 9 :當用靶細胞培養時,活體外篩選具有活化 NK 細胞殺死的增強的能力的 MP
為證實當用腫瘤細胞培養時,所選MP組成物引起對腫瘤細胞的有效NK細胞細胞毒性的能力,使用下列活體外分析。簡而言之,自健康人類供體獲得來自肝素化血液的單核細胞。視需要,如先前描述般進行增加NK細胞的數量的擴增步驟(例如,參見Somanschi等人,J Vis Exp .[視覺實驗雜誌] 2011;(48):2540..)。將它們調整至於含有5%人類血清的RPMI-1640培養基中的1e6個細胞/ml濃度。然後,用適當的抗體標記PMNC細胞及藉由FACS將NK細胞分離為CD3-/CD56+細胞且準備用於後續的細胞毒性分析。可替代地,NK細胞係使用autoMACs儀器及NK細胞分離套組遵循製造商的使用說明(美天旎生物技術公司(Miltenyl Biotec))進行分離。
將NK細胞進行計數並以96孔格式以20,000個或更多個細胞/孔鋪板,並與單一菌株MP(在添加或不添加以下各項的情況下:抗原呈遞細胞(例如衍生自同一供體的單核細胞)、來自細菌菌株混合物的MP和實例12中所述之適當對照)孵育。作為另外的陰性對照,此分析係用來自核粒梭桿菌的MP運行。已知核粒梭桿菌(F. nucleatum )對NK細胞活性具有抑制性(參見,例如,Gur等人,2005 Immunity[免疫] 42:1-12)。用MP培養NK細胞5至24小時後,用PBS清洗將MP自細胞移除,將NK細胞重懸浮於具有抗生素的10 mL新鮮培養基中,並添加至含有20,000個標靶腫瘤細胞/孔的96孔板。所用的小鼠腫瘤細胞系包括B16.F10、SIY+ B16.F10等等。人類腫瘤細胞系係與供體HLA匹配,且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA細胞系。在37°C下在正常氧條件下將板培養2-24小時。星形孢菌素用作陰性對照以解釋細胞死亡。
在此培養後,使用流式細胞分析技術以量測腫瘤細胞死亡。簡而言之,腫瘤細胞用活性染料染色。使用FACS分析以對腫瘤細胞特異性閘控並量測死(被殺死)腫瘤細胞的百分率。數據亦顯示為每孔死腫瘤細胞的絕對數量。
此NK刺激方案可使用經純化的MP及活細菌菌株的組合重複以最大化免疫刺激潛力。實例 10 :使用活體外免疫活化分析以預測 MP 組成物的活體內癌症免疫療法功效
活體外免疫活化分析識別可刺激樹突細胞(其進一步活化CD8+ T細胞殺死)的MP。由A. Sivan等人,Science [科學] 350(6264): 1084-1089 (2015)的工作已表明CD8+ T細胞因應雙歧桿菌屬的口服攝入而增強殺死腫瘤細胞係小鼠中有效的癌症免疫療法。因此,上文描述的活體外分析係用作針對潛在免疫治療活性的大量候選MP的預測、快速篩選。優先選擇顯示增強刺激樹突細胞、增強刺激CD8+ T細胞殺死、增強刺激PBMC殺死和/或增強刺激NK細胞殺死的MP以供活體內癌症免疫療法功效研究。實例 11 :當經口遞送至小鼠時,確定 MP 的生物分佈
用受關注的MP組成物經口接種野生型小鼠(例如,C57BL/6或BALB/c)以確定經純化的MP的活體內生物分佈譜(實例1)。MP係如實例2中標記以有助於下游分析。
小鼠可在規定時間過程內接受單一劑量的MP(25 µg至100 µg)或數個劑量(25 µg至100 µg)。遵循經批准的方案將小鼠飼養在無特定病原體的條件下。可替代地,可將小鼠飼養並保持在消毒、無菌條件下。血液及糞便樣本可在適當的時間點下採集。
在用MP組成物接種後的各種時間點(即,小時至天)下將小鼠人道處死並在無菌條件下進行完全屍檢。遵循標準方案,獲取淋巴結、腎上腺、肝、結腸、小腸、盲腸、胃、脾臟、腎、膀胱、胰臟、心臟、皮膚、肺、腦及受關注的其他組織及直接使用或快速凍結用於進一步測試。遵循熟悉該項技術者已知的標準方案將該等組織樣本解剖並均質化以製備單細胞懸浮液。然後,藉由流式細胞分析技術定量於樣本中所存在的MP數量(實例17)。定量亦可在適當處理全小鼠組織後利用螢光顯微術進行(Vankelecom H., Fixation and paraffin-embedding of mouse tissues for GFP visualization[固定和石蠟包埋的小鼠組織用於GFP視覺化],Cold Spring Harb. Protoc .[冷泉港實驗手冊], 2009)。可替代地,動物可使用活體成像根據MP標記技術進行分析。
可在癌症小鼠模型(例如但不限於CT-26和B16(參見例如Kim 等人, Nature Communications[自然通訊] 第8卷, 第626期 (2017)))或自體免疫小鼠模型(例如但不限於EAE和DTH(參見例如Turjeman等人, PLoS One[公共科學圖書館·綜合] 10(7): e0130442 (20105)))中進行生物分佈。實例 12 :投與具有增強的活體外免疫活化的 MP 組成物以治療同基因小鼠腫瘤模型
癌症的小鼠模型係藉由皮下注射腫瘤細胞系或患者衍生的腫瘤樣本並容許將其移植至6至8週齡的C57BL/6雌性小鼠內而產生。使用數種腫瘤細胞系重複本文提供之方法,該等腫瘤細胞系包括:B16-F10或B16-F10-SIY細胞(作為黑色素瘤的原位模型);Panc02細胞(作為胰癌的原位模型),以1 x 106 個細胞的濃度注射於右脅腹內(Maletzki等人, 2008, Gut[內臟] 57:483-491);LLC1細胞(作為肺癌的原位模型);CT-26(作為結腸直腸癌的原位模型)及RM-1(作為前列腺癌的原位模型)。作為一項實例,本文深入提供用於B16-F10模型之方法。
使用具有極高轉移頻率的自發性黑色素瘤的同基因小鼠模型以測試細菌減少腫瘤生長及轉移的擴散的能力。經選擇用於此分析的MP係顯示增強活化免疫細胞亞群並刺激增強殺死活體外腫瘤細胞(實例12至16)的組成物。小鼠黑色素瘤細胞系B16-F10獲得自ATCC。將細胞作為單層在37°C及5% CO2/空氣的氣氛下活體外培養於RPMI培養基中,該RPMI培養基用10%熱滅活的胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素補充。指數生長的腫瘤細胞係藉由胰蛋白酶化獲取,用冷1x PBS清洗三次,並製備5E6個細胞/ml的懸浮液用於投與。此實驗使用雌性C57BL/6小鼠。該等小鼠係6至8週齡且重約16至20 g。就腫瘤發展而言,於各小鼠的脅腹內皮下注射100 µl的B16-F10細胞懸浮液。該等小鼠係在細胞移植之前藉由克他命(ketamine)及甲苯噻𠯤麻醉。實驗中使用的動物可經由自第2天至第5天滴注康黴素(0.4 mg/ml)、建它黴素(0.035 mg/ml)、黏菌素(850 U/ml)、甲硝唑(0.215 mg/ml)及萬古黴素(0.045 mg/ml)於飲用水中的混合物,並在腫瘤注射後第7天腹膜內注射克林達黴素(10 mg/kg)而開始抗生素治療。
原發性脅腹腫瘤的尺寸係用卡尺每隔2至3天量測及腫瘤體積係使用下式計算:腫瘤體積= 腫瘤寬度2 × 腫瘤長度 × 0.5。在原發性腫瘤達到約100 mm3後,基於動物的體重將它們分選成陣列。然後,自各組隨機挑選小鼠並分配至治療組。MP組成物係如實例1中描述製備。該等小鼠係藉由強飼25至100 µg待測試的MP、25至100 µg來自乳桿菌(陰性對照)的MP、PBS或25至100 µg來自雙歧桿菌屬(陽性對照)的MP而經口接種。每天、每週、每兩週、每月、每兩個月或在整個治療週期的任何其他給藥時間表經口強飼小鼠相同數量的MP。小鼠係經IV注射於尾靜脈中或直接注射於腫瘤內。可對小鼠注射10 ng至1 ug的MP、細菌及MP或經滅活的細菌及MP。小鼠可每週或每月一次注射。小鼠亦可接受經純化的MP及活細菌的組合以最大化腫瘤殺死潛力。所有小鼠係在無特定病原體的條件下遵循經批准的方案飼養。每隔3至4天監測腫瘤尺寸、小鼠體重及體溫並在B16-F10小鼠黑色素瘤細胞注射後6週內或當原發性腫瘤體積達到1000 mm3時人道處死該等小鼠。每週抽血並在方案終止時在無菌條件下進行完全屍檢。
可在小鼠B16-F10黑色素瘤模型中輕易地觀測到癌細胞,因為其產生黑色素。遵循標準方案,收集來自淋巴結的組織樣本及來自頸部及胸部區域的器官且使用下列分類規則分析微轉移及巨轉移的存在。若在每個淋巴結或器官中發現至少兩個微轉移及一個巨轉移病變,則將器官歸類為轉移陽性。微轉移係藉由用蘇木精-曙紅遵循熟悉該項技術者已知的標準方案染色石蠟包埋的淋巴組織切片進行檢測。轉移的總數量係與原發性腫瘤的體積相關且發現腫瘤體積與腫瘤生長時間及淋巴結及內臟器官中巨轉移及微轉移的數量及亦與所有可見轉移的總數顯著相關。如先前所述鑒別出二十五個不同轉移部位(Bobek V.等人, Syngeneic lymph-node-targeting model of green fluorescent protein-expressing Lewis lung carcinoma[表現綠色螢光蛋白的Lewis肺癌的同系淋巴結靶向模型], Clin. Exp. Metastasis[臨床與實驗轉移], 2004;21(8):705-8)。
進一步分析腫瘤組織樣本的腫瘤浸潤性淋巴細胞。可藉由FACS (參見實例17)分離CD8+細胞毒性T細胞,且可隨後使用定製p/MHC I類微陣列對該等細胞進行進一步分析以展現其抗原特異性(參見例如,Deviren G.等人, Detection of antigen-specific T cells on p/MHC microarrays[在p/MHC微陣列上檢測抗原特異性T細胞], J. Mol. Recognit.[分子識別雜誌], 2007年1月至2月; 20(1):32-8)。CD4+ T細胞可使用定製p/MHC II類微陣列進行分析。
對多發性肺黑色素瘤轉移的小鼠模型亦進行相同實驗。小鼠黑色素瘤細胞系B16-BL6獲得自ATCC且細胞係如上文描述活體外培養。此實驗使用雌性C57BL/6小鼠。該等小鼠係6至8週齡且重約16至20 g。就腫瘤發展而言,將100 µl的2E6個細胞/ml B16-BL6細胞懸浮液注射於各小鼠的尾靜脈中。IV注射後植入的腫瘤細胞最終進入肺中。
9天後將小鼠人道殺死。將肺稱重並分析肺表面上的肺結節的存在。經提取的肺係用費可特溶液(Fekete’s solution)漂白,該溶液因為B16細胞中的黑色素而不漂白腫瘤結節,雖然一小部分結節係無黑色素的(即,白色)。仔細計數腫瘤結節的數量以確定小鼠中的腫瘤負荷。通常,在對照組小鼠(即,PBS強飼)的肺上發現200至250個肺結節。
針對三個治療組計算百分率腫瘤負荷。將此量測值定義為屬於治療組的小鼠的肺表面上的肺結節的平均數量除以對照組小鼠的肺表面上的肺結節的平均數量。 H-NMR1 測定代謝內容物
使用Sartorius Centrisart I過濾器(截留點10 kDa)對細菌調節後及腫瘤生長後的培養基及用過的培養基樣本的生物三聯體進行脫蛋白。在使用之前,該過濾器係藉由水離心清洗兩次以移除甘油並將少量體積(20 µl)於D2O中的20.2 mM三甲基矽基-2,2,3,3-四氘化丙酸(TSP,鈉鹽)添加至700 ul超濾液,提供化學位移參照(0.00 ppm)及氘鎖信號。將650 ul樣本放置於5 mm NMR管中。單脈衝1H-NMR光譜(500 MHz)係於Bruker DMX-500分光儀或堪比如先前描述的儀器上獲得(由Engelke等人,2006 NMR spectroscopic studies on the late onset form of 3-methylutaconic aciduria type I and other defects in leucine metabolism.[核磁共振波譜學研究I型3-甲基烏頭酸尿症的晚期發作形式和白胺酸代謝中的其他缺陷] NMR Biomed.[生物醫學中的核磁共振] 19: 271-278)。手動校正相位及基線。將所有光譜縮放至TSP並使代謝物信號與洛倫茲線形半自動擬合。用過的培養基中的代謝物濃度係相對於標準培養基中的已知濃度計算並以mM的單位相應地表示。特定代謝物的濃度係藉由在1.04 ppm下或在適當的標準下,相應峰的面積相對於纈胺酸雙峰的面積進行計算。 LCMS 測定代謝內容物
樣本的代謝內容物係使用液體層析法與質譜法的組合確定。存在測定各種樣本的代謝內容物且為熟悉該項技術者已知的各種技術,該等技術涉及溶劑萃取、層析分離及耦合至質量測定的各種電離技術(Roberts等人,2012 Targeted Metabolomics.[靶向代謝組學]Curr Protoc Mol Biol.[當代分子生物學方案] 30: 1-24;Dettmer等人, 2007, Mass spectrometry-based metabolomics.[基於質譜的代謝組學]Mass Spectrom Rev.[質譜綜述] 26(1):51-78)。作為一項非限制性實例,LC-MS系統包括與1100系列泵(安捷倫公司(Agilent))及HTS PAL自動進樣器(Leap科技公司(Leap Technologies))組合的4000 QTRAP三重四級桿質譜儀(AB SCIEX)。培養基樣本或其他複雜代謝混合物(約10 µL)係使用九體積的含有穩定的同位素標記內標物(纈胺酸-d8,Isotec;及苯丙胺酸-d8,劍橋同位素實驗室(Cambridge Isotope Laboratories))的74.9 : 24.9 : 0.2(v/v/v)乙腈/甲醇/甲酸進行萃取。標準物可取決於受關注的代謝物進行調整或修飾。樣本係經離心(10分鐘,9,000g,4°C),及上清液(10 µL)係藉由將溶液注射於HILIC管柱(150 × 2.1 mm, 3 µm粒度)上而呈遞至LCMS。管柱藉由使5%流動相[10 mM甲酸銨,0.1%甲酸於水中]以250 uL/分鐘的速率流動1分鐘,接著線性梯度歷時10分鐘至40%流動相的溶液[具有0.1%甲酸的乙腈]進行溶離。將離子噴霧電壓設定至4.5 kV及源溫度係450°C。
數據係使用市售軟體(諸如來自AB SCIEX的Multiquant 1.2)進行分析以用於質譜峰積分。受關注的峰手動控制並與標準進行比較來證實該峰的同一性。用適當的標準物進行定量以確定在細菌調節後及在腫瘤細胞生長後,初始培養基中存在的代謝物的量。也可以使用代謝物數據庫(例如但不限於NIST數據庫)將非靶向代謝組學方法用於峰鑒定。
呈遞腫瘤活檢及血液樣本用於經由本文描述的LCMS技術的代謝分析。測試組之間的胺基酸、糖、乳酸鹽及其他代謝物的不同濃度證實微生物組成物破壞腫瘤代謝狀態的能力。RNA 定序以確定作用機制
樹突細胞純化自腫瘤、伊爾氏斑(Peyers patch)及腸系膜淋巴結,如實例12中描述。進行RNAseq分析並根據熟悉該項技術者已知的標準技術進行分析(Z. Hou.Scientific Reports .[科技報告] 5(9570):doi:10.1038/srep09570 (2015))。在該分析中,特別關注先天性發炎通路基因,它們包括TLR、CLR、NLR及STING、細胞介素、趨化因子、抗原處理及呈遞通路、交叉呈遞及T細胞共刺激。實例 13 :投與具有增強的活體外免疫活化的 MP PD-1 PD-L1 抑制的組合以治療同基因小鼠腫瘤模型
為確定MP在同基因腫瘤小鼠模型中的效力,使用結腸直腸癌(CT-26)。簡言之,在37°C下在含5% CO2的空氣氛圍中在補充有10%熱不活化胎牛血清的RPMI-1640或DMEM中以單層形式活體外培養CT-26(目錄號CRL-2638)腫瘤細胞。收集指數生長的細胞且在腫瘤接種之前進行計數。將6至8週齡雌性BALB/c小鼠用於此實驗。就腫瘤發展而言,向各小鼠的一個或兩個後脅腹皮下注射含於0.1 ml 1x PBS中的5x105 個CT-26腫瘤細胞。一些小鼠可接受抗生素預處理。每週至少三次在非連續日監測腫瘤尺寸及小鼠重量。
針對小鼠腫瘤模型中單獨或與完整細菌細胞組合的MP且在存在或不存在抗PD-1或抗PD-L1下的功效對其進行測試。在不同時間點且以不同劑量投與MP、細菌細胞和/或抗PD-1或抗PD-L1。例如,在腫瘤注射之後第10天或腫瘤體積達至100 mm3 之後,用單獨或與抗PD-1或抗PD-L1組合的MP處理小鼠。
例如,一些小鼠係以15、20或15 ug/小鼠靜脈內注射MP。其他小鼠可接受25、50或100 mg MP/小鼠。雖然一些小鼠藉由i.v.注射接受MP,但其他小鼠可藉由腹膜內(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途徑投與、經口強飼或其他投與方式接受MP。一些小鼠可每天(例如,起始自第1天)接受MP,而其他小鼠可在交替時間間隔下(例如,每隔一天或每三天一次)接受MP。另外組的小鼠可接受一定比率的細菌細胞與MP。該等細菌細胞可以是活的、死的或弱的。該等細菌細胞可新鮮(或冷凍)獲取並投與,或可將它們在投與前經輻射或熱滅活。例如,一些組的小鼠可以與MP投與分開或組合的投與接受1x104 至5x109 個細菌細胞。如與MP一起投與,則細菌細胞投與可藉由投與途徑、劑量及給藥方案改變。此可包括經口強飼、i.v.注射、i.p.注射或鼻途徑注射。一些組的小鼠亦可注射有效劑量的檢查點抑制劑。例如,小鼠接受於100 µl PBS中的100 µg抗PD-L1 mAB (殖株10f.9g2, 欣博盛公司(BioXCell))或另一抗PD-1或抗PD-L1 mAB,及一些小鼠接受媒劑和/或其他適當的對照(例如,對照抗體)。在初始注射後的第3、6及9天,對小鼠注射mAB。為評估檢查點抑制及MP免疫治療是否具有額外的抗腫瘤效應,將接受抗PD-1或抗PD-L1 mAB的對照小鼠計入標準對照組。評估原發性(腫瘤尺寸)及繼發性(腫瘤浸潤性淋巴細胞及細胞介素分析)端點,及一些組的小鼠係經後續腫瘤細胞接種再激發以評估治療對記憶應答的影響。實例 14 :實驗性自體免疫腦脊髓炎( EAE )的小鼠模型中的 MP
EAE係經充分研究的多發性硬化動物模型,如由Constantinescu等人綜述(Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)as a model for multiple sclerosis (MS).[實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE)作為多發性硬化症(MS)的模型] Br J Pharmacol.[英國藥理學雜誌] 2011年10月; 164(4): 1079-1106)。其可使用不同髓磷脂相關肽,藉由經活化的致腦炎T細胞的過繼轉移,或使用易受EAE影響的TCR轉基因小鼠在各種小鼠及大鼠品系中誘導,如於Mangalam等人(Two discreet subsets of CD8+ T cells modulate PLP91-110 induced experimental autoimmune encephalomyelitis in HLA-DR3 transgenic mice[CD8 + T細胞的兩個離散亞群調節HLA-DR3轉基因小鼠中PLP91-110 誘導的實驗性自體免疫性腦脊髓炎]. J Autoimmun.[自體免疫性雜誌] 2012年6月; 38(4): 344-353)中討論。
測試MP(單獨或與完整細菌細胞組合,添加或未添加其他抗炎治療)在EAE的齧齒動物模型中的功效。例如,雌性6至8週齡C57Bl/6小鼠獲得自泰康利公司(Taconic)(日爾曼敦,紐約州)。對各組小鼠的背部兩個位置(上方及下方)投與兩次皮下(s.c.)注射0.1 ml髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白35-55 (MOG35-55;每次注射100 ug;每隻小鼠200 ug(每隻小鼠總計0.2 ml)),其乳化於完全弗氏佐劑中(CFA;2至5 mg經殺死的結核分枝桿菌H37Ra/ml乳劑)。在上文發生後約1至2小時,對小鼠腹膜內(i.p.)注射含於0.1 ml PBS (2 ug/ml)中的200 ng百日咳毒素(PTx)。PTx的另外IP注射係在第2天投與。可替代地,使用適當量的代替髓磷脂肽(例如,蛋白脂質蛋白(PLP))以誘導EAE。一些動物充當天然對照(naïve control)。評估EAE嚴重程度並自第4天開始根據本領域中已知之方法每天分配殘疾分數(Mangalam等人,2012)。
MP治療係在一些時間點(在免疫的時間附近或在EAE免疫之後)下開始。例如,MP可在免疫(第1天)的同時投與,或可將它們在出現殘疾的第一跡象(例如,跛尾)後投與,或在嚴重的EAE期間投與。MP係在不同劑量下及在規定時間間隔下投與。例如,一些小鼠係以15、20或15 ug/小鼠靜脈內注射MP。其他小鼠可接受25、50或100 mg的MP/小鼠。雖然一些小鼠藉由i.v.注射接受MP,但其他小鼠可藉由腹膜內(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途徑投與、經口強飼或其他投與方式接受MP。一些小鼠可每天(例如,起始自第1天)接受MP,而其他小鼠可在交替時間間隔下(例如,每隔一天或每三天一次)接受MP。另外組的小鼠可接受一定比率的細菌細胞與MP。該等細菌細胞可以是活的、死的或弱的。該等細菌細胞可新鮮(或冷凍)獲取並投與,或可將它們在投與前經輻射或熱滅活。
例如,一些組的小鼠可以與MP投與分開或組合的投與接受1 x 104 至5 x 109 個細菌細胞。如與MP一起投與,則細菌細胞投與可藉由投與途徑、劑量及給藥方案改變。此可包括經口強飼、i.v.注射、i.p.注射、皮下(s.c.)注射或鼻途徑投與。
一些組的小鼠可在各種時間點及有效劑量下,用另外的一種或多種抗炎劑或一種或多種EAE治療劑(例如,抗CD154 (TNF家族的成員的阻滯劑)、維生素D或其他治療)和/或適當的對照(例如,媒劑或對照抗體)進行處理。
另外,在治療之前使用抗生素治療一些小鼠。例如,將萬古黴素(0.5 g/L)、安比西林(1.0 g/L)、建它黴素(1.0 g/L)及兩性黴素B(0.2 g/L)添加至飲用水中,且在治療時或在治療之前數天停止抗生素治療。一些免疫小鼠係經治療而不接受抗生素。
在各種時間點下,將小鼠處死並可移除發炎的位置(例如,腦及脊髓)、淋巴結或其他組織以使用本領域中已知之方法進行離體組織學、細胞介素和/或流式細胞分析技術分析。例如,組織係使用解離酶根據製造商的使用說明進行解離。將細胞染色以藉由流式細胞分析技術使用本領域內已知技術進行分析。染色抗體可包含抗CD11c(樹突狀細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他標誌物包括泛免疫細胞標誌物CD45、T細胞標誌物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、顆粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬細胞/髓樣標誌物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外,亦分析血清細胞介素,它們包括(但不限於)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可對獲得自淋巴結或其他組織的免疫細胞,和/或在離體獲得的經純化的CD45+中樞神經系統(CNS)-浸潤的免疫細胞進行細胞介素分析。最後,對各種組織切片進行免疫組織化學以量測T細胞、巨噬細胞、樹突細胞及檢查點分子蛋白表現。
為檢查疾病保護的影響及壽命,一些小鼠不被處死而是可用疾病觸發物(例如,經活化的致腦炎T細胞或EAE誘導肽的回注)再激發。分析小鼠在再激發後對疾病及EAE嚴重程度的易感性。實例 15 :膠原誘導的關節炎( CIA )的小鼠模型中的 MP
膠原蛋白誘導的關節炎(CIA)為研究類風濕性關節炎(RA)常用的動物模型,如Caplazi等人(Mouse models of rheumatoid arthritis.[類風濕關節炎的小鼠模型] Veterinary Pathology.[獸醫病理學] 2015年9月1日. 52(5): 819-826)所述(還參見Brand等人 Collagen-induced arthritis.[膠原誘導的關節炎] Nature Protocols.[自然實驗手冊] 2007. 2: 1269-1275;Pietrosimone等人 Collagen-induced arthritis: a model for murine autoimmune arthritis.[膠原誘導的關節炎:小鼠自體免疫性關節炎的模型] Bio Protoc.[生物實驗手冊] 2015年10月20日; 5(20): e1626)。
在CIA齧齒動物模型的其他版本中,一種模型涉及用小雞II型膠原使HLA-DQ8 Tg小鼠免疫,如由Taneja等人, (J. Immunology.[免疫學雜誌] 2007. 56: 69-78;亦參見Taneja等人, J. Immunology [免疫學雜誌] 2008. 181: 2869-2877;及Taneja等人, Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病], 2007. 56: 69-78)描述。小雞CII的純化已由Taneja等人, (Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病], 2007. 56: 69-78)描述。監測小鼠在免疫後的CIA疾病發作及進展,及評估疾病的嚴重程度並如由Wooley, J. Exp. Med.[實驗醫學雜誌] 1981. 154: 688-700描述進行「評級」。
針對CIA誘導使小鼠免疫並將小鼠分為各種治療組。測試MP(單獨或與完整細菌細胞組合,添加或未添加其他抗炎治療)在CIA中的功效。
MP治療係在用膠原免疫的時間附近或在免疫之後開始。例如,在一些組中,MP可在免疫(第1天)的同時投與,或MP可在出現殘疾的第一跡象後投與,或在嚴重症狀發作後投與。MP係在不同劑量下及在規定時間間隔下投與。
例如,一些小鼠係以15、20或15 ug/小鼠靜脈內注射MP。其他小鼠可接受25、50或100 mg的MP/小鼠。雖然一些小鼠藉由i.v.注射接受MP,但其他組小鼠可藉由腹膜內(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途徑投與、經口強飼或其他投與方式接受MP。一些小鼠可每天(例如,起始自第1天)接受MP,而其他小鼠可在交替時間間隔下(例如,每隔一天或每三天一次)接受MP。另外組的小鼠可接受一定比率的細菌細胞與MP。該等細菌細胞可以是活的、死的或弱的。該等細菌細胞可新鮮(或冷凍)獲取並投與,或可將它們在投與前經輻射或熱滅活。
例如,一些組的小鼠可以與MP投與分開或組合的投與接受1x104至5x109個細菌細胞。如與MP一起投與,則細菌細胞投與可藉由投與途徑、劑量及給藥方案改變。此可包括經口強飼、i.v.注射、i.p.注射、皮下(s.c.)注射、皮內(i.d.)注射或鼻途徑投與。
一些組的小鼠可在各種時間點下及在有效劑量下,用另外一種或多種抗炎劑或一種或多種CIA治療劑(例如,抗CD154(TNF家族的成員的阻滯劑)、維生素D或其他治療),和/或適當的對照(例如,媒劑或對照抗體)進行處理。
另外,在治療之前使用抗生素治療一些小鼠。例如,將萬古黴素(0.5 g/L)、安比西林(1.0 g/L)、建它黴素(1.0 g/L)及兩性黴素B(0.2 g/L)添加至飲用水中,且在治療時或在治療之前數天停止抗生素治療。一些免疫小鼠係經治療而不接受抗生素。
在各種時間點下,獲得血清樣本以使用標準ELISA評估抗小雞及抗小鼠CII IgG抗體的濃度(Batsalova等人,Comparative analysis of collagen type II-specific immune responses during development of collagen-induced arthritis in two B10 mouse strains.[兩種B10小鼠品系膠原誘導的關節炎發展過程中II型膠原特異性免疫應答的比較分析] Arthritis Res Ther.[關節炎研究與治療] 2012. 14(6): R237)。同樣地,將一些小鼠處死且可移除發炎的位置(例如,滑膜)、淋巴結或其他組織以使用本領域中已知之方法進行離體組織學、細胞介素和/或流式細胞分析技術分析。使用本領域中已知的技術分析滑膜及滑液中的漿細胞浸潤及抗體的存在。另外,使用解離酶根據製造商的使用說明解離組織以檢查細胞浸潤物譜。將細胞染色以藉由流式細胞分析技術使用本領域內已知技術進行分析。染色抗體可包含抗CD11c(樹突狀細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他標誌物包括泛免疫細胞標誌物CD45、T細胞標誌物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、顆粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬細胞/髓樣標誌物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外,亦分析血清細胞介素,它們包括(但不限於)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可對獲得自淋巴結或其他組織的免疫細胞,和/或離體獲得的經純化的CD45+滑膜-浸潤的免疫細胞進行細胞介素分析。最後,對各種組織切片進行免疫組織化學以量測T細胞、巨噬細胞、樹突細胞及檢查點分子蛋白表現。
為檢查疾病保護的影響及壽命,一些小鼠不被處死而是可用疾病觸發物(例如,CIA誘導的肽的活化回注)再激發。分析小鼠在再激發後對疾病及CIA嚴重程度的易感性。實例 16 :結腸炎的小鼠模型中的 MP
葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結腸炎係經充分研究的結腸炎動物模型,如由Randhawa等人,(A review on chemical-induced inflammatory bowel disease models in rodents.[化學誘導的齧齒類動物炎症性腸病模型綜述] Korean J Physiol Pharmacol.[韓國生理學和藥理學雜誌] 2014. 18(4): 279-288;亦參見Chassaing等人,Dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice.[硫酸葡聚糖鈉(DSS)誘導的小鼠結腸炎] Curr Protoc Immunol.[免疫學實驗指南] 2014年2月4日; 104: 15.25單元)綜述。
測試MP(單獨或與完整細菌細胞組合,添加或未添加其他抗炎劑)在DSS誘導的結腸炎的小鼠模型中的功效。
如本領域中已知,各組小鼠係用DSS處理以誘導結腸炎(Randhawa等人. 2014; Chassaing等人. 2014; 亦參見Kim等人,Investigating intestinal inflammation in DSS-induced model of IBD.[在DSS誘導的IBD模型中調查腸道炎症] J Vis Exp.[可視實驗雜誌] 2012. 60: 3678)。例如,雄性6至8週齡C57Bl/6小鼠獲得自查理斯河實驗室(Charles River Labs), 泰康利公司或其他供應商。結腸炎係藉由將3% DSS (MP生物化學公司(MP Biomedicals), 目錄號0260110)添加至飲用水來誘導。一些小鼠不接受含於飲用水中的DSS且充當天然對照。一些小鼠接受水,歷時五(5)天。一些小鼠可接受DSS,歷時較短的持續時間或長於五(5)天。監測小鼠並使用本領域中已知的殘疾活動指數基於重量損失進行評分(例如,無重量損失(0分);1%至5%重量損失(1分);5%至10%重量損失(2分));糞便稠度(例如,正常(0分);大便稀溏(2分);腹瀉(4分))及出血(例如,未出血(0分)、潛血陽性(1分);潛血陽性及視神經集結粒出血(2分);肛門周圍的血液,大出血(4分)。
MP治療係在一些時間點(在DSS投與的第1天,或在之後的某一時刻)下開始。例如,MP可在DSS開始(第1天)的同時投與,或可將它們在出現疾病的第一跡象(例如,重量損失或腹瀉)後投與,或在嚴重的結腸炎的整個階段期間投與。每天觀察小鼠的重量、發病率、存活、腹瀉和/或血便的存在。
MP係在不同劑量下及在規定時間間隔下投與。例如,一些小鼠係以15、20或15 ug/小鼠靜脈內注射MP。其他小鼠可接受25、50或100 mg的MP/小鼠。雖然一些小鼠藉由i.v.注射接受MP,但其他小鼠可藉由腹膜內(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途徑投與、經口強飼或其他投與方式接受MP。一些小鼠可每天(例如,起始自第1天)接受MP,而其他小鼠可在交替時間間隔下(例如,每隔一天或每三天一次)接受MP。另外組的小鼠可接受一定比率的細菌細胞與MP。該等細菌細胞可以是活的、死的或弱的。該等細菌細胞可新鮮(或冷凍)獲取並投與,或可將它們在投與前經輻射或熱滅活。
例如,一些組的小鼠可以與MP投與分開或組合的投與接受1 x 104 至5 x 109 個細菌細胞。如與MP一起投與,則細菌細胞投與可藉由投與途徑、劑量及給藥方案改變。此可包括經口強飼、i.v.注射、i.p.注射或鼻途徑投與。
一些組的小鼠可在各種時間點下及在有效劑量下,用一種或多種另外的抗炎劑(例如,抗CD154(TNF家族的成員的阻滯劑)或其他治療),和/或適當的對照(例如,媒劑或對照抗體)進行處理。
另外,在治療之前使用抗生素治療一些小鼠。例如,將萬古黴素(0.5 g/L)、安比西林(1.0 g/L)、建它黴素(1.0 g/L)及兩性黴素B(0.2 g/L)添加至飲用水中,且在治療時或在治療之前數天停止抗生素治療。一些小鼠接受DSS而未預先接受抗生素。
在各種時間點下,使用小動物內視鏡(卡爾史托斯公司(Karl Storz Endoskipe),德國)在異氟烷麻醉下使小鼠經歷視訊內視鏡檢查。記錄靜止圖像及視訊以評估結腸炎的程度及對治療的應答。使用本領域中已知的標準對結腸炎進行評分。收集糞便材料用於研究。
在各種時間點下,將小鼠處死並收集結腸、小腸、脾臟及淋巴結(例如,腸系膜淋巴結)。另外,將血液收集至血清分離管內。組織損傷係藉由組織學研究評估,該等組織學研究評估(但不限於)隱窩結構、發炎細胞浸潤程度及杯狀細胞消耗。
可移除胃腸(GI)道、淋巴結和/或其他組織以使用本領域中已知之方法進行離體組織學、細胞介素和/或流式細胞分析技術分析。例如,獲取組織且可使用解離酶根據製造商的使用說明進行解離。將細胞染色以藉由流式細胞分析技術使用本領域內已知技術進行分析。染色抗體可包含抗CD11c(樹突狀細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他標誌物包括泛免疫細胞標誌物CD45、T細胞標誌物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、顆粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬細胞/髓樣標誌物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外,亦分析血清細胞介素,它們包括(但不限於)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可對獲得自淋巴結或其他組織的免疫細胞,和/或離體獲得的經純化的CD45+ GI道-浸潤的免疫細胞進行細胞介素分析。最後,對各種組織切片進行免疫組織化學以量測T細胞、巨噬細胞、樹突細胞及檢查點分子蛋白表現。
為檢查疾病保護的影響及壽命,一些小鼠不被處死而是可用疾病觸發物再激發。分析小鼠在再激發後對結腸炎的易感性。實例 17 :遲髮型超敏反應( DTH )的小鼠模型中的 MP
遲髮型過敏(DTH)為異位性皮膚炎(或過敏性接觸性皮膚炎)的動物模式,如Petersen等人綜述(In vivo pharmacological disease models for psoriasis and atopic dermatitis in drug discovery.[牛皮癬和特應性皮炎的體內藥理疾病模型在藥物開發中的應用] Basic & Clinical Pharm & Toxicology.[基礎臨床藥理學和毒理學] 2006. 99(2): 104-115;亦參見Irving C. Allen (編)Mouse models of Innate Immunity: Methods and Protocols[先天免疫的小鼠模型:方法和實驗室手冊], Methods in Molecular Biology[分子生物學方法], 2013.,第1031卷,DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13)綜述。其可使用各種半抗原或抗原(例如,用佐劑乳化的抗原)在各種小鼠及大鼠品系中誘導。DTH的特徵在於敏化作用及抗原特異性T細胞介導的反應,其導致紅斑、浮腫及細胞浸潤 - 尤其抗原呈現細胞(APC)、嗜酸性粒細胞、經活化的CD4+ T細胞及表現細胞介素的Th2細胞的浸潤。
通常,小鼠係用在佐劑(例如,完全弗氏佐劑)的情況下投與的抗原誘發以誘導藉由腫脹及抗原特異性抗體滴定度衡量的繼發(或記憶)免疫應答。
測試MP(單獨或與完整細菌細胞組合,添加或未添加其他抗炎治療)在DTH的小鼠模型中的效力。例如,6至8週齡C57Bl/6小鼠獲得自泰康利公司(日爾曼敦,紐約州)或其他供應商。對各組小鼠背部四個位置(上方及下方)四次皮下(s.c.)注射有效劑量(每個位置50 ul總體積)的抗原(例如,卵白蛋白(OVA))。就DTH應答而言,在克他命/甲苯噻𠯤麻醉下(分別約50 mg/kg及5 mg/kg),對動物耳朵進行皮內(i.d.)注射。一些小鼠充當對照動物。第8天,一些組的小鼠以每隻耳朵10 ul(左耳媒劑對照(0.01% DMSO於生理鹽水中)及右耳抗原(21.2 ug(12 nmol))激發。為量測耳炎,使用Mitutoyo千分尺量測人工限制的動物的耳厚度。耳厚度係在皮內激發之前作為各個別動物的基線水平進行量測。接著,耳厚度係在皮內激發後,在約24小時及48小時(即,第9天及第10天)時量測兩次。
MP治療係在一些時間點(在引發的時間附近或在DTH激發的時間附近)下開始。例如,MP可在皮下注射(第0天)的同時投與,或可將它們在皮內注射之前或皮內注射後投與。MP係在不同劑量下及在規定時間間隔下投與。例如,一些小鼠係以15、20或15 ug/小鼠靜脈內注射MP。其他小鼠可接受25、50或100 mg的MP/小鼠。雖然一些小鼠藉由i.v.注射接受MP,但其他小鼠可藉由腹膜內(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途徑投與、經口強飼、局部投與、皮內(i.d.)注射或其他投與方式接受MP。一些小鼠可每天(例如,起始自第0天)接受MP,而其他小鼠可在交替時間間隔下(例如,每隔一天或每三天一次)接受MP。另外組的小鼠可接受一定比率的細菌細胞與MP。該等細菌細胞可以是活的、死的或弱的。該等細菌細胞可新鮮(或冷凍)獲取並投與,或可將它們在投與前經輻射或熱滅活。
例如,一些組的小鼠可以與MP投與分開或組合的投與接受1x104 至5x109 個細菌細胞。如與MP一起投與,則細菌細胞投與可藉由投與途徑、劑量及給藥方案改變。此可包括經口強飼、i.v.注射、i.p.注射、i.d.注射、局部投與或鼻途徑投與。
例如對小鼠沿背部的4個位置i.d注射KLH及CFA (與CFA 1 : 1比率製備的50 ug KLH/小鼠,每個位置總體積50 ul)。小鼠係如下給藥9天:1) 口服投與厭氧PBS (媒劑);2) 經口投與10 mg棲組織普雷沃菌;3) 經口投與100 ug棲組織普雷沃菌衍生的MP;4) i.p.投與PBS;5) i.p.投與地塞米松(陽性對照);及6) i.p.投與10 ug棲組織普雷沃菌衍生的MP。就MP而言,總蛋白質係使用遵循製造商的使用說明進行的伯樂公司(Bio-rad)分析(目錄號5000205)進行量測。在激發後24和48小時用10 ug KLH(10ul體積)測量炎症。
對小鼠沿背部的4個位置i.d注射KLH及CFA (與CFA 1 : 1比率製備的50 ug KLH/小鼠,每個位置總體積50 ul)。小鼠可以如下給藥9天:1) 口服投與厭氧PBS(媒劑);2) 經口投與10 mg棲組織普雷沃菌;3) 經口投與1 X 109 CFU棲組織普雷沃菌生物量;4) 經口投與2.09 X 108 CFU產黑色素普雷沃菌生物量;5) 經口投與100 ug棲組織普雷沃菌衍生的MP;6) 經口投與100 ug產黑色素普雷沃菌衍生的MP;及7) i.p.投與地塞米松(陽性對照)。就MP而言,總蛋白質係使用遵循製造商的使用說明進行的伯樂公司(Bio-rad)分析(目錄號5000205)進行量測。在激發後24和48小時用10 ug KLH(10ul體積)測量炎症。
製備測試配製物以用於基於KLH的遲髮型超敏反應模型。DTH模型提供活體內機制以研究細胞介導的免疫應答,並在暴露於小鼠已經致敏的特異性抗原後,引起炎症。已使用DTH模型的幾種變化且它們為本領域中熟知(Irving C. Allen (編).Mouse models of Innate Immunity: Methods and Protocols [先天免疫的小鼠模型:方法和實驗室手冊], Methods in Molecular Biology.[分子生物學方法],第1031卷,DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13, Springer Science + Business Media, LLC [施普林格科學與商業媒體公司] 2013)。例如,匙孔血藍蛋白(KLH)及完全弗氏佐劑(CFA)的乳化液係在免疫當天(第0天)新鮮製備。為此,將8 mg KLH粉末稱重並完全重懸浮於16 mL生理鹽水中。乳化液係藉由使用注射器及魯爾鎖連接器(luer lock connector)混合KLH/生理鹽水及等體積的CFA溶液(例如,10 mL KLH/生理鹽水+ 10 mL CFA溶液)進行製備。將KLH及CFA用力混合幾分鐘以形成白色乳化液以獲得最大穩定性。進行滴落測試以檢查是否獲得均質乳化液,繼續混合直至在水中可見完整液滴。
在第0天,C57Bl/6J雌性小鼠(約7週齡)係用含於CFA中的KLH抗原藉由皮下免疫(4個位置,每個位置50 μL)引發。
地塞米松(皮質類固醇)係已知抗炎劑,其改善小鼠中的DTH反應,並充當陽性對照用於在此模型中抑制炎症(Taube及Carlsten, Action of dexamethasone in the suppression of delayed-type hypersensitivity in reconstituted SCID mice.[地塞米松在抑制SCID小鼠遲髮型超敏反應中的作用] Inflamm Res.[炎症研究] 2000. 49(10) : 548-52)。就陽性對照組而言,在第0天藉由將6.8 mg地塞米松稀釋於400 μL 96%乙醇中製備17 mg/mL地塞米松的儲備溶液。就給藥的每天而言,藉由將儲備溶液100x稀釋於無菌PBS中以在隔膜小瓶中獲得0.17 mg/mL的最終濃度製備用於腹膜內給藥的工作溶液。經地塞米松治療的小鼠i.p.接受100 μL地塞米松(5 mL/kg的0.17 mg/mL溶液)。冷凍蔗糖充當陰性對照(媒劑)。韋榮氏球菌菌株係以1 x 1010 CFU p.o.每天給藥。地塞米松(陽性對照)、媒劑(陰性對照)及動物乳酸雙歧桿菌(10 mg粉末)係每天給藥。
在第8天,用含於生理鹽水(以10 μL的體積)中的10 μg KLH皮內(i.d.)激發小鼠的左耳。炎症應答係使用本領域中已知之方法進行量測。耳廓厚度係在抗原激發後的24小時進行量測並且在各個時間點測量炎症。
韋榮氏球菌菌株的效力可使用不同時序及不同劑量進行進一步研究。例如,使用韋榮氏球菌細菌組成物的治療可在某一時間點(在引發的時間附近或在DTH激發的時間附近)下開始。例如,韋榮氏球菌(每隻小鼠每天1x109 CFU)可在皮下注射(第0天)的同時投與,或在皮內注射之前或在皮內注射後投與。韋榮氏球菌菌株可在不同劑量下及在規定時間間隔下投與,且以各種組合。例如,對一些小鼠以每隻小鼠1x104 至5x109 個細菌細胞的範圍靜脈內注射韋榮氏球菌。一些小鼠接受菌株的混合物。雖然一些小鼠將藉由i.v.注射接受韋榮氏球菌,但另一些小鼠可藉由腹膜內(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途徑投與、經口強飼、局部投與、皮內(i.d.)注射或其他投與方式接受韋榮氏球菌。一些小鼠可每天(例如,起始自第0天)接受韋榮氏球菌,而其他小鼠可在交替時間間隔下(例如,每隔一天或每三天一次)接受韋榮氏球菌。該等細菌細胞可以是活的、死的或弱的。該等細菌細胞可新鮮(或冷凍)獲取並投與,或可將它們在投與前經輻射或熱滅活。
一些組的小鼠可在各種時間點下及在有效劑量下,用一種或多種抗炎劑(例如,抗CD154(TNF家族的成員的阻滯劑)或其他治療),和/或適當的對照(例如,媒劑或對照抗體)進行處理。
另外,在治療之前使用抗生素治療一些小鼠。例如,將萬古黴素(0.5 g/L)、安比西林(1.0 g/L)、建它黴素(1.0 g/L)及兩性黴素B(0.2 g/L)添加至飲用水中,且在治療時或在治療之前數天停止抗生素治療。一些免疫小鼠係經治療而不接受抗生素。
在各種時間點下,採集血清樣本。將其他組的小鼠處死且可移除淋巴結、脾臟、腸系膜淋巴結(MLN)、小腸、結腸及其他組織用以使用本領域中已知之方法進行組織學研究、離體組織學、細胞介素和/或流式細胞分析技術分析。一些小鼠係在O2/CO2麻醉下自眼血管叢抽血並進行ELISA分析。
一些組織可使用解離酶根據製造商的使用說明進行解離。將細胞染色以藉由流式細胞分析技術使用本領域內已知技術進行分析。染色抗體可包含抗CD11c(樹突狀細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他標誌物包括泛免疫細胞標誌物CD45、T細胞標誌物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、顆粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬細胞/髓樣標誌物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外,亦分析血清細胞介素,它們包括(但不限於)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可對獲得自淋巴結或其他組織的免疫細胞,和/或離體獲得的經純化的CD45+浸潤的免疫細胞進行細胞介素分析。最後,對各種組織切片進行免疫組織化學以量測T細胞、巨噬細胞、樹突細胞及檢查點分子蛋白表現。
如上文描述,小鼠係用KLH引發並激發,且在48小時時的耳腫脹的量測後,處死小鼠。
自經處死的小鼠移除耳朵並放置於冷無EDTA的蛋白酶抑制劑混合物(羅氏公司(Roche))中。使用珠破壞將耳朵均質化並藉由Luminex套組(EMD密理博公司(EMD Millipore))遵循製造商的使用說明分析上清液中的IL-1β。
另外,頸部淋巴結係藉由細胞過濾器解離,清洗,並針對FoxP3(PE-FJK-16s)及CD25(FITC-PC61.5)使用本領域中已知之方法進行染色。
為檢查DTH保護的影響及壽命,一些小鼠不被處死而是可用激發性抗原(例如,OVA)再激發。分析小鼠對DTH及應答嚴重程度的易感性。實例 18 1 型糖尿病( T1D )的小鼠模型中的 MP
1型糖尿病(T1D)係一種自體免疫病,其中免疫系統靶向胰臟的胰島,藉此破壞身體產生胰島素的能力。
存在T1D的動物模型的各種模型,如由Belle等人, (Mouse models for type 1 diabetes.[1型糖尿病的小鼠模型] Drug Discov Today Dis Models.[今日藥物發現:疾病模型] 2009;6(2): 41-45; 亦參見Aileen JF King. The use of animal models in diabetes research.[動物模型在糖尿病研究中的應用] Br J Pharmacol.[英國藥理學雜誌] 2012年6月;166(3): 877-894綜述。存在用於化學誘導的T1D、病原體誘導的T1D的模型及其中小鼠自發發展T1D的模型。
測試MP(單獨或與完整細菌細胞組合,添加或未添加其他抗炎治療)在T1D的小鼠模型中的效力。
取決於T1D誘導之方法和/或T1D發展是否為自發性的,MP治療係在一些時間點(在誘導的時間附近或在誘導後,或在自發出現T1D發作之前(或發作後))下開始。MP係在不同劑量下及在規定時間間隔下投與。例如,一些小鼠係以15、20或15 ug/小鼠靜脈內注射MP。其他小鼠可接受25、50或100 mg的MP/小鼠。雖然一些小鼠藉由i.v.注射接受MP,但其他小鼠可藉由腹膜內(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途徑投與、經口強飼或其他投與方式接受MP。一些小鼠可每天接受MP,而其他小鼠可在交替時間間隔下(例如,每隔一天或每三天一次)接受MP。另外組的小鼠可接受一定比率的細菌細胞與MP。該等細菌細胞可以是活的、死的或弱的。該等細菌細胞可新鮮(或冷凍)獲取並投與,或可將它們在投與前經輻射或熱滅活。
例如,一些組的小鼠可以與MP投與分開或組合的投與接受1 x 104 至5 x 109 個細菌細胞。如與MP一起投與,則細菌細胞投與可藉由投與途徑、劑量及給藥方案改變。此可包括經口強飼、i.v.注射、i.p.注射或鼻途徑投與。
一些組的小鼠可在各種時間點下及在有效劑量下,用另外的治療和/或適當的對照(例如,媒劑或對照抗體)進行處理。
另外,在治療之前使用抗生素治療一些小鼠。例如,將萬古黴素(0.5 g/L)、安比西林(1.0 g/L)、建它黴素(1.0 g/L)及兩性黴素B(0.2 g/L)添加至飲用水中,且在治療時或在治療之前數天停止抗生素治療。一些免疫小鼠係經治療而不接受抗生素。
血糖係在實驗開始前兩週一次進行監測。在此後的各種時間點下,量測非空腹血糖。在各種時間點下,將小鼠處死且可移除胰臟、淋巴結或其他組織以使用本領域中已知之方法進行離體組織學、細胞介素和/或流式細胞分析技術分析。例如,組織係使用解離酶根據製造商的使用說明進行解離。將細胞染色以藉由流式細胞分析技術使用本領域內已知技術進行分析。染色抗體可包含抗CD11c(樹突狀細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他標誌物包括泛免疫細胞標誌物CD45、T細胞標誌物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、顆粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬細胞/髓樣標誌物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外,亦分析血清細胞介素,它們包括(但不限於)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可對獲得自淋巴結或其他組織的免疫細胞,和/或離體獲得的經純化的組織-浸潤性免疫細胞進行細胞介素分析。最後,對各種組織切片進行免疫組織化學以量測T細胞、巨噬細胞、樹突細胞及檢查點分子蛋白表現。抗體產生亦可藉由ELISA進行評估。
為檢查疾病保護的影響及壽命,一些小鼠不被處死而是可用疾病觸發物再激發,或針對復發的易感性進行評估。分析小鼠在再激發(或自發出現復發)對糖尿病發作及嚴重程度的易感性。實例 19 :原發性硬化性膽管炎( PSC )的小鼠模型中的 MP
原發性硬化性膽管炎(PSC)係緩慢損害膽管並導致末期肝硬化的慢性肝疾病。它與炎性腸病(IBD)相關聯。
存在用於PSC的各種動物模型,如由Fickert等人,(Characterization of animal models for primary sclerosing cholangitis (PSC).[原發性硬化性膽管炎(PSC)動物模型的表徵] J Hepatol.[肝病學雜誌] 2014年6月 60(6): 1290-1303;還參見Pollheimer及Fickert.Animal models in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis.[原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎的動物模型]Clin Rev Allergy Immunol.[變態反應與免疫學臨床評論] 2015年6月 48(2-3): 207-17)。PSC模型中疾病的誘導包括化學誘導(例如,3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氫可力丁(DDC)誘導的膽管炎)、病原體誘導(例如,小球隱孢子蟲)、實驗性膽管梗阻(例如,膽總管結紮術(CBDL))及抗原驅動的膽管損傷的轉基因小鼠模型(例如,Ova-Bil轉基因小鼠)。例如,膽管結紮術係如由Georgiev等人,(Characterization of time-related changes after experimental bile duct ligation.[實驗性膽管結紮後與時間相關的變化] Br J Surg.[英國外科學雜誌] 2008. 95(5): 646-56)描述進行,或疾病係藉由DCC暴露如由Fickert等人,(A new xenobiotic-induced mouse model of sclerosing cholangitis and biliary fibrosis.[一種新的異種生物誘導的硬化性膽管炎和膽汁纖維化小鼠模型] Am J Path.[美國病理學雜誌],第171(2)卷: 525-536描述誘導。
測試MP(單獨或與完整細菌細胞組合,添加或未添加一些其他治療劑)在PSC的小鼠模型中的功效。DCC 誘導的膽管炎
例如,6至8週齡C57bl/6小鼠獲得自泰康利公司(Taconic)或其他供應商。給小鼠餵食0.1% DCC補充飲食,持續各種持續時間。一些組接受DCC補充食物,歷時1週,其他歷時4週,其他歷時8週。一些組的小鼠可在一段時間內接受DCC補充飲食及然後容許恢復,此後接受正常飲食。可研究這類小鼠自疾病恢復的能力和/或它們的一經後續暴露於DCC則復發的易感性。MP治療係在一些時間點(在DCC餵養的時間附近或在開始暴露於DCC之後)下開始。例如,MP可在第1天投與,或可將它們在此後的某一時刻投與。MP係在不同劑量下及在規定時間間隔下投與。例如,一些小鼠係以15、20或15 ug/小鼠靜脈內注射MP。其他小鼠可接受25、50、100 mg的MP/小鼠。雖然一些小鼠藉由i.v.注射接受MP,但其他小鼠可藉由i.p.注射、皮下(s.c.)注射、鼻途徑投與、經口強飼或其他投與方式接受MP。一些小鼠可每天(例如,起始自第1天)接受MP,而其他小鼠可在交替時間間隔下(例如,每隔一天或每三天一次)接受MP。另外組的小鼠可接受一定比率的細菌細胞與MP。該等細菌細胞可以是活的、死的或弱的。該等細菌細胞可新鮮(或冷凍)獲取,及投與,或可將它們在投與前經輻射或熱滅活。例如,一些組的小鼠可以與MP投與分開或組合的投與接受1x104 至5x109 個細菌細胞。如與MP一起投與,則細菌細胞投與可藉由投與途徑、劑量及給藥方案改變。此可包括經口強飼、i.v.注射、i.p.注射或鼻途徑投與。一些組的小鼠可在各種時間點下及在有效劑量下,用另外的藥劑和/或適當的對照(例如,媒劑或抗體)進行處理。
另外,在治療之前使用抗生素治療一些小鼠。例如,將萬古黴素(0.5 g/L)、安比西林(1.0 g/L)、建它黴素(1.0 g/L)及兩性黴素B(0.2 g/L)添加至飲用水中,且在治療時或在治療之前數天停止抗生素治療。一些免疫小鼠係經治療而不接受抗生素。在各種時間點下,分析血清樣本中的ALT、AP、膽紅素及血清膽汁酸(BA)濃度。
在各種時間點下,將小鼠處死,記錄體重及肝重量,且移除發炎的位置(例如,肝、小腸及大腸、脾臟)、淋巴結或其他組織以使用本領域中已知之方法進行離體組織形態學表徵、細胞介素和/或流式細胞分析技術分析(參見,Fickert等人,Characterization of animal models for primary sclerosing cholangitis (PSC)).[原發性硬化性膽管炎(PSC)動物模型的表徵] J Hepatol.[肝病學雜誌] 2014. 60(6): 1290-1303)。例如,針對ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1的表現染色膽管。一些組織係經染色用於組織學檢查,而其他組織係使用解離酶根據製造商的使用說明進行解離。將細胞染色以藉由流式細胞分析技術使用本領域內已知技術進行分析。染色抗體可包含抗CD11c(樹突狀細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他標誌物包括泛免疫細胞標誌物CD45、T細胞標誌物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、顆粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬細胞/髓樣標誌物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80),及黏附分子表現(ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1)。除免疫表型分型外,亦分析血清細胞介素,它們包括(但不限於)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可對獲得自淋巴結或其他組織的免疫細胞,和/或離體獲得的經純化的CD45+膽管-浸潤的免疫細胞進行細胞介素分析。
製備肝組織以用於組織學分析,例如,使用天狼星紅染色,接著對纖維化區域定量。在治療結束時,收集血液用於肝酶(例如,AST或ALT)的血漿分析,及用以測定膽紅素濃度。羥脯胺酸的肝含量可使用預定方案量測。炎症及纖維化標誌物的肝基因表現分析可藉由qRT-PCR使用經驗證的引子進行。這類標誌物可包括(但不限於)MCP-1、α-SMA、Coll1a1及TIMP-。血漿、組織及糞便樣本中的代謝物量測可使用預定代謝組學方法進行。最後,對肝切片進行免疫組織化學以量測中性粒細胞、T細胞、巨噬細胞、樹突細胞或其他免疫細胞浸潤物。
為檢查疾病保護的影響及壽命,一些小鼠不被處死而是可稍後用DCC再激發。分析小鼠在再激發後對膽管炎及膽管炎嚴重程度的易感性。BDL 誘導的膽管炎
可替代地,測試MP在BDL誘導的膽管炎中的功效。例如,6至8週齡C57Bl/6J小鼠獲得自泰康利公司或其他供應商。在適應期後,使該等小鼠經受手術程序以進行膽管結紮術(BDL)。一些對照動物接受假手術。BDL程序在7至21天內導致肝損傷、炎症及纖維化。
MP治療係在一些時間點(在手術的時間附近或在手術後的某一時刻)下開始。MP係在不同劑量下及在規定時間間隔下投與。例如,一些小鼠係以15、20或15 ug/小鼠靜脈內注射MP。其他小鼠可接受25、50或100 mg的MP/小鼠。雖然一些小鼠藉由i.v.注射接受MP,但其他小鼠可藉由i.p.注射、皮下(s.c.)注射、鼻途徑投與、經口強飼或其他投與方式接受MP。一些小鼠每天(例如,起始自第1天)接受MP,而其他小鼠可在交替時間間隔下(例如,每隔一天或每三天一次)接受MP。另外組的小鼠可接受一定比率的細菌細胞與MP。該等細菌細胞可以是活的、死的或弱的。該等細菌細胞可新鮮(或冷凍)獲取,及投與,或可將它們在投與前經輻射或熱滅活。例如,一些組的小鼠可以與MP投與分開或組合的投與接受1x104 至5x109 個細菌細胞。如與MP一起投與,則細菌細胞投與可藉由投與途徑、劑量及給藥方案改變。此可包括經口強飼、i.v.注射、i.p.注射或鼻途徑投與。一些組的小鼠可在各種時間點下及在有效劑量下,用另外的藥劑和/或適當的對照(例如,媒劑或抗體)進行處理。
另外,在治療之前使用抗生素治療一些小鼠。例如,將萬古黴素(0.5 g/L)、安比西林(1.0 g/L)、建它黴素(1.0 g/L)及兩性黴素B(0.2 g/L)添加至飲用水中,且在治療時或在治療之前數天停止抗生素治療。一些免疫小鼠係經治療而不接受抗生素。在各種時間點下,分析血清樣本中的ALT、AP、膽紅素及血清膽汁酸(BA)濃度。
在各種時間點下,將小鼠處死,記錄體重及肝重量,且移除發炎的位置(例如,肝、小腸及大腸、脾臟)、淋巴結或其他組織以使用本領域中已知之方法進行離體組織形態學表徵、細胞介素和/或流式細胞分析技術分析(參見,Fickert等人,Characterization of animal models for primary sclerosing cholangitis (PSC)).[原發性硬化性膽管炎(PSC)動物模型的表徵] J Hepatol.[肝病學雜誌] 2014. 60(6): 1290-1303)。例如,針對ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1的表現染色膽管。一些組織係經染色用於組織學檢查,而其他組織係使用解離酶根據製造商的使用說明進行解離。將細胞染色以藉由流式細胞分析技術使用本領域內已知技術進行分析。染色抗體可包含抗CD11c(樹突狀細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他標誌物包括泛免疫細胞標誌物CD45、T細胞標誌物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、顆粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬細胞/髓樣標誌物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80),及黏附分子表現(ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1)。除免疫表型分型外,亦分析血清細胞介素,它們包括(但不限於)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可對獲得自淋巴結或其他組織的免疫細胞,和/或離體獲得的經純化的CD45+膽管-浸潤的免疫細胞進行細胞介素分析。
製備肝組織以用於組織學分析,例如,使用天狼星紅染色,接著對纖維化區域定量。在治療結束時,收集血液用於肝酶(例如,AST或ALT)的血漿分析,及用以測定膽紅素濃度。羥脯胺酸的肝含量可使用預定方案量測。炎症及纖維化標誌物的肝基因表現分析可藉由qRT-PCR使用經驗證的引子進行。這類標誌物可包括(但不限於)MCP-1、α-SMA、Coll1a1及TIMP-。血漿、組織及糞便樣本中的代謝物量測可使用預定代謝組學方法進行。最後,對肝切片進行免疫組織化學以量測中性粒細胞、T細胞、巨噬細胞、樹突細胞或其他免疫細胞浸潤物。
為檢查疾病保護的影響及壽命,一些小鼠不被處死而是可針對恢復進行分析。實例 20 :非酒精性脂肪性肝炎( NASH )的小鼠模型中的 MP
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的嚴重形式,其中肝脂肪(脂肪變性)及炎症的逐步發展導致肝損傷及肝細胞細胞死亡(鼓脹)。
存在不同NASH動物模型,如Ibrahim等人綜述(Animal models of Nonalcoholic steatohepatitis: Eat, Delete, and Inflame.[非酒精性脂肪性肝炎的動物模型:進食,刪除和發炎] Dig Dis Sci.[消化疾病與科學] 2016年5月. 61(5): 1325-1336;亦參見Lau等人, Animal models of non-alcoholic fatty liver disease: current perspectives and recent advances[非酒精性脂肪肝疾病的動物模型:當前觀點和最新進展] 2017年1月 241(1): 36-44)綜述。
測試MP(單獨或與完整細菌細胞組合,添加或未添加另一治療劑)在NASH的小鼠模型中的效力。例如,將8至10週齡C57Bl/6J小鼠(獲得自泰康利公司(日爾曼敦,紐約州)或其他供應商)放置於缺乏甲硫胺酸膽鹼(MCD)的飲食上,歷時4至8週的週期,在此期間NASH特徵發展,包括脂肪變性、炎症、鼓脹及纖維化。
測試棲組織普雷沃菌細菌細胞及棲組織普雷沃菌衍生的MP(單獨或彼此結合,以不同比例,添加或未添加另一治療劑)在NASH的小鼠模型中的功效。例如,使8週齡C57Bl/6J小鼠(獲得自查理斯河(Charles River)(法國)或其他供應商)適應5天的週期,基於體重隨機分為10隻小鼠的組,並放置於缺乏甲硫胺酸膽鹼(MCD)的飲食上,例如來自研究用飲食公司(Research Diets)(USA)的A02082002B,歷時4週的週期,在此期間NASH特徵發展,包括脂肪變性、炎症、鼓脹及纖維化。給對照食物小鼠餵養正常食物飲食,例如,來自SDS飲食公司(SDS Diets)(英國)的RM1 (E)801492。隨意提供對照食物、MCD飲食及水。
對於一些小鼠,在MCD飲食的第1天開始用冷凍的活棲組織普雷沃菌處理且持續28個連續日。一些MCD飲食小鼠藉由每天經口強飼100 µl含有1.47 x 109 個細菌細胞的懸浮液而經投與細菌細胞。對照食物及一些MCD飲食小鼠仍未經處理,而一些MCD飲食小鼠係經每天投與媒劑溶液,藉由每天經口強飼,歷時28天。一些MCD飲食小鼠係經投與參照化合物及FXR促效劑、膽甾酸(OCA;陽性對照),以30 mg/kg的劑量,藉由每天經口強飼,歷時28天。在治療結束時(第28天),將小鼠處死並移除肝、小腸、內腔內容物、血液及排泄物用於使用本領域中已知之方法進行離體組織學、生物化學、分子或細胞介素和/或流式細胞分析技術分析。例如,將0.5 cm3 肝樣本儲存於福馬林中,歷時24小時,及然後在4°C下儲存於乙醇中,接著進行蘇木精/伊紅(H&E)及天狼星紅染色,及測定NASH活動分數(NAS)。組織學分析及評分係在Histalim (蒙彼利埃(Montpelier),法國)下以盲蔽方式進行。含有一個用H&E或天狼星紅染色的肝葉切片的載玻片係使用NanoZoomer數位化及使用NDP檢視器視覺化,均來自濱松公司(Hamamatsu)(日本)。各切片係經個別地評估及評分。使用自Kleiner等人, (Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.[非酒精性脂肪肝疾病組織學評分系統的設計和驗證] Hepatology.[肝臟病學] 2005年6月 41(6): 1313-1321)調適的NAS評分系統以確定脂肪變性的程度(0至3分)、小葉炎症(0至3分)、肝細胞鼓脹(0至3分)及纖維化(0至4分)。個別小鼠NAS分數係藉由針對脂肪變性、炎症、鼓脹及纖維化的分數(0至13分)求和進行計算。另外,血漿AST及ALT的濃度係使用來自堀場公司(Horiba )(美國)的Pentra 400儀器,根據製造商的使用說明進行測定。肝總膽固醇、三酸甘油酯、脂肪酸、丙胺酸胺基轉移酶及天冬胺酸胺基轉移酶的濃度也是使用本領域中已知之方法進行測定。
在其他研究中,炎症、纖維化、脂肪變性、ER壓力或氧化壓力標誌物的肝基因表現分析可藉由qRT-PCR使用經驗證的引子進行。這類標誌物可包括(但不限於)IL-1β、TNF-α、MCP-1、α-SMA、Coll1a1、CHOP及NRF2。
MP治療係在一些時間點(在飲食開始時,或在飲食開始後的某一時刻(例如,一週後))下開始。例如,MP可在開始MCD飲食的同一天投與。MP係在不同劑量下及在規定時間間隔下投與。例如,一些小鼠係以15、20或15 ug/小鼠靜脈內注射MP。其他小鼠可接受25、50或100 mg的MP/小鼠。雖然一些小鼠藉由i.v.注射接受MP,但其他小鼠可藉由腹膜內(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途徑投與、經口強飼或其他投與方式接受MP。一些小鼠可每天(例如,起始自第1天)接受MP,而其他小鼠可在交替時間間隔下(例如,每隔一天或每三天一次)接受MP。另外組的小鼠可接受一定比率的細菌細胞與MP。該等細菌細胞可以是活的、死的或弱的。該等細菌細胞可新鮮(或冷凍)獲取並投與,或可將它們在投與前經輻射或熱滅活。
例如,一些組的小鼠可以與MP投與分開或組合的投與接受1x104 至5x109 個細菌細胞。如與MP一起投與,則細菌細胞投與可藉由投與途徑、劑量及給藥方案改變。此可包括經口強飼、i.v.注射、i.p.注射或鼻途徑投與。一些組的小鼠可在各種時間點及有效劑量下,用一種或多種另外的NASH治療劑(例如,FXR促效劑、PPAR促效劑、CCR2/5拮抗劑或其他治療)和/或適當的對照進行處理。
在各種時間點下和/或在治療結束時,將小鼠處死並可移除肝、腸、血液、排泄物或其他組織用於使用本領域中已知之方法進行離體組織學、生物化學、分子或細胞介素和/或流式細胞分析技術分析。例如,稱重並製備肝組織用於組織學分析,其可包含用H&E、天狼星紅染色,及測定NASH活動分數(NAS)。在各種時間點下,收集血液用於肝酶(例如,AST或ALT)的血漿分析,使用標準分析。另外,膽固醇、三酸甘油酯或脂肪酸的肝含量可使用預定方案進行量測。炎症、纖維化、脂肪變性、ER壓力或氧化壓力標誌物的肝基因表現分析可藉由qRT-PCR使用經驗證的引子進行。這類標誌物可包括(但不限於)IL-6、MCP-1、α-SMA、Coll1a1、CHOP及NRF2。血漿、組織及糞便樣本中的代謝物量測可使用預定的基於生物化學及質譜的代謝組學方法進行。分析血清細胞介素,它們包括(但不限於)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可對獲得自淋巴結或其他組織的免疫細胞,和/或離體獲得的經純化的CD45+膽管-浸潤的免疫細胞進行細胞介素分析。最後,對肝或腸切片進行免疫組織化學以量測中性粒細胞、T細胞、巨噬細胞、樹突細胞或其他免疫細胞浸潤物。
為檢查疾病保護的影響及壽命,一些小鼠不被處死而是可針對恢復進行分析。實例 21 :牛皮癬的小鼠模型中的 MP
牛皮癬係T細胞介導的慢性炎症皮膚疾病。所謂的「斑塊型」牛皮癬係牛皮癬的最常見形式且特徵係乾鱗、紅色斑塊、及皮膚因免疫細胞浸潤至真皮及表皮內而增厚。數種動物模型有助於瞭解此疾病,如由Gudjonsson等人,(Mouse models of psoriasis.[牛皮癬的小鼠模型] J Invest Derm.[皮膚病學研究雜誌] 2007. 127: 1292-1308;亦參見van der Fits等人,Imiquimod-induced psoriasis -like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis.[咪喹莫特誘導的小鼠牛皮癬樣皮膚炎症係藉由IL-23/IL-17軸介導的] J. Immunol.[免疫學雜誌] 2009年5月1日. 182(9): 5836-45)綜述。
牛皮癬可於各種小鼠模型中誘導,包括那些使用轉基因、敲除或異種移植模型,並局部施用咪喹莫特(IMQ)(一種TLR7/8配位基)模型。
測試MP(單獨或與完整細菌細胞組合,添加或未添加其他抗炎治療)在牛皮癬的小鼠模型中的功效。例如,6至8週齡C57Bl/6或Balb/c小鼠獲得自泰康利公司(日爾曼敦,紐約州)或其他供應商。將小鼠的背部及右耳剃光。各組小鼠接受每天62.5 mg局部劑量的市售IMQ乳膏(5%)(咪喹莫特(Aldara);3M藥物公司(3M Pharmaceuticals))。將該劑量施用至經剃毛的區域,歷時連續5或6天。每隔一定時間,對小鼠的紅斑、結垢及增厚按自0至4的標度進行評分,如由der Fits等人,(2009)描述。使用Mitutoyo千分尺監測小鼠的耳厚度。
MP治療係在一些時間點(在第一次施用IMQ的時間附近,或之後的某一時刻)下開始。例如,MP可在皮下注射(第0天)的同時投與,或可將它們在投與之前或在投與後投與。MP係在不同劑量下及在規定時間間隔下投與。例如,一些小鼠係以15、20或15 ug/小鼠靜脈內注射MP。其他小鼠可接受25、50或100 mg的MP/小鼠。雖然一些小鼠藉由i.v.注射接受MP,但其他小鼠可藉由腹膜內(i.p.)注射、鼻途徑投與、經口強飼、局部投與、皮內(i.d.)注射、皮下(s.c.)注射或其他投與方式接受MP。一些小鼠可每天(例如,起始自第0天)接受MP,而其他小鼠可在交替時間間隔下(例如,每隔一天或每三天一次)接受MP。另外組的小鼠可接受一定比率的細菌細胞與MP。該等細菌細胞可以是活的、死的或弱的。該等細菌細胞可新鮮(或冷凍)獲取並投與,或可將它們在投與前經輻射或熱滅活。
例如,一些組的小鼠可以與MP投與分開或組合的投與接受1x104 至5x109 個細菌細胞。如與MP一起投與,則細菌細胞投與可藉由投與途徑、劑量及給藥方案改變。此可包括經口強飼、i.v.注射、i.p.注射、i.d.注射、s.c.注射、局部投與或鼻途徑投與。
一些組的小鼠可在各種時間點下及在有效劑量下,用一種或多種抗炎劑(例如,抗CD154(TNF家族的成員的阻滯劑)或其他治療),和/或適當的對照(例如,媒劑或對照抗體)進行處理。
另外,在治療之前使用抗生素治療一些小鼠。例如,將萬古黴素(0.5 g/L)、安比西林(1.0 g/L)、建它黴素(1.0 g/L)及兩性黴素B(0.2 g/L)添加至飲用水中,且在治療時或在治療之前數天停止抗生素治療。一些免疫小鼠係經治療而不接受抗生素。
在各種時間點下,採集來自背部及耳朵皮膚的樣本用於使用本領域中已知之方法進行冰凍切片染色分析。將其他組的小鼠處死且可移除淋巴結、脾臟、腸系膜淋巴結(MLN)、小腸、結腸及其他組織用以使用本領域中已知之方法進行組織學研究、離體組織學、細胞介素和/或流式細胞分析技術分析。一些組織可使用解離酶根據製造商的使用說明進行解離。冰凍切片樣本、組織樣本或離體獲得的細胞係經染色用於藉由流式細胞分析技術使用本領域中已知的技術進行分析。染色抗體可包含抗CD11c(樹突狀細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他標誌物包括泛免疫細胞標誌物CD45、T細胞標誌物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、顆粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬細胞/髓樣標誌物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外,亦分析血清細胞介素,它們包括(但不限於)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可對獲得自淋巴結或其他組織的免疫細胞,和/或離體獲得的經純化的CD45+皮膚-浸潤的免疫細胞進行細胞介素分析。最後,對各種組織切片進行免疫組織化學以量測T細胞、巨噬細胞、樹突細胞及檢查點分子蛋白表現。
為檢查牛皮癬保護的影響及壽命,一些小鼠不被處死而是可經研究以評估恢復,或可將它們用IMQ再激發。分析經再激發的小鼠對牛皮癬及應答的嚴重程度的易感性。實例 22 :製造條件
使用經富集的培養基以使細菌生長並製備細菌用於活體外及活體內用途。例如,培養基可含有糖、酵母提取物、基於植物的蛋白腖、緩衝液、鹽、微量元素、表面活性劑、消泡劑及維生素。複雜組分(諸如酵母提取物及蛋白腖)的組成可未經定義或經部分定義(包括胺基酸、糖等的近似濃度)。微生物代謝可取決於資源(諸如碳及氮)的可用性。可測試各種糖或其他碳源。可替代地,可製備培養基並使所選細菌生長,如由Saarela等人,J. Applied Microbiology .[應用微生物學雜誌] 2005. 99: 1330-1339顯示,其以引用的方式併入本文中。發酵時間、冷凍保護劑及細胞濃縮物的中和對冷凍乾燥存活、儲存穩定性及無基於牛奶的成分所產生的所選細菌的酸及膽汁暴露的影響。
在大規模情況下,對培養基滅菌。可藉由超高溫(UHT)處理來滅菌。在極高溫下實施短時間段的UHT處理。UHT範圍可為135°C-180°C。例如,可在135°C下將培養基滅菌10至30秒。
可在燒瓶或較小生物反應器中製備接種物且監測生長。例如,接種物大小可為總生物反應器體積的大約0.5%至3%。取決於應用及材料需要,生物反應器體積可為至少2 L、10 L、80 L、100 L、250 L、1000 L、2500 L、5000 L、10,000 L。
在接種之前,生物反應器為使用培養基在所需的pH、溫度及氧濃度下進行製備。培養基的初始pH可不同於處理設定點。pH壓力在低細胞濃度下可以是不利的;初始pH可在pH 7.5與處理設定點之間。例如,pH可設定於4.5與8.0之間。在發酵期間,pH可藉由使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨進行控制。溫度可控制於25°C至45°C,例如在37°C下。藉由將培養液中的氧含量從約8 mg/L降低至0 mg/L來產生厭氧條件。例如,可使用氮或氣體混合物(N2、CO2及H2)來確立厭氧條件。可替代地,不使用氣體且藉由消耗來自培養基的剩餘氧的細胞來確立厭氧條件。取決於菌株及接種物大小,生物反應器發酵時間可有所變化。例如,發酵時間可從大約5小時至48小時有所變化。
自冷凍狀態恢復微生物可需具體考慮。產生培養基可在解凍後對細胞產生壓力;可能需要特定解凍培養基以自始至終地自經解凍的材料開始菌種培養。出於增加菌種體積或維持微生物生長狀態的目的,種材料至新鮮培養基的轉移或傳代的動力學可受微生物的當前狀態(例如,指數生長、靜止生長、無壓力、受壓力)影響。
一個或多個產生發酵器的接種可影響生長動力學及細胞活性。生物反應器系統的初始狀態必須經優化以促進成功且始終如一的產生。種培養物相對於總培養基的分率(例如,百分率)對生長動力學有顯著影響。範圍可以是發酵器工作體積的1%至5%。培養基的初始pH可不同於處理設定點。pH壓力在低細胞濃度下可以是不利的;初始pH可在pH 7.5與處理設定點之間。在接種期間,攪動及氣體流入系統內可不同於處理設定點。在低細胞濃度下,物理及化學壓力因兩個條件而可以是不利的。
處理條件及對照設定可影響微生物生長及細胞活性的動力學。處理條件的變化可改變膜組成、代謝物的產生、生長速率、細胞壓力等。用於生長的優化溫度範圍可隨菌株改變。該範圍可以是20°C至40°C。用於細胞生長及下游活性表現的最佳pH可隨菌株改變。該範圍可以是pH 5至8。溶解於培養基中的氣體可被細胞用於代謝。可能需要在整個過程期間調節O2 、CO2 及N2 濃度。營養素的可用性可改變細胞生長。當可獲得過量的營養素時,微生物可具有替代動力學。
微生物在發酵結束時及在獲取期間的狀態可影響細胞存活及活性。微生物可在獲取前不久進行預處理以更好地製備它們用於涉及分離及下游處理的物理及化學壓力。當自發酵器移除時,溫度的變化(通常減小至20°C至5°C)可減少細胞代謝、減緩生長(和/或死亡)及生理變化。離心濃度的有效性可受培養pH影響。pH上升1至2點可改善濃度的有效性但對細胞也可以是不利的。微生物可藉由增加鹽和/或糖在培養基中的濃度而在獲取前不久即受壓力。以此方式受壓力的細胞可在下游期間更好地在冷凍及凍乾中存活。
分離方法及技術可影響自培養基分離微生物的效率。固體可使用離心技術移除。離心濃度的有效性可受培養pH或由利用絮凝劑影響。pH上升1至2點可改善濃度的有效性但對細胞也可以是不利的。微生物可藉由增加鹽和/或糖在培養基中的濃度而在獲取前不久即受壓力。以此方式受壓力的細胞可在下游期間更好地在冷凍及凍乾中存活。另外,微生物亦可經由過濾進行分離。若細胞需過量的g分鐘以成功離心,則就純化而言,過濾優於離心技術。可在分離之前之後添加賦形劑。可添加賦形劑以用於冷凍保護或用於凍乾期間的保護。賦形劑可包含(但不限於)蔗糖、海藻糖或乳糖,且可替代地該等賦形劑可與緩衝劑及抗氧化劑混合。在凍乾之前,將與賦形劑混合的細胞集結粒液滴浸沒於液氮中。
可藉由連續離心實施收穫。產品可用各種賦形劑重懸浮至所需的最終濃度。可添加賦形劑以用於冷凍保護或用於凍乾期間的保護。賦形劑可包含(但不限於)蔗糖、海藻糖或乳糖,且可替代地該等賦形劑可與緩衝劑及抗氧化劑混合。在凍乾之前,將與賦形劑混合的細胞集結粒液滴浸沒於液氮中。
自一級乾燥開始來凍乾材料(包含活細菌)。在一級乾燥期期間,去除冰。在此處,生成真空且將適當量的熱量供應至材料以使冰昇華。在二級乾燥期期間,去除結合產物的水分子。在此處,將溫度升至高於一級乾燥期以裂解已在水分子與產物材料之間形成的任何物理-化學相互作用物。還可進一步降低壓力以增強此階段期間的解吸。在冷凍乾燥處理完成之後,可使用惰性氣體(例如氮)填充室。可將產物在乾燥條件下密封於冷凍乾燥器內,從而防止暴露於大氣水及污染物。實例 23 :小鼠黑色素瘤模型
雌性6至8週齡C57Bl/6小鼠獲得自泰康利公司(日爾曼敦,紐約州)。將100,000個B16-F10(ATCC CRL-6475)腫瘤細胞重懸浮於含有50% Matrigel的無菌PBS中,並以100 ul最終體積接種於各小鼠的一個後脅腹(第一脅腹)內。使用韋榮氏球菌菌株的治療係在腫瘤細胞接種後的某一時刻在不同劑量下及在規定時間間隔下開始。例如,一些小鼠接受1-5 × 10^9 CFU(100 µl最終體積)/劑量。可能的投與途徑包含口服胃管灌食(p.o.)、靜脈內注射、腫瘤內注射(IT)或腫瘤周圍或腫瘤下或皮下注射。為評估韋榮氏球菌治療的全身性抗腫瘤效應,在用韋榮氏球菌於第一脅腹中的IT、腫瘤周圍或腫瘤下治療之前,可對另外的小鼠的對側(未治療,第二)脅腹接種腫瘤細胞。
一些小鼠可在第1天(腫瘤細胞注射後的第二天)接受韋榮氏球菌(p.o.)。其他小鼠可接受七(7)次連續劑量的細菌菌株(在第14至21天,每天一個劑量)。其他小鼠接受日給藥或替代地一些小鼠每隔一天接受給藥。可替代地,將小鼠在限定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到一定大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中,且然後由此開始治療。例如,當腫瘤體積達到平均100 mm3 (腫瘤細胞接種約10至12天)時,將動物分佈於組中並用媒劑或細菌菌株進行處理(p.o.或IT)。可使用另外癌症治療劑或適當對照抗體治療一些另外組的小鼠。可投與的癌症治療劑的一個實例係免疫檢查點抑制劑,例如抗PD-1、抗PD-L1或其他阻斷免疫檢查點結合至其一個或多個配位基的治療劑。可在PBS中配製檢查點抑制劑抗PD-1及抗PD-L1並以有效劑量經腹膜內(i.p.)投與。例如,從第1天開始每4天給予小鼠100 ug的抗PD-1(腹膜內),並研究期間繼續給予。
另外,在治療之前使用抗生素治療一些小鼠。例如,將萬古黴素(0.5 g/L)、安比西林(1.0 g/L)、建它黴素(1.0 g/L)及兩性黴素B(0.2 g/L)添加至飲用水中,且在治療時或在治療之前數天停止抗生素治療。向一些小鼠接種腫瘤細胞且並不接受先前的抗生素治療。
在各個時間點下,將小鼠處死且可移除腫瘤、淋巴結或其他組織以使用本領域中已知之方法進行離體流式細胞分析技術分析。例如,使用Miltenyi腫瘤解離酶混合劑根據製造商說明書來解離腫瘤。記錄腫瘤重量且將腫瘤短切,然後置於含有酶混合劑的15 ml管中並置於冰上。然後將樣本置於37°C輕微振盪器上保持45分鐘並使用最多15 ml完整RPMI驟冷。經由70 µm過濾器將每一細胞懸浮液過濾至50 ml falcon管中並在1000 rpm下離心10分鐘。將細胞再懸浮於FACS緩衝液中並洗滌以去除剩餘碎屑。視需要,經由第二70 µm過濾器將樣本再次過濾至新管中。將細胞染色以藉由流式細胞分析技術使用本領域內已知技術進行分析。染色抗體可包含抗CD11c(樹突狀細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他標誌包含pan-免疫細胞標誌CD45、T細胞標誌(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Rorγt、顆粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬細胞/骨髓性標誌(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1)。除免疫表型分型外,亦分析血清細胞介素,它們包括(但不限於)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可對獲得自淋巴結或其他組織的免疫細胞,和/或在離體獲得的經純化的CD45+腫瘤-浸潤的免疫細胞進行細胞介素分析。最後,對腫瘤切片進行免疫組織化學以量測T細胞、巨噬細胞、樹突細胞及檢查點分子蛋白表現。
一些小鼠可未處死,而是使用注射至對側的脅腹(或其他區域)中的腫瘤細胞再攻擊以測定免疫系統的記憶應答對腫瘤生長的影響。實例 24 :結腸直腸癌模型
從泰康利公司(日爾曼敦,紐約州))或其他供應商獲得雌性6-8週齡Balb/c小鼠。將100,000個CT-26結腸直腸腫瘤細胞(ATCC CRL-2638)再懸浮於無菌PBS中並在50%基質膠(Matrigel)存在下接種。將CT-26腫瘤細胞經皮下注射至每隻小鼠的一個後脅腹中。在腫瘤體積平均達到100 mm3 時(在腫瘤細胞接種後大約10-12天),將動物分配至下列各組中:1) 媒劑;2) 韋榮氏球菌菌株;3) 抗PD-1抗體。起始自第1天,每隔四天,以200 µg/小鼠(100 µl最終體積)腹膜內(i.p.)投與抗體,投與總計3次(Q4Dx3),及起始自第1天,每隔三天,靜脈內(i.v.)注射韋榮氏球菌MP(5 µg),投與總計4次(Q3Dx4)並評估小鼠的腫瘤生長。
可替代地,當腫瘤體積達到平均100 mm3 (腫瘤細胞接種後約10至12天)時,將動物分佈於下列組中:1) 媒劑;2) 類鼻疽伯克霍爾德菌;及3) 抗PD-1抗體。起始自第1天,每隔四天,以200 µg/小鼠(100 µl最終體積)腹膜內(i.p.)投與抗體,及起始自第1天直至研究結束,靜脈內(i.v.)每天注射類鼻疽伯克霍爾德菌MP(5 µg)並測量腫瘤的生長。
可替代地,當腫瘤體積達到平均100 mm3 (腫瘤細胞接種後約10至12天)時,將動物分佈於下列組中:1) 媒劑;2) 分離自Bexsero®疫苗的腦膜炎奈瑟菌MP;及3) 抗PD-1抗體。起始自第1天,每隔四天,以200 ug/小鼠(100 ul最終體積)腹膜內(i.p.)投與抗體,及起始自第1天直至研究結束,腹膜內(i.p.)每天投與腦膜炎奈瑟菌細菌(約1.1 x 102 )。實例 25 :靜脈內 MP 的功效
從泰康利公司(日爾曼敦,紐約州))或其他供應商獲得雌性6-8週齡Balb/c小鼠。將100,000個CT-26結腸直腸腫瘤細胞(ATCC CRL-2638)再懸浮於無菌PBS中並在50%基質膠(Matrigel)存在下接種。將CT-26腫瘤細胞經皮下注射至每隻小鼠的一個後脅腹中。當腫瘤體積達到平均100 mm3 (腫瘤細胞接種後約10至12天)時,將動物分佈於如表4中突出顯示的下列組中。 [ 4 ]:治療組
治療 劑量/途徑/時間表
1 IV媒劑(PBS) N/A/IV/Q3Dx4
2 抗PD-1 200 µg/IP/Q4Dx3
3 動物乳酸雙歧桿菌菌株A MP 7.0e+10顆粒/IV/Q3Dx4
4 丁酸厭氧棒桿菌(Anaerostipes hadrus)菌株A MP 7.0e+10顆粒/IV/Q3Dx4
如表中所示,起始自第1天,每隔四天,以200 µg/小鼠(100 µl最終體積)腹膜內(i.p.)投與抗體,投與總計3次(Q4Dx3)及起始自第1天,每隔三天,靜脈內(i.v.)注射MP,投與總計4次(Q3Dx4)。
1 所示,動物雙歧桿菌乳酸亞種菌株A MP和丁酸厭氧棒桿菌菌株A MP顯示出與抗PD-1組相當或更顯著的腫瘤生長抑制。
可替代地,當口服、皮下、腫瘤內、腫瘤旁和/或腹膜內投與時,可以測試MP的功效。實例 26 MP 蛋白質組學
LC-MS/MS用於鑒定純化的MP中存在的蛋白質。使用標準技術製備MP蛋白用於LC-MS/MS,該標準技術包括使用二硫蘇糖醇溶液(DTT)進行蛋白還原以及使用酶(例如LysC和胰蛋白酶)進行蛋白消化(如在Erickson等人, 2017(Molecular Cell [分子細胞], 第65卷, 第2期, 第361-370頁, 2017年1月19日)中所述)。另一方面,肽係如Liu等人.  2010 (JOURNAL OF BACTERIOLOGY[細菌學雜誌], 2010年6月, 第2852-2860頁 第192卷, 第11期),Kieselbach和Oscarsson 2017(Data Brief [數據摘要].  2017年2月; 10: 426-431.),Vildhede等人, 2018 (Drug Metabolism and Disposition [藥物代謝與處置] 2018年2月8日)中所述製備。消化後,直接在液相層析和質譜儀上運行肽製劑,用於在單個樣本中鑒定蛋白質。為了相對定量樣本之間的蛋白質,使用iTRAQ 試劑-8plex多重套組(應用生物系統公司(Applied Biosystems),福斯特城,加利福尼亞州)或TMT 10plex和11plex標記試劑(賽默飛世爾科技公司(Thermo Fischer Scientific),聖約瑟,加利福尼亞州,USA)將來源於不同樣本的肽消化物用同量異位元素標籤進行標記。每個肽消化物都用不同的同量異位元素標籤標記,然後將經標記的消化物合組合進入一個樣本混合物。藉由LC-MS/MS分析組合的肽混合物,以進行鑒定和定量。使用LC-MS/MS數據進行數據庫搜索,以鑒定經標記的肽和相應的蛋白質。在同量異位元素標記的情況下,附著標籤的片段產生低分子量的報告離子,該離子用於獲得每個MP中存在的肽和蛋白質的相對定量。實例 27 :口服棲組織普雷沃菌和小韋榮氏球菌 MP DTH 研究
A. 從泰康利生物科學公司(Taconic Biosciences)購買了5-7週大的雌性C57BL/6小鼠,並在飼養箱中適應了一週。在第0天藉由皮下免疫用KLH和CFA(1 : 1)乳劑對小鼠進行初免。從第1-8天開始,小鼠每天用指定菌株的細胞外囊泡(EV)或MP或全微生物粉末經口灌胃或以1 mg/kg劑量的地塞米松腹腔內給藥。在第8天給藥後,用異氟烷麻醉小鼠,用Fowler卡尺測量左耳的基礎測量值,並在左耳中用含KLH的生理鹽水(10 µl)皮內激發小鼠,並且在24小時測量耳厚度。
24小時耳測量結果顯示在 2 中。將棲組織普雷沃菌MP與三個劑量的EV、三個劑量的凍乾的EV和一個劑量的粉末進行頭對頭比較。該MP和EV分別以高濃度(6.0E+11)、中濃度(6.0E+09)和低濃度(6.0E+07)的每劑量藉由顆粒給藥,並且該粉末以總細胞計數為3.13E+ 09給藥。每組的中間劑量每劑量具有與粉末的總細胞計數等量的顆粒,並且任何該中間劑量組與該粉末組之間沒有顯著差異。該EV組、凍乾EV組和MP組均顯示出相似的趨勢,最高劑量和中間劑量看起來相似,而最低劑量顯示出明顯的較低功效。棲組織普雷沃菌EV的功效不受凍乾的影響。
B. 從泰康利生物科學公司購買了5週大的雌性C57BL/6小鼠,並在飼養箱中適應了一週。在第0天藉由皮下免疫用KLH和CFA(1 : 1)乳劑對小鼠進行初免。從第1-8天開始,小鼠每天用指定菌株的MP或全微生物粉末經口灌胃或以1 mg/kg劑量的地塞米松腹腔內給藥。在第8天給藥後,用異氟烷麻醉小鼠,用Fowler卡尺測量左耳的基礎測量值,並在左耳中用含KLH的生理鹽水(10 µl)皮內激發小鼠,並且在24小時測量耳厚度。
24小時耳測量結果顯示在 3 中。與相同劑量的凍乾棲組織普雷沃菌MP和10 mg粉末(總細胞數3.13E + 09)相比,測試了三種劑量(高:6.0E + 11,中:6.0E + 09和低:6.0E + 07)的活棲組織普雷沃菌MP的功效。結果表明,高劑量的MP表現出與10 mg劑量的粉末相當的功效。棲組織普雷沃菌MP的功效不受凍乾的影響。
C. 從泰康利生物科學公司購買了5週大的雌性C57BL/6小鼠,並在飼養箱中適應了一週。在第0天藉由皮下免疫用KLH和CFA(1 : 1)乳劑對小鼠進行初免。從第1-8天開始,小鼠每天用指定菌株的細胞外囊泡(EV)、MP、γ輻照(GI)的MP,或γ輻照(GI)的粉末(全微生物)經口灌胃或以1 mg/kg劑量的地塞米松腹腔內給藥。在第8天給藥後,用異氟烷麻醉小鼠,用Fowler卡尺測量左耳的基礎測量值,並在左耳中用含KLH的生理鹽水(10 µl)皮內激發小鼠,並且在24小時測量耳厚度。
24小時耳測量結果顯示在 4 中。以三種劑量(高:3.0E + 11,中:3.0E + 09和低:3.0E + 07)頭對頭測試了小韋榮氏球菌EV、MP和γ輻照(GI)的MP的功效。每組的最高劑量之間沒有顯著差異。小韋榮氏球菌MP(γ輻照的和非γ輻照的)與EV一樣有效。
結論:一併考慮,這組遲髮型超敏反應(DTH)研究表明,棲組織普雷沃菌和小韋榮氏球菌MP與EV一樣有效。棲組織普雷沃菌EV和MP的凍乾均不影響功效。實例 28 EV MP 製備
對於實施方式27中所述之研究,EV和MP的製備如下。
細胞外囊泡( EV ): 生物反應器收穫後,立即開始了細胞外囊泡的下游加工。以20,000 g離心以從液體培養基中除去細胞。使用0.22 μm過濾器澄清所得的上清液。將EV濃縮,並使用切向流過濾(TFF)和具有100 kDa分子量截留值(MWCO)的平板式盒式超濾(UF)膜進行清洗。滲濾(DF)用於使用5個體積的磷酸鹽緩衝溶液(PBS)洗脫小分子和小蛋白。將來自TFF的滲餘物在超速離心機中以200,000 g離心1小時,以形成富含EV的沈澱物,稱為高速沈澱物(HSP)。將沈澱物用最少的PBS重懸,並用optiprepTM 密度梯度培養基製備梯度,並以200,000 g超速離心16小時。在所得級分中,有2個中間條帶包含EV。用15倍的PBS洗滌級分,並將EV以200,000g離心1小時以產生分級的HSP或fHSP。隨後將其用最少的PBS重懸,合併,並分析顆粒數/mL和蛋白質含量。由顆粒數/mL計數製備劑量以達到所需濃度。使用瑪律文帕納科公司(Malvern Panalytical)的NanoSight NS300在532 nm雷射的散射模式下表徵EV。如果進行了凍乾(對於EV粉末),則將樣本置於凍乾設備中,並在-45°C冷凍。凍乾循環包括在-45°C下保持10分鐘的步驟。開始真空並將其設置為100 mTorr,並將樣本在-45°C下再保持10分鐘。初次乾燥開始於經300分鐘溫度斜升至-25°C,並在此溫度下保持4630分鐘。二次乾燥開始於經200分鐘溫度斜升至20°C,同時真空降至20 mTorr。將其在該溫度和壓力下保持1200分鐘。最後一步將溫度從20°C升高到25°C,並在20 mTorr的真空下保持10分鐘。
棲組織普雷沃菌膜製劑( MP ):
從冰櫃中取出細胞沈澱物並放在冰上。記錄沈澱物重量。
將冷的100 mM Tris-HCl pH 7.5添加到冷凍的沈澱物中,並將沈澱物在4°C下解凍旋轉。
將10 mg/ml DNA酶儲備液添加到解凍的沈澱物中,使其最終濃度為1 mg/mL。
將沈澱物在RT(室溫)下在倒轉器上孵育40分鐘。
在運行通過Emulsiflex之前,將樣本在70um細胞篩中過濾。
使用Emulsiflex在22,000psi下以8個離散循環裂解樣本。
為了從裂解的樣本中去除細胞碎片,以12,500 x g、15分鐘、4°C離心樣本。
將樣本以12,500 x g、15分鐘、4°C再離心兩次,每次將上清液移至新的試管中。
為沈澱膜蛋白,將樣本以120,000 x g、1小時、4°C離心。
將沈澱物重懸於10 mL冰冷的0.1 M碳酸鈉pH 11中。將樣本在4°C的倒轉器上孵育1小時。
將樣本以120,000 x g、1小時、4°C離心。
將10 mL 100 mM Tris-HCl pH 7.5添加到沈澱物中,並在4°C下孵育O/N(過夜)。
將沈澱物重新懸浮,並將樣本在4°C下以120,000xg離心1小時。
棄去上清液,將沈澱重新懸浮在最小體積的PBS中。
小韋榮氏球菌膜製劑:
實例27的研究中使用的小韋榮氏球菌MP來自三種不同的分離(分離1、2和3)。方案中有小的變化。
從冰櫃中取出細胞沈澱物並放在冰上。記錄沈澱物重量。
將冷的MP緩衝液(100 mM Tris-HCl pH 7.5)添加到冷凍的沈澱物中,並將沈澱物在RT下解凍旋轉。
將10 mg/ml DNA酶儲備液添加到來自分離1和2的解凍的沈澱中,使其最終濃度為1mg/mL,並且進行孵育。將沈澱物在倒轉器上再孵育40'。
使用Emulsiflex在20,000-30,000 psi下以8個離散循環裂解樣本。
對於分離1和2,在運行通過Emulsiflex之前將樣本在70um細胞篩中過濾以除去團塊。
對於分離3,在通過Emulsiflex之前立即添加1mM PMSF(苯甲基磺醯氟,西格瑪公司)和1mM苄脒(西格瑪公司),並且首先將樣本在15,000 psi下連續循環通過Emulsiflex 1.5分鐘,以破碎團塊。
為了從細胞裂解物中去除細胞碎片,將樣本以12,500 x g、15分鐘、4°C離心。
將來自分離3的上清液再離心一次,而將來自分離物1和2的上清液以12,500 x g、15分鐘、4°C再循環兩次。每次離心後,將上清液移至新管中。
將最終的上清液以120,000 x g、1小時、4°C離心。
將膜沈澱物重懸於10 mL冰冷的0.1 M碳酸鈉pH 11中。對於分離1和2,在高速旋轉之前,將樣本在碳酸鈉中孵育1小時。
將樣本以120,000 x g、1小時、4°C旋轉。
將10 mL 100 mM Tris-HCl pH 7.5添加到沈澱物中,並將沈澱物重新懸浮。
將樣本在4°C下以120,000xg離心1小時。
棄去上清液,並且將沈澱物置於最小體積的PBS中(分離1和2)或含有250mM蔗糖的PBS中(分離3)。
MP的劑量基於如根據製造商的說明使用NanoSight NS300(瑪律文帕納科公司)藉由奈米顆粒跟蹤分析(NTA)評估的顆粒計數。每個樣本的計數均基於至少三個每個持續30秒的視頻,每幀計數40-140個顆粒。
γ 輻照: 對於γ輻照,小韋榮氏球菌MP以冷凍形式製備,並以25kGy的輻射劑量在乾冰上進行γ輻照;在環境溫度下以17.5kGy的輻射劑量對小韋榮氏球菌全微生物凍乾粉末進行γ輻照。
凍乾: 將樣本置於凍乾設備中,並在-45°C冷凍。凍乾循環包括在-45°C下保持10分鐘的步驟。開始真空並將其設置為100 mTorr,並將樣本在-45°C下再保持10分鐘。初次乾燥開始於經300分鐘溫度斜升至-25°C,並在此溫度下保持4630分鐘。二次乾燥開始於經200分鐘溫度斜升至20°C,同時真空降至20 mTorr。將其在該溫度和壓力下保持1200分鐘。最後一步將溫度從20°C升高到25°C,並在20 mTorr的真空下保持10分鐘。實例 29 :來自另外菌株的 MP
從另外屬和物種的菌株中製備MP,並在CT26結腸直腸癌模型中進行測試。菌株列於表5中。 [ 5 ]:來自另外菌株的 MP
細菌菌株
釀膿鏈球菌
解苯副梭菌
Hungatella effluvia
金黃色葡萄球菌
活潑瘤胃球菌(又稱Mediterraneibacter gnavus
狄氏副擬桿菌
馬氏巨球藻
引用參考
在本文中提及的所有出版物、專利申請都藉由引用以其整體而特此併入,如同各個單獨的出版物或專利申請被確切地並且單獨地指明為藉由引用而併入。如果出現衝突,則以本申請(包含本文的任何定義)為准。等效形式
熟悉該項技術者僅使用常規實驗將認識到或能確定本文所述本發明的具體實施方式的許多等效形式。此類等效形式旨在為下列申請專利範圍所涵蓋。
[ 1 ]顯示在小鼠結腸直腸癌模型中在第11天,與腹腔內(i.p.)投與的抗PD-1或媒劑相比,來自動物雙歧桿菌乳酸亞種菌株A的MP和來自丁酸厭氧棒桿菌菌株A的MP的功效。針對處理組相比於媒劑組進行韋爾奇(Welch)檢驗。
[ 2 ]顯示在DTH模型中,在24小時時間點處,來自棲組織普雷沃菌(Prevotella histicola(P. histicola))菌株的細胞外囊泡(EV)和凍乾的EV以及來自相同棲組織普雷沃菌菌株的MP的三種劑量(低、中和高)與來自相同棲組織普雷沃菌菌株的粉末的功效相比,在減少耳厚度方面的功效(藉由24小時耳測量確定)。地塞米松用作陽性對照。
[ 3 ]顯示在DTH模型中,在24小時時間點處,來自棲組織普雷沃菌菌株的MP和凍乾的MP的三種劑量(低、中和高)與來自相同棲組織普雷沃菌菌株的粉末的功效相比,在減少耳厚度方面的功效(藉由24小時耳測量確定)。地塞米松用作陽性對照。
[ 4 ]顯示在DTH模型中,在24小時時間點處,來自小韋榮氏球菌(Veillonella parvula(V. parvula))菌株的細胞外囊泡(EV)以及來自相同小韋榮氏球菌菌株的MP和γ輻照(GI)的MP的三種劑量(低、中和高)與來自相同小韋榮氏球菌菌株的γ輻照(GI)的粉末的功效相比,在減少耳厚度方面的功效(藉由24小時耳測量確定)。地塞米松用作陽性對照。

Claims (203)

  1. 一種藥物組成物,該藥物組成物包含經分離的細菌膜製劑(MP)。
  2. 一種藥物組成物,該藥物組成物包含細菌膜製劑(MP)和細菌。
  3. 如請求項1-2中任一項所述之藥物組成物,其中總MP中至少、約或不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%係直徑20-600奈米。
  4. 如請求項1-2中任一項所述之藥物組成物,其中總MP中至少、約或不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%在該MP的表面帶正電或負電。
  5. 如請求項1-2中任一項所述之藥物組成物,其中總MP中至少、約或不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%包含胺基酸或蛋白質。
  6. 如請求項1-2中任一項所述之藥物組成物,其中總MP中至少、約或不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%包含核酸、或聚NA或RNA或DNA。
  7. 如請求項1-2中任一項所述之藥物組成物,其中總MP中至少、約或不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%包含脂質。
  8. 如請求項1-2中任一項所述之藥物組成物,其中總MP中至少、約或不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%包含代謝物。
  9. 如請求項8所述之藥物組成物,其中該代謝物包含碳水化合物、維生素或礦物質。
  10. 如請求項2至9中任一項所述之藥物組成物,其中該組成物包含活的、殺死的或減毒之細菌。
  11. 如請求項1-10中任一項所述之藥物組成物,其中該MP和/或細菌來自缺陷乏養菌、副毗鄰乏養菌、乏養菌屬物種口腔殖株P4PA_155 P1、延長厭氧醋菌、解纖維醋弧菌、產乙醇醋弧菌、醋化醋酸桿菌、可可豆醋酸桿菌、羅旺醋酸桿菌、蘋果醋酸桿菌、東方醋酸桿菌、巴氏醋酸桿菌、果實醋桿菌、蒲桃醋酸桿菌、熱帶醋酸桿菌、醋酸桿菌科細菌AT_5844、萊氏無膽黴漿菌、反硝化無色桿菌、皮氏無色桿菌、木糖氧化無色桿菌、發酵胺基酸球菌、腸胺基酸球菌、胺基酸球菌屬物種D21、食糖酸葉菌、食鐵嗜酸硫桿菌、食酸菌屬物種98_63833、鮑曼氏不動桿菌、乙酸鈣不動桿菌、不動桿菌屬複合群C1、溶血性不動桿菌、約氏不動桿菌、瓊氏不動桿菌、魯氏不動桿菌、小不動桿菌、抗輻射不動桿菌、申氏不動桿菌、不動桿菌屬物種56A1、不動桿菌屬物種CIP 101934、不動桿菌屬物種CIP 102143、不動桿菌屬物種CIP 53.82、不動桿菌屬物種M16_22、不動桿菌屬物種RUH2624、不動桿菌屬物種SH024、伴放線放線桿菌、小放線桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、產琥珀酸放線桿菌、脲放線桿菌、馬西裡氏放線棒菌、夏氏放線棒菌、放線棒菌屬物種BM#101342、放線棒菌屬物種P2P_19 P1、加地夫放線菌、歐洲放線菌、芬氏放線菌、放線菌屬複合群C1、放線菌屬複合群C2、放線菌屬複合群P1口腔殖株MB6_C03、喬氏放線菌、以色列放線菌、馬賽放線菌、邁耶放線菌、納士放線菌、鼻放線菌、紐氏放線菌、齲齒放線菌、山地放線菌、人口腔放線菌、口腔放線菌、放線菌屬物種7400942、放線菌屬物種c109、放線菌屬物種CCUG 37290、放線菌屬物種ChDC B197、放線菌屬物種GEJ15、放線菌屬物種HKU31、放線菌屬物種ICM34、放線菌屬物種ICM41、放線菌屬物種ICM47、放線菌屬物種ICM54、放線菌屬物種M2231_94_1、放線菌屬物種口腔殖株GU009、放線菌屬物種口腔殖株GU067、放線菌屬物種口腔殖株IO076、放線菌屬物種口腔殖株IO077、放線菌屬物種口腔殖株IP073、放線菌屬物種口腔殖株IP081、放線菌屬物種口腔殖株JA063、放線菌屬物種口腔分類群170、放線菌屬物種口腔分類群171、放線菌屬物種口腔分類群178、放線菌屬物種口腔分類群180、放線菌屬物種口腔分類群848、放線菌屬物種口腔分類群C55、放線菌屬物種TeJ5、泌尿生殖放線菌、黏性放線菌、產雌馬酚阿德勒氏菌、棲血氣球菌、脲氣球菌、馬脲氣球菌、綠色氣球菌、海洋氣微菌、氣微菌屬物種JC14、異常嗜糖氣單胞菌、腸棕氣單胞菌、嗜水氣單胞菌、簡氏氣單胞菌、殺鮭氣單胞菌、易損氣單胞菌、維羅氏氣單胞菌、空腸普雷沃菌、桔紅色普雷沃菌、巴羅尼亞普雷沃菌、科羅納普雷沃菌、人體普雷沃菌、齒狀普雷沃菌、埃諾普雷沃菌、福氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、食多糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、米普雷沃菌、帕拉迪普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、靶心普雷沃菌、沙氏普雷沃菌、動膠普雷沃菌、阿菲波菌屬複合群4、伴放線凝聚桿菌、嗜沫凝聚桿菌、惰性凝聚桿菌、放射形土壤桿菌、根癌土壤桿菌、耶納膿球菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、糞產鹼桿菌、產鹼桿菌屬物種CO14、產鹼桿菌屬物種S3、酸熱脂環酸芽孢桿菌、酸土脂環酸芽孢桿菌、污染脂環酸芽孢桿菌、產環庚酸性脂環酸芽孢桿菌、草脂環酸芽孢桿菌、果實脂環酸芽孢桿菌、脂環酸芽孢桿菌屬物種CCUG 53762、芬戈爾德氏另枝菌、不明顯另枝菌、奧登多克氏另枝菌、腐敗另枝菌、沙氏另枝菌、另枝菌屬物種HGB5、另枝菌屬物種JC50、另枝菌屬物種RMA 9912、金屬還原嗜鹼菌、奧倫蘭氏嗜鹼菌、廣棲別樣斯卡多維氏菌、別樣斯卡多維氏菌屬物種OB7196、產氫厭氧菌、產琥珀酸厭氧螺菌、湯瑪斯厭氧螺菌、氫化厭氧球菌、解乳厭氧球菌、八迭厭氧球菌、普氏厭氧球菌、厭氧球菌屬物種8404299、厭氧球菌屬物種8405254、厭氧球菌屬物種9401487、厭氧球菌屬物種9403502、厭氧球菌屬物種gpac104、厭氧球菌屬物種gpac126、厭氧球菌屬物種gpac155、厭氧球菌屬物種gpac199、厭氧球菌屬物種gpac215、四聯厭氧球菌、陰道厭氧球菌、人糞厭氧棒形菌、孿生厭氧球形菌、運動厭氧孢桿菌、糞厭氧棒狀菌、厭氧棒狀菌屬物種3_2_56FAA、黑羅特克斯歐裡何米尼斯菌、邊緣邊蟲、嗜吞噬細胞邊蟲、解硫胺素硫胺素芽孢桿菌、丹麥解硫胺素芽孢桿菌、米氏解硫胺素芽孢桿菌、嗜熱嗜氣解硫胺素芽孢桿菌、嗜熱氣解硫胺素芽孢桿菌、污染厭氧芽孢桿菌、黃色嗜熱厭氧芽孢桿菌、溶血隱秘桿菌、化膿隱秘桿菌、布氏弓形桿菌、嗜低溫弓形桿菌、運動節桿菌、阿氏節桿菌、貝熱爾氏節桿菌、球形節桿菌、煙草節桿菌、微小奇異菌、極小奇異菌、齦裂奇異菌、奇異菌屬物種BS2、奇異菌屬物種F0209、奇異菌屬物種ICM42b10、奇異菌屬物種ICM57、陰道奇異菌、殺珊瑚橙色單胞菌、阿爾塔米拉洞橙色單胞菌、Auritibacter ignavus 、達爾豪斯艾弗裡菌、風化芽孢桿菌、嗜氣芽孢桿菌、艾氏芽孢桿菌、嗜鹼芽孢桿菌、芽孢枯草桿菌、炭疽芽孢桿菌、萎縮芽孢桿菌、栗褐芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌、環狀芽孢桿菌、克勞氏芽孢桿菌、凝結芽孢桿菌、堅韌芽孢桿菌、彎曲芽孢桿菌、福氏芽孢桿菌、明膠芽孢桿菌、鹽沼芽孢桿菌、耐鹽芽孢桿菌、黑佈施泰因芽孢桿菌、霍爾氏芽孢桿菌、病研所芽孢桿菌、遲緩芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、巨大芽孢桿菌、尼氏芽孢桿菌、尼阿布芽孢桿菌、菸酸芽孢桿菌、抱川芽孢桿菌、短小芽孢桿菌、沙福芽孢桿菌、單純芽孢桿菌、索諾氏芽孢桿菌、芽孢桿菌屬物種10403023 MM10403188、芽孢桿菌屬物種2_A_57_CT2、芽孢桿菌屬物種2008724126、芽孢桿菌屬物種2008724139、芽孢桿菌屬物種7_16AIA、芽孢桿菌屬物種9_3AIA、芽孢桿菌屬物種AP8、芽孢桿菌屬物種B27(2008)、芽孢桿菌屬物種BT1B_CT2、芽孢桿菌屬物種GB1.1、芽孢桿菌屬物種GB9、芽孢桿菌屬物種HU19.1、芽孢桿菌屬物種HU29、芽孢桿菌屬物種HU33.1、芽孢桿菌屬物種JC6、芽孢桿菌屬物種口腔分類群F26、芽孢桿菌屬物種口腔分類群F28、芽孢桿菌屬物種口腔分類群F79、芽孢桿菌屬物種SRC_DSF1、芽孢桿菌屬物種SRC_DSF10、芽孢桿菌屬物種SRC_DSF2、芽孢桿菌屬物種SRC_DSF6、芽孢桿菌屬物種tc09、芽孢桿菌屬物種zh168、球形芽孢桿菌、產孢芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、嗜熱澱粉芽孢桿菌、蘇雲金芽孢桿菌、魏氏芽孢桿菌、擬桿菌目細菌ph8、擬桿菌屬複合群P1、擬桿菌屬複合群P2口腔殖株MB1_G13、擬桿菌屬複合群P3口腔殖株MB1_G34、擬桿菌屬複合群P4口腔殖株MB2_G17、擬桿菌屬複合群P5口腔殖株MB2_P04、擬桿菌屬複合群P6口腔殖株MB3_C19、擬桿菌屬複合群P7口腔殖株MB3_P19、擬桿菌屬複合群P8口腔殖株MB4_G15、生酸擬桿菌、巴氏桿菌擬桿菌、人糞擬桿菌、解纖維素擬桿菌、克拉氏擬桿菌、凝固擬桿菌、糞居擬桿菌、嗜糞擬桿菌、多裡氏擬桿菌、埃氏擬桿菌、糞擬桿菌、芬戈爾德氏擬桿菌、麯黴擬桿菌、脆弱擬桿菌、半乳糖醛酸擬桿菌、潰瘍擬桿菌、解肝素擬桿菌、腸擬桿菌、馬賽擬桿菌、諾德擬桿菌、擬南芥擬桿菌、卵形擬桿菌、果膠擬桿菌、平常擬桿菌、化膿性擬桿菌、Bacteroides salanitronis、薩利爾斯氏擬桿菌、擬桿菌屬物種1_1_14、擬桿菌屬物種1_1_30、擬桿菌屬物種1_1_6、擬桿菌屬物種2_1_22、擬桿菌屬物種2_1_56FAA、擬桿菌屬物種2_2_4、擬桿菌屬物種20_3、擬桿菌屬物種3_1_19、擬桿菌屬物種3_1_23、擬桿菌屬物種3_1_33FAA、擬桿菌屬物種3_1_40A、擬桿菌屬物種3_2_5、擬桿菌屬物種315_5、擬桿菌屬物種31SF15、擬桿菌屬物種31SF18、擬桿菌屬物種35AE31、擬桿菌屬物種35AE37、擬桿菌屬物種35BE34、擬桿菌屬物種35BE35、擬桿菌屬物種4_1_36、擬桿菌屬物種4_3_47FAA、擬桿菌屬物種9_1_42FAA、擬桿菌屬物種AR20、擬桿菌屬物種AR29、擬桿菌屬物種B2、擬桿菌屬物種D1、擬桿菌屬物種D2、擬桿菌屬物種D20、擬桿菌屬物種D22、擬桿菌屬物種F_4、擬桿菌屬物種NB_8、擬桿菌屬物種WH2、擬桿菌屬物種XB12B、擬桿菌屬物種XB44A、排泄物擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、解尿素擬桿菌、普通擬桿菌、木聚糖酶擬桿菌、擬桿菌門細菌口腔分類群D27、擬桿菌門細菌口腔分類群F31、擬桿菌門細菌口腔分類群F44、腸道巴氏桿菌、腸居巴氏桿菌、桿菌狀巴爾通氏體、格氏巴爾通氏體、漢氏巴爾通氏體、五日熱巴爾通氏體、泰咪爾巴爾通氏體、華氏巴爾通氏體、布德樓弧菌屬物種MPA、雙歧桿菌屬複合群C1、青春雙歧桿菌、角雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、短雙歧桿菌、鏈狀雙歧桿菌、牙雙歧桿菌、沒食子雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、卡氏雙歧桿菌、長雙歧桿菌、假鏈狀雙歧桿菌、偽長雙歧桿菌、斯氏雙歧桿菌、雙歧桿菌屬物種HM2、雙歧桿菌屬物種HMLN12、雙歧桿菌屬物種M45、雙歧桿菌屬物種MSX5B、雙歧桿菌屬物種TM_7、嗜熱雙歧桿菌、尿雙歧桿菌、對沃氏嗜膽菌、比斯加德分類群、比斯加德分類群、比斯加德分類群、比斯加德分類群、泳池芽單胞菌、球形布勞特氏菌、格魯氏布勞特氏菌、格魯斯布勞特氏菌、漢森布勞特氏菌、產氫營養型布勞特氏菌、盧氏布勞特氏菌、生產性布勞特氏菌、申克布勞特氏菌、布勞特氏菌屬物種M25、排泄物布勞特氏菌、韋氏布勞特氏菌、支氣管炎鮑特氏菌、霍爾氏鮑特氏菌、副百日咳鮑特氏菌、百日咳鮑特氏菌、阿氏螺旋體、伯氏螺旋體、麝鼠勺螺旋體、達頓螺旋體、伽氏螺旋體、赫氏螺旋體、西班牙螺旋體、伊朗包柔氏螺旋體、回歸熱包柔氏螺旋體、螺旋體屬物種NE49、斯皮爾曼螺旋體、墨西哥包柔氏螺旋體、法雷斯螺旋體、食物短桿菌、凝聚短桿菌、乳酪發酵短桿菌、阿爾博氏短螺菌、毛腸短螺菌、短螺菌屬物種HIS3、短螺菌屬物種HIS4、短螺菌屬物種HIS5、土壤短桿菌、短短桿菌、中孢短桿菌、橋石短桿菌、短桿菌污染短桿菌、側孢短桿菌、類短短桿菌、羅伊氏短桿菌、短桿菌屬物種phR、嗜熱短桿菌、橙黃短桿菌、乳酪短桿菌、表皮短桿菌、冷藏短桿菌、亞麻短桿菌、麥克布瑞德氏短桿菌、少食短桿菌、血短桿菌、短桿菌屬物種H15、短桿菌屬物種JC43、近弧狀短波單胞菌、流產布氏桿菌、犬布氏桿菌、鯨種布氏桿菌、地中海熱布氏桿菌、田鼠布氏桿菌、綿羊布氏桿菌、布氏桿菌屬物種83_13、布氏桿菌屬物種BO1、豬布氏桿菌、需甲酸鹽布瑞特氏菌、蚜蟲初級內共生菌、緩慢佈雷德菌、須芒草伯克霍爾德菌、新洋蔥伯克霍爾德菌、洋蔥伯克霍爾德菌、鼻疽伯克霍爾德菌、多食伯克霍爾德菌、俄克拉何馬伯克霍爾德菌、類鼻疽伯克霍爾德菌、產根黴素伯克霍爾德菌、伯克霍爾德菌屬物種383、食異生素伯克霍爾德菌、伯克霍爾德菌細菌1_1_47、普利卡柯倫丁酸球菌、維羅薩丁酸單胞菌、穗狀丁酸弧菌、溶纖維丁酸弧菌、錳氧化暖單胞菌、生孢卡米尼希拉菌、結腸彎曲桿菌、簡要彎曲桿菌、曲形彎曲桿菌、胎兒彎曲桿菌、纖細彎曲桿菌、人彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、紅嘴鷗彎曲桿菌、直腸彎曲桿菌、昭和彎曲桿菌、彎曲桿菌屬物種FOBRC14、彎曲桿菌屬物種FOBRC15、彎曲桿菌屬物種口腔殖株BB120、生痰彎曲桿菌、烏普薩拉彎曲桿菌、分節絲狀菌屬物種SFB_小鼠_Yit、葉蟬內共生菌、犬咬嗜二氧化碳噬纖細菌、嗜二氧化碳噬纖細菌屬複合群C1、牙齦嗜二氧化碳噬纖細菌、顆粒嗜二氧化碳噬纖細菌、黃褐嗜二氧化碳噬纖細菌、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種GEJ8、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔殖株AH015、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔殖株ASCH05、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔殖株ID062、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔菌株A47ROY、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔菌株S3、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔分類群338、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種S1b、生痰嗜二氧化碳噬纖細菌、人心桿菌、瓣膜心桿菌、廣布肉桿菌、產乳酸菌素肉桿菌、香港海鷗菌、光岡鏈型桿菌、卡托氏菌屬複合群P1口腔殖株MB5_P12、痰卡托氏菌、卡托氏菌屬物種口腔殖株FL037、戴氏西地西菌、芬氏纖維菌、索拉鯨桿菌、鼠衣原體、鸚鵡熱衣原體、沙眼衣原體、衣原體目細菌NS11、衣原體目細菌NS13、衣原體目細菌NS16、獸類衣原體、肺炎衣原體、鸚鵡熱嗜性衣原體、綠彎菌屬複合群P1、小克裡斯滕森氏菌、紫色色桿菌、人類金黃色桿菌、黏金黃色桿菌、人金黃色桿菌、無丙二酸檸檬酸桿菌、布氏檸檬酸桿菌、法氏檸檬酸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、吉利檸檬酸桿菌、柯氏檸檬酸桿菌、莫林檸檬酸桿菌、鼠檸檬酸桿菌、塞氏檸檬酸桿菌、檸檬酸桿菌屬物種30_2、檸檬酸桿菌屬物種KMSI_3、沃克曼檸檬酸桿菌、楊氏檸檬酸桿菌、埃夫裡桿菌、梭菌科細菌END_2、梭菌科細菌JC13、梭菌屬細菌1_7_47FAA、梭菌屬細菌9400853、梭菌屬細菌9403326、梭菌屬細菌口腔殖株P4PA_66 P1、梭菌屬細菌口腔分類群093、梭菌屬細菌口腔分類群F32、梭菌屬細菌ph2、梭菌屬細菌SY8519、梭菌屬複合群BVAB3、梭菌屬物種SM4_1、梭菌屬物種SS3_4、梭菌屬物種SSC_2、丙酮丁醇梭酸、耐氧梭酸、阿爾登氏梭菌、奧德里奇氏梭菌、藻狀梭菌、解藻木聚糖梭菌、胺基戊酸梭菌、苦杏仁梭菌、阿根廷梭菌、天門冬形梭菌、巴氏梭菌、巴特氏梭菌、拜氏梭菌、雙酵素梭菌、鮑氏梭菌、肉毒梭菌、丁酸梭菌、屍毒梭菌、食氧化碳梭菌、肉梭菌、隱藏梭菌、速生梭菌、纖維素梭菌、肖沃氏梭菌、香茅梭菌、澄清梭菌、梭狀梭菌、梭形梭菌、球形梭菌、匙形梭菌、耳蝸形梭菌、犬腸梭菌、鷓鴣梭菌、難辨梭菌、雙孢梭菌、酯化梭菌、福氏梭菌、Clostridium favososporum、費新尼亞梭菌、寒冷梭菌、產氣梭菌、戈氏梭菌、乙二醇梭菌、人糞梭菌、溶血梭菌、哈氏梭菌、平野氏梭菌、溶組織梭菌、海氏梭菌、吲哚梭菌、無害梭菌、不規則梭菌、板藍根梭菌、克氏梭菌、發酵乳糖梭菌、拉瓦勒塞梭菌、柔嫩梭菌、泥渣梭菌、大梭菌、惡名梭菌、馬約貝梭菌、甲基戊糖梭菌、系結梭菌、諾維氏梭菌、酪酸梭菌、乳清酸梭菌、副腐敗梭菌、產氣莢膜梭菌、植物發酵梭菌、毛髮狀梭菌、腐敗梭菌、奎尼梭菌、多枝梭菌、直腸梭菌、噬糖梭菌、化糖梭菌、薩丁島梭菌、煎盤梭菌、裂解梭菌、敗血梭菌、索氏梭菌、梭菌屬物種7_2_43FAA、梭菌屬物種D5、梭菌屬物種HGF2、梭菌屬物種HPB_46、梭菌屬物種JC122、梭菌屬物種L2_50、梭菌屬物種LMG 16094、梭菌屬物種M62_1、梭菌屬物種MLG055、梭菌屬物種MT4 E、梭菌屬物種NMBHI_1、梭菌屬物種NML 04A032、梭菌屬物種SS2_1、梭菌屬物種SY8519、梭菌屬物種TM_40、梭菌屬物種YIT 12069、梭菌屬物種YIT 12070、楔樣梭菌、螺狀梭菌、生孢梭菌、球孢梭菌、糞堆梭菌、斯蒂克蘭德氏梭菌、斯特拉文斯梭菌、近端梭菌、產硫梭菌、共生梭菌、第三梭菌、破傷風梭菌、嗜熱纖維梭菌、酪丁酸梭菌、綠色梭菌、解木聚糖梭菌、產氣柯林斯菌、腸柯林斯菌、排泄物柯林斯菌、田中氏柯林斯菌、叢毛單胞菌科細菌NML000135、叢毛單胞菌科細菌NML790751、叢毛單胞菌科細菌NML910035、叢毛單胞菌科細菌NML910036、叢毛單胞菌科細菌口腔分類群F47、叢毛單胞菌屬物種NSP5、奎尼氏康曲奉菌、鏈型糞芽孢菌、糞芽孢菌屬物種29_1、糞芽孢菌屬物種D7、靈巧糞球菌、陪伴糞球菌、一致糞球菌、糞球菌屬物種ART55_1、紅蝽菌科細菌BV3Ac1、紅蝽菌科細菌JC110、紅蝽菌科細菌phI、擁擠棒狀桿菌、產氨棒狀桿菌、無枝菌酸棒狀桿菌、闌尾棒狀桿菌、銀色棒狀桿菌、Corynebacterium atypicum、金色黏液棒狀桿菌、牛棒狀桿菌、犬棒狀桿菌、乳酪棒狀桿菌、混雜棒狀桿菌、科伊爾棒狀桿菌、白喉棒狀桿菌、硬棒狀桿菌、高效棒狀桿菌、福氏棒狀桿菌、微黃棒狀桿菌、生殖器棒狀桿菌、灰棒狀桿菌、解葡萄糖苷棒狀桿菌、麩胺酸棒狀桿菌、漢森棒狀桿菌、模仿棒狀桿菌、傑氏棒狀桿菌、克羅彭施泰特氏棒狀桿菌、黃色嗜脂棒狀桿菌、麥氏棒狀桿菌、乳腺炎棒狀桿菌、馬氏棒狀桿菌、微細棒狀桿菌、產黏棒狀桿菌、丙酸棒狀桿菌、假白喉棒狀桿菌、假生殖道棒狀桿菌、假結核棒狀桿菌、產丙酮酸棒狀桿菌、腎棒狀桿菌、抗棒狀桿菌、裡氏棒狀桿菌、模擬棒狀桿菌、單側棒狀桿菌、棒狀桿菌屬物種1 ex綿羊、棒狀桿菌屬物種L_2012475、棒狀桿菌屬物種NML 93_0481、棒狀桿菌屬物種NML 97_0186、棒狀桿菌屬物種NML 99_0018、紋帶棒狀桿菌、桑氏棒狀桿菌、結核硬脂酸棒狀桿菌、托氏桿菌棒狀桿菌、潰瘍棒狀桿菌、解脲棒狀桿菌、快速食尿棒狀桿菌、可變棒狀桿菌、乾燥棒狀桿菌、貝納特氏立克次體、丙二酸鹽克羅諾桿菌、阪崎克羅諾桿菌、圖列茨克羅諾桿菌、銼隱小桿菌、耐金屬貪銅菌、解木聚糖噬細胞菌、脫鐵桿菌屬物種口腔殖株JV001、脫鐵桿菌屬物種口腔殖株JV006、脫鐵桿菌屬物種口腔殖株JV023、耐輻射異常球菌、異常球菌屬物種R_43890、食酸代爾夫特菌、人皮膚桿菌、皮生球菌屬物種Ellin185、活躍鏈孢子菌、鏈孢菌子屬物種8437、弗氏脫硫桿菌、哈氏脫硫桿菌、脫硫球莖菌屬物種口腔殖株CH031、致黑脫硫腸狀菌、脫硫脫硫弧菌、費爾韋德脫硫弧菌、Desulfovibrio piger、脫硫弧菌屬物種3_1_syn3、尋常型脫硫弧菌、渾濁戴阿利斯特菌、微好氣戴阿利斯特菌、微嗜氣戴阿利斯特菌、侵肺戴阿利斯特菌、產丙酸戴阿利斯特菌、戴阿利斯特菌屬物種口腔分類群502、嗜琥珀酸戴阿利斯特菌、鹼湖迪茨氏菌、迪茨氏菌屬物種BBDP51、迪茨氏菌屬物種CA149、帝汶迪茨氏菌、產甲酸多爾氏菌、長鏈多爾氏菌、嘉德營發酵單胞菌、莫斯氏營發酵單胞菌、遲鈍愛德華菌、遲緩埃格特菌、中華埃格特菌、埃格特菌屬物種1_3_56FAA、埃格特菌屬物種HGA1、埃格特菌屬物種YY7918、查菲艾利希體、齧蝕艾肯氏菌、氣囊棲水菌、產氣腸桿菌、阿氏腸桿菌、生癌腸桿菌、陰溝腸桿菌、考氏腸桿菌、霍氏腸桿菌、腸桿菌屬物種247BMC、腸桿菌屬物種638、腸桿菌屬物種JC163、腸桿菌屬物種SCSS、腸桿菌屬物種TSE38、腸桿菌科細菌9_2_54FAA、腸桿菌科細菌CF01Ent_1、腸桿菌科細菌Smarlab 3302238、鳥腸球菌、人糞腸球菌、酪黃腸球菌、耐久腸球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、鶉雞腸球菌、灰黃腸球菌、夏威夷腸球菌、希氏腸球菌、義大利腸球菌、蒙氏腸球菌、棉子糖腸球菌、腸球菌屬物種BV2CASA2、腸球菌屬物種CCRI_16620、腸球菌屬物種F95、腸球菌屬物種RfL6、泰國腸球菌、陰道孤獨球菌、意外丹毒絲菌、豬紅斑丹毒絲菌、扁桃體丹毒絲菌、丹毒絲菌科細菌3_1_53、丹毒絲菌科細菌5_2_54FAA、艾伯氏大腸桿菌、大腸桿菌、弗格森氏大腸桿菌、赫爾曼氏大腸桿菌、大腸桿菌屬物種1_1_43、大腸桿菌屬物種4_1_40B、大腸桿菌屬物種B4、傷口埃希菌、哈爾濱產乙醇桿菌、真桿菌科細菌P4P_50 P4、巴克氏真桿菌、兩形真桿菌、短真桿菌、布氏真桿菌、卡氏真桿菌、溶纖維素真桿菌、扭曲真桿菌、產糞甾醇真桿菌、圓柱狀真桿菌、鏈狀真桿菌、細長真桿菌、挑剔真桿菌、斷鏈真桿菌、龐大真桿菌、霍氏真桿菌、嬌弱真桿菌、淤泥真桿菌、串珠狀真桿菌、多形真桿菌、產亞硝酸真桿菌、糾纏真桿菌、細枝真桿菌、直腸真桿菌、反芻真桿菌、口臭真桿菌、隱枝真桿菌、惰性真桿菌、真桿菌屬物種3_1_31、真桿菌屬物種AS15b、真桿菌屬物種OBRC9、真桿菌屬物種口腔殖株GI038、真桿菌屬物種口腔殖株IR009、真桿菌屬物種口腔殖株JH012、真桿菌屬物種口腔殖株JI012、真桿菌屬物種口腔殖株JN088、真桿菌屬物種口腔殖株JS001、真桿菌屬物種口腔殖株OH3A、真桿菌屬物種WAL 14571、纖細真桿菌、多曲真桿菌、凸腹真桿菌、嗜木聚糖真桿菌、尤氏真桿菌、美洲愛文氏菌、乙醯微小桿菌、人費克藍姆菌、普氏糞桿菌、齦溝產線菌、絨毛產線菌、大芬戈爾德菌、黃桿菌科基因屬物種C1、黃桿菌屬物種NF2_1、普氏梭桿菌、拉氏彎螺菌、紅海灣揉桿菌、新兇手弗朗西斯菌、蜃樓法蘭西斯氏菌、土拉法蘭西斯氏菌、黃腐病菌屬物種NML 060897、犬貓科梭桿菌、梭桿菌屬複合群C1、梭桿菌屬複合群C2、微生子梭桿菌、死亡梭桿菌、舟形梭桿菌、壞疽梭桿菌、壞死梭桿菌、核粒梭桿菌、牙周梭桿菌、拉氏梭桿菌、梭桿菌屬物種1_1_41FAA、梭桿菌屬物種11_3_2、梭桿菌屬物種12_1B、梭桿菌屬物種2_1_31、梭桿菌屬物種3_1_27、梭桿菌屬物種3_1_33、梭桿菌屬物種3_1_36A2、梭桿菌屬物種3_1_5R、梭桿菌屬物種AC18、梭桿菌屬物種ACB2、梭桿菌屬物種AS2、梭桿菌屬物種CM1、梭桿菌屬物種CM21、梭桿菌屬物種CM22、梭桿菌屬物種D12、梭桿菌屬物種口腔殖株ASCF06、梭桿菌屬物種口腔殖株ASCF11、潰瘍梭桿菌、變形梭桿菌、陰道加德納菌、溶血孿生球菌、麻疹孿生球菌、麻疹孿生球菌、血孿生球菌、孿生球菌屬物種口腔殖株ASCE02、孿生球菌屬物種口腔殖株ASCF04、孿生球菌屬物種口腔殖株ASCF12、孿生球菌屬物種WAL 1945J、甲酸芽殖菌、地桿菌嗜熱地桿菌、地桿菌屬物種E263、地桿菌屬物種WCH70、嗜熱脂肪地桿菌、熱鏈型地桿菌、熱反硝化地桿菌、熱葡萄糖苷地桿菌、食熱油地桿菌、貝米吉格地桿菌、無類囊體藍藻、固氮葡糖醋桿菌、內生固氮葡糖醋桿菌、恩氏葡糖醋桿菌、歐洲葡糖醋桿菌、漢森葡糖醋桿菌、約翰尼葡糖醋桿菌、溫馴葡糖醋桿菌、木糖葡糖醋桿菌、支氣管戈登氏菌、食聚異戊二烯戈登氏菌、戈登氏菌屬物種KTR9、痰液戈登氏菌、土地戈登氏菌、潘蜜拉戈登氏桿菌、潘蜜拉戈登氏桿菌、耐熱纖細桿菌、福塞蒂黃桿菌、毗鄰顆粒鏈菌、苛養顆粒鏈菌、副毗鄰顆粒鏈菌、顆粒鏈菌屬物種M658_99_3、顆粒鏈菌屬物種口腔殖株ASC02、顆粒鏈菌屬物種口腔殖株ASCA05、顆粒鏈菌屬物種口腔殖株ASCB09、顆粒鏈菌屬物種口腔殖株ASCG05、霍利斯格裡蒙菌、血球桿菌屬物種BC14248、埃及嗜血桿菌、杜克雷氏嗜血桿菌、嗜血桿菌屬複合群P2口腔殖株MB3_C24、嗜血桿菌屬複合群P3口腔殖株MB3_C38、溶血性嗜血桿菌、流感嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、副溶血性嗜沫嗜血桿菌、副豬嗜血桿菌、睡眠嗜血桿菌、嗜血桿菌屬物種70334、嗜血桿菌屬物種HK445、嗜血桿菌屬物種口腔殖株ASCA07、嗜血桿菌屬物種口腔殖株ASCG06、嗜血桿菌屬物種口腔殖株BJ021、嗜血桿菌屬物種口腔殖株BJ095、嗜血桿菌屬物種口腔殖株JM053、嗜血桿菌屬物種口腔分類群851、唾液嗜血桿菌、蜂房哈佛尼亞菌、細長鹽單胞菌、詹森鹽單胞菌、解脂鹽紅菌、膽型螺桿菌、加拿大螺桿菌、同性戀螺桿菌、幼禽螺桿菌、幽門螺桿菌、螺桿菌屬物種None、溫哈門螺桿菌、嗜中溫日光桿菌、固氮內生草螺菌、草螺菌屬物種JC206、睡眠嗜組織菌、纖維狀霍爾德菌、食糖厭氧產氫桿菌、丁酸高溫熱菌、食磺酸生絲微菌、海王生絲單胞菌、印度型依格納季氏菌、依格納季氏菌屬物種NML 95_0260、冰島燃球菌、淤泥固氮螺菌、淤泥兩面神菌、甜瓜兩面神菌、細長桿菌屬物種SY12、懶惰約翰森菌、Jonquetella anthropi、豬腿克斯特氏菌、脫氮金氏桿菌、金氏桿菌屬複合群P1口腔殖株MB2_C20、金蝶金氏桿菌、口金氏桿菌、金氏桿菌屬物種口腔殖株ID059、催產克雷白氏菌、肺炎克雷白氏菌、克雷白氏菌屬物種AS10、克雷白氏菌屬物種Co9935、克雷白氏菌屬物種富集培養殖株SRC_DSD25、克雷白氏菌屬物種OBRC7、克雷白氏菌屬物種SP_BA、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD1、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD11、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD12、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD15、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD2、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD6、變異克雷白氏菌、抗壞血酸克呂沃爾菌、棲冷克呂沃爾菌、海考克氏菌、沼澤考克氏菌、嗜根考克氏菌、玫瑰色考克氏菌、變異考克氏菌、牛毛桿菌、多產毛螺菌、裂果膠毛螺菌、毛螺菌科細菌1_1_57FAA、毛螺菌科細菌1_4_56FAA、毛螺菌科細菌2_1_46FAA、毛螺菌科細菌2_1_58FAA、毛螺菌科細菌3_1_57FAA_CT1、毛螺菌科細菌4_1_37FAA、毛螺菌科細菌5_1_57FAA、毛螺菌科細菌5_1_63FAA、毛螺菌科細菌6_1_63FAA、毛螺菌科細菌8_1_57FAA、毛螺菌科細菌9_1_43BFAA、毛螺菌科細菌A4、毛螺菌科細菌DJF VP30、毛螺菌科細菌ICM62、毛螺菌科細菌MSX33、毛螺菌科細菌口腔分類群107、毛螺菌科細菌口腔分類群F15、毛螺菌科屬複合群C1、酸魚乳桿菌、嗜酸乳桿菌、食品乳桿菌、解澱粉乳桿菌、噬澱粉乳桿菌、胃竇乳桿菌、短乳桿菌、布赫內氏乳桿菌、乾酪乳桿菌、鏈狀乳桿菌、人陰道乳桿菌、棒狀乳桿菌、捲曲乳桿菌、彎曲乳桿菌、戴耳布呂克氏乳桿菌、糊精乳桿菌、香腸乳桿菌、發酵乳桿菌、加氏乳桿菌、胃乳桿菌、乳桿菌屬複合群C1、乳桿菌屬複合群C2、瑞士乳桿菌、希氏乳桿菌、人乳桿菌、惰性乳桿菌、詹氏乳桿菌、約氏乳桿菌、卡裡乳桿菌、馬乳酒樣乳桿菌、高加索乳桿菌、泡菜乳桿菌、萊希曼氏乳桿菌、黏膜乳桿菌、鼠乳桿菌、諾登西絲乳桿菌、酒類乳桿菌、口乳桿菌、類短乳桿菌、類布氏乳桿菌、副乾酪乳桿菌、類高加索乳桿菌、戊糖乳桿菌、惡味乳桿菌、植物乳桿菌、腦橋乳桿菌、羅伊乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、羅氏乳桿菌、瘤胃乳桿菌、清酒乳桿菌、唾液乳桿菌、健男乳桿菌、老年乳桿菌、乳桿菌屬物種66c、乳桿菌屬物種BT6、乳桿菌屬物種KLDS 1.0701、乳桿菌屬物種KLDS 1.0702、乳桿菌屬物種KLDS 1.0703、乳桿菌屬物種KLDS 1.0704、乳桿菌屬物種KLDS 1.0705、乳桿菌屬物種KLDS 1.0707、乳桿菌屬物種KLDS 1.0709、乳桿菌屬物種KLDS 1.0711、乳桿菌屬物種KLDS 1.0712、乳桿菌屬物種KLDS 1.0713、乳桿菌屬物種KLDS 1.0716、乳桿菌屬物種KLDS 1.0718、乳桿菌屬物種KLDS 1.0719、乳桿菌屬物種口腔殖株HT002、乳桿菌屬物種口腔殖株HT070、乳桿菌屬物種口腔分類群052、臘腸乳桿菌、烏蘭乳桿菌、陰道乳桿菌、酒乳桿菌、犢乳桿菌、玉米乳桿菌、格氏乳球菌、乳酸乳球菌、棉子糖乳球菌、長卵形內酯桿菌、香港海鷗型菌、奇異勞特羅普氏菌、勞特羅普氏菌屬物種口腔殖株AP009、哈開裡軍團菌、長灘軍團菌、嗜肺軍團菌、軍團菌屬物種D3923、軍團菌屬物種D4088、軍團菌屬物種H63、軍團菌屬物種NML 93L054、斯蒂氏軍團菌、格氏勒米諾菌、理氏勒米諾菌、博氏鉤端螺旋體、布魯氏鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體、黎氏鉤端螺旋體、頰纖發菌、纖發菌屬複合群C1、古氏纖發菌、霍夫氏纖發菌、沙氏纖發菌、纖發菌屬中性粒細胞減少症患者物種、纖發菌屬物種口腔殖株GT018、纖發菌屬物種口腔殖株GT020、纖發菌屬物種口腔殖株HE012、纖發菌屬物種口腔殖株IK040、纖發菌屬物種口腔殖株P2PB_51 P1、纖發菌屬物種口腔分類群223、肉明串珠菌、嗜檸檬酸明串珠菌、伴氣明串珠菌、仁荷明串珠菌、泡菜明串珠菌、乳酸明串珠菌、腸膜明串珠菌、假腸膜明串珠菌、格雷氏李斯特氏菌、無毒李斯特氏菌、伊氏李斯特氏菌、單核球增多性李斯特氏菌、威氏李斯特氏菌、血黃球菌、嗜熱污泥孢菌、梭形離胺酸桿菌、球形離胺酸桿菌、溶酪大球菌、溶血曼海姆菌、需鉀酸鹽馬文布萊恩特氏菌、馬賽菌屬物種CCUG 43427A、漏斗巨單胞菌、超巨巨單胞菌、埃氏巨球型菌、巨球型菌屬複合群C1、巨球型菌屬複合群類型_1、微核巨球形菌、巨球型菌屬物種BLPYG_07、巨球型菌屬物種UPII 199_6、勤奮金屬球菌、甲酸甲烷桿菌、抗酸甲烷短桿菌、嗜樹木甲烷短桿菌、彎曲甲烷短桿菌、表皮甲烷短桿菌、絲狀甲烷短桿菌、哥特甲烷短桿菌、米氏甲烷短桿菌、奧利亞甲烷短桿菌、口腔甲烷桿菌、反芻動物甲烷短桿菌、史密斯甲烷短桿菌、索氏甲烷短桿菌、韋氏甲烷短桿菌、沃爾氏甲烷短桿菌、斯氏甲烷球形菌、扭脫甲基桿菌、足甲基桿菌、耐輻射甲基桿菌、甲基桿菌屬物種1sub、甲基桿菌屬物種MM4、森林甲基細胞菌、嗜甲基菌屬物種ECd5、巧克力微桿菌、黃色微桿菌、古本微桿菌、乳酸微桿菌、食油微桿菌、氧化微桿菌、副氧化微桿菌、葉球形微桿菌、雪萊微桿菌、微桿菌屬物種768、微桿菌屬物種口腔菌株C24KA、磚紅色微桿菌、南極微球菌、藤黃微球菌、里拉微球菌、微球菌屬物種185、銅綠微囊藻、賈氏光岡菌、多酸光岡菌、光岡菌屬物種口腔分類群521、光岡菌屬物種口腔分類群G68、柯氏動彎桿菌、羞怯動彎桿菌、威斯康辛米勒氏菌、分生艱難桿菌、難養艱難桿菌、短小艱難桿菌、膽怯艱難桿菌、柔膜細菌pACH93、熱醋莫爾氏菌、卡他莫拉菌、林肯莫拉菌、奧斯陸莫拉菌、莫拉菌屬物種16285、莫拉菌屬物種GM2、摩根摩根氏菌、摩根氏菌屬物種JB_T16、腦桑椹狀球菌、莫亞拉產吲哚菌、膿腫分枝桿菌、非洲分枝桿菌、Mycobacterium alsiensis 、鳥分枝桿菌、龜分枝桿菌、哥倫比亞分枝桿菌、象皮病分枝桿菌、戈登分枝桿菌、胞內分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、拉克絲分枝桿菌、麻風分枝桿菌、彌漫型麻風分枝桿菌、麥氏分枝桿菌、曼氏分枝桿菌、海分枝桿菌、田鼠分枝桿菌、新金分枝桿菌、副瘰鬁分枝桿菌、副土分枝桿菌、草分枝桿菌、恥垢分枝桿菌、包皮垢分枝桿菌、分枝桿菌屬物種1761、分枝桿菌屬物種1776、分枝桿菌屬物種1781、分枝桿菌屬物種1791、分枝桿菌屬物種1797、分枝桿菌屬物種AQ1GA4、分枝桿菌屬物種B10_07.09.0206、分枝桿菌屬物種GN_10546、分枝桿菌屬物種GN_10827、分枝桿菌屬物種GN_11124、分枝桿菌屬物種GN_9188、分枝桿菌屬物種GR_2007_210、分枝桿菌屬物種HE5、分枝桿菌屬物種NLA001000736、分枝桿菌屬物種W、結核分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、脆弱分枝桿菌、無乳支原體、兩形支原體、關節炎支原體、牛眼支原體、咽支原體、發酵支原體、絮狀支原體、生殖器支原體、人型支原體、口腔支原體、綿羊肺炎支原體、穿透支原體、肺炎支原體、腐敗支原體、唾液支原體、支原體科屬複合群P1口腔殖株MB1_G23、香味類香菌、類香味菌屬物種MY15、桿狀奈瑟菌、灰色奈瑟菌、長形奈瑟菌、淺黃奈瑟菌、奈瑟菌屬複合群P2口腔殖株MB5_P15、淋病奈瑟菌、乳糖奈瑟菌、獼猴奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、黏膜奈瑟菌、咽奈瑟菌、多糖奈瑟菌、乾燥奈瑟菌、奈瑟菌屬物種KEM232、奈瑟菌屬物種口腔殖株AP132、奈瑟菌屬物種口腔殖株JC012、奈瑟菌屬物種口腔菌株B33KA、奈瑟菌屬物種口腔分類群014、奈瑟菌屬物種SMC_A9199、奈瑟菌屬物種TM10_1、淡黃色奈瑟菌、裡氏新立克次氏體、腺熱新立克次氏體、巴西諾卡菌、蓋爾森基興諾卡菌、皮疽諾卡菌、膿性諾卡菌、諾卡菌屬物種01_Je_025、達松維爾類諾卡菌、食芳烴新鞘胺醇菌、卡尼海洋桿菌、海洋桿菌屬物種Ndiop、人類蒼白桿菌、中間蒼白桿菌、假中間蒼白桿菌、紋臭桿菌、內臟臭桿菌、奧卡德拉胃球菌、解脲寡源桿菌、尿道寡源桿菌、奧爾森菌屬複合群C1、普惠生奧爾森菌、奧爾森菌屬物種F0004、奧爾森菌屬物種口腔分類群809、烏氏奧爾森菌、土豐佑菌、鼻竇口腔桿菌、口腔桿菌屬物種ACB1、口腔桿菌屬物種ACB7、口腔桿菌屬物種CM12、口腔桿菌屬物種ICM51、口腔桿菌屬物種OBRC12、口腔桿菌屬物種口腔分類群078、口腔桿菌屬物種口腔分類群102、口腔桿菌屬物種口腔分類群108、恙蟲病東方體、巴伐利亞鳥胺酸桿菌、鳥胺酸桿菌屬物種7_10AIA、顫桿菌屬物種G2、產戊酸顫桿菌、克魯斯顫螺菌、產甲酸草酸桿菌、巴賽隆納類芽孢桿菌、巴倫葛茲類芽孢桿菌、千葉類芽孢桿菌、庫氏類芽孢桿菌、堅韌類芽孢桿菌、解葡聚糖類芽孢桿菌、乳酸類芽孢桿菌、燦爛類芽孢桿菌、飼料類芽孢桿菌、多黏類芽孢桿菌、金龜子類芽孢桿菌、類芽孢桿菌屬物種CIP 101062、類芽孢桿菌屬物種HGF5、類芽孢桿菌屬物種HGF7、類芽孢桿菌屬物種JC66、類芽孢桿菌屬物種口腔分類群F45、類芽孢桿菌屬物種R_27413、類芽孢桿菌屬物種R_27422、蒂蒙氏類芽孢桿菌、成團泛菌、鳳梨泛菌、布氏泛菌、檸檬泛菌、不平常泛菌、敗血泛菌、食肉桂酸乳頭桿菌、狄氏副擬桿菌、古氏副擬桿菌、戈登氏副擬桿菌、約氏副擬桿菌、屎副擬桿菌、副擬桿菌屬物種D13、副擬桿菌屬物種NS31_3、副衣原體屬物種UWE25、反硝化副球菌、馬氏副球菌、克拉副普雷沃菌、嗜木聚糖副普雷沃菌、居齒副斯卡爾維氏菌、人排泄物副薩特氏菌、次要副薩特氏菌、微小微單胞菌、微單胞菌屬物種口腔分類群110、貝氏巴氏桿菌、咬傷巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、乳酸片球菌、戊糖片球菌、黑色消化球菌、消化球菌屬物種口腔殖株JM048、消化球菌屬物種口腔分類群167、不解糖嗜腖菌、杜爾丹尼氏嗜腖菌、海氏嗜腖菌、吲哚嗜腖菌、艾弗嗜腖菌、淚腺嗜腖菌、嗜腖菌屬物種gpac007、嗜腖菌屬物種gpac018A、嗜腖菌屬物種gpac077、嗜腖菌屬物種gpac148、嗜腖菌屬物種JC140、嗜腖菌屬物種口腔分類群386、嗜腖菌屬物種口腔分類群836、消化鏈球菌科細菌ph1、厭氧消化鏈球菌、微小消化鏈球菌、消化鏈球菌屬物種9succ1、消化鏈球菌屬物種口腔殖株AP24、消化鏈球菌屬物種口腔殖株FJ023、消化鏈球菌屬物種P4P_31 P3、口炎消化鏈球菌、屎考拉桿菌、考拉桿菌屬物種YIT 12068、琥珀酸考拉桿菌、Phenylobacterium zucineum 、非共生光桿菌、Pigmentiphaga daeguensi 、韓國遊動微菌、類志賀毗鄰單胞菌、卟啉單胞菌科細菌NML 060648、不解糖卟啉單胞菌、牙髓卟啉單胞菌、牙齦卟啉單胞菌、利氏卟啉單胞菌、獼猴卟啉單胞菌、索拉卟啉單胞菌、卟啉單胞菌屬物種口腔殖株BB134、卟啉單胞菌屬物種口腔殖株F016、卟啉單胞菌屬物種口腔殖株P2PB_52 P1、卟啉單胞菌屬物種口腔殖株P4GB_100 P2、卟啉單胞菌屬物種UQD 301、上野卟啉單胞菌、阿爾伯斯普雷沃菌、安氏普雷沃菌、伯氏普雷沃菌、二路普雷沃菌、短雷沃菌、頰普雷沃菌、口頰普雷沃菌、糞便普雷沃菌、人體普雷沃菌、牙普雷沃菌、棲牙普雷沃菌、解糖腖普雷沃菌、普雷沃菌屬複合群C1、普雷沃菌屬複合群C2、普雷沃菌屬複合群P7口腔殖株MB2_P31、普雷沃菌屬複合群P8口腔殖株MB3_P13、普雷沃菌屬複合群P9口腔殖株MB7_G16、解肝素普雷沃菌、棲組織普雷沃菌、中間普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、斑狀普雷沃菌、馬氏普雷沃菌、產黑色素普雷沃菌、彩虹普雷沃菌、多形普雷沃菌、食多糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、變黑普雷沃菌、口腔普雷沃菌、口普雷沃菌、齦炎普雷沃菌、蒼白普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、唾液普雷沃菌、普雷沃菌屬物種BI_42、普雷沃菌屬物種CM38、普雷沃菌屬物種ICM1、普雷沃菌屬物種ICM55、普雷沃菌屬物種JCM 6330、普雷沃菌屬物種口腔殖株AA020、普雷沃菌屬物種口腔殖株ASCG10、普雷沃菌屬物種口腔殖株ASCG12、普雷沃菌屬物種口腔殖株AU069、普雷沃菌屬物種口腔殖株CY006、普雷沃菌屬物種口腔殖株DA058、普雷沃菌屬物種口腔殖株FL019、普雷沃菌屬物種口腔殖株FU048、普雷沃菌屬物種口腔殖株FW035、普雷沃菌屬物種口腔殖株GI030、普雷沃菌屬物種口腔殖株GI032、普雷沃菌屬物種口腔殖株GI059、普雷沃菌屬物種口腔殖株GU027、普雷沃菌屬物種口腔殖株HF050、普雷沃菌屬物種口腔殖株ID019、普雷沃菌屬物種口腔殖株IDR_CEC_0055、普雷沃菌屬物種口腔殖株IK053、普雷沃菌屬物種口腔殖株IK062、普雷沃菌屬物種口腔殖株P4PB_83 P2、普雷沃菌屬物種口腔分類群292、普雷沃菌屬物種口腔分類群299、普雷沃菌屬物種口腔分類群300、普雷沃菌屬物種口腔分類群302、普雷沃菌屬物種口腔分類群310、普雷沃菌屬物種口腔分類群317、普雷沃菌屬物種口腔分類群472、普雷沃菌屬物種口腔分類群781、普雷沃菌屬物種口腔分類群782、普雷沃菌屬物種口腔分類群F68、普雷沃菌屬物種口腔分類群G60、普雷沃菌屬物種口腔分類群G70、普雷沃菌屬物種口腔分類群G71、普雷沃菌屬物種SEQ053、普雷沃菌屬物種SEQ065、普雷沃菌屬物種SEQ072、普雷沃菌屬物種SEQ116、普雷沃菌屬物種SG12、普雷沃菌屬物種sp24、普雷沃菌屬物種sp34、糞普雷沃菌、譚氏普雷沃菌、蒂蒙斯普雷沃菌、真口普雷沃菌、空腸普雷沃菌、桔紅色普雷沃菌、巴羅尼亞普雷沃菌、科羅納普雷沃菌、人體普雷沃菌、齒狀普雷沃菌、埃諾普雷沃菌、福氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、食多糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、米普雷沃菌、帕拉迪普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、靶心普雷沃菌、沙氏普雷沃菌、動膠普雷沃菌、普雷沃菌科細菌P4P_62 P1、海洋原綠球藻、丙酸桿菌科細菌NML 02_0265、產丙酸丙酸桿菌、痤瘡丙酸桿菌、貪婪丙酸桿菌、費氏丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌、詹森丙酸桿菌、丙酸丙酸桿菌、丙酸桿菌屬物種434_HC2、丙酸桿菌屬物種H456、丙酸桿菌屬物種LG、丙酸桿菌屬物種口腔分類群192、丙酸桿菌屬物種S555a、特恩氏丙酸桿菌、奇異變形桿菌、羽狀變形桿菌、變形桿菌屬物種HS7514、普通變形桿菌、產鹼普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌、拉氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、帝蒙氏假棍狀菌、假毛蘚菌、銅綠假單胞菌、螢光假單胞菌、蓋氏假單胞菌、門多薩假單胞菌、蒙氏假單胞菌、草假單胞菌、類產鹼假單胞菌、惡臭假單胞菌、假單胞菌屬物種2_1_26、假單胞菌屬物種G1229、假單胞菌屬物種NP522b、施氏假單胞菌、托拉假單胞菌、綠黃假單胞菌、非解乳糖假枝桿菌、北極嗜冷桿菌、養料嗜冷桿菌、鹽晶嗜冷桿菌、糞嗜冷桿菌、海雪嗜冷桿菌、肺炎嗜冷桿菌、嗜冷桿菌屬物種13983、魚腥味錐形桿菌、皮氏羅爾斯通氏菌、羅爾斯通氏菌屬物種5_7_47FAA、解鳥胺酸拉烏爾菌、植生拉烏爾菌、土生拉烏爾菌、紅桿菌屬物種口腔分類群C30、球形紅桿菌、類棒狀紅球菌屬、馬紅球菌、紅串紅球菌、聚集紅球菌、沼澤紅假單胞菌、小蛛立克次氏體、康氏立克次氏體、普氏立克次氏體、立克氏立克次氏體、斯洛伐克立克次氏體、地方性斑疹傷寒立克次氏體、Robinsoniella peoriensis 、盲腸羅斯拜瑞氏菌、糞羅斯拜瑞氏菌、糞便羅斯拜瑞氏菌、人羅斯拜瑞氏菌、腸道羅斯拜瑞氏菌、食菊糖羅斯拜瑞氏菌、羅斯拜瑞氏菌屬物種11SE37、羅斯拜瑞氏菌屬物種11SE38、光合玫瑰菌、頸玫瑰單胞菌、黏膜玫瑰單胞菌、玫瑰單胞菌屬物種NML94_0193、玫瑰單胞菌屬物種NML97_0121、玫瑰單胞菌屬物種NML98_0009、玫瑰單胞菌屬物種NML98_0157、天空羅氏菌、齲齒羅氏菌、黏滑羅氏菌、鼠鼻羅氏菌、羅氏菌屬物種口腔分類群188、嗜澱粉反芻桿菌、瘤胃球菌科細菌D16、白色瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌、Ruminococcus champanellensis 、生黃瘤胃球菌、活潑瘤胃球菌、漢森瘤胃球菌、乳酸瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、瘤胃球菌屬物種18P13、瘤胃球菌屬物種5_1_39BFAA、瘤胃球菌屬物種9SE51、瘤胃球菌屬物種ID8、瘤胃球菌屬物種K_1、扭鏈瘤胃球菌、綠色糖單胞菌、邦戈爾沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌、胃八迭球菌、罕見斯卡多維氏菌、韋格斯卡多維氏菌、圓形慢反應脂肪酸菌、褶皺慢反應脂肪酸菌、蛛形月形單胞菌、魚月形單胞菌、福氏月形單胞菌、月形單胞菌屬複合群C1、月形單胞菌屬複合群C2、月形單胞菌屬複合群P5、月形單胞菌屬複合群P6口腔殖株MB3_C41、月形單胞菌屬複合群P7口腔殖株MB5_C08、月形單胞菌屬複合群P8口腔殖株MB5_P06、損傷新月形單胞菌、有害月形單胞菌、反芻動物月形單胞菌、月形單胞菌屬物種FOBRC9、月形單胞菌屬物種口腔殖株FT050、月形單胞菌屬物種口腔殖株GI064、月形單胞菌屬物種口腔殖株GT010、月形單胞菌屬物種口腔殖株HU051、月形單胞菌屬物種口腔殖株IK004、月形單胞菌屬物種口腔殖株IQ048、月形單胞菌屬物種口腔殖株JI021、月形單胞菌屬物種口腔殖株JS031、月形單胞菌屬物種口腔殖株OH4A、月形單胞菌屬物種口腔殖株P2PA_80 P4、月形單胞菌屬物種口腔分類群137、月形單胞菌屬物種口腔分類群149、生痰月形單胞菌、居泉沙雷菌、液化沙雷菌、黏質沙雷菌、臭味沙雷菌、變形班沙雷菌、腐敗希瓦菌、波伊德氏志賀氏菌、痢疾志賀氏菌、福氏志賀氏菌、宋內志賀氏菌、衛星肖特沃思氏菌、肖特沃思氏菌屬物種MSX8B、肖特沃思氏菌屬物種口腔分類群G69、米氏西蒙斯菌、產雌馬酚斯奈克氏菌、弱生斯奈克氏菌、犬糞斯奈克氏菌、還原天芥菜鹼斯奈克氏菌、異黃酮化合物斯奈克氏菌、梨形斯奈克氏菌、斯奈克氏菌屬物種NATTS、莫氏細小桿菌、糞鞘胺醇桿菌、水氏鞘胺醇桿菌、多食鞘胺醇桿菌、食神鞘胺醇桿菌、刺狀鞘胺醇單胞菌、鞘胺醇單胞菌屬物種口腔殖株FI012、鞘胺醇單胞菌屬物種口腔殖株FZ016、鞘胺醇單胞菌屬物種口腔分類群A09、鞘胺醇單胞菌屬物種口腔分類群F71、阿拉斯加鞘胺醇盒菌、異常螺原體屬、白蟻生孢菌、菊糖芽孢乳桿菌、中山芽孢桿菌、新約克芽胞八迭球菌、芽胞八迭球菌屬物種2681、葡萄球菌科細菌NML 92_0017、金黃色葡萄球菌、耳葡萄球菌、頭狀葡萄球菌、山羊葡萄球菌、肉葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、表皮葡萄球菌、馬胃葡萄球菌、弗氏葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、假中間葡萄球菌、解糖葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、葡萄球菌屬物種殖株bottae7、葡萄球菌屬物種H292、葡萄球菌屬物種H780、琥珀酸葡萄球菌、小牛葡萄球菌、瓦氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、嗜麥芽寡養單胞菌、寡養單胞菌屬物種FG_6、念珠狀鏈桿菌、無乳鏈球菌、非解乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌、澳大利亞鏈球菌、牛鏈球菌、犬鏈球菌、星座鏈球菌、脊鏈球菌、道恩鏈球菌、停乳鏈球菌、馬鏈球菌、馬腸鏈球菌、解沒食子酸鏈球菌、鏈球菌屬複合群C1、鏈球菌屬複合群C2、鏈球菌屬複合群C3、鏈球菌屬複合群C4、鏈球菌屬複合群C5、鏈球菌屬複合群C6、鏈球菌屬複合群C7、鏈球菌屬複合群C8、戈登氏鏈球菌、小兒鏈球菌、嬰兒鏈球菌、中間鏈球菌、巴黎鏈球菌、馬賽鏈球菌、米勒鏈球菌、緩症鏈球菌、突變鏈球菌、寡發酵鏈球菌、口腔鏈球菌、副血鏈球菌、巴氏鏈球菌、泛口腔鏈球菌、肺炎鏈球菌、豕鏈球菌、假性肺炎鏈球菌、假豕鏈球菌、釀膿鏈球菌、鼠鏈球菌、唾液鏈球菌、血鏈球菌、中華鏈球菌、鏈球菌屬物種16362、鏈球菌屬物種2_1_36FAA、鏈球菌屬物種2285_97、鏈球菌屬物種69130、鏈球菌屬物種AC15、鏈球菌屬物種ACS2、鏈球菌屬物種AS20、鏈球菌屬物種BS35a、鏈球菌屬物種C150、鏈球菌屬物種CM6、鏈球菌屬物種CM7、鏈球菌屬物種ICM10、鏈球菌屬物種ICM12、鏈球菌屬物種ICM2、鏈球菌屬物種ICM4、鏈球菌屬物種ICM45、鏈球菌屬物種M143、鏈球菌屬物種M334、鏈球菌屬物種OBRC6、鏈球菌屬物種口腔殖株ASB02、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCA03、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCA04、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCA09、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCB04、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCB06、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCC04、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCC05、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCC12、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCD01、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCD09、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCD10、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE03、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE04、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE05、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE06、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE09、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE10、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE12、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCF05、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCF07、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCF09、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCG04、鏈球菌屬物種口腔殖株BW009、鏈球菌屬物種口腔殖株CH016、鏈球菌屬物種口腔殖株GK051、鏈球菌屬物種口腔殖株GM006、鏈球菌屬物種口腔殖株P2PA_41 P2、鏈球菌屬物種口腔殖株P4PA_30 P4、鏈球菌屬物種口腔分類群071、鏈球菌屬物種口腔分類群G59、鏈球菌屬物種口腔分類群G62、鏈球菌屬物種口腔分類群G63、鏈球菌屬物種SHV515、豬鏈球菌、嗜熱鏈球菌、乳房鏈球菌、尿鏈球菌、前庭鏈球菌、綠色鏈球菌、白色鏈黴菌、灰鏈黴菌、鏈黴菌屬物種1 AIP_2009、鏈黴菌屬物種SD 511、鏈黴菌屬物種SD 524、鏈黴菌屬物種SD 528、鏈黴菌屬物種SD 534、嗜熱鏈黴菌、變異罕見小球菌、希佩氏琥鉑酸單胞菌、莫比利尼薩特菌、帕維魯布拉柴維爾特菌、血根薩特菌、薩特菌屬物種YIT 12072、犬糞薩特菌、華德薩特菌、互養菌屬複合群C1、互養菌屬物種RMA 14551、互養菌門細菌ADV897、互養菌門細菌LBVCM1157、互養菌門細菌口腔分類群362、互養菌門細菌口腔分類群D48、蔗糖互營鏈球菌、互營單胞菌科屬複合群P1、福賽斯坦納菌、坦納菌屬物種6_1_58FAA_CT1、麥克達德埃特洛克菌、痰塔特姆氏菌、四球菌屬物種口腔分類群F04、嗜鹽四聯球菌、韓國四聯球菌、假乙醇熱厭氧桿菌、嗜熱放線菌、花葵中慢升根瘤菌、水棲熱菌、極尖泰氏菌、關島特布林西菌、牙密螺旋體、密螺旋體屬複合群P1、密螺旋體屬複合群P4口腔殖株MB2_G19、密螺旋體屬複合群P5口腔殖株MB3_P23、密螺旋體屬複合群P6口腔殖株MB4_G11、解卵磷脂密螺旋體、梅毒螺旋體、微小密螺旋體、潰蝕齒密螺旋體、惡臭密螺旋體、曲折密螺旋體、索氏密螺旋體、密螺旋體屬物種6:H:D15A_4、密螺旋體屬物種殖株DDKL_4、密螺旋體屬物種口腔殖株JU025、密螺旋體屬物種口腔殖株JU031、密螺旋體屬物種口腔殖株P2PB_53 P3、密螺旋體屬物種口腔分類群228、密螺旋體屬物種口腔分類群230、密螺旋體屬物種口腔分類群231、密螺旋體屬物種口腔分類群232、密螺旋體屬物種口腔分類群235、密螺旋體屬物種口腔分類群239、密螺旋體屬物種口腔分類群247、密螺旋體屬物種口腔分類群250、密螺旋體屬物種口腔分類群251、密螺旋體屬物種口腔分類群254、密螺旋體屬物種口腔分類群265、密螺旋體屬物種口腔分類群270、密螺旋體屬物種口腔分類群271、密螺旋體屬物種口腔分類群508、密螺旋體屬物種口腔分類群518、密螺旋體屬物種口腔分類群G85、密螺旋體屬綿羊腐蹄病物種、奮森氏密螺旋體、惠普普利菌、化膿隱秘菌、微變塚村氏菌、耐酪胺酸塚村氏菌、Turicibacter sanguinis 、微小脲原體、解脲脲原體、複雜脲芽孢桿菌、蘇雲脲芽孢桿菌、特倫斯脲芽孢桿菌、嗜熱性脲芽孢桿菌、嗜熱球形脲芽孢桿菌、河流漫遊球菌、非典型韋榮氏球菌、殊異韋榮氏球菌、韋榮氏球菌屬複合群P1口腔殖株MB5_P17、蒙皮立韋榮氏球菌、小韋榮氏球菌、韋榮氏球菌屬物種3_1_44、韋榮氏球菌屬物種6_1_27、韋榮氏球菌屬物種ACP1、韋榮氏球菌屬物種AS16、韋榮氏球菌屬物種BS32b、韋榮氏球菌屬物種ICM51a、韋榮氏球菌屬物種MSA12、韋榮氏球菌屬物種NVG 100cf、韋榮氏球菌屬物種OK11、韋榮氏球菌屬物種口腔殖株ASCA08、韋榮氏球菌屬物種口腔殖株ASCB03、韋榮氏球菌屬物種口腔殖株ASCG01、韋榮氏球菌屬物種口腔殖株ASCG02、韋榮氏球菌屬物種口腔殖株OH1A、韋榮氏球菌屬物種口腔分類群158、韋榮氏球菌科細菌口腔分類群131、韋榮氏球菌科細菌口腔分類群155、霍亂弧菌、河流弧菌、弗氏弧菌、擬態弧菌、副溶血性弧菌、弧菌屬物種RC341、創傷弧菌、食物穀菌科細菌NML 080035、瓦達食穀菌、普羅米維桿菌、貝尼氏魏斯氏菌、食竇魏斯氏菌、混淆魏斯氏菌、赫倫魏斯氏菌、坎氏魏斯氏菌、韓國魏斯氏菌、類腸膜魏斯氏菌、魏斯氏菌屬物種KLDS 7.0701、產琥珀酸沃林氏菌、黃單胞菌科細菌NML 03_0222、野油菜黃單胞菌、黃單胞菌屬物種kmd_489、Xenophilus aerolatus 、阿氏耶爾森氏菌、阿裡克謝耶爾森氏菌、貝氏耶爾森氏菌、小腸結腸炎耶爾森菌、弗氏耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、克裡斯滕耶爾森氏菌、莫氏耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、羅氏耶爾森氏菌、雷金斯堡約克氏菌、二歧齊默爾曼氏菌、運動發酵單胞菌、馬賽布勞特氏菌、解苯副梭菌、苛求迪爾莫菌、Longicatena caecimuris 、和當別町韋榮氏球菌。
  12. 如請求項11所述之藥物組成物,其中該MP和該細菌來自相同的物種或菌株。
  13. 如請求項11所述之藥物組成物,其中該MP和該細菌來自不同的物種或菌株。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物被配製用於口服、直腸、靜脈內、腫瘤內,腫瘤下、皮下、皮內或腹膜內遞送。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之藥物組成物,其中該組成物還包含另外的治療劑。
  16. 如請求項15所述之藥物組成物,其中該另外的治療劑係癌症治療劑。
  17. 如請求項16所述之藥物組成物,其中該癌症治療劑包含化學治療劑。
  18. 如請求項17所述之藥物組成物,其中該化學治療劑選自由以下組成之群組:噻替派、環磷醯胺、白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯并多巴、卡波醌、米得哌、烏得哌、六甲蜜胺、三乙撐密胺、三乙撐磷醯胺、三乙撐硫化磷醯胺、三羥甲基密胺、布拉他辛、布拉他辛酮、喜樹鹼、托泊替康、苔蘚蟲素、卡利抑制素、CC-1065、念珠藻素1、念珠藻素8、尾海兔素、多卡米星、艾榴塞洛素、水鬼蕉鹼、匍枝珊瑚醇、海綿抑制素、苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、氮芥、鹽酸甲氧氮芥、美法侖、新氮芥、苯乙酸氮芥膽甾醇酯、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、卡奇黴素、達內黴素、氯膦酸鹽、埃斯培拉黴素;新製癌菌素髮色團、阿克拉黴素、放線菌素、安麯黴素、氮雜絲胺酸、博來黴素、放線菌素C、卡拉黴素、洋紅黴素、嗜癌素、色黴素、放線菌素D、柔紅黴素、地托比星、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊達比星、麻西羅黴素、絲裂黴素、絲裂黴素C、黴酚酸、諾拉黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈脲菌素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他汀、佐柔比星、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、二甲葉酸、胺甲喋呤、蝶羅呤、曲美沙特、氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、安西他濱、阿紮胞苷、6-阿紮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷、卡普睪酮、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、睪內酯酮、胺魯米特、米托坦、曲洛司坦、亞葉酸、乙醯葡醛酸內酯、醛磷醯胺糖苷、胺基乙醯丙酸、恩尿嘧啶、安吖啶、百思布希、比生群、依達曲沙、地磷醯胺、秋水仙胺、地吖醌、依氟鳥胺酸、依利乙銨、埃博黴素、依託格魯、硝酸鎵、羥基脲、蘑菇多糖、氯尼達明、美坦辛、柄型菌素、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌達醇、尼群克林、噴司他汀、蛋胺氮芥、吡柔比星、洛索蒽醌、鬼臼酸、2-乙基醯肼、丙卡巴肼、PSK多糖複合物、雷佐生、根黴素、西佐喃、鍺螺胺、細交鏈孢菌酮酸、三亞胺醌;2,2',2''-三氯三乙胺、單端孢黴烯、T-2毒素、疣皰菌素A、桿孢菌素A、蛇形菌素、烏拉坦、長春地辛、達卡巴𠯤、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴衛矛醇、哌泊溴烷、噶薩托辛、阿拉伯糖苷、環磷醯胺、噻替派、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、氮芥苯丁酸、吉西他濱、6-硫鳥嘌呤、巰基嘌呤、胺甲喋呤、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、長春花鹼、鉑、依託泊苷、異環磷醯胺、米托蒽醌、長春新鹼、長春瑞濱、諾安托、替尼泊苷、依達曲沙、道諾黴素、胺喋呤、希羅達、伊班膦酸鹽、伊立替康、RFS 2000、二氟甲基鳥胺酸、視黃酸及卡培他濱。
  19. 如請求項16至18中任一項所述之藥物組成物,其中該癌症治療劑包含癌症免疫治療劑。
  20. 如請求項19所述之藥物組成物,其中該癌症免疫治療劑包含免疫檢查點抑制劑。
  21. 如請求項20所述之藥物組成物,其中該免疫檢查點抑制劑係特異性結合至免疫檢查點蛋白的抗體或其抗原結合片段。
  22. 如請求項21所述之藥物組成物,其中該免疫檢查點蛋白選自由以下組成之群組:CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3或VISTA。
  23. 如請求項20所述之藥物組成物,其中該免疫檢查點抑制劑選自由以下組成之群組:尼沃單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012及STI-A1010。
  24. 如請求項19至23中任一項所述之藥物組成物,其中該癌症免疫治療劑包含癌症特異性抗體或其抗原結合片段。
  25. 如請求項24所述之藥物組成物,其中該癌症特異性抗體或其抗原結合片段與癌症相關抗原特異性結合。
  26. 如請求項25所述之藥物組成物,其中該癌症相關抗原選自由以下組成之群組:親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、週期蛋白D1、週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(還稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  27. 如請求項26所述之藥物組成物,其中該癌症相關抗原係新抗原。
  28. 如請求項19至27中任一項所述之藥物組成物,其中該癌症免疫治療劑包含癌症疫苗。
  29. 如請求項28所述之藥物組成物,其中該癌症疫苗包含多肽,該多肽包含癌症相關抗原之表位。
  30. 如請求項29所述之藥物組成物,其中該癌症相關抗原選自由以下組成之群組:親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、週期蛋白D1、週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(還稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  31. 如請求項29所述之藥物組成物,其中該癌症相關抗原係新抗原。
  32. 如請求項29至31中任一項所述之藥物組成物,其中該多肽係融合蛋白。
  33. 如請求項28所述之藥物組成物,其中該癌症疫苗包含編碼癌症相關抗原的表位的核酸。
  34. 如請求項33所述之藥物組成物,其中該癌症相關抗原選自由以下組成之群組:親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、週期蛋白D1、週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(還稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  35. 如請求項33所述之藥物組成物,其中該癌症相關抗原係新抗原。
  36. 如請求項33-35中任一項所述之藥物組成物,其中該核酸係DNA。
  37. 如請求項33-35中任一項所述之藥物組成物,其中該核酸係RNA。
  38. 如請求項37所述之藥物組成物,其中該RNA係mRNA。
  39. 如請求項36至38中任一項所述之藥物組成物,其中該核酸在載體中。
  40. 如請求項39所述之藥物組成物,其中該載體係細菌載體。
  41. 如請求項40所述之藥物組成物,其中該細菌載體選自由以下組成之群組:牛分枝桿菌(BCG)、鼠傷寒沙門桿菌亞種、傷寒沙門桿菌亞種、梭菌屬物種孢子、尼氏大腸桿菌1917、大腸桿菌K-12/LLO、單核細胞增多性李斯特氏菌及福氏志賀氏菌。
  42. 如請求項39所述之藥物組成物,其中該載體係病毒載體。
  43. 如請求項42所述之藥物組成物,其中該病毒載體選自由以下組成之群組:牛痘、腺病毒、RNA病毒及複製缺陷型禽痘、複製缺陷型雞痘、複製缺陷型金絲雀痘、複製缺陷型MVA及複製缺陷型腺病毒。
  44. 如請求項19至43中任一項所述之藥物組成物,其中該免疫治療劑包含由癌症特異性抗原引發的抗原呈遞細胞(APC)。
  45. 如請求項44所述之藥物組成物,其中該APC係樹突細胞、巨噬細胞或B細胞。
  46. 如請求項44或請求項45所述之藥物組成物,其中該癌症相關抗原選自由以下組成之群組:親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、週期蛋白D1、週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(還稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  47. 如請求項44或請求項45所述之藥物組成物,其中該癌症相關抗原係新抗原。
  48. 如請求項19至47中任一項所述之藥物組成物,其中該免疫治療劑包含癌症特異性嵌合抗原受體(CAR)。
  49. 如請求項48所述之藥物組成物,其中該CAR在T細胞的表面上投與。
  50. 如請求項48或49所述之藥物組成物,其中該CAR特異性結合癌症相關抗原。
  51. 如請求項50所述之藥物組成物,其中該癌症相關抗原選自由以下組成之群組:親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、週期蛋白D1、週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(還稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  52. 如請求項49所述之藥物組成物,其中該癌症相關抗原係新抗原。
  53. 如請求項19至52中任一項所述之藥物組成物,其中該免疫治療劑包含癌症特異性T細胞。
  54. 如請求項53所述之藥物組成物,其中該T細胞係CD4+ T細胞。
  55. 如請求項54所述之藥物組成物,其中該CD4+ T細胞係TH 1 T細胞、TH 2 T細胞或TH 17 T細胞。
  56. 如請求項53至55中任一項所述之藥物組成物,其中該T細胞表現對癌症相關抗原具有特異性的T細胞受體。
  57. 如請求項56所述之藥物組成物,其中該癌症相關抗原選自由以下組成之群組:親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、週期蛋白D1、週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(還稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  58. 如請求項19至57中任一項所述之藥物組成物,其中該免疫治療劑包含免疫活化蛋白。
  59. 如請求項58所述之藥物組成物,其中該免疫活化蛋白係細胞介素或趨化因子。
  60. 如請求項59所述之藥物組成物,其中該免疫活化蛋白選自由以下組成之群組:B淋巴細胞化學引誘物(「BLC」)、C-C模體趨化因子11(「嗜酸性粒細胞趨化因子-1」)、嗜酸性粒細胞趨化蛋白2(「嗜酸性粒細胞趨化因子-2」)、粒細胞群落刺激因子(「G-CSF」)、粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(「GM-CSF」)、1-309、細胞間黏附分子1(「ICAM-1」)、干擾素α(「IFN-α」)、干擾素β(「IFN-β」)、干擾素γ(「IFN-γ」)、白細胞介素-1α(「IL-1α」)、白細胞介素-1β(「IL-1β」)、白細胞介素1受體拮抗劑(「IL-1 ra」)、白細胞介素-2(「IL-2」)、白細胞介素-4(「IL-4」)、白細胞介素-5(「IL-5」)、白細胞介素-6(「IL-6」)、白細胞介素-6可溶性受體(「IL-6 sR」)、白細胞介素-7(「IL-7」)、白細胞介素-8(「IL-8」)、白細胞介素-10(「IL-10」)、白細胞介素-11(「IL-11」)、白細胞介素-12的亞基β(「IL-12 p40」或「IL-12 p70」)、白細胞介素-13(「IL-13」)、白細胞介素-15(「IL-15」)、白細胞介素-16(「IL-16」)、白細胞介素-17A-F(「IL-17A-F」)、白細胞介素-18(「IL-18」)、白細胞介素-21(「IL-21」)、白細胞介素-22(「IL-22」)、白細胞介素-23(「IL-23」)、白細胞介素-33(「IL-33」)、趨化因子(C-C模體)配位基2(「MCP-1」)、巨噬細胞群落刺激因子(「M-CSF」)、由γ干擾素誘導的單核因子(「MIG」)、趨化因子(C-C模體)配位基2(「MIP-1α」)、趨化因子(C-C模體)配位基4(「MIP-1β」)、巨噬細胞炎症蛋白- 1 -δ(「MIP-1δ」)、血小板源生長因子亞基B(「PDGF-BB」)、趨化因子(C-C模體)配位基5、調控活化正常T細胞表現及分泌蛋白(「RANTES」)、TIMP金屬肽酶抑制劑1(「TIMP-1」)、TIMP金屬肽酶抑制劑2(「TIMP-2」)、腫瘤壞死因子、淋巴毒素-α(「TNFα」)、腫瘤壞死因子、淋巴毒素-β(「TNFβ」)、1型可溶性TNF受體(「sTNFRI」)、sTNFRIIAR、腦源神經營養因子(「BDNF」)、鹼性成纖維細胞生長因子(「bFGF」)、骨成形性蛋白4(「BMP-4」)、骨成形性蛋白5(「BMP-5」)、骨成形性蛋白7(「BMP-7」)、神經生長因子(「b-NGF」)、表皮生長因子(「EGF」)、表皮生長因子受體(「EGFR」)、內分泌腺源血管內皮生長因子(「EG-VEGF」)、成纖維細胞生長因子4(「FGF-4」)、角質細胞生長因子(「FGF-7」)、生長分化因子15(「GDF-15」)、神經膠細胞源神經營養因子(「GDNF」)、生長激素、結合肝素的EGF樣生長因子(「HB-EGF」)、肝細胞生長因子(「HGF」)、胰島素樣生長因子結合蛋白1(「IGFBP-1」)、胰島素樣生長因子結合蛋白2(「IGFBP-2」)、胰島素樣生長因子結合蛋白3(「IGFBP-3」)、胰島素樣生長因子結合蛋白4(「IGFBP-4」)、胰島素樣生長因子結合蛋白6(「IGFBP-6」)、胰島素樣生長因子1(「IGF-1」)、胰島素、巨噬細胞群落刺激因子(「M-CSF R」)、神經生長因子受體(「NGF R」)、神經營養因子-3(「NT-3」)、神經營養因子-4(「NT-4」)、破骨細胞發生抑制因子(「護骨素」)、血小板源生長因子受體(「PDGF-AA」)、磷脂醯肌醇-聚糖生物合成蛋白(「PIGF」)、Skp、Cullin、含有F-盒的複合物(「SCF」)、幹細胞介素受體(「SCF R」)、轉形生長因子α(「TGFα」)、轉形生長因子β-1(「TGFβ 1」)、轉形生長因子β-3(「TGFβ 3」)、血管內皮生長因子(「VEGF」)、血管內皮生長因子受體2(「VEGFR2」)、血管內皮生長因子受體3(「VEGFR3」)、VEGF-D 6Ckine、酪胺酸蛋白激酶受體UFO(「Axl」)、β細胞素(「BTC」)、黏膜相關上皮趨化因子(「CCL28」)、趨化因子(C-C模體)配位基27(「CTACK」)、趨化因子(C-X-C模體)配位基16(「CXCL16」)、C-X-C模體趨化因子5(「ENA-78」)、趨化因子(C-C模體)配位基26(「嗜酸性粒細胞趨化因子-3」)、粒細胞趨化蛋白2(「GCP-2」)、GRO、趨化因子(C-C模體)配位基14(「HCC-l」)、趨化因子(C-C模體)配位基16(「HCC-4」)、白細胞介素-9(「IL-9」)、白細胞介素-17 F(「IL-17F」)、白細胞介素- 18結合蛋白(「IL-18 BPa」)、白細胞介素-28 A(「IL-28A」)、白細胞介素29(「IL-29」)、白細胞介素31(「IL-31」)、C-X-C模體趨化因子10(「IP-10」)、趨化因子受體CXCR3(「I-TAC」)、白血病抑制因子(「LIF」)、Light、趨化因子(C模體)配位基(「淋巴細胞趨化因子」)、單核細胞化學吸引蛋白2(「MCP-2」)、單核細胞化學吸引蛋白3(「MCP-3」)、單核細胞化學吸引蛋白4(「MCP-4」)、巨噬細胞源趨化因子(「MDC」)、巨噬細胞遷移抑制因子(「MIF」)、趨化因子(C-C模體)配位基20(「MIP-3α」)、C-C模體趨化因子19(「MIP-3β」)、趨化因子(C-C模體)配位基23(「MPIF-1」)、巨噬細胞刺激蛋白α鏈(「MSPα」)、核小體組裝蛋白1樣4(「NAP-2」)、分泌磷蛋白1(「骨橋蛋白」)、肺及活化調控細胞介素(「PARC」)、血小板因子4(「PF4」)、基質細胞源因子- 1α(「SDF-1α」)、趨化因子(C-C模體)配位基17(「TARC」)、胸腺表現的趨化因子(「TECK」)、胸腺基質淋巴生成素(「TSLP 4- IBB」)、CD 166抗原(「ALCAM」)、分化簇80(「B7-1」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員17(「BCMA」)、分化簇14(「CD14」)、分化簇30(「CD30」)、分化簇40(「CD40配位基」)、癌胚抗原相關細胞黏附分子1(膽管糖蛋白)(「CEACAM-1」)、死亡受體6(「DR6」)、去氧胸苷激酶(「Dtk」)、1型膜糖蛋白(「內皮糖蛋白」)、受體酪胺酸蛋白激酶erbB-3(「ErbB3」)、內皮-白血球黏附分子1(「E-選擇素」)、細胞凋亡抗原1(「Fas」)、Fms樣酪胺酸激酶3(「Flt-3L」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員1(「GITR」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員14(「HVEM」)、細胞間黏附分子3(「ICAM-3」)、IL-1 R4、IL-1 RI、IL-10 Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、溶酶體膜蛋白2(「LIMPII」)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(「脂質運載蛋白-2」)、CD62L(「L-選擇素」)、淋巴內皮(「LYVE-1」)、I類MHC多肽相關序列A(「MICA」)、I類MHC多肽相關序列B(「MICB」)、NRGl-βl、β-型血小板源生長因子受體(「PDGF Rβ」)、血小板內皮細胞黏附分子(「PECAM-1」)、RAGE、A型肝炎病毒細胞受體1(「TIM-1」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員IOC(「TRAIL R3」)、特拉平蛋白轉麩醯胺酸酶結合結構域(「特拉平-2」)、尿激酶受體(「uPAR」)、血管細胞黏附蛋白1(「VCAM-1」)、XEDAR活化素A、野鼠色相關蛋白(「AgRP」)、核糖核酸酶5(「血管生成蛋白」)、血管生成素1、血管抑素、卡層析因S、CD40、隱藏家族蛋白IB(「Cripto-1」)、DAN、Dickkopf相關蛋白1(「DKK-1」)、E-鈣黏蛋白、上皮細胞黏附分子(「EpCAM」)、Fas配位基(FasL或CD95L)、Fcg RIIB/C、FoUistatin、半乳糖凝集素-7、細胞間黏附分子2(「ICAM-2」)、IL-13 Rl、IL-13R2、IL-17B、IL-2 Ra、IL-2 Rb、IL-23、LAP、神經元細胞黏附分子(「NrCAM」)、纖維蛋白溶酶原活化抑制劑- 1(「PAI-1」)、血小板源生長因子受體(「PDGF-AB」)、抵抗素、基質細胞源因子1(「SDF-1β」)、sgpl30、分泌型捲曲相關蛋白2(「ShhN」)、唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素(「Siglec-5」)、ST2、轉形生長因子-β2(「TGFβ 2」)、Tie-2、血小板生成素(「TPO」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員10D(「TRAIL R4」)、表現於骨髓性細胞上的觸發受體1(「TREM-1」)、血管內皮生長因子C (「VEGF-C」)、VEGFRl脂聯素、脂素(「AND」)、α-胎蛋白(「AFP」)、血管生成素樣4(「ANGPTL4」)、β-2-微球蛋白(「B2M」)、基底細胞黏附分子(「BCAM」)、碳水化合物抗原125(「CA125」)、癌症抗原15-3(「CA15-3」)、癌胚抗原(「CEA」)、cAMP受體蛋白(「CRP」)、人類表皮生長因子受體2(「ErbB2」)、濾泡抑素、濾泡刺激素(「FSH」)、趨化因子(C-X-C模體)配位基1(「GROα」)、人類絨毛膜促性腺激素(「βHCG」)、胰島素樣生長因子1受體(「IGF-1 sR」)、IL-1 sRII、IL-3、IL-18 Rb、IL-21、瘦素、基質金屬蛋白酶-1(「MMP-1」)、基質金屬蛋白酶-2(「MMP-2」)、基質金屬蛋白酶-3(「MMP-3」)、基質金屬蛋白酶-8(「MMP-8」)、基質金屬蛋白酶-9(「MMP-9」)、基質金屬蛋白酶-10(「MMP-10」)、基質金屬蛋白酶-13(「MMP-13」)、神經細胞黏附分子(「NCAM-1」)、巢蛋白(「巢蛋白(Nidogen)-1」)、神經元特異性烯醇酶(「NSE」)、抑瘤素M(「OSM」)、原降鈣素、泌乳素、前列腺特異性抗原(「PSA」)、結合唾液酸的Ig樣凝集素9(「Siglec-9」)、ADAM 17內肽酶(「TACE」)、甲狀腺球蛋白、金屬蛋白酶抑制劑4(「TIMP-4」)、TSH2B4、含有去整合素及金屬蛋白酶結構域的蛋白質9(「ADAM-9」)、血管生成素2、腫瘤壞死因子配位基超家族成員13/富酸性白胺酸核磷蛋白32家族成員B(「APRIL」)、骨成形性蛋白2(「BMP-2」)、骨成形性蛋白9(「BMP-9」)、補體組分5a(「C5a」)、細胞自溶酶L、CD200、CD97、趨化素、腫瘤壞死因子受體超家族成員6B(「DcR3」)、脂肪酸結合蛋白2(「FABP2」)、成纖維細胞活化蛋白、α(「FAP」)、成纖維細胞生長因子19 (「FGF-19」)、半乳糖凝集素-3、肝細胞生長因子受體(「HGF R」)、IFN-γα/β R2、胰島素樣生長因子2(「IGF-2」)、胰島素樣生長因子2受體(「IGF-2 R」)、白細胞介素-1受體6(「IL-1R6」)、白細胞介素24(「IL-24」)、白細胞介素33(「IL-33」)、激肽釋放素14、天門冬醯胺醯基內肽酶(「豆莢蛋白」)、氧化型低密度脂蛋白受體1(「LOX-1」)、甘露糖結合凝集素(「MBL」)、腦啡肽酶(「NEP」)、Notch同系物1、易位相關(果蠅)(「Notch-1」)、腎胚細胞瘤過度表現的蛋白(「NOV」)、骨活化素、計劃性細胞死亡蛋白1(「PD-1」)、N-乙醯基胞壁醯基--L-丙胺酸醯胺酶(「PGRP-5」)、絲胺酸蛋白酶抑制劑A4、分泌型捲曲相關蛋白3(「sFRP-3」)、血栓調節蛋白、Toll樣受體2(「TLR2」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員10A(「TRAIL Rl」)、運鐵蛋白(「TRF」)、WIF-lACE-2、白蛋白、AMICA、血管生成素4、B細胞活化因子(「BAFF」)、碳水化合物抗原19-9(「CA19-9」)、CD 163、叢生蛋白、CRT AM、趨化因子(C-X-C模體)配位基14(「CXCL14」)、胱抑素C、核心蛋白聚糖(「DCN」)、Dickkopf相關蛋白3(「Dkk-3」)、δ樣蛋白質1(「DLL1」)、胎球蛋白A、肝素結合生長因子1(「aFGF」)、葉酸受體α(「FOLR1」)、弗林蛋白酶、GPCR相關分選蛋白1(「GASP-1」)、GPCR相關分選蛋白2(「GASP-2」)、粒細胞群落刺激因子受體(「GCSF R」)、絲胺酸蛋白酶海普森(「HAI-2」)、白細胞介素-17B受體(「IL-17B R」)、白細胞介素27(「IL-27」)、淋巴細胞活化基因3(「LAG-3」)、缺脂脂蛋白A-V(「LDL R」)、胃蛋白酶原I、視黃醇結合蛋白4(「RBP4」)、SOST、類肝素硫酸蛋白聚糖(「共結合蛋白聚糖-1」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員13B(「TACI」)、組織因子通路抑制劑(「TFPI」)、TSP-1、腫瘤壞死因子受體超家族成員10b(「TRAIL R2」)、TRANCE、肌鈣蛋白I、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑(「uPA」)、鈣黏蛋白5、2型或VE-鈣黏蛋白(血管內皮)(還稱為CD144,「VE-鈣黏蛋白」)、WNTl可誘導型信號傳導通路蛋白1(「WISP-1」)及核因子κ B的受體活化劑(「RANK」)。
  61. 如請求項19至60中任一項所述之藥物組成物,其中該免疫治療劑包含佐劑。
  62. 如請求項61所述之藥物組成物,其中該佐劑選自由以下組成之群組:免疫調節蛋白、佐劑65、α-GalCer、磷酸鋁、氫氧化鋁、磷酸鈣、β-葡聚糖肽、CpG DNA、GPI-0100、脂質A、脂多糖、利普凡特、孟他奈德、N-乙醯基-胞壁醯-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸、Pam3CSK4、quil A及海藻糖二黴菌酸酯。
  63. 如請求項16至62中任一項所述之藥物組成物,其中該癌症治療劑包含血管生成抑制劑。
  64. 如請求項63所述之藥物組成物,其中該血管生成抑制劑選自由以下組成之群組:貝伐珠單抗(Avastin®)、Ziv-阿柏西普(Zaltrap®)、索拉菲尼(Nexavar®)、舒尼替尼(Sutent®)、帕唑帕尼(Votrient®)、瑞格非尼(Stivarga®)及卡博替尼(Cometriq™)。
  65. 如請求項16至64中任一項所述之藥物組成物,其中該癌症治療劑包含抗生素。
  66. 如請求項65所述之藥物組成物,其中該抗生素選自由以下組成之群組:胺基糖苷、安莎黴素、碳頭孢烯、碳青黴烯、頭孢菌素、糖肽、林可醯胺、脂肽、巨環內酯、單醯胺菌素、硝基呋喃、㗁唑啶酮、青黴素、多肽抗生素、喹啉酮、氟喹啉酮、磺醯胺、四環素、抗分枝桿菌化合物及其組合。
  67. 如請求項16至66中任一項所述之藥物組成物,其中該癌症治療劑包含治療性細菌。
  68. 如請求項67所述之藥物組成物,其中該組成物還包含益生元。
  69. 如請求項68所述之藥物組成物,其中該益生元係果寡糖、半乳寡糖、反式半乳寡糖、木寡糖、幾丁寡糖、大豆寡糖、龍膽寡糖、異麥芽寡糖、甘露寡糖、麥芽寡糖、甘露聚糖寡糖、乳果糖、乳蔗糖、帕拉金糖、糖基蔗糖、瓜爾膠、阿拉伯膠、塔格酮糖、直鏈澱粉、支鏈澱粉、果膠、木聚糖或環糊精。
  70. 如請求項15所述之藥物組成物,其中該另外的治療劑包含抗生素。
  71. 如請求項70所述之藥物組成物,其中該抗生素選自由以下組成之群組:胺基糖苷、安莎黴素、碳頭孢烯、碳青黴烯、頭孢菌素、糖肽、林可醯胺、脂肽、巨環內酯、單醯胺菌素、硝基呋喃、㗁唑啶酮、青黴素、多肽抗生素、喹啉酮、氟喹啉酮、磺醯胺、四環素、抗分枝桿菌化合物及其組合。
  72. 如請求項70或71中任一項所述之藥物組成物,其中該另外的治療劑包含治療性細菌。
  73. 如請求項15所述之藥物組成物,其中該另外的治療劑包含免疫抑制劑、DMARD、止痛藥、類固醇、非類固醇抗炎藥(NSAID)或細胞介素拮抗劑,及其組合。
  74. 如請求項74所述之藥物組成物,其中該另外的治療劑選自由以下組成之群組:環孢素、類視色素、皮質類固醇、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸衍生物、Cox-2抑制劑、羅美昔布、布洛芬、水楊酸膽鹼鎂、非諾洛芬、雙水楊酸酯、二氟苯水楊酸、托美汀、酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、吲哚美辛、舒林酸、依託度酸、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、伐地考昔、依託考昔、MK0966;羅非昔布、對乙醯胺基酚、塞來昔布、雙氯芬酸、曲馬多、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、屈昔康、氯諾昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、伐地考昔、帕瑞昔布、依託度酸、吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬、非羅考昔、胺甲喋呤(MTX))、抗瘧疾藥物(例如,羥基氯喹及氯喹)、柳氮磺胺吡啶、來氟米特、硫唑嘌呤、環孢素、金鹽、米諾環素、環磷醯胺、D-青黴胺、米諾環素、金諾芬、他克莫司、硫代苯酸金鈉、氯芥苯丁酸、TNF α拮抗劑(例如,TNF α拮抗劑或TNF α受體拮抗劑),例如,阿達木單抗(Humira®)、依那西普(Enbrel®)、英夫利昔單抗(Remicade®;TA-650)、聚乙二醇賽妥珠單抗(Cimzia®;CDP870)、戈利木單抗(Simpom®;CNTO 148)、阿那白滯素(Kineret®)、利妥昔單抗(Rituxan®;MabThera®)、阿巴西普(Orencia®)、托珠單抗(RoActemra /Actemra®)、整合素拮抗劑(TYSABRI® (那他珠單抗))、IL-1拮抗劑(ACZ885 (Ilaris))、阿那白滯素(Kineret®))、CD4拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-20拮抗劑、IL-6拮抗劑、BLyS拮抗劑(例如,阿塞西普、Benlysta®/ LymphoStat-B® (貝利木單抗))、p38抑制劑、CD20拮抗劑(奧瑞珠單抗、奧法木單抗(Arzerra®))、干擾素γ拮抗劑(芳妥珠單抗)、普賴蘇穠、強體松、地塞米松、皮質醇、可體松、氫化可體松、甲基普賴蘇穠、倍他米松、曲安奈德、倍氯米松、氟氫可體松、去氧皮質酮、醛固酮、強力黴素、萬古黴素、吡格列酮、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、Oncoxin + Viusid、TwHF、甲氧沙林、維生素D-麥角鈣化醇、米那普侖、紫杉醇、羅西格塔松、他克莫司(Prograf®)、RADOOl、拉帕蒙、雷帕黴素、福斯馬替尼、芬太尼、XOMA 052、福斯馬替尼二鈉、羅格列酮、薑黃素(Longvida™)、瑞舒伐他汀、馬拉韋羅、雷米普利、米那普侖、考前列酮、生長激素、tgAAC94基因治療載體、MK0359、GW856553、埃索美拉唑、依維莫司、曲妥珠單抗、JAKl及JAK2抑制劑、泛JAK抑制劑,例如,四環吡啶酮6(P6)、325、PF-956980、狄諾塞麥、IL-6拮抗劑、CD20拮抗劑、CTLA4拮抗劑、IL-8拮抗劑、IL-21拮抗劑、IL-22拮抗劑、整合素拮抗劑(Tysarbri® (那他珠單抗))、VGEF拮抗劑、CXCL拮抗劑、MMP拮抗劑、防禦素拮抗劑、IL-1拮抗劑(包括IL-1 β拮抗劑)、及IL-23拮抗劑(例如,受體誘捕物、拮抗性抗體)。
  75. 如請求項74所述之藥物組成物,其中該免疫抑制劑係皮質類固醇、美沙拉𠯤、美沙拉明、柳氮磺胺吡啶、柳氮磺胺吡啶衍生物、免疫抑制藥物、環孢素A、巰基嘌呤、硫唑嘌呤、強體松、胺甲喋呤、抗組胺、糖皮質激素、腎上腺素、茶鹼、色甘酸鈉、抗白三烯、用於鼻炎的抗膽鹼能藥物、TLR拮抗劑、發炎體抑制劑、抗膽鹼能解充血劑、肥大細胞穩定劑、單株抗IgE抗體、疫苗(例如用於接種使過敏原的量逐漸增加的疫苗)、細胞介素抑制劑,諸如抗IL-6抗體、TNF抑制劑,諸如英夫利昔單抗、阿達木單抗、聚乙二醇賽妥珠單抗、戈利木單抗或依那西普,及其組合。
  76. 一種治療受試者的疾病之方法,該方法包括向該受試者投與如請求項1至15中任一項所述之藥物組成物。
  77. 如請求項76所述之方法,其中該疾病係自體免疫病、炎性疾病、代謝疾病、菌群失調或癌症。
  78. 一種治療受試者的癌症之方法,該方法包括向該受試者投與如請求項1至69中任一項所述之藥物組成物。
  79. 一種增加患有癌症之受試者的微生物組之方法,該方法包括向該受試者投與如請求項1至69中任一項所述之藥物組成物以將MP和/或細菌添加至該受試者中的生態位。
  80. 一種消耗受試者中腫瘤的癌症相關細菌之方法,該方法包括向該受試者投與如請求項1至69中任一項所述之藥物組成物以將MP和/或細菌添加至該受試者中的生態位。
  81. 一種改變受試者中腫瘤微生物組之方法,該方法包括向該受試者投與如請求項1至69中任一項所述之藥物組成物以將MP和/或細菌添加至該受試者中的生態位。
  82. 一種改變受試者中腸系膜淋巴結微生物組之方法,該方法包括向該受試者投與如請求項1至69中任一項所述之藥物組成物以將MP和/或細菌添加至該受試者中的生態位。
  83. 一種改變受試者中樹突細胞的抗原呈遞之方法,該方法包括向該受試者投與如請求項1至69中任一項所述之藥物組成物以將MP和/或細菌添加至該受試者中的生態位。
  84. 一種活化受試者中上皮細胞之方法,該方法包括向該受試者投與如請求項1至69中任一項所述之藥物組成物以將MP和/或添加至該受試者中的生態位。
  85. 如請求項79至84中任一項所述之方法,其中該生態位在該受試者的胃腸道中。
  86. 人請求項79至84中任一項所述之方法,其中該生態位在該受試者的泌尿生殖道中。
  87. 如請求項79至84中任一項所述之方法,其中該生態位在該受試者的呼吸道中。
  88. 如請求項79至87中任一項所述之方法,其中該MP和/或細菌來自癌症相關細菌。
  89. 如請求項88所述之方法,其中該癌症相關細菌屬於選自由表2中列舉的細菌物種組成的組的物種。
  90. 如請求項88至89中任一項所述之方法,其中該MP和/或細菌來自專性厭氧細菌。
  91. 如請求項90所述之方法,其中該專性厭氧細菌屬於選自由以下組成之群組的屬:擬桿菌屬、普雷沃菌屬、卟啉單胞菌屬、梭桿菌屬、嗜膽菌屬、薩特氏菌屬、消化鏈球菌屬、梭菌屬、放線菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌屬、乳桿菌屬、鏈球菌屬、韋榮氏球菌屬、阿加薩桿菌屬、奇異菌屬、布勞特氏菌屬、伯克霍爾德菌屬、迪爾莫菌屬、長鏈菌屬、副梭菌屬、蘇黎世桿菌屬及泰澤菌屬。
  92. 如請求項79至87中任一項所述之方法,其中該MP和/或細菌來自選自由以下組成之群組的屬的細菌:大腸桿菌屬、克雷白氏菌屬、乳桿菌屬、志賀氏菌屬及葡萄球菌屬。
  93. 如請求項79至92中任一項所述之方法,其中該癌症選自由以下組成之群組:血液學惡性腫瘤、急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、非白血性白血病、白血球增多性白血病、嗜鹼粒細胞白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚細胞性白血病、嗜酸性粒細胞性白血病、格羅斯氏白血病、裡德爾細胞白血病、希林氏白血病、幹細胞白血病、亞白血病性白血病、未分化細胞白血病、毛細胞白血病、成血細胞性白血病、成血細胞性白血病、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核細胞性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞性白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓細胞性白血病、骨髓性粒細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、內格利白血病、漿細胞白血病、漿細胞性白血病、前骨髓細胞性白血病、腺泡癌、腺泡樣癌、腺囊樣癌、腺樣囊性癌、腺癌、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌、基底細胞樣癌、基底鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠狀癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、導管癌、硬癌、胚胎性癌、腦狀癌、表皮樣癌、腺樣上皮細胞癌、外植癌、潰瘍性癌、纖維癌、膠樣癌、膠狀癌、巨大細胞癌、印戒細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭形細胞癌、髓狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌、血管擴張性癌、毛細管擴張性癌、移行細胞癌、塊狀癌、結節性皮癌、疣狀癌、絨毛狀癌、巨細胞癌、腺癌、粒層細胞癌、基底細胞癌、血樣癌、肝細胞癌、許特耳細胞癌、玻質狀癌、腎上腺樣癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克羅姆佩柯赫爾氏腫瘤、庫爾契茨基氏細胞癌、大細胞癌、扁豆狀癌、脂瘤樣癌、淋巴上皮癌、髓樣癌、髓質癌、黑色素癌、軟癌、黏液素癌、黏液癌、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏液癌、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥狀細胞癌、骨化性癌、骨質癌、乳頭狀癌、門靜脈周癌、未侵襲癌、棘細胞癌、糜爛性癌、腎臟的腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德氏癌、硬癌、陰囊癌、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纖維細胞性肉瘤、巨細胞肉瘤、艾伯內西氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、釉質母細胞肉瘤、葡萄形肉瘤、綠色肉瘤、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤肉瘤、粒細胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特發性多發性色素沈著出血性肉瘤、B細胞免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞免疫母細胞肉瘤、晏森氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、庫弗氏細胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨周肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯肉瘤、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤、毛細血管擴張性肉瘤、霍奇金病、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多、原發性巨球蛋白血症、小細胞肺腫瘤、原發性腦腫瘤、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、癌前皮膚病灶、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、哈-巴二氏黑色素瘤、幼年型黑色素瘤、惡性小痣性痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克勞德曼氏黑色素瘤、S91黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤、漿細胞瘤、結腸直腸癌、直腸癌及淺表擴展性黑色素瘤。
  94. 如請求項76至93中任一項所述之方法,其中將該藥物組成物口服投與。
  95. 如請求項76至93中任一項所述之方法,其中將該藥物組成物靜脈內投與。
  96. 如請求項76至93中任一項所述之方法,其中將該藥物組成物腫瘤內投與。
  97. 如請求項76至93中任一項所述之方法,其中將該藥物組成物腫瘤下投與。
  98. 如請求項76至93中任一項所述之方法,其中將該藥物組成物藉由皮下、皮內或腹膜內注射投與。
  99. 如請求項76至93中任一項所述之方法,其中將該藥物組成物與控釋基質一起腫瘤內投與。
  100. 如請求項78至99中任一項所述之方法,其中該藥物組成物的投與治療癌症。
  101. 如請求項78至100中任一項所述之方法,其中該藥物組成物的投與誘導抗腫瘤免疫應答。
  102. 如請求項78至101中任一項所述之方法,其中癌症療法包括放射療法。
  103. 如請求項76至102中任一項所述之方法,其中該方法還包括向該受試者投與抗生素。
  104. 如請求項103所述之方法,其中該抗生素選自由以下組成之群組:胺基糖苷、安莎黴素、碳頭孢烯、碳青黴烯、頭孢菌素、糖肽、林可醯胺、脂肽、巨環內酯、單醯胺菌素、硝基呋喃、㗁唑啶酮、青黴素、多肽抗生素、喹啉酮、氟喹啉酮、磺醯胺、四環素、抗分枝桿菌化合物及其組合。
  105. 如請求項78至104中任一項所述之方法,其中該癌症療法包括向該受試者投與治療性細菌。
  106. 一種治療受試者的免疫失調症之方法,該方法包括向該受試者投與如請求項1至15及71至75中任一項所述之藥物組成物。
  107. 如請求項106中任一項所述之方法,其中該免疫失調症選自由以下組成之群組:全身性急性播散性禿頭症、白塞氏病、恰加斯病、慢性疲勞綜合症、自主神經障礙、腦脊髓炎、強直性脊柱炎、再生障礙性貧血、化膿性汗腺炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎、乳糜瀉、克羅恩氏病、糖尿病1型、巨細胞動脈炎、古德帕斯雷綜合症、格雷夫病、格林-巴里綜合症、橋本病、亨諾-許蘭二氏紫斑症、川崎病、紅斑狼瘡、微觀結腸炎、微觀多動脈炎、混合結締組織病、穆-韋二氏綜合症、多發性硬化、重症肌無力、眼陣攣肌陣攣綜合症、視神經炎、奧爾德甲狀腺炎、天皰瘡、結節性多動脈炎、多肌痛、類風濕性關節炎、萊特爾氏綜合症、休葛籣氏綜合症、顳動脈炎、韋格納肉芽腫病、溫熱自體免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、萊姆病、局限性硬皮病、牛皮癬、肉狀瘤病、硬皮病、潰瘍性結腸炎、白斑病、接觸性超敏反應、接觸性皮炎(包括由毒葛引起的接觸性皮炎)、蕁麻疹、皮膚過敏、呼吸道過敏(花粉熱、過敏性鼻炎、屋塵蟎過敏)及麩質敏感性腸病(乳糜瀉)、闌尾炎、皮炎、皮肌炎、心內膜炎、纖維組織炎、齒齦炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、腎炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、局限性肺炎、前列腺增生症、腎盂腎炎及口炎、移植排斥(涉及諸如腎、肝、心臟、肺、胰臟(例如,胰島細胞)、骨髓、角膜、小腸的器官,皮膚同種異體移植、皮膚同種移植及心臟瓣膜異種移植、血清病及移植物抗宿主病)、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫症候群、西紮利氏綜合症、先天性腎上腺增生、非化膿性甲狀腺炎、癌症相關聯高鈣血症、天皰瘡、皰疹樣大皰性皮炎、重度多形紅斑、剝脫性皮炎、脂溢性皮炎、季節性或常年過敏性鼻炎、支氣管氣喘、接觸性皮炎、異位性皮炎、藥物過敏反應、過敏性結膜炎、角膜炎、眼帶狀皰疹、虹膜炎及虹膜睫狀體炎、脈絡膜視網膜炎、視神經炎、症狀性結節病、暴發性或播散性肺結核化療、成人特發性血小板減少性紫癜、成人繼發性血小板減少症、獲得性(自體免疫性)溶血性貧血、成人白血病及淋巴瘤、兒童急性白血病、區域性腸炎、自體免疫性血管炎、多發性硬化、慢性阻塞性肺疾病、實體器官移植排斥反應、敗血症。較佳的治療包括治療以下:移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、多發性硬化、1型糖尿病、氣喘、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、慢性阻塞性肺疾病及伴隨炎症的感染病症(例如,敗血症)。
  108. 如請求項106至107中任一項所述之方法,其中將該藥物組成物口服投與。
  109. 如請求項106至107中任一項所述之方法,其中將該藥物組成物靜脈內投與。
  110. 如請求項106至107中任一項所述之方法,其中將該藥物組成物藉由皮下、皮內或腹膜內注射投與。
  111. 如請求項70至110中任一項所述之方法,其中該方法還包括向該受試者投與益生元。
  112. 如請求項111所述之方法,其中該益生元係果寡糖、半乳寡糖、反式半乳寡糖、木寡糖、幾丁寡糖、大豆寡糖、龍膽寡糖、異麥芽寡糖、甘露寡糖、麥芽寡糖、甘露聚糖寡糖、乳果糖、乳蔗糖、帕拉金糖、糖基蔗糖、瓜爾膠、阿拉伯膠、塔格酮糖、直鏈澱粉、支鏈澱粉、果膠、木聚糖或環糊精。
  113. 如請求項70至112中任一項所述之方法,其中該受試者係人。
  114. 如請求項70至112中任一項所述之方法,其中該受試者係非人哺乳動物。
  115. 如請求項114所述之方法,其中該哺乳動物選自由以下組成之群組:狗、貓、牛、馬、豬、驢、山羊、駱駝、小鼠、大鼠、天竺鼠、綿羊、駱馬、猴、大猩猩或黑猩猩。
  116. 一種產生工程改造的細菌之方法,該方法包括向該細菌內引入導致MP的產生增加的修飾。
  117. 如請求項116所述之方法,其中該細菌屬於選自由以下組成之群組的物種:表1中列舉的細菌物種、馬賽布勞特氏菌、解苯副梭菌、苛求迪爾莫菌、Longicatena caecimuris及當別町韋榮氏球菌。
  118. 如請求項116至117中任一項所述之方法,其中該細菌係專性厭氧細菌。
  119. 如請求項118所述之方法,其中該專性厭氧細菌屬於選自由以下組成之群組的屬:擬桿菌屬、普雷沃菌屬、卟啉單胞菌屬、梭桿菌屬、嗜膽菌屬、薩特氏菌屬、消化鏈球菌屬、梭菌屬、放線菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌屬、乳桿菌屬、鏈球菌屬、韋榮氏球菌屬、阿加薩桿菌屬、奇異菌屬、布勞特氏菌屬、伯克霍爾德菌屬、迪爾莫菌屬、長鏈菌屬、副梭菌屬、蘇黎世桿菌屬及泰澤菌屬。
  120. 如請求項115所述之方法,其中該細菌屬於選自由以下組成之群組的屬:大腸桿菌屬、克雷白氏菌屬、乳桿菌屬、志賀氏菌屬及葡萄球菌屬。
  121. 如請求項116至119中任一項所述之方法,其中該細菌藉由定向演化而修飾。
  122. 如請求項121所述之方法,其中該定向演化包括將該細菌暴露於MP的改善的產生改善細菌存活的環境條件下。
  123. 如請求項122所述之方法,其中該環境條件要求MP在小於或等於4的pH的穩定性。
  124. 如請求項116至123中任一項所述之方法,其中該方法包括使用檢測增加的MP產生的測定來篩選誘變之細菌。
  125. 如請求項124所述之方法,其中該方法還包括誘變該細菌。
  126. 如請求項124或125所述之方法,其中該細菌藉由暴露於化學誘變劑或UV輻射而誘變。
  127. 一種產生工程改造的細菌之方法,該方法包括向該細菌內引入修飾,該修飾導致該細菌產生具有改善的治療性質的MP。
  128. 如請求項127所述之方法,其中該改善的治療性質包括改善的口服遞送。
  129. 如請求項127所述之方法,其中該改善的治療性質包括在小於或等於4的pH下的穩定性。
  130. 如請求項127所述之方法,其中該改善的治療性質包括在0.2%至2%之間的膽汁酸濃度下的穩定性。
  131. 如請求項127至130中任一該項之方法,其中該改善的治療性質包括增加的免疫活化。
  132. 如請求項127至131中任一項所述之方法,其中該細菌屬於選自由以下組成之群組的物種:表1中列舉的細菌物種、馬賽布勞特氏菌、解苯副梭菌、苛求迪爾莫菌、Longicatena caecimuris及當別町韋榮氏球菌。
  133. 如請求項127至131中任一項所述之方法,其中該細菌係癌症相關細菌。
  134. 如請求項133所述之方法,其中該癌症相關細菌屬於選自由表2中列舉的細菌物種組成的組的物種。
  135. 如請求項127至133中任一項所述之方法,其中該細菌係專性厭氧細菌。
  136. 如請求項134所述之方法,其中該專性厭氧細菌屬於選自由以下組成之群組的屬:擬桿菌屬、普雷沃菌屬、卟啉單胞菌屬、梭桿菌屬、嗜膽菌屬、薩特氏菌屬、消化鏈球菌屬、梭菌屬、放線菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌屬、乳桿菌屬、鏈球菌屬、韋榮氏球菌屬、阿加薩桿菌屬、奇異菌屬、布勞特氏菌屬、伯克霍爾德菌屬、迪爾莫菌屬、長鏈菌屬、副梭菌屬、蘇黎世桿菌屬及泰澤菌屬。
  137. 如請求項127至134中任一項所述之方法,其中該細菌屬於選自由以下組成之群組的屬:大腸桿菌屬、克雷白氏菌屬、乳桿菌屬、志賀氏菌屬及葡萄球菌屬。
  138. 如請求項127至137中任一項所述之方法,其中該細菌藉由定向演化而修飾。
  139. 如請求項138所述之方法,其中該定向演化包括將該細菌暴露於MP在小於或等於4的pH下的穩定性改善細菌存活的環境條件。
  140. 如請求項127至139中任一項所述之方法,其中該方法包括使用檢測增加的免疫應答活化的測定來篩選誘變之細菌。
  141. 如請求項140所述之方法,其中該方法還包括誘變該細菌。
  142. 如請求項140或141所述之方法,其中該細菌藉由暴露於化學誘變劑或UV輻射而誘變。
  143. 如請求項140至142中任一項所述之方法,其中該測定係體內測定、離體測定或體外測定。
  144. 如請求項138至143中任一項所述之方法,其中該測定係體內免疫應答測定。
  145. 如請求項144所述之方法,其中該體內腫瘤殺傷測定在小鼠中進行。
  146. 如請求項140至142中任一項所述之方法,其中該測定係體外免疫應答測定。
  147. 一種經修飾的細菌,該經修飾的細菌根據如請求項127-146中任一項所述之方法產生。
  148. 一種為改善MP產生而培養細菌之方法,該方法包括使該細菌在壓力誘導的生長條件下生長。
  149. 如請求項148所述之方法,其中該壓力誘導的生長條件包含在亞抑制濃度的抗生素存在下生長。
  150. 如請求項149所述之方法,其中該抗生素選自由以下組成之群組:胺基糖苷、安莎黴素、碳頭孢烯、碳青黴烯、頭孢菌素、糖肽、林可醯胺、脂肽、巨環內酯、單醯胺菌素、硝基呋喃、㗁唑啶酮、青黴素、多肽抗生素、喹啉酮、氟喹啉酮、磺醯胺、四環素、抗分枝桿菌化合物及其組合。
  151. 如請求項148所述之方法,其中該壓力誘導的生長條件包含在亞抑制濃度的宿主抗微生物肽存在下生長。
  152. 如請求項151所述之方法,其中該宿主抗微生物肽係溶菌酶、防禦素或Reg蛋白。
  153. 如請求項148所述之方法,其中該壓力誘導的生長條件包含在亞抑制濃度的細菌產生的抗微生物肽存在下生長。
  154. 如請求項153所述之方法,其中該細菌產生的抗微生物肽係細菌素或小菌素。
  155. 如請求項148所述之方法,其中該壓力誘導的生長條件包含在溫度壓力下生長。
  156. 如請求項148所述之方法,其中該壓力誘導的生長條件包含在碳限制條件下生長。
  157. 如請求項148所述之方法,其中該壓力誘導的生長條件包含在亞抑制濃度的鹽存在下生長。
  158. 如請求項148所述之方法,其中該壓力誘導的生長條件包含在UV光存在下生長。
  159. 如請求項148所述之方法,其中該壓力誘導的生長條件包含在過氧化氫存在下生長。
  160. 如請求項148至159中任一項所述之方法,其中該細菌屬於選自由以下組成之群組的物種:表1中列舉的細菌物種、馬賽布勞特氏菌、解苯副梭菌、苛求迪爾莫菌、Longicatena caecimuris及當別町韋榮氏球菌。
  161. 一種生物反應器,該生物反應器包含如請求項147所述之經修飾之細菌。
  162. 一種形成經分離的細菌膜製劑(MP)之方法,該方法包括: (a)   離心細菌培養物,從而形成第一沈澱物和第一上清液,其中該第一沈澱物包含細胞; (b)   丟棄該第一上清液; (c)   將該第一沈澱物重懸於溶液中; (d)   裂解該細胞; (e)   離心該裂解的細胞,從而形成第二沈澱物和第二上清液; (f)    丟棄該第二沈澱物並離心該第二上清液,從而形成第三沈澱物和第三上清液; (g)   丟棄該第三上清液並將該第三沈澱重懸於第二溶液中,從而形成該經分離的細菌膜製劑(MP)。
  163. 如請求項162所述之方法,其中該方法還包括: (h) 離心步驟 (g) 的溶液,從而形成第四沈澱物和第四上清液; (i) 丟棄該第四上清液,並將該第四沈澱物重懸於第三溶液中。
  164. 如請求項163所述之方法,其中該方法還包括: (j) 離心步驟 (i) 的溶液,從而形成第五沈澱物和第五上清液;和 (k) 丟棄該第五上清液,並將該第五沈澱物重懸於第四溶液中。
  165. 如請求項162-164中任一項所述之方法,其中步驟 (a) 的離心係以10,000 x g-15,500 x g。
  166. 如請求項162-165中任一項所述之方法,其中步驟 (a) 的離心進行10-15分鐘。
  167. 如請求項162-166中任一項所述之方法,其中步驟 (a) 的離心係在4°C或室溫下。
  168. 如請求項162-167中任一項所述之方法,其中步驟 (b) 還包括將該第一沈澱物在-80°C冷凍。
  169. 如請求項162-168中任一項所述之方法,其中步驟 (c) 中的溶液係補充有1 mg/ml DNA酶I的100 mM Tris-HCl,pH 7.5。
  170. 如請求項162-168中任一項所述之方法,其中步驟 (c) 中的溶液係pH 8.0的10 mM Tris-HCl、1 mM EDTA,補充有0.1 mg/ml溶菌酶。
  171. 如請求項162-170中任一項所述之方法,其中步驟 (c) 還包括在37°C或室溫下孵育30分鐘。
  172. 如請求項162-171中任一項所述之方法,其中步驟 (c) 還包括將該第一沈澱物在-80°C冷凍。
  173. 如請求項162-172中任一項所述之方法,其中步驟 (c) 還包括將DNA酶I添加至1.6 mg/ml的終濃度。
  174. 如請求項162-173中任一項所述之方法,其中步驟 (c) 還包括添加MgCl2 至100 mM的終濃度。
  175. 如請求項162-174中任一項所述之方法,其中在步驟 (d) 中藉由勻漿裂解該細胞。
  176. 如請求項162-175中任一項所述之方法,其中在步驟 (d) 中藉由emulsiflex C3裂解該細胞。
  177. 如請求項162-174中任一項所述之方法,其中在步驟 (d) 中藉由超音波裂解該細胞。
  178. 如請求項177所述之方法,其中將該細胞超音波處理7個循環,其中每個循環包括30秒的超音波處理和30秒的不超音波處理。
  179. 如請求項162-178中任一項所述之方法,其中步驟 (e) 的離心係以10,000 x g。
  180. 如請求項162-179中任一項所述之方法,其中步驟 (e) 的離心進行15分鐘。
  181. 如請求項162-180中任一項所述之方法,其中步驟 (e) 的離心在4°C或室溫下進行。
  182. 如請求項162-181中任一項所述之方法,其中步驟 (f) 的離心係以120,000 x g。
  183. 如請求項162-181中任一項所述之方法,其中步驟 (f) 的離心係以110,000 x g。
  184. 如請求項162-183中任一項所述之方法,其中步驟 (f) 的離心進行1小時。
  185. 如請求項162-183中任一項所述之方法,其中步驟 (f) 的離心進行15分鐘。
  186. 如請求項162-185中任一項所述之方法,其中步驟 (f) 的離心在4°C或室溫下進行。
  187. 如請求項162-186中任一項所述之方法,其中步驟 (g) 中的第二溶液係pH 11的100 mM碳酸鈉。
  188. 如請求項162-187中任一項所述之方法,其中步驟 (g) 中的第二溶液係10 mM Tris-HCl pH 8.0、2%曲通X-100。
  189. 如請求項162-188中任一項所述之方法,其中步驟 (g) 還包括將該溶液在4°C下孵育1小時。
  190. 如請求項162-188中任一項所述之方法,其中步驟 (g) 還包括將該溶液在室溫下孵育30-60分鐘。
  191. 如請求項163-190中任一項所述之方法,其中步驟 (h) 的離心係以120,000 x g。
  192. 如請求項163-190中任一項所述之方法,其中步驟 (h) 的離心係以110,000 x g。
  193. 如請求項163-192中任一項所述之方法,其中步驟 (h) 的離心進行1小時。
  194. 如請求項163-192中任一項所述之方法,其中步驟 (h) 的離心進行15分鐘。
  195. 如請求項163-194中任一項所述之方法,其中步驟 (h) 的離心在4°C或室溫下進行。
  196. 如請求項163-195中任一項所述之方法,其中步驟 (i) 中的第三溶液係pH 7.5的100 mM Tris-HCl。
  197. 如請求項163-196中任一項所述之方法,其中步驟 (i) 中的第三溶液係PBS。
  198. 如請求項164-197中任一項所述之方法,其中步驟 (j) 的離心係以120,000 x g。
  199. 如請求項164-198中任一項所述之方法,其中步驟 (j) 的離心進行20分鐘。
  200. 如請求項164-199中任一項所述之方法,其中步驟 (j) 的離心在4°C或室溫下進行。
  201. 如請求項164-200中任一項所述之方法,其中步驟 (k) 中的第四溶液係pH 7.5的100 mM Tris-HCl或係PBS。
  202. 如請求項162-201中任一項所述之方法,其中該細菌培養物來自缺陷乏養菌、副毗鄰乏養菌、乏養菌屬物種口腔殖株P4PA_155 P1、延長厭氧醋菌、解纖維醋弧菌、產乙醇醋弧菌、醋化醋酸桿菌、可可豆醋酸桿菌、羅旺醋酸桿菌、蘋果醋酸桿菌、東方醋酸桿菌、巴氏醋酸桿菌、果實醋桿菌、蒲桃醋酸桿菌、熱帶醋酸桿菌、醋酸桿菌科細菌AT_5844、萊氏無膽黴漿菌、反硝化無色桿菌、皮氏無色桿菌、木糖氧化無色桿菌、發酵胺基酸球菌、腸胺基酸球菌、胺基酸球菌屬物種D21、食糖酸葉菌、食鐵嗜酸硫桿菌、食酸菌屬物種98_63833、鮑曼氏不動桿菌、乙酸鈣不動桿菌、不動桿菌屬複合群C1、溶血性不動桿菌、約氏不動桿菌、瓊氏不動桿菌、魯氏不動桿菌、小不動桿菌、抗輻射不動桿菌、申氏不動桿菌、不動桿菌屬物種56A1、不動桿菌屬物種CIP 101934、不動桿菌屬物種CIP 102143、不動桿菌屬物種CIP 53.82、不動桿菌屬物種M16_22、不動桿菌屬物種RUH2624、不動桿菌屬物種SH024、伴放線放線桿菌、小放線桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、產琥珀酸放線桿菌、脲放線桿菌、馬西裡氏放線棒菌、夏氏放線棒菌、放線棒菌屬物種BM#101342、放線棒菌屬物種P2P_19 P1、加地夫放線菌、歐洲放線菌、芬氏放線菌、放線菌屬複合群C1、放線菌屬複合群C2、放線菌屬複合群P1口腔殖株MB6_C03、喬氏放線菌、以色列放線菌、馬賽放線菌、邁耶放線菌、納士放線菌、鼻放線菌、紐氏放線菌、齲齒放線菌、山地放線菌、人口腔放線菌、口腔放線菌、放線菌屬物種7400942、放線菌屬物種c109、放線菌屬物種CCUG 37290、放線菌屬物種ChDC B197、放線菌屬物種GEJ15、放線菌屬物種HKU31、放線菌屬物種ICM34、放線菌屬物種ICM41、放線菌屬物種ICM47、放線菌屬物種ICM54、放線菌屬物種M2231_94_1、放線菌屬物種口腔殖株GU009、放線菌屬物種口腔殖株GU067、放線菌屬物種口腔殖株IO076、放線菌屬物種口腔殖株IO077、放線菌屬物種口腔殖株IP073、放線菌屬物種口腔殖株IP081、放線菌屬物種口腔殖株JA063、放線菌屬物種口腔分類群170、放線菌屬物種口腔分類群171、放線菌屬物種口腔分類群178、放線菌屬物種口腔分類群180、放線菌屬物種口腔分類群848、放線菌屬物種口腔分類群C55、放線菌屬物種TeJ5、泌尿生殖放線菌、黏性放線菌、產雌馬酚阿德勒氏菌、棲血氣球菌、脲氣球菌、馬脲氣球菌、綠色氣球菌、海洋氣微菌、氣微菌屬物種JC14、異常嗜糖氣單胞菌、腸棕氣單胞菌、嗜水氣單胞菌、簡氏氣單胞菌、殺鮭氣單胞菌、易損氣單胞菌、維羅氏氣單胞菌、空腸普雷沃菌、桔紅色普雷沃菌、巴羅尼亞普雷沃菌、科羅納普雷沃菌、人體普雷沃菌、齒狀普雷沃菌、埃諾普雷沃菌、福氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、食多糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、米普雷沃菌、帕拉迪普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、靶心普雷沃菌、沙氏普雷沃菌、動膠普雷沃菌、阿菲波菌屬複合群4、伴放線凝聚桿菌、嗜沫凝聚桿菌、惰性凝聚桿菌、放射形土壤桿菌、根癌土壤桿菌、耶納膿球菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、糞產鹼桿菌、產鹼桿菌屬物種CO14、產鹼桿菌屬物種S3、酸熱脂環酸芽孢桿菌、酸土脂環酸芽孢桿菌、污染脂環酸芽孢桿菌、產環庚酸性脂環酸芽孢桿菌、草脂環酸芽孢桿菌、果實脂環酸芽孢桿菌、脂環酸芽孢桿菌屬物種CCUG 53762、芬戈爾德氏另枝菌、不明顯另枝菌、奧登多克氏另枝菌、腐敗另枝菌、沙氏另枝菌、另枝菌屬物種HGB5、另枝菌屬物種JC50、另枝菌屬物種RMA 9912、金屬還原嗜鹼菌、奧倫蘭氏嗜鹼菌、廣棲別樣斯卡多維氏菌、別樣斯卡多維氏菌屬物種OB7196、產氫厭氧菌、產琥珀酸厭氧螺菌、湯瑪斯厭氧螺菌、氫化厭氧球菌、解乳厭氧球菌、八迭厭氧球菌、普氏厭氧球菌、厭氧球菌屬物種8404299、厭氧球菌屬物種8405254、厭氧球菌屬物種9401487、厭氧球菌屬物種9403502、厭氧球菌屬物種gpac104、厭氧球菌屬物種gpac126、厭氧球菌屬物種gpac155、厭氧球菌屬物種gpac199、厭氧球菌屬物種gpac215、四聯厭氧球菌、陰道厭氧球菌、人糞厭氧棒形菌、孿生厭氧球形菌、運動厭氧孢桿菌、糞厭氧棒狀菌、厭氧棒狀菌屬物種3_2_56FAA、黑羅特克斯歐裡何米尼斯菌、邊緣邊蟲、嗜吞噬細胞邊蟲、解硫胺素硫胺素芽孢桿菌、丹麥解硫胺素芽孢桿菌、米氏解硫胺素芽孢桿菌、嗜熱嗜氣解硫胺素芽孢桿菌、嗜熱氣解硫胺素芽孢桿菌、污染厭氧芽孢桿菌、黃色嗜熱厭氧芽孢桿菌、溶血隱秘桿菌、化膿隱秘桿菌、布氏弓形桿菌、嗜低溫弓形桿菌、運動節桿菌、阿氏節桿菌、貝熱爾氏節桿菌、球形節桿菌、煙草節桿菌、微小奇異菌、極小奇異菌、齦裂奇異菌、奇異菌屬物種BS2、奇異菌屬物種F0209、奇異菌屬物種ICM42b10、奇異菌屬物種ICM57、陰道奇異菌、殺珊瑚橙色單胞菌、阿爾塔米拉洞橙色單胞菌、Auritibacter ignavus 、達爾豪斯艾弗裡菌、風化芽孢桿菌、嗜氣芽孢桿菌、艾氏芽孢桿菌、嗜鹼芽孢桿菌、芽孢枯草桿菌、炭疽芽孢桿菌、萎縮芽孢桿菌、栗褐芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌、環狀芽孢桿菌、克勞氏芽孢桿菌、凝結芽孢桿菌、堅韌芽孢桿菌、彎曲芽孢桿菌、福氏芽孢桿菌、明膠芽孢桿菌、鹽沼芽孢桿菌、耐鹽芽孢桿菌、黑佈施泰因芽孢桿菌、霍爾氏芽孢桿菌、病研所芽孢桿菌、遲緩芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、巨大芽孢桿菌、尼氏芽孢桿菌、尼阿布芽孢桿菌、菸酸芽孢桿菌、抱川芽孢桿菌、短小芽孢桿菌、沙福芽孢桿菌、單純芽孢桿菌、索諾氏芽孢桿菌、芽孢桿菌屬物種10403023 MM10403188、芽孢桿菌屬物種2_A_57_CT2、芽孢桿菌屬物種2008724126、芽孢桿菌屬物種2008724139、芽孢桿菌屬物種7_16AIA、芽孢桿菌屬物種9_3AIA、芽孢桿菌屬物種AP8、芽孢桿菌屬物種B27(2008)、芽孢桿菌屬物種BT1B_CT2、芽孢桿菌屬物種GB1.1、芽孢桿菌屬物種GB9、芽孢桿菌屬物種HU19.1、芽孢桿菌屬物種HU29、芽孢桿菌屬物種HU33.1、芽孢桿菌屬物種JC6、芽孢桿菌屬物種口腔分類群F26、芽孢桿菌屬物種口腔分類群F28、芽孢桿菌屬物種口腔分類群F79、芽孢桿菌屬物種SRC_DSF1、芽孢桿菌屬物種SRC_DSF10、芽孢桿菌屬物種SRC_DSF2、芽孢桿菌屬物種SRC_DSF6、芽孢桿菌屬物種tc09、芽孢桿菌屬物種zh168、球形芽孢桿菌、產孢芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、嗜熱澱粉芽孢桿菌、蘇雲金芽孢桿菌、魏氏芽孢桿菌、擬桿菌目細菌ph8、擬桿菌屬複合群P1、擬桿菌屬複合群P2口腔殖株MB1_G13、擬桿菌屬複合群P3口腔殖株MB1_G34、擬桿菌屬複合群P4口腔殖株MB2_G17、擬桿菌屬複合群P5口腔殖株MB2_P04、擬桿菌屬複合群P6口腔殖株MB3_C19、擬桿菌屬複合群P7口腔殖株MB3_P19、擬桿菌屬複合群P8口腔殖株MB4_G15、生酸擬桿菌、巴氏桿菌擬桿菌、人糞擬桿菌、解纖維素擬桿菌、克拉氏擬桿菌、凝固擬桿菌、糞居擬桿菌、嗜糞擬桿菌、多裡氏擬桿菌、埃氏擬桿菌、糞擬桿菌、芬戈爾德氏擬桿菌、麯黴擬桿菌、脆弱擬桿菌、半乳糖醛酸擬桿菌、潰瘍擬桿菌、解肝素擬桿菌、腸擬桿菌、馬賽擬桿菌、諾德擬桿菌、擬南芥擬桿菌、卵形擬桿菌、果膠擬桿菌、平常擬桿菌、化膿性擬桿菌、Bacteroides salanitronis、薩利爾斯氏擬桿菌、擬桿菌屬物種1_1_14、擬桿菌屬物種1_1_30、擬桿菌屬物種1_1_6、擬桿菌屬物種2_1_22、擬桿菌屬物種2_1_56FAA、擬桿菌屬物種2_2_4、擬桿菌屬物種20_3、擬桿菌屬物種3_1_19、擬桿菌屬物種3_1_23、擬桿菌屬物種3_1_33FAA、擬桿菌屬物種3_1_40A、擬桿菌屬物種3_2_5、擬桿菌屬物種315_5、擬桿菌屬物種31SF15、擬桿菌屬物種31SF18、擬桿菌屬物種35AE31、擬桿菌屬物種35AE37、擬桿菌屬物種35BE34、擬桿菌屬物種35BE35、擬桿菌屬物種4_1_36、擬桿菌屬物種4_3_47FAA、擬桿菌屬物種9_1_42FAA、擬桿菌屬物種AR20、擬桿菌屬物種AR29、擬桿菌屬物種B2、擬桿菌屬物種D1、擬桿菌屬物種D2、擬桿菌屬物種D20、擬桿菌屬物種D22、擬桿菌屬物種F_4、擬桿菌屬物種NB_8、擬桿菌屬物種WH2、擬桿菌屬物種XB12B、擬桿菌屬物種XB44A、排泄物擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、解尿素擬桿菌、普通擬桿菌、木聚糖酶擬桿菌、擬桿菌門細菌口腔分類群D27、擬桿菌門細菌口腔分類群F31、擬桿菌門細菌口腔分類群F44、腸道巴氏桿菌、腸居巴氏桿菌、桿菌狀巴爾通氏體、格氏巴爾通氏體、漢氏巴爾通氏體、五日熱巴爾通氏體、泰咪爾巴爾通氏體、華氏巴爾通氏體、布德樓弧菌屬物種MPA、雙歧桿菌屬複合群C1、青春雙歧桿菌、角雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、短雙歧桿菌、鏈狀雙歧桿菌、牙雙歧桿菌、沒食子雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、卡氏雙歧桿菌、長雙歧桿菌、假鏈狀雙歧桿菌、偽長雙歧桿菌、斯氏雙歧桿菌、雙歧桿菌屬物種HM2、雙歧桿菌屬物種HMLN12、雙歧桿菌屬物種M45、雙歧桿菌屬物種MSX5B、雙歧桿菌屬物種TM_7、嗜熱雙歧桿菌、尿雙歧桿菌、對沃氏嗜膽菌、比斯加德分類群、比斯加德分類群、比斯加德分類群、比斯加德分類群、泳池芽單胞菌、球形布勞特氏菌、格魯氏布勞特氏菌、格魯斯布勞特氏菌、漢森布勞特氏菌、產氫營養型布勞特氏菌、盧氏布勞特氏菌、生產性布勞特氏菌、申克布勞特氏菌、布勞特氏菌屬物種M25、排泄物布勞特氏菌、韋氏布勞特氏菌、支氣管炎鮑特氏菌、霍爾氏鮑特氏菌、副百日咳鮑特氏菌、百日咳鮑特氏菌、阿氏螺旋體、伯氏螺旋體、麝鼠勺螺旋體、達頓螺旋體、伽氏螺旋體、赫氏螺旋體、西班牙螺旋體、伊朗包柔氏螺旋體、回歸熱包柔氏螺旋體、螺旋體屬物種NE49、斯皮爾曼螺旋體、墨西哥包柔氏螺旋體、法雷斯螺旋體、食物短桿菌、凝聚短桿菌、乳酪發酵短桿菌、阿爾博氏短螺菌、毛腸短螺菌、短螺菌屬物種HIS3、短螺菌屬物種HIS4、短螺菌屬物種HIS5、土壤短桿菌、短短桿菌、中孢短桿菌、橋石短桿菌、短桿菌污染短桿菌、側孢短桿菌、類短短桿菌、羅伊氏短桿菌、短桿菌屬物種phR、嗜熱短桿菌、橙黃短桿菌、乳酪短桿菌、表皮短桿菌、冷藏短桿菌、亞麻短桿菌、麥克布瑞德氏短桿菌、少食短桿菌、血短桿菌、短桿菌屬物種H15、短桿菌屬物種JC43、近弧狀短波單胞菌、流產布氏桿菌、犬布氏桿菌、鯨種布氏桿菌、地中海熱布氏桿菌、田鼠布氏桿菌、綿羊布氏桿菌、布氏桿菌屬物種83_13、布氏桿菌屬物種BO1、豬布氏桿菌、需甲酸鹽布瑞特氏菌、蚜蟲初級內共生菌、緩慢佈雷德菌、須芒草伯克霍爾德菌、新洋蔥伯克霍爾德菌、洋蔥伯克霍爾德菌、鼻疽伯克霍爾德菌、多食伯克霍爾德菌、俄克拉何馬伯克霍爾德菌、類鼻疽伯克霍爾德菌、產根黴素伯克霍爾德菌、伯克霍爾德菌屬物種383、食異生素伯克霍爾德菌、伯克霍爾德菌細菌1_1_47、普利卡柯倫丁酸球菌、維羅薩丁酸單胞菌、穗狀丁酸弧菌、溶纖維丁酸弧菌、錳氧化暖單胞菌、生孢卡米尼希拉菌、結腸彎曲桿菌、簡要彎曲桿菌、曲形彎曲桿菌、胎兒彎曲桿菌、纖細彎曲桿菌、人彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、紅嘴鷗彎曲桿菌、直腸彎曲桿菌、昭和彎曲桿菌、彎曲桿菌屬物種FOBRC14、彎曲桿菌屬物種FOBRC15、彎曲桿菌屬物種口腔殖株BB120、生痰彎曲桿菌、烏普薩拉彎曲桿菌、分節絲狀菌屬物種SFB_小鼠_Yit、葉蟬內共生菌、犬咬嗜二氧化碳噬纖細菌、嗜二氧化碳噬纖細菌屬複合群C1、牙齦嗜二氧化碳噬纖細菌、顆粒嗜二氧化碳噬纖細菌、黃褐嗜二氧化碳噬纖細菌、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種GEJ8、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔殖株AH015、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔殖株ASCH05、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔殖株ID062、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔菌株A47ROY、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔菌株S3、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種口腔分類群338、嗜二氧化碳噬纖細菌屬物種S1b、生痰嗜二氧化碳噬纖細菌、人心桿菌、瓣膜心桿菌、廣布肉桿菌、產乳酸菌素肉桿菌、香港海鷗菌、光岡鏈型桿菌、卡托氏菌屬複合群P1口腔殖株MB5_P12、痰卡托氏菌、卡托氏菌屬物種口腔殖株FL037、戴氏西地西菌、芬氏纖維菌、索拉鯨桿菌、鼠衣原體、鸚鵡熱衣原體、沙眼衣原體、衣原體目細菌NS11、衣原體目細菌NS13、衣原體目細菌NS16、獸類衣原體、肺炎衣原體、鸚鵡熱嗜性衣原體、綠彎菌屬複合群P1、小克裡斯滕森氏菌、紫色色桿菌、人類金黃色桿菌、黏金黃色桿菌、人金黃色桿菌、無丙二酸檸檬酸桿菌、布氏檸檬酸桿菌、法氏檸檬酸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、吉利檸檬酸桿菌、柯氏檸檬酸桿菌、莫林檸檬酸桿菌、鼠檸檬酸桿菌、塞氏檸檬酸桿菌、檸檬酸桿菌屬物種30_2、檸檬酸桿菌屬物種KMSI_3、沃克曼檸檬酸桿菌、楊氏檸檬酸桿菌、埃夫裡桿菌、梭菌科細菌END_2、梭菌科細菌JC13、梭菌屬細菌1_7_47FAA、梭菌屬細菌9400853、梭菌屬細菌9403326、梭菌屬細菌口腔殖株P4PA_66 P1、梭菌屬細菌口腔分類群093、梭菌屬細菌口腔分類群F32、梭菌屬細菌ph2、梭菌屬細菌SY8519、梭菌屬複合群BVAB3、梭菌屬物種SM4_1、梭菌屬物種SS3_4、梭菌屬物種SSC_2、丙酮丁醇梭酸、耐氧梭酸、阿爾登氏梭菌、奧德里奇氏梭菌、藻狀梭菌、解藻木聚糖梭菌、胺基戊酸梭菌、苦杏仁梭菌、阿根廷梭菌、天門冬形梭菌、巴氏梭菌、巴特氏梭菌、拜氏梭菌、雙酵素梭菌、鮑氏梭菌、肉毒梭菌、丁酸梭菌、屍毒梭菌、食氧化碳梭菌、肉梭菌、隱藏梭菌、速生梭菌、纖維素梭菌、肖沃氏梭菌、香茅梭菌、澄清梭菌、梭狀梭菌、梭形梭菌、球形梭菌、匙形梭菌、耳蝸形梭菌、犬腸梭菌、鷓鴣梭菌、難辨梭菌、雙孢梭菌、酯化梭菌、福氏梭菌、Clostridium favososporum、費新尼亞梭菌、寒冷梭菌、產氣梭菌、戈氏梭菌、乙二醇梭菌、人糞梭菌、溶血梭菌、哈氏梭菌、平野氏梭菌、溶組織梭菌、海氏梭菌、吲哚梭菌、無害梭菌、不規則梭菌、板藍根梭菌、克氏梭菌、發酵乳糖梭菌、拉瓦勒塞梭菌、柔嫩梭菌、泥渣梭菌、大梭菌、惡名梭菌、馬約貝梭菌、甲基戊糖梭菌、系結梭菌、諾維氏梭菌、酪酸梭菌、乳清酸梭菌、副腐敗梭菌、產氣莢膜梭菌、植物發酵梭菌、毛髮狀梭菌、腐敗梭菌、奎尼梭菌、多枝梭菌、直腸梭菌、噬糖梭菌、化糖梭菌、薩丁島梭菌、煎盤梭菌、裂解梭菌、敗血梭菌、索氏梭菌、梭菌屬物種7_2_43FAA、梭菌屬物種D5、梭菌屬物種HGF2、梭菌屬物種HPB_46、梭菌屬物種JC122、梭菌屬物種L2_50、梭菌屬物種LMG 16094、梭菌屬物種M62_1、梭菌屬物種MLG055、梭菌屬物種MT4 E、梭菌屬物種NMBHI_1、梭菌屬物種NML 04A032、梭菌屬物種SS2_1、梭菌屬物種SY8519、梭菌屬物種TM_40、梭菌屬物種YIT 12069、梭菌屬物種YIT 12070、楔樣梭菌、螺狀梭菌、生孢梭菌、球孢梭菌、糞堆梭菌、斯蒂克蘭德氏梭菌、斯特拉文斯梭菌、近端梭菌、產硫梭菌、共生梭菌、第三梭菌、破傷風梭菌、嗜熱纖維梭菌、酪丁酸梭菌、綠色梭菌、解木聚糖梭菌、產氣柯林斯菌、腸柯林斯菌、排泄物柯林斯菌、田中氏柯林斯菌、叢毛單胞菌科細菌NML000135、叢毛單胞菌科細菌NML790751、叢毛單胞菌科細菌NML910035、叢毛單胞菌科細菌NML910036、叢毛單胞菌科細菌口腔分類群F47、叢毛單胞菌屬物種NSP5、奎尼氏康曲奉菌、鏈型糞芽孢菌、糞芽孢菌屬物種29_1、糞芽孢菌屬物種D7、靈巧糞球菌、陪伴糞球菌、一致糞球菌、糞球菌屬物種ART55_1、紅蝽菌科細菌BV3Ac1、紅蝽菌科細菌JC110、紅蝽菌科細菌phI、擁擠棒狀桿菌、產氨棒狀桿菌、無枝菌酸棒狀桿菌、闌尾棒狀桿菌、銀色棒狀桿菌、Corynebacterium atypicum、金色黏液棒狀桿菌、牛棒狀桿菌、犬棒狀桿菌、乳酪棒狀桿菌、混雜棒狀桿菌、科伊爾棒狀桿菌、白喉棒狀桿菌、硬棒狀桿菌、高效棒狀桿菌、福氏棒狀桿菌、微黃棒狀桿菌、生殖器棒狀桿菌、灰棒狀桿菌、解葡萄糖苷棒狀桿菌、麩胺酸棒狀桿菌、漢森棒狀桿菌、模仿棒狀桿菌、傑氏棒狀桿菌、克羅彭施泰特氏棒狀桿菌、黃色嗜脂棒狀桿菌、麥氏棒狀桿菌、乳腺炎棒狀桿菌、馬氏棒狀桿菌、微細棒狀桿菌、產黏棒狀桿菌、丙酸棒狀桿菌、假白喉棒狀桿菌、假生殖道棒狀桿菌、假結核棒狀桿菌、產丙酮酸棒狀桿菌、腎棒狀桿菌、抗棒狀桿菌、裡氏棒狀桿菌、模擬棒狀桿菌、單側棒狀桿菌、棒狀桿菌屬物種1 ex綿羊、棒狀桿菌屬物種L_2012475、棒狀桿菌屬物種NML 93_0481、棒狀桿菌屬物種NML 97_0186、棒狀桿菌屬物種NML 99_0018、紋帶棒狀桿菌、桑氏棒狀桿菌、結核硬脂酸棒狀桿菌、托氏桿菌棒狀桿菌、潰瘍棒狀桿菌、解脲棒狀桿菌、快速食尿棒狀桿菌、可變棒狀桿菌、乾燥棒狀桿菌、貝納特氏立克次體、丙二酸鹽克羅諾桿菌、阪崎克羅諾桿菌、圖列茨克羅諾桿菌、銼隱小桿菌、耐金屬貪銅菌、解木聚糖噬細胞菌、脫鐵桿菌屬物種口腔殖株JV001、脫鐵桿菌屬物種口腔殖株JV006、脫鐵桿菌屬物種口腔殖株JV023、耐輻射異常球菌、異常球菌屬物種R_43890、食酸代爾夫特菌、人皮膚桿菌、皮生球菌屬物種Ellin185、活躍鏈孢子菌、鏈孢菌子屬物種8437、弗氏脫硫桿菌、哈氏脫硫桿菌、脫硫球莖菌屬物種口腔殖株CH031、致黑脫硫腸狀菌、脫硫脫硫弧菌、費爾韋德脫硫弧菌、Desulfovibrio piger、脫硫弧菌屬物種3_1_syn3、尋常型脫硫弧菌、渾濁戴阿利斯特菌、微好氣戴阿利斯特菌、微嗜氣戴阿利斯特菌、侵肺戴阿利斯特菌、產丙酸戴阿利斯特菌、戴阿利斯特菌屬物種口腔分類群502、嗜琥珀酸戴阿利斯特菌、鹼湖迪茨氏菌、迪茨氏菌屬物種BBDP51、迪茨氏菌屬物種CA149、帝汶迪茨氏菌、產甲酸多爾氏菌、長鏈多爾氏菌、嘉德營發酵單胞菌、莫斯氏營發酵單胞菌、遲鈍愛德華菌、遲緩埃格特菌、中華埃格特菌、埃格特菌屬物種1_3_56FAA、埃格特菌屬物種HGA1、埃格特菌屬物種YY7918、查菲艾利希體、齧蝕艾肯氏菌、氣囊棲水菌、產氣腸桿菌、阿氏腸桿菌、生癌腸桿菌、陰溝腸桿菌、考氏腸桿菌、霍氏腸桿菌、腸桿菌屬物種247BMC、腸桿菌屬物種638、腸桿菌屬物種JC163、腸桿菌屬物種SCSS、腸桿菌屬物種TSE38、腸桿菌科細菌9_2_54FAA、腸桿菌科細菌CF01Ent_1、腸桿菌科細菌Smarlab 3302238、鳥腸球菌、人糞腸球菌、酪黃腸球菌、耐久腸球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、鶉雞腸球菌、灰黃腸球菌、夏威夷腸球菌、希氏腸球菌、義大利腸球菌、蒙氏腸球菌、棉子糖腸球菌、腸球菌屬物種BV2CASA2、腸球菌屬物種CCRI_16620、腸球菌屬物種F95、腸球菌屬物種RfL6、泰國腸球菌、陰道孤獨球菌、意外丹毒絲菌、豬紅斑丹毒絲菌、扁桃體丹毒絲菌、丹毒絲菌科細菌3_1_53、丹毒絲菌科細菌5_2_54FAA、艾伯氏大腸桿菌、大腸桿菌、弗格森氏大腸桿菌、赫爾曼氏大腸桿菌、大腸桿菌屬物種1_1_43、大腸桿菌屬物種4_1_40B、大腸桿菌屬物種B4、傷口埃希菌、哈爾濱產乙醇桿菌、真桿菌科細菌P4P_50 P4、巴克氏真桿菌、兩形真桿菌、短真桿菌、布氏真桿菌、卡氏真桿菌、溶纖維素真桿菌、扭曲真桿菌、產糞甾醇真桿菌、圓柱狀真桿菌、鏈狀真桿菌、細長真桿菌、挑剔真桿菌、斷鏈真桿菌、龐大真桿菌、霍氏真桿菌、嬌弱真桿菌、淤泥真桿菌、串珠狀真桿菌、多形真桿菌、產亞硝酸真桿菌、糾纏真桿菌、細枝真桿菌、直腸真桿菌、反芻真桿菌、口臭真桿菌、隱枝真桿菌、惰性真桿菌、真桿菌屬物種3_1_31、真桿菌屬物種AS15b、真桿菌屬物種OBRC9、真桿菌屬物種口腔殖株GI038、真桿菌屬物種口腔殖株IR009、真桿菌屬物種口腔殖株JH012、真桿菌屬物種口腔殖株JI012、真桿菌屬物種口腔殖株JN088、真桿菌屬物種口腔殖株JS001、真桿菌屬物種口腔殖株OH3A、真桿菌屬物種WAL 14571、纖細真桿菌、多曲真桿菌、凸腹真桿菌、嗜木聚糖真桿菌、尤氏真桿菌、美洲愛文氏菌、乙醯微小桿菌、人費克藍姆菌、普氏糞桿菌、齦溝產線菌、絨毛產線菌、大芬戈爾德菌、黃桿菌科基因屬物種C1、黃桿菌屬物種NF2_1、普氏梭桿菌、拉氏彎螺菌、紅海灣揉桿菌、新兇手法蘭西斯菌、蜃樓法蘭西斯氏菌、土拉法蘭西斯氏菌、黃腐病菌屬物種NML 060897、犬貓科梭桿菌、梭桿菌屬複合群C1、梭桿菌屬複合群C2、微生子梭桿菌、死亡梭桿菌、舟形梭桿菌、壞疽梭桿菌、壞死梭桿菌、核粒梭桿菌、牙周梭桿菌、拉氏梭桿菌、梭桿菌屬物種1_1_41FAA、梭桿菌屬物種11_3_2、梭桿菌屬物種12_1B、梭桿菌屬物種2_1_31、梭桿菌屬物種3_1_27、梭桿菌屬物種3_1_33、梭桿菌屬物種3_1_36A2、梭桿菌屬物種3_1_5R、梭桿菌屬物種AC18、梭桿菌屬物種ACB2、梭桿菌屬物種AS2、梭桿菌屬物種CM1、梭桿菌屬物種CM21、梭桿菌屬物種CM22、梭桿菌屬物種D12、梭桿菌屬物種口腔殖株ASCF06、梭桿菌屬物種口腔殖株ASCF11、潰瘍梭桿菌、變形梭桿菌、陰道加德納菌、溶血孿生球菌、麻疹孿生球菌、麻疹孿生球菌、血孿生球菌、孿生球菌屬物種口腔殖株ASCE02、孿生球菌屬物種口腔殖株ASCF04、孿生球菌屬物種口腔殖株ASCF12、孿生球菌屬物種WAL 1945J、甲酸芽殖菌、地桿菌嗜熱地桿菌、地桿菌屬物種E263、地桿菌屬物種WCH70、嗜熱脂肪地桿菌、熱鏈型地桿菌、熱反硝化地桿菌、熱葡萄糖苷地桿菌、食熱油地桿菌、貝米吉格地桿菌、無類囊體藍藻、固氮葡糖醋桿菌、內生固氮葡糖醋桿菌、恩氏葡糖醋桿菌、歐洲葡糖醋桿菌、漢森葡糖醋桿菌、約翰尼葡糖醋桿菌、溫馴葡糖醋桿菌、木糖葡糖醋桿菌、支氣管戈登氏菌、食聚異戊二烯戈登氏菌、戈登氏菌屬物種KTR9、痰液戈登氏菌、土地戈登氏菌、潘蜜拉戈登氏桿菌、潘蜜拉戈登氏桿菌、耐熱纖細桿菌、福塞蒂黃桿菌、毗鄰顆粒鏈菌、苛養顆粒鏈菌、副毗鄰顆粒鏈菌、顆粒鏈菌屬物種M658_99_3、顆粒鏈菌屬物種口腔殖株ASC02、顆粒鏈菌屬物種口腔殖株ASCA05、顆粒鏈菌屬物種口腔殖株ASCB09、顆粒鏈菌屬物種口腔殖株ASCG05、霍利斯格裡蒙菌、血球桿菌屬物種BC14248、埃及嗜血桿菌、杜克雷氏嗜血桿菌、嗜血桿菌屬複合群P2口腔殖株MB3_C24、嗜血桿菌屬複合群P3口腔殖株MB3_C38、溶血性嗜血桿菌、流感嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、副溶血性嗜沫嗜血桿菌、副豬嗜血桿菌、睡眠嗜血桿菌、嗜血桿菌屬物種70334、嗜血桿菌屬物種HK445、嗜血桿菌屬物種口腔殖株ASCA07、嗜血桿菌屬物種口腔殖株ASCG06、嗜血桿菌屬物種口腔殖株BJ021、嗜血桿菌屬物種口腔殖株BJ095、嗜血桿菌屬物種口腔殖株JM053、嗜血桿菌屬物種口腔分類群851、唾液嗜血桿菌、蜂房哈佛尼亞菌、細長鹽單胞菌、詹森鹽單胞菌、解脂鹽紅菌、膽型螺桿菌、加拿大螺桿菌、同性戀螺桿菌、幼禽螺桿菌、幽門螺桿菌、螺桿菌屬物種None、溫哈門螺桿菌、嗜中溫日光桿菌、固氮內生草螺菌、草螺菌屬物種JC206、睡眠嗜組織菌、纖維狀霍爾德菌、食糖厭氧產氫桿菌、丁酸高溫熱菌、食磺酸生絲微菌、海王生絲單胞菌、印度型依格納季氏菌、依格納季氏菌屬物種NML 95_0260、冰島燃球菌、淤泥固氮螺菌、淤泥兩面神菌、甜瓜兩面神菌、細長桿菌屬物種SY12、懶惰約翰森菌、Jonquetella anthropi、豬腿克斯特氏菌、脫氮金氏桿菌、金氏桿菌屬複合群P1口腔殖株MB2_C20、金蝶金氏桿菌、口金氏桿菌、金氏桿菌屬物種口腔殖株ID059、催產克雷白氏菌、肺炎克雷白氏菌、克雷白氏菌屬物種AS10、克雷白氏菌屬物種Co9935、克雷白氏菌屬物種富集培養殖株SRC_DSD25、克雷白氏菌屬物種OBRC7、克雷白氏菌屬物種SP_BA、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD1、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD11、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD12、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD15、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD2、克雷白氏菌屬物種SRC_DSD6、變異克雷白氏菌、抗壞血酸克呂沃爾菌、棲冷克呂沃爾菌、海考克氏菌、沼澤考克氏菌、嗜根考克氏菌、玫瑰色考克氏菌、變異考克氏菌、牛毛桿菌、多產毛螺菌、裂果膠毛螺菌、毛螺菌科細菌1_1_57FAA、毛螺菌科細菌1_4_56FAA、毛螺菌科細菌2_1_46FAA、毛螺菌科細菌2_1_58FAA、毛螺菌科細菌3_1_57FAA_CT1、毛螺菌科細菌4_1_37FAA、毛螺菌科細菌5_1_57FAA、毛螺菌科細菌5_1_63FAA、毛螺菌科細菌6_1_63FAA、毛螺菌科細菌8_1_57FAA、毛螺菌科細菌9_1_43BFAA、毛螺菌科細菌A4、毛螺菌科細菌DJF VP30、毛螺菌科細菌ICM62、毛螺菌科細菌MSX33、毛螺菌科細菌口腔分類群107、毛螺菌科細菌口腔分類群F15、毛螺菌科屬複合群C1、酸魚乳桿菌、嗜酸乳桿菌、食品乳桿菌、解澱粉乳桿菌、噬澱粉乳桿菌、胃竇乳桿菌、短乳桿菌、布赫內氏乳桿菌、乾酪乳桿菌、鏈狀乳桿菌、人陰道乳桿菌、棒狀乳桿菌、捲曲乳桿菌、彎曲乳桿菌、戴耳布呂克氏乳桿菌、糊精乳桿菌、香腸乳桿菌、發酵乳桿菌、加氏乳桿菌、胃乳桿菌、乳桿菌屬複合群C1、乳桿菌屬複合群C2、瑞士乳桿菌、希氏乳桿菌、人乳桿菌、惰性乳桿菌、詹氏乳桿菌、約氏乳桿菌、卡裡乳桿菌、馬乳酒樣乳桿菌、高加索乳桿菌、泡菜乳桿菌、萊希曼氏乳桿菌、黏膜乳桿菌、鼠乳桿菌、諾登西絲乳桿菌、酒類乳桿菌、口乳桿菌、類短乳桿菌、類布氏乳桿菌、副乾酪乳桿菌、類高加索乳桿菌、戊糖乳桿菌、惡味乳桿菌、植物乳桿菌、腦橋乳桿菌、羅伊乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、羅氏乳桿菌、瘤胃乳桿菌、清酒乳桿菌、唾液乳桿菌、健男乳桿菌、老年乳桿菌、乳桿菌屬物種66c、乳桿菌屬物種BT6、乳桿菌屬物種KLDS 1.0701、乳桿菌屬物種KLDS 1.0702、乳桿菌屬物種KLDS 1.0703、乳桿菌屬物種KLDS 1.0704、乳桿菌屬物種KLDS 1.0705、乳桿菌屬物種KLDS 1.0707、乳桿菌屬物種KLDS 1.0709、乳桿菌屬物種KLDS 1.0711、乳桿菌屬物種KLDS 1.0712、乳桿菌屬物種KLDS 1.0713、乳桿菌屬物種KLDS 1.0716、乳桿菌屬物種KLDS 1.0718、乳桿菌屬物種KLDS 1.0719、乳桿菌屬物種口腔殖株HT002、乳桿菌屬物種口腔殖株HT070、乳桿菌屬物種口腔分類群052、臘腸乳桿菌、烏蘭乳桿菌、陰道乳桿菌、酒乳桿菌、犢乳桿菌、玉米乳桿菌、格氏乳球菌、乳酸乳球菌、棉子糖乳球菌、長卵形內酯桿菌、香港海鷗型菌、奇異勞特羅普氏菌、勞特羅普氏菌屬物種口腔殖株AP009、哈開裡軍團菌、長灘軍團菌、嗜肺軍團菌、軍團菌屬物種D3923、軍團菌屬物種D4088、軍團菌屬物種H63、軍團菌屬物種NML 93L054、斯蒂氏軍團菌、格氏勒米諾菌、理氏勒米諾菌、博氏鉤端螺旋體、布魯氏鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體、黎氏鉤端螺旋體、頰纖發菌、纖發菌屬複合群C1、古氏纖發菌、霍夫氏纖發菌、沙氏纖發菌、纖發菌屬中性粒細胞減少症患者物種、纖發菌屬物種口腔殖株GT018、纖發菌屬物種口腔殖株GT020、纖發菌屬物種口腔殖株HE012、纖發菌屬物種口腔殖株IK040、纖發菌屬物種口腔殖株P2PB_51 P1、纖發菌屬物種口腔分類群223、肉明串珠菌、嗜檸檬酸明串珠菌、伴氣明串珠菌、仁荷明串珠菌、泡菜明串珠菌、乳酸明串珠菌、腸膜明串珠菌、假腸膜明串珠菌、格雷氏李斯特氏菌、無毒李斯特氏菌、伊氏李斯特氏菌、單核球增多性李斯特氏菌、威氏李斯特氏菌、血黃球菌、嗜熱污泥孢菌、梭形離胺酸桿菌、球形離胺酸桿菌、溶酪大球菌、溶血曼海姆菌、需鉀酸鹽馬文布萊恩特氏菌、馬賽菌屬物種CCUG 43427A、漏斗巨單胞菌、超巨巨單胞菌、埃氏巨球型菌、巨球型菌屬複合群C1、巨球型菌屬複合群類型_1、微核巨球形菌、巨球型菌屬物種BLPYG_07、巨球型菌屬物種UPII 199_6、勤奮金屬球菌、甲酸甲烷桿菌、抗酸甲烷短桿菌、嗜樹木甲烷短桿菌、彎曲甲烷短桿菌、表皮甲烷短桿菌、絲狀甲烷短桿菌、哥特甲烷短桿菌、米氏甲烷短桿菌、奧利亞甲烷短桿菌、口腔甲烷桿菌、反芻動物甲烷短桿菌、史密斯甲烷短桿菌、索氏甲烷短桿菌、韋氏甲烷短桿菌、沃爾氏甲烷短桿菌、斯氏甲烷球形菌、扭脫甲基桿菌、足甲基桿菌、耐輻射甲基桿菌、甲基桿菌屬物種1sub、甲基桿菌屬物種MM4、森林甲基細胞菌、嗜甲基菌屬物種ECd5、巧克力微桿菌、黃色微桿菌、古本微桿菌、乳酸微桿菌、食油微桿菌、氧化微桿菌、副氧化微桿菌、葉球形微桿菌、雪萊微桿菌、微桿菌屬物種768、微桿菌屬物種口腔菌株C24KA、磚紅色微桿菌、南極微球菌、藤黃微球菌、里拉微球菌、微球菌屬物種185、銅綠微囊藻、賈氏光岡菌、多酸光岡菌、光岡菌屬物種口腔分類群521、光岡菌屬物種口腔分類群G68、柯氏動彎桿菌、羞怯動彎桿菌、威斯康辛米勒氏菌、分生艱難桿菌、難養艱難桿菌、短小艱難桿菌、膽怯艱難桿菌、柔膜細菌pACH93、熱醋莫爾氏菌、卡他莫拉菌、林肯莫拉菌、奧斯陸莫拉菌、莫拉菌屬物種16285、莫拉菌屬物種GM2、摩根摩根氏菌、摩根氏菌屬物種JB_T16、腦桑椹狀球菌、莫亞拉產吲哚菌、膿腫分枝桿菌、非洲分枝桿菌、Mycobacterium alsiensis 、鳥分枝桿菌、龜分枝桿菌、哥倫比亞分枝桿菌、象皮病分枝桿菌、戈登分枝桿菌、胞內分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、拉克絲分枝桿菌、麻風分枝桿菌、彌漫型麻風分枝桿菌、麥氏分枝桿菌、曼氏分枝桿菌、海分枝桿菌、田鼠分枝桿菌、新金分枝桿菌、副瘰鬁分枝桿菌、副土分枝桿菌、草分枝桿菌、恥垢分枝桿菌、包皮垢分枝桿菌、分枝桿菌屬物種1761、分枝桿菌屬物種1776、分枝桿菌屬物種1781、分枝桿菌屬物種1791、分枝桿菌屬物種1797、分枝桿菌屬物種AQ1GA4、分枝桿菌屬物種B10_07.09.0206、分枝桿菌屬物種GN_10546、分枝桿菌屬物種GN_10827、分枝桿菌屬物種GN_11124、分枝桿菌屬物種GN_9188、分枝桿菌屬物種GR_2007_210、分枝桿菌屬物種HE5、分枝桿菌屬物種NLA001000736、分枝桿菌屬物種W、結核分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、脆弱分枝桿菌、無乳支原體、兩形支原體、關節炎支原體、牛眼支原體、咽支原體、發酵支原體、絮狀支原體、生殖器支原體、人型支原體、口腔支原體、綿羊肺炎支原體、穿透支原體、肺炎支原體、腐敗支原體、唾液支原體、支原體科屬複合群P1口腔殖株MB1_G23、香味類香菌、類香味菌屬物種MY15、桿狀奈瑟菌、灰色奈瑟菌、長形奈瑟菌、淺黃奈瑟菌、奈瑟菌屬複合群P2口腔殖株MB5_P15、淋病奈瑟菌、乳糖奈瑟菌、獼猴奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、黏膜奈瑟菌、咽奈瑟菌、多糖奈瑟菌、乾燥奈瑟菌、奈瑟菌屬物種KEM232、奈瑟菌屬物種口腔殖株AP132、奈瑟菌屬物種口腔殖株JC012、奈瑟菌屬物種口腔菌株B33KA、奈瑟菌屬物種口腔分類群014、奈瑟菌屬物種SMC_A9199、奈瑟菌屬物種TM10_1、淡黃色奈瑟菌、裡氏新立克次氏體、腺熱新立克次氏體、巴西諾卡菌、蓋爾森基興諾卡菌、皮疽諾卡菌、膿性諾卡菌、諾卡菌屬物種01_Je_025、達松維爾類諾卡菌、食芳烴新鞘胺醇菌、卡尼海洋桿菌、海洋桿菌屬物種Ndiop、人類蒼白桿菌、中間蒼白桿菌、假中間蒼白桿菌、紋臭桿菌、內臟臭桿菌、奧卡德拉胃球菌、解脲寡源桿菌、尿道寡源桿菌、奧爾森菌屬複合群C1、普惠生奧爾森菌、奧爾森菌屬物種F0004、奧爾森菌屬物種口腔分類群809、烏氏奧爾森菌、土豐佑菌、鼻竇口腔桿菌、口腔桿菌屬物種ACB1、口腔桿菌屬物種ACB7、口腔桿菌屬物種CM12、口腔桿菌屬物種ICM51、口腔桿菌屬物種OBRC12、口腔桿菌屬物種口腔分類群078、口腔桿菌屬物種口腔分類群102、口腔桿菌屬物種口腔分類群108、恙蟲病東方體、巴伐利亞鳥胺酸桿菌、鳥胺酸桿菌屬物種7_10AIA、顫桿菌屬物種G2、產戊酸顫桿菌、克魯斯顫螺菌、產甲酸草酸桿菌、巴賽隆納類芽孢桿菌、巴倫葛茲類芽孢桿菌、千葉類芽孢桿菌、庫氏類芽孢桿菌、堅韌類芽孢桿菌、解葡聚糖類芽孢桿菌、乳酸類芽孢桿菌、燦爛類芽孢桿菌、飼料類芽孢桿菌、多黏類芽孢桿菌、金龜子類芽孢桿菌、類芽孢桿菌屬物種CIP 101062、類芽孢桿菌屬物種HGF5、類芽孢桿菌屬物種HGF7、類芽孢桿菌屬物種JC66、類芽孢桿菌屬物種口腔分類群F45、類芽孢桿菌屬物種R_27413、類芽孢桿菌屬物種R_27422、蒂蒙氏類芽孢桿菌、成團泛菌、鳳梨泛菌、布氏泛菌、檸檬泛菌、不平常泛菌、敗血泛菌、食肉桂酸乳頭桿菌、狄氏副擬桿菌、古氏副擬桿菌、戈登氏副擬桿菌、約氏副擬桿菌、屎副擬桿菌、副擬桿菌屬物種D13、副擬桿菌屬物種NS31_3、副衣原體屬物種UWE25、反硝化副球菌、馬氏副球菌、克拉副普雷沃菌、嗜木聚糖副普雷沃菌、居齒副斯卡爾維氏菌、人排泄物副薩特氏菌、次要副薩特氏菌、微小微單胞菌、微單胞菌屬物種口腔分類群110、貝氏巴氏桿菌、咬傷巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、乳酸片球菌、戊糖片球菌、黑色消化球菌、消化球菌屬物種口腔殖株JM048、消化球菌屬物種口腔分類群167、不解糖嗜腖菌、杜爾丹尼氏嗜腖菌、海氏嗜腖菌、吲哚嗜腖菌、艾弗嗜腖菌、淚腺嗜腖菌、嗜腖菌屬物種gpac007、嗜腖菌屬物種gpac018A、嗜腖菌屬物種gpac077、嗜腖菌屬物種gpac148、嗜腖菌屬物種JC140、嗜腖菌屬物種口腔分類群386、嗜腖菌屬物種口腔分類群836、消化鏈球菌科細菌ph1、厭氧消化鏈球菌、微小消化鏈球菌、消化鏈球菌屬物種9succ1、消化鏈球菌屬物種口腔殖株AP24、消化鏈球菌屬物種口腔殖株FJ023、消化鏈球菌屬物種P4P_31 P3、口炎消化鏈球菌、屎考拉桿菌、考拉桿菌屬物種YIT 12068、琥珀酸考拉桿菌、Phenylobacterium zucineum 、非共生光桿菌、Pigmentiphaga daeguensi 、韓國遊動微菌、類志賀毗鄰單胞菌、卟啉單胞菌科細菌NML 060648、不解糖卟啉單胞菌、牙髓卟啉單胞菌、牙齦卟啉單胞菌、利氏卟啉單胞菌、獼猴卟啉單胞菌、索拉卟啉單胞菌、卟啉單胞菌屬物種口腔殖株BB134、卟啉單胞菌屬物種口腔殖株F016、卟啉單胞菌屬物種口腔殖株P2PB_52 P1、卟啉單胞菌屬物種口腔殖株P4GB_100 P2、卟啉單胞菌屬物種UQD 301、上野卟啉單胞菌、阿爾伯斯普雷沃菌、安氏普雷沃菌、伯氏普雷沃菌、二路普雷沃菌、短雷沃菌、頰普雷沃菌、口頰普雷沃菌、糞便普雷沃菌、人體普雷沃菌、牙普雷沃菌、棲牙普雷沃菌、解糖腖普雷沃菌、普雷沃菌屬複合群C1、普雷沃菌屬複合群C2、普雷沃菌屬複合群P7口腔殖株MB2_P31、普雷沃菌屬複合群P8口腔殖株MB3_P13、普雷沃菌屬複合群P9口腔殖株MB7_G16、解肝素普雷沃菌、棲組織普雷沃菌、中間普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、斑狀普雷沃菌、馬氏普雷沃菌、產黑色素普雷沃菌、彩虹普雷沃菌、多形普雷沃菌、食多糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、變黑普雷沃菌、口腔普雷沃菌、口普雷沃菌、齦炎普雷沃菌、蒼白普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、唾液普雷沃菌、普雷沃菌屬物種BI_42、普雷沃菌屬物種CM38、普雷沃菌屬物種ICM1、普雷沃菌屬物種ICM55、普雷沃菌屬物種JCM 6330、普雷沃菌屬物種口腔殖株AA020、普雷沃菌屬物種口腔殖株ASCG10、普雷沃菌屬物種口腔殖株ASCG12、普雷沃菌屬物種口腔殖株AU069、普雷沃菌屬物種口腔殖株CY006、普雷沃菌屬物種口腔殖株DA058、普雷沃菌屬物種口腔殖株FL019、普雷沃菌屬物種口腔殖株FU048、普雷沃菌屬物種口腔殖株FW035、普雷沃菌屬物種口腔殖株GI030、普雷沃菌屬物種口腔殖株GI032、普雷沃菌屬物種口腔殖株GI059、普雷沃菌屬物種口腔殖株GU027、普雷沃菌屬物種口腔殖株HF050、普雷沃菌屬物種口腔殖株ID019、普雷沃菌屬物種口腔殖株IDR_CEC_0055、普雷沃菌屬物種口腔殖株IK053、普雷沃菌屬物種口腔殖株IK062、普雷沃菌屬物種口腔殖株P4PB_83 P2、普雷沃菌屬物種口腔分類群292、普雷沃菌屬物種口腔分類群299、普雷沃菌屬物種口腔分類群300、普雷沃菌屬物種口腔分類群302、普雷沃菌屬物種口腔分類群310、普雷沃菌屬物種口腔分類群317、普雷沃菌屬物種口腔分類群472、普雷沃菌屬物種口腔分類群781、普雷沃菌屬物種口腔分類群782、普雷沃菌屬物種口腔分類群F68、普雷沃菌屬物種口腔分類群G60、普雷沃菌屬物種口腔分類群G70、普雷沃菌屬物種口腔分類群G71、普雷沃菌屬物種SEQ053、普雷沃菌屬物種SEQ065、普雷沃菌屬物種SEQ072、普雷沃菌屬物種SEQ116、普雷沃菌屬物種SG12、普雷沃菌屬物種sp24、普雷沃菌屬物種sp34、糞普雷沃菌、譚氏普雷沃菌、蒂蒙斯普雷沃菌、真口普雷沃菌、空腸普雷沃菌、桔紅色普雷沃菌、巴羅尼亞普雷沃菌、柯洛訥普雷沃菌、人體普雷沃菌、齒狀普雷沃菌、埃諾普雷沃菌、福氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、食多糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、米普雷沃菌、帕拉迪普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、靶心普雷沃菌、沙氏普雷沃菌、動膠普雷沃菌、普雷沃菌科細菌P4P_62 P1、海洋原綠球藻、丙酸桿菌科細菌NML 02_0265、產丙酸丙酸桿菌、痤瘡丙酸桿菌、貪婪丙酸桿菌、費氏丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌、詹森丙酸桿菌、丙酸丙酸桿菌、丙酸桿菌屬物種434_HC2、丙酸桿菌屬物種H456、丙酸桿菌屬物種LG、丙酸桿菌屬物種口腔分類群192、丙酸桿菌屬物種S555a、特恩氏丙酸桿菌、奇異變形桿菌、羽狀變形桿菌、變形桿菌屬物種HS7514、普通變形桿菌、產鹼普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌、拉氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、帝蒙氏假棍狀菌、假毛蘚菌、銅綠假單胞菌、螢光假單胞菌、蓋氏假單胞菌、門多薩假單胞菌、蒙氏假單胞菌、草假單胞菌、類產鹼假單胞菌、惡臭假單胞菌、假單胞菌屬物種2_1_26、假單胞菌屬物種G1229、假單胞菌屬物種NP522b、施氏假單胞菌、托拉假單胞菌、綠黃假單胞菌、非解乳糖假枝桿菌、北極嗜冷桿菌、養料嗜冷桿菌、鹽晶嗜冷桿菌、糞嗜冷桿菌、海雪嗜冷桿菌、肺炎嗜冷桿菌、嗜冷桿菌屬物種13983、魚腥味錐形桿菌、皮氏羅爾斯通氏菌、羅爾斯通氏菌屬物種5_7_47FAA、解鳥胺酸拉烏爾菌、植生拉烏爾菌、土生拉烏爾菌、紅桿菌屬物種口腔分類群C30、球形紅桿菌、類棒狀紅球菌屬、馬紅球菌、紅串紅球菌、聚集紅球菌、沼澤紅假單胞菌、小蛛立克次氏體、康氏立克次氏體、普氏立克次氏體、立克氏立克次氏體、斯洛伐克立克次氏體、地方性斑疹傷寒立克次氏體、Robinsoniella peoriensis 、盲腸羅斯拜瑞氏菌、糞羅斯拜瑞氏菌、糞便羅斯拜瑞氏菌、人羅斯拜瑞氏菌、腸道羅斯拜瑞氏菌、食菊糖羅斯拜瑞氏菌、羅斯拜瑞氏菌屬物種11SE37、羅斯拜瑞氏菌屬物種11SE38、光合玫瑰菌、頸玫瑰單胞菌、黏膜玫瑰單胞菌、玫瑰單胞菌屬物種NML94_0193、玫瑰單胞菌屬物種NML97_0121、玫瑰單胞菌屬物種NML98_0009、玫瑰單胞菌屬物種NML98_0157、天空羅氏菌、齲齒羅氏菌、黏滑羅氏菌、鼠鼻羅氏菌、羅氏菌屬物種口腔分類群188、嗜澱粉反芻桿菌、瘤胃球菌科細菌D16、白色瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌、Ruminococcus champanellensis 、生黃瘤胃球菌、活潑瘤胃球菌、漢森瘤胃球菌、乳酸瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、瘤胃球菌屬物種18P13、瘤胃球菌屬物種5_1_39BFAA、瘤胃球菌屬物種9SE51、瘤胃球菌屬物種ID8、瘤胃球菌屬物種K_1、扭鏈瘤胃球菌、綠色糖單胞菌、邦戈爾沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌、胃八迭球菌、罕見斯卡多維氏菌、韋格斯卡多維氏菌、圓形慢反應脂肪酸菌、褶皺慢反應脂肪酸菌、蛛形月形單胞菌、魚月形單胞菌、福氏月形單胞菌、月形單胞菌屬複合群C1、月形單胞菌屬複合群C2、月形單胞菌屬複合群P5、月形單胞菌屬複合群P6口腔殖株MB3_C41、月形單胞菌屬複合群P7口腔殖株MB5_C08、月形單胞菌屬複合群P8口腔殖株MB5_P06、損傷新月形單胞菌、有害月形單胞菌、反芻動物月形單胞菌、月形單胞菌屬物種FOBRC9、月形單胞菌屬物種口腔殖株FT050、月形單胞菌屬物種口腔殖株GI064、月形單胞菌屬物種口腔殖株GT010、月形單胞菌屬物種口腔殖株HU051、月形單胞菌屬物種口腔殖株IK004、月形單胞菌屬物種口腔殖株IQ048、月形單胞菌屬物種口腔殖株JI021、月形單胞菌屬物種口腔殖株JS031、月形單胞菌屬物種口腔殖株OH4A、月形單胞菌屬物種口腔殖株P2PA_80 P4、月形單胞菌屬物種口腔分類群137、月形單胞菌屬物種口腔分類群149、生痰月形單胞菌、居泉沙雷菌、液化沙雷菌、黏質沙雷菌、臭味沙雷菌、變形班沙雷菌、腐敗希瓦菌、波伊德氏志賀氏菌、痢疾志賀氏菌、福氏志賀氏菌、宋內志賀氏菌、衛星肖特沃思氏菌、肖特沃思氏菌屬物種MSX8B、肖特沃思氏菌屬物種口腔分類群G69、米氏西蒙斯菌、產雌馬酚斯奈克氏菌、弱生斯奈克氏菌、犬糞斯奈克氏菌、還原天芥菜鹼斯奈克氏菌、異黃酮化合物斯奈克氏菌、梨形斯奈克氏菌、斯奈克氏菌屬物種NATTS、莫氏細小桿菌、糞鞘胺醇桿菌、水氏鞘胺醇桿菌、多食鞘胺醇桿菌、食神鞘胺醇桿菌、刺狀鞘胺醇單胞菌、鞘胺醇單胞菌屬物種口腔殖株FI012、鞘胺醇單胞菌屬物種口腔殖株FZ016、鞘胺醇單胞菌屬物種口腔分類群A09、鞘胺醇單胞菌屬物種口腔分類群F71、阿拉斯加鞘胺醇盒菌、異常螺原體屬、白蟻生孢菌、菊糖芽孢乳桿菌、中山芽孢桿菌、新約克芽胞八迭球菌、芽胞八迭球菌屬物種2681、葡萄球菌科細菌NML 92_0017、金黃色葡萄球菌、耳葡萄球菌、頭狀葡萄球菌、山羊葡萄球菌、肉葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、表皮葡萄球菌、馬胃葡萄球菌、弗氏葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、假中間葡萄球菌、解糖葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、葡萄球菌屬物種殖株bottae7、葡萄球菌屬物種H292、葡萄球菌屬物種H780、琥珀酸葡萄球菌、小牛葡萄球菌、瓦氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、嗜麥芽寡養單胞菌、寡養單胞菌屬物種FG_6、念珠狀鏈桿菌、無乳鏈球菌、非解乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌、澳大利亞鏈球菌、牛鏈球菌、犬鏈球菌、星座鏈球菌、脊鏈球菌、道恩鏈球菌、停乳鏈球菌、馬鏈球菌、馬腸鏈球菌、解沒食子酸鏈球菌、鏈球菌屬複合群C1、鏈球菌屬複合群C2、鏈球菌屬複合群C3、鏈球菌屬複合群C4、鏈球菌屬複合群C5、鏈球菌屬複合群C6、鏈球菌屬複合群C7、鏈球菌屬複合群C8、戈登氏鏈球菌、小兒鏈球菌、嬰兒鏈球菌、中間鏈球菌、巴黎鏈球菌、馬賽鏈球菌、米勒鏈球菌、緩症鏈球菌、突變鏈球菌、寡發酵鏈球菌、口腔鏈球菌、副血鏈球菌、巴氏鏈球菌、泛口腔鏈球菌、肺炎鏈球菌、豕鏈球菌、假性肺炎鏈球菌、假豕鏈球菌、釀膿鏈球菌、鼠鏈球菌、唾液鏈球菌、血鏈球菌、中華鏈球菌、鏈球菌屬物種16362、鏈球菌屬物種2_1_36FAA、鏈球菌屬物種2285_97、鏈球菌屬物種69130、鏈球菌屬物種AC15、鏈球菌屬物種ACS2、鏈球菌屬物種AS20、鏈球菌屬物種BS35a、鏈球菌屬物種C150、鏈球菌屬物種CM6、鏈球菌屬物種CM7、鏈球菌屬物種ICM10、鏈球菌屬物種ICM12、鏈球菌屬物種ICM2、鏈球菌屬物種ICM4、鏈球菌屬物種ICM45、鏈球菌屬物種M143、鏈球菌屬物種M334、鏈球菌屬物種OBRC6、鏈球菌屬物種口腔殖株ASB02、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCA03、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCA04、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCA09、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCB04、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCB06、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCC04、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCC05、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCC12、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCD01、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCD09、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCD10、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE03、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE04、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE05、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE06、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE09、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE10、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCE12、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCF05、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCF07、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCF09、鏈球菌屬物種口腔殖株ASCG04、鏈球菌屬物種口腔殖株BW009、鏈球菌屬物種口腔殖株CH016、鏈球菌屬物種口腔殖株GK051、鏈球菌屬物種口腔殖株GM006、鏈球菌屬物種口腔殖株P2PA_41 P2、鏈球菌屬物種口腔殖株P4PA_30 P4、鏈球菌屬物種口腔分類群071、鏈球菌屬物種口腔分類群G59、鏈球菌屬物種口腔分類群G62、鏈球菌屬物種口腔分類群G63、鏈球菌屬物種SHV515、豬鏈球菌、嗜熱鏈球菌、乳房鏈球菌、尿鏈球菌、前庭鏈球菌、綠色鏈球菌、白色鏈黴菌、灰鏈黴菌、鏈黴菌屬物種1 AIP_2009、鏈黴菌屬物種SD 511、鏈黴菌屬物種SD 524、鏈黴菌屬物種SD 528、鏈黴菌屬物種SD 534、嗜熱鏈黴菌、變異罕見小球菌、希佩氏琥鉑酸單胞菌、莫比利尼薩特菌、帕維魯布拉柴維爾特菌、血根薩特菌、薩特菌屬物種YIT 12072、犬糞薩特菌、華德薩特菌、互養菌屬複合群C1、互養菌屬物種RMA 14551、互養菌門細菌ADV897、互養菌門細菌LBVCM1157、互養菌門細菌口腔分類群362、互養菌門細菌口腔分類群D48、蔗糖互營鏈球菌、互營單胞菌科屬複合群P1、福賽斯坦納菌、坦納菌屬物種6_1_58FAA_CT1、麥克達德埃特洛克菌、痰塔特姆氏菌、四球菌屬物種口腔分類群F04、嗜鹽四聯球菌、韓國四聯球菌、假乙醇熱厭氧桿菌、嗜熱放線菌、花葵中慢升根瘤菌、水棲熱菌、極尖泰氏菌、關島特布林西菌、牙密螺旋體、密螺旋體屬複合群P1、密螺旋體屬複合群P4口腔殖株MB2_G19、密螺旋體屬複合群P5口腔殖株MB3_P23、密螺旋體屬複合群P6口腔殖株MB4_G11、解卵磷脂密螺旋體、梅毒螺旋體、微小密螺旋體、潰蝕齒密螺旋體、惡臭密螺旋體、曲折密螺旋體、索氏密螺旋體、密螺旋體屬物種6:H:D15A_4、密螺旋體屬物種殖株DDKL_4、密螺旋體屬物種口腔殖株JU025、密螺旋體屬物種口腔殖株JU031、密螺旋體屬物種口腔殖株P2PB_53 P3、密螺旋體屬物種口腔分類群228、密螺旋體屬物種口腔分類群230、密螺旋體屬物種口腔分類群231、密螺旋體屬物種口腔分類群232、密螺旋體屬物種口腔分類群235、密螺旋體屬物種口腔分類群239、密螺旋體屬物種口腔分類群247、密螺旋體屬物種口腔分類群250、密螺旋體屬物種口腔分類群251、密螺旋體屬物種口腔分類群254、密螺旋體屬物種口腔分類群265、密螺旋體屬物種口腔分類群270、密螺旋體屬物種口腔分類群271、密螺旋體屬物種口腔分類群508、密螺旋體屬物種口腔分類群518、密螺旋體屬物種口腔分類群G85、密螺旋體屬綿羊腐蹄病物種、奮森氏密螺旋體、惠普普利菌、化膿隱秘菌、微變塚村氏菌、耐酪胺酸塚村氏菌、Turicibacter sanguinis 、微小脲原體、解脲脲原體、複雜脲芽孢桿菌、蘇雲脲芽孢桿菌、特倫斯脲芽孢桿菌、嗜熱性脲芽孢桿菌、嗜熱球形脲芽孢桿菌、河流漫遊球菌、非典型韋榮氏球菌、殊異韋榮氏球菌、韋榮氏球菌屬複合群P1口腔殖株MB5_P17、蒙皮立韋榮氏球菌、小韋榮氏球菌、韋榮氏球菌屬物種3_1_44、韋榮氏球菌屬物種6_1_27、韋榮氏球菌屬物種ACP1、韋榮氏球菌屬物種AS16、韋榮氏球菌屬物種BS32b、韋榮氏球菌屬物種ICM51a、韋榮氏球菌屬物種MSA12、韋榮氏球菌屬物種NVG 100cf、韋榮氏球菌屬物種OK11、韋榮氏球菌屬物種口腔殖株ASCA08、韋榮氏球菌屬物種口腔殖株ASCB03、韋榮氏球菌屬物種口腔殖株ASCG01、韋榮氏球菌屬物種口腔殖株ASCG02、韋榮氏球菌屬物種口腔殖株OH1A、韋榮氏球菌屬物種口腔分類群158、韋榮氏球菌科細菌口腔分類群131、韋榮氏球菌科細菌口腔分類群155、霍亂弧菌、河流弧菌、弗氏弧菌、擬態弧菌、副溶血性弧菌、弧菌屬物種RC341、創傷弧菌、食物穀菌科細菌NML 080035、瓦達食穀菌、普羅米維桿菌、貝尼氏魏斯氏菌、食竇魏斯氏菌、混淆魏斯氏菌、赫倫魏斯氏菌、坎氏魏斯氏菌、韓國魏斯氏菌、類腸膜魏斯氏菌、魏斯氏菌屬物種KLDS 7.0701、產琥珀酸沃林氏菌、黃單胞菌科細菌NML 03_0222、野油菜黃單胞菌、黃單胞菌屬物種kmd_489、Xenophilus aerolatus 、阿氏耶爾森氏菌、阿裡克謝耶爾森氏菌、貝氏耶爾森氏菌、小腸結腸炎耶爾森菌、弗氏耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、克裡斯滕耶爾森氏菌、莫氏耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、羅氏耶爾森氏菌、雷金斯堡約克氏菌、二歧齊默爾曼氏菌、運動發酵單胞菌、馬賽布勞特氏菌、解苯副梭菌、苛求迪爾莫菌、Longicatena caecimuris 、和當別町韋榮氏球菌。
  203. 一種經分離的細菌膜製劑(MP),該經分離的細菌膜製劑藉由如請求項162-202中任一項所述之方法製備。
TW109105678A 2019-02-22 2020-02-21 細菌膜製劑 TW202045192A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962809292P 2019-02-22 2019-02-22
US62/809,292 2019-02-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202045192A true TW202045192A (zh) 2020-12-16

Family

ID=70005742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109105678A TW202045192A (zh) 2019-02-22 2020-02-21 細菌膜製劑

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20220118030A1 (zh)
EP (1) EP3927356A2 (zh)
JP (1) JP2022520999A (zh)
KR (1) KR20210133986A (zh)
CN (1) CN113727722A (zh)
AR (1) AR118171A1 (zh)
AU (1) AU2020225473A1 (zh)
BR (1) BR112021016605A2 (zh)
CA (1) CA3130776A1 (zh)
CO (1) CO2021012176A2 (zh)
MX (1) MX2021010160A (zh)
TW (1) TW202045192A (zh)
WO (1) WO2020172492A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI819483B (zh) * 2022-01-28 2023-10-21 加捷生醫股份有限公司 乳酸菌組成物及其用於製備抑制抗藥性腸桿菌之口服組成物的用途

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111518781B (zh) * 2019-07-31 2022-02-15 江南大学 一种谷氨酰胺转氨酶复合酶及其在人造肉加工中的应用
CA3152752A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Thomas Henley Genetic engineering of fungi to modulate tryptamine expression
US20240066074A1 (en) * 2020-09-11 2024-02-29 California Institute Of Technology Probiotic treatments for parkinson's disease
TW202233214A (zh) * 2020-11-06 2022-09-01 美商艾弗洛生物科技股份有限公司 使用小韋榮氏球菌細菌誘導免疫效應
WO2022132738A1 (en) * 2020-12-14 2022-06-23 Evelo Biosciences, Inc. Extracellular vesicle preparations
JP2024505207A (ja) * 2021-01-26 2024-02-05 エヴェロ バイオサイエンシズ,インコーポレーテッド プレボテラ(Prevotella)細胞外小胞調製物
CN112899188A (zh) * 2021-01-29 2021-06-04 西南大学 一种促进作物根系发育的微生物菌剂及其制备与应用
TW202302125A (zh) * 2021-03-05 2023-01-16 美商艾弗洛生物科技股份有限公司 固體劑型
KR102582570B1 (ko) * 2021-03-19 2023-09-22 한국생명공학연구원 유박테리움 칼란데리, 이의 배양액 또는 이의 배양액 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
CN115305211A (zh) * 2021-05-07 2022-11-08 葡萄王生技股份有限公司 益生菌胞外泌体及其用途
EP4363553A1 (en) * 2021-06-30 2024-05-08 Kiverdi, Inc. Reduction of endotoxins in bacterial protein preparations
EP4376880A1 (en) * 2021-07-28 2024-06-05 The Texas A&M University System Vaccine compositions comprising brucella strains and methods thereof
KR20230056619A (ko) * 2021-10-20 2023-04-27 주식회사 고바이오랩 항암 활성을 갖는 베일로넬라 파르불라 균주를 이용한 암의 완화, 예방 또는 치료용 조성물
CN114085875B (zh) * 2021-11-10 2023-04-25 四川大学 一种胞外多糖、制备方法及其应用
CN114410503B (zh) * 2021-12-08 2023-10-03 中南大学 一种锰氧化菌及其筛选方法和应用
WO2023114295A1 (en) * 2021-12-14 2023-06-22 Evelo Biosciences, Inc. Veillonella parvula bacteria extracellular vesicle preparations
CN114262683B (zh) * 2022-03-01 2022-06-17 中国科学院动物研究所 一种表达vegfr3 d2多肽的细菌制剂及其构建方法和应用
WO2023195008A1 (en) * 2022-04-05 2023-10-12 Mybiotics Pharma Ltd. Bacterial compositions and methods for growing bacteria on particles
WO2023215869A2 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Biological Mimetics, Inc. Inactivated staphylococcus compositions and methods of making and using the same
KR102551061B1 (ko) * 2022-05-26 2023-07-03 중앙대학교 산학협력단 Saha를 유효성분으로 포함하는 살모넬라 속 균주에 의한 바이오필름 생성 저해용 조성물
WO2023239728A1 (en) * 2022-06-07 2023-12-14 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating inflammation using prevotella histicola extracellular vesicles
KR102509869B1 (ko) * 2022-07-14 2023-03-14 주식회사 엔테로바이옴 아커만시아를 포함하는 탈모 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN115607573B (zh) * 2022-12-16 2023-05-23 北京大学第三医院(北京大学第三临床医学院) 一种用于调节杀伤性t细胞活性的方法、药物及其应用
CN116236610A (zh) * 2022-12-28 2023-06-09 四川大学 一种多酚修饰zif装载活性分子的丝素蛋白和明胶复合支架及其制备方法和用途
KR102555748B1 (ko) * 2023-03-23 2023-07-17 주식회사 그린스토어 항균, 항진균, 항염 활성 및 치아 우식 억제 활성을 갖는 신규한 스트렙토코커스 살리바리우스 균주 kccm13161p 및 이를 포함하는 구강용 조성물
CN116212091B (zh) * 2023-05-09 2023-08-01 天津包钢稀土研究院有限责任公司 一种复合抗菌剂、人体友好型医用抗菌敷料及其制备方法
CN116794313B (zh) * 2023-08-18 2023-11-03 江西赛基生物技术有限公司 基于流式细胞仪同时检测三项肿瘤标志物的试剂盒及方法
CN117264850B (zh) * 2023-11-09 2024-05-14 潍坊君薇生物科技有限责任公司 一种具有辅助治疗阴道炎和增强免疫力功能的戊糖片球菌sw006及其应用
CN117264854B (zh) * 2023-11-17 2024-01-26 云南农业大学 一种植物乳杆菌及其应用
CN117402794B (zh) * 2023-12-12 2024-02-27 四川厌氧生物科技有限责任公司 一种加氏乳杆菌及其应用
CN117603884B (zh) * 2024-01-17 2024-03-26 广州同康生物科技有限公司 一种嗜黏蛋白阿克曼氏菌菌粉及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2523154A1 (fr) * 1982-03-09 1983-09-16 Fabre Sa Pierre Procede de preparation de proteoglycanes immunostimulants inducteurs d'interferon, proteoglycanes obtenus et medicaments les contenant
DE19703437A1 (de) * 1997-01-30 1998-08-06 Luitpold Pharma Gmbh Gemische äußerer Membranen und/oder Zellwände von Bakterien zur oralen Immunisierung gegen Schleimhautinfektionen
FR2790960B1 (fr) * 1999-03-15 2002-10-31 Pf Medicament Utilisation de fractions membranaires bacteriennes a activite immunostimulante dans le traitement de cancers, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2822071B1 (fr) * 2001-03-15 2005-07-01 Pf Medicament Utilisation d'une fraction membranaire de bacteries a gram negatif pour induire la maturation des cellules dendritiques
GB0220194D0 (en) * 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
GB0424092D0 (en) * 2004-10-29 2004-12-01 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
RS57267B1 (sr) * 2011-07-07 2018-08-31 De Staat Der Nederlanden Vert Door De Minister Van Vws Postupak za proizvodnju vezikula spoljašnje membrane gram-negativne bakterije bez upotrebe deterdženta
RU2662970C2 (ru) * 2012-09-18 2018-07-31 Новартис Аг Везикулы наружной мембраны
BR112020004264A2 (pt) * 2017-09-08 2020-10-06 Evelo Biosciences, Inc. vesículas extracelulares bacterianas
WO2020006216A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating cancer using neisseria bacteria

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI819483B (zh) * 2022-01-28 2023-10-21 加捷生醫股份有限公司 乳酸菌組成物及其用於製備抑制抗藥性腸桿菌之口服組成物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA3130776A1 (en) 2020-08-27
WO2020172492A3 (en) 2020-10-08
EP3927356A2 (en) 2021-12-29
WO2020172492A2 (en) 2020-08-27
BR112021016605A2 (pt) 2022-01-18
AU2020225473A1 (en) 2021-09-30
US20220118030A1 (en) 2022-04-21
JP2022520999A (ja) 2022-04-04
AR118171A1 (es) 2021-09-22
CO2021012176A2 (es) 2021-09-30
MX2021010160A (es) 2021-09-14
CN113727722A (zh) 2021-11-30
KR20210133986A (ko) 2021-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202045192A (zh) 細菌膜製劑
TWI814739B (zh) 細菌胞外囊泡
US20220296654A1 (en) Processed microbial extracellular vesicles
US20220211773A1 (en) Compositions and methods for treating immune disorders using immune modulating lactococcus bacteria strains
CN111526881A (zh) 来自普雷沃菌的胞外囊泡
CN112074283A (zh) 使用韦荣氏球菌属细菌治疗癌症和免疫病症的组合物和方法
CN111712260A (zh) 使用毛螺菌科细菌治疗免疫病症的组合物和方法
TW202140051A (zh) 具有改善的崩散譜之固體劑型
US20230263838A1 (en) Compositions and methods for treating diseases and disorders using oscillospiraceae microbial extracellular vesicles
TW202237155A (zh) 細胞外囊泡製劑
TW202216178A (zh) 使用巨型球菌屬物種治療疾病及障礙之組成物及方法
US20230302061A1 (en) Compositions and methods for treating diseases and disorders using fournierella massiliensis
TW202214276A (zh) 使用harryflintia acetispora治療疾病和障礙之組成物及方法
TWI840334B (zh) 源自普雷沃菌(prevotella)之胞外囊泡