KR20050088189A - 농도 구배를 갖는 피복물로 피복된 약제 및 식품 보충물의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제학적 용도로서 또는 사람 또는 동물의 식품 보충물로서 사용하기 위한 기질을 언급된 목적에 적합한 하나 이상의 기타 물질과 혼합된 필름 형성 피복제로 피복시켜 약제 또는 이의 일부 또는 식품 보충물 또는 이의 일부를 제조하는 방법에 관한 것이다. 필름 형성 피복제 및 기타 물질은 먼저 분무 가능한 개별 분량의 별도의 액체를 구성하고, - 단독으로 또는 함께, 액체용 분무 노즐 2개 이상이 제공되어 있고 중첩 분무 제트를 갖는 하나 이상의 분무 장치에 의해, 별도의 노즐로부터 분무된 개별 분량이 분무 공정 동안 혼합되고 당해 혼합물이 기질 상에 연속 필름 피복물을 형성하는 방식으로 분무되어 식품 보충물, 약제 또는 이의 일부를 형성한다. 본 발명은, 피복제 및 기타 물질이 내부에서 외부로 농도 구배로 존재함을 특징으로 한다.

Description

농도 구배를 갖는 피복물로 피복된 약제 및 식품 보충물의 제조방법{Method for producing coated pharmaceuticals and food supplements with concentration gradients in the coating thereof}
문헌[참조: Abletshauser C.B., "Film coating of pellets with insoluble polymers obtained in situ crosslinking in fluidized bed", Journal of Controlled Release 27 (1993), pp. 149-156]에 수용액 중의 필름 형성 중합체인 나트륨 알기네이트, 및 가교결합제, 예를 들어, CaCl2 용액 또는 3급 아미노 그룹 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체(유드라지트(EUDRAGIT) ER)를 두개의 별도의 분무 노즐로부터 활성 성분 함유 펠릿 상에 동시에 분무하는 방법이 기재되어 있다. 필름 도포는, 예를 들어, 2개의 분무 노즐이 내부에 설치된 유동상 장치로 수행할 수 있다. 당해 방법은 두 성분의 순차적인 도포에 대해 대략적으로 등가의 결과를 갖지만, 시간 절약의 이점을 갖는다.
국제공개공보 제WO 00/05307호에는 (a) 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 리 라디칼 중합된 C1 내지 C4 에스테르 및 작용성 3급 암모늄 그룹을 갖는 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진 공중합체 35 내지 98중량%, (b) 가소제 1 내지 50중량%, 및 (c) HLB가 14 이상인 유화제 1 내지 15중량%로 이루어진 경구 또는 피부 약제용 피복제 및 결합제를 제조하는 방법이 기재되어 있고, 여기서, 성분(a), (b) 및 (c)는 물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 경우에 따라, 약제학적 활성 성분 및 추가의 통상의 첨가제를 첨가하면서 함께 혼합하고, 피복제 및 결합제는 용융, 캐스팅, 살포 또는 분무로 제조되고, 공중합체(a)는 평균 입자 크기가 1 내지 40㎛인 분말 형태로 도입된다.
도입될 수 있는 첨가제는 안료이다. 통상적으로, 산화알루미늄 또는 산화철 안료가 분산된다. 통상적인 안료 사용량은, 중합체 혼합물을 기준으로 하여, 20 내지 60중량%이다. 그러나, 높은 안료 결합능으로 인해, 100중량% 이하의 양이 또한 처리될 수 있다.
바람직한 양태에서, 안료는 최종 층으로서 농축된 형태로 첨가한다. 분말로서 또는 고형분 함량 5 내지 30%의 수성 현탁액으로부터 도포한다. 필요한 양은 중합체 층으로 도입시보다 작고, 약제의 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 2%이다.
EP-A 제0 848 960호에는 (a1) 구조적 및 작용성 단량체의 (메트)아크릴레이트 공중합체(여기서, 작용성 단량체는 3급 또는 4급 아미노 그룹을 갖는다) 55 내지 99.9중량%, (a2) 산성 그룹 함유 아크릴레이트 또는 (메트)아크릴레이트 중합체 또는 공중합체 0.1 내지 45중량% 및 (b) 성분(a1) 및 (a2)의 총량을 기준으로 하여, 가소제 25 내지 80중량%로 이루어진 피부 또는 경피 치료 시스템용 접착제 및 결합제가 기재되어 있다. 경피 치료 시스템은 약제학적 활성 성분을 피복시켜 또는 접착제 및 결합제의 용액, 분산액, 현탁액 또는 용융물을 분무 또는 페인팅 후 건조시키거나 냉각시켜 도입함으로써 제조할 수 있다.
문제 및 해결책
특이한 방출 프로파일로 신규하거나 공지된 활성 성분에 투여할 수 있도록 돕는 약제 또는 이의 일부를 위한 제형이 변함없이 요구되고 있다. 2개 이상의 서로 상호작용하는 성분의 혼합 피복물이 도움이 되고 매우 가요성인 것으로 판명되었다. 따라서, 예를 들어, (메트)아크릴레이트 공중합체 피복물로부터의 활성 성분 방출은 유기산 또는 유화제와 같은 물질의 첨가로 상당히 영향을 받을 수 있고, 목적한 범위 내에서 조절될 수 있다. 또한, 그 자체로 매우 상이하고 조합물로의 새로운 적용에 개방되는 방출 프로파일을 갖는 2개의 (메트)아크릴레이트 공중합체 유형의 혼합물이 공지되어 있다.
이러한 조합물의 많은 단점 중의 하나는 특히 성분 서로간의 비혼화성 또는 약제 중에 존재하는 활성 성분과의 비혼화성이 발생할 수 있다는 점이다.
문제는 서로 상호작용하는, 즉 서로 영향을 미치는 성분의 혼합 피복물의 특성을 이용하는 동시에 비혼화성과 관련되는 문제를 실질적으로 감소시키거나 피하도록 하는 약제 또는 약제의 일부를 제조하는 방법을 제공하는 것으로 간주된다.
문제는 약제학적 용도용 기질 또는 사람 또는 동물을 위한 식품 보충물로서의 용도를 위한 기질을 이러한 목적에 적합한 하나 이상의 추가 물질과 혼합된 필름 형성 피복제로 피복시켜 약제 또는 약제의 일부 또는 식품 보충물 또는 이의 일부를 제조하는 방법에 의해 해결되고,
여기서, 필름 형성 피복제 및 추가 물질은 초기에는 분무가능한 개별 분량의 액체로서 용액 또는 분산액 형태로 서로 분리되어 존재하고, 단독으로 또는 함께, 액체용 별도의 노즐 2개 이상 및 이들의 분무 빔 중첩부를 갖는 하나 이상의 분무 장치에 의해, 별도의 노즐로부터 분무되는 개별 분량이 분무 공정 동안 혼합되고, 혼합물이 기질과 부딪혀서 액체 증발 후 기질 위에 연속 필름 피복물을 형성하는 방식으로 분무되어 약제, 식품 보충물 또는 이의 일부를 생성하고,
개별 분량의 양이, 분무 공정 동안, 피복제 및 추가 물질이 건조된 필름 피복물에 비해서 내부에서 외부로 농축 구배로 존재할 수 있도록 변함을 특징으로 한다.
본 발명의 실행
본 발명은 약제학적 용도용 기질을 이러한 목적에 적합한 하나 이상의 추가 물질과 혼합된 필름 형성 피복제로 피복시켜 약제 또는 약제의 일부 또는 식품 보충물 또는 이의 일부를 제조하는 방법에 관한 것으로,
여기서, 필름 형성 피복제 및 추가 물질은 초기에는 분무가능한 개별 분량의 액체로서 용액 또는 분산액 형태로 서로 분리되어 존재하고, 단독으로 또는 함께, 액체용 별도의 노즐 2개 이상 및 이들의 분무 빔 중첩부를 갖는 하나 이상의 분무 장치에 의해, 별도의 노즐로부터 분무되는 개별 분량이 분무 공정 동안 분무 연무에서 혼합되고, 혼합물이 기질과 부딪혀서 액체 증발 후 기질 위에 연속 필름 피복물을 형성하는 방식으로 분무되어 약제, 식품 보충물 또는 이의 일부를 생성하고,
개별 분량의 양이, 분무 공정 동안, 피복제 및 추가 물질이 건조된 필름 피복물에 비해서 내부에서 외부로 농축 구배로 존재할 수 있도록 변함을 특징으로 한다.
필름 형성 피복제
필름 형성 피복제는 본 발명의 목적을 위해, 약제학적으로 사용가능한 모든 중합체성 피복제, 예를 들어, 셀룰로즈 유도체 또는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 의미한다. 필름 형성 피복제는 구배 혼합물을 생성할 수 있는 추가 물질과 별도로, 또한 추가의 약제학적 부형제, 예를 들어, 가소제 및/또는 약제학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 필름 형성 피복제는 유기 용액 형태로, 또는 바람직하게는 분산액 형태로 존재할 수 있다.
필름 형성 피복제는 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 공중합체이다.
(메트)아크릴레이트 공중합체
(유드라지트(EUDRAGIT R ) L, S, FS 및 NE 유형)
(메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 40 내지 100중량%, 바람직하게는 45 내지 99중량%, 특히 85 내지 95중량%로 이루어지고, 알킬 라디칼 내에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체를 0 내지 60중량%, 바람직하게는 1 내지 55중량%, 특히 5 내지 15중량% 포함할 수 있다.
통상적으로, 언급된 비율은 100중량%로 합산된다. 그러나, 0 내지 10중량%, 예를 들어, 1 내지 5중량% 범위내의 소량의 추가의 비닐계 공중합가능한 단량체, 예를 들어, 하이드록시에틸 메타크릴레이트 또는 하이드록시에틸 아크릴레이트가 본질적 특성을 손상시키거나 변경시키지 않고 추가로 존재할 수 있다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르는, 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
알킬 라디칼 내에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어, 아크릴산일 수 있지만, 바람직하게는 메타크릴산이다.
메타크릴산 40 내지 60중량% 및 메틸 메타크릴레이트 60 내지 40중량% 또는 에틸 아크릴레이트 60 내지 40중량%로 이루어진 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체(유드라지트R L 또는 유드라지트R L100-55 유형)가 또한 적합하다.
유드라지트R L은 메틸 메타크릴레이트 50중량%와 메타크릴산 50중량%의 공중합체이다. 유드라지트R L 30D는 유드라지트R L을 30중량% 포함하는 분산액이다.
유드라지트R L100-55는 에틸 아크릴레이트 50중량%와 메타크릴산 50중량%의 공중합체이다. 유드라지트R L 30-55는 유드라지트R L 100-55를 30중량% 포함하는 분산액이다.
메타크릴산 20 내지 40중량%와 메틸 메타크릴레이트 80 내지 60중량%의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체(유드라지트R S 유형)도 또한 적합하다.
메틸 메타크릴레이트 10 내지 30중량%, 메틸 아크릴레이트 50 내지 70중량% 및 메타크릴산 5 내지 15중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체(유드라지트R FS 유형)가 특히 충분히 적합한다.
유드라지트R FS는 메틸 메타크릴레이트 25중량%, 메틸 아크릴레이트 65중량% 및 메타크릴산 10중량%의 공중합체이다. 유드라지트R FS 30 D는 유드라지트R FS를 30중량% 포함하는 분산액이다.
적합한 예는 에틸 아크릴레이트 20 내지 40중량% 및 메틸 메타크릴레이트 60 내지 80중량%의 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체(유드라지트R NE 유형)이다.
유드라지트R NE는 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 메틸 메타크릴레이트 70중량%의 공중합체이다.
공중합체는 유리 라디칼 벌크 중합, 용액 중합, 비드 중합 또는 유화 중합에 의해 자체로 공지된 방법으로 수득된다. 이들은 적합한 분쇄, 건조 또는 분무 공정에 의해 본 발명의 입자 크기 범위로 사전에 가공처리되어야 한다. 이는 압출되고 냉각된 펠릿 또는 고온 절달물(hot cut)을 간단하게 파쇄시켜 수행할 수 있다.
분말을 특히 기타 분말 또는 액체와의 혼합물에 사용하는 것이 유리할 수 있다. 분말을 제조하기 위한 적합한 장치, 예를 들어, 에어 제트 밀, 핀화(pinned) 디스크 밀, 컴파트먼트 밀은 당해 숙련가에게 친숙하다. 경우에 따라, 적합한 체질 단계를 포함할 수 있다. 공업적 대량에 적합한 밀은, 예를 들어, 약 6bar의 게이지 압력에서 작동되는 대향 제트 밀(멀티(Multi) 4200호)이다.
중간 함량의 메타크릴산을 갖는 유드라지트 R 유형
메타크릴산 및/또는 아크릴산 20 내지 34중량%, 메틸 메타크릴레이트 20 내지 69중량% 및 에틸 아크릴레이트 0 내지 40중량% 및, 경우에 따라, 비닐계 중합시킬 수 있는 추가의 단량체 0 내지 10중량%로 이루어진 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 또한 적합하고, 단 ISO 11357-2, 소구분 3.3.3에 따르는 공중합체의 유리전이온도는 60℃ 이하이다(중질 메타크릴산 함량을 갖는 유드라지트R 유형).
당해 공중합체는 특히 메타크릴산 또는 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산 20 내지 34중량%, 바람직하게는 25 내지 33중량%, 특히 바람직하게는 28 내지 32중량%, 메틸 메타크릴레이트 20 내지 69중량%, 특히 바람직하게는 35 내지 55중량% 및, 경우에 따라, 에틸 아크릴레이트 0 내지 40중량%, 바람직하게는 5 내지 35중량%, 특히 바람직하게는 15 내지 35중량%의 유리 라디칼 중합화 단위로 구성되고, 단 ISO 11357-2, 소구분 3.3.3에 따르는 공중합체(첨가된 가소제 없음)의 유리전이온도는 60℃ 이하, 바람직하게는 40 내지 60℃, 특히 바람직하게는 45 내지 55℃이다.
(메트)아크릴레이트 공중합체는 바람직하게는 실질적으로 내지 배타적으로 상기한 정량적 비율로 단량체 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트로 이루어진다. 언급된 비율은 통상적으로 100중량%로 합산된다. 그러나, 또한 본질적 특성을 손상시키거나 변경시키지 않고, 비닐계 중합시킬 수 있는 추가의 단량체, 예를 들어, 메틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 또는 하이드록시에틸 메타크릴레이트 0 내지 10중량%, 예를 들어, 1 내지 5중량% 범위내의 소량이 존재할 수도 있다.
양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체
유드라지트 R E/EPO 유형
(메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 30 내지 80중량% 및 알킬 라디칼 중에 3급 아미노 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 70 내지 20중량%로 이루어진다.
작용성 3급 아미노 그룹을 갖는 적합한 단량체는 미국 특허 제4,705,695호, 컬럼 3, 라인 64 내지 컬럼 4, 라인 13에 기재되어 있다. 특히, 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 2-디메틸아미노프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트, 디메틸아미노벤질 아크릴레이트, 디메틸아미노벤질 메타크릴레이트, (3-디메틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노-2,2-디메틸)프로필 메타크릴레이트, (3-디에틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트 및 디에틸아미노-2,2-디메틸)프로필 메타크릴레이트를 언급할 수 있다. 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트가 특히 바람직하다.
공중합체 내의 3급 암모늄 그룹을 갖는 단량체의 함량은 20 내지 70중량%, 바람직하게는 40 내지 60중량%가 유리할 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르의 비율은 70 내지 30중량%이다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트를 언급해야 한다.
3급 아미노 그룹을 갖는 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트 20 내지 30중량%, 부틸 메타크릴레이트 20 내지 30중량% 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 60 내지 40중량%로 이루어질 수 있다.
구체적으로 시판되는 3급 아미노 그룹을 갖는 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트 25중량%, 부틸 메타크릴레이트 25중량% 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 50중량%로 이루어진다(유드라지트R E100).
(메트)아크릴레이트 공중합체는 유리 라디칼 벌크 중합, 용액 중합, 비드 중합 또는 유화 중합에 의해 자체로 공지된 방법으로 수득된다. 이들은 적합한 분쇄, 건조 또는 분무 공정에 의해 본 발명의 입자 크기 범위로 사전에 처리되어야 한다.
분말을 제조하기 위한 적합한 장치, 예를 들어, 에어 제트 밀, 핀화 디스크 밀, 컴파트먼트 밀은 당해 숙련가에게 친숙하다. 경우에 따라, 적합한 체질 단계를 포함할 수 있다. 공업적 대량에 적합한 밀은, 예를 들어, 약 6bar의 게이지 압력에서 작동되는 대향 제트 밀(멀티 4200호)이다.
분말의 평균 입자 크기는 다음과 같이 측정할 수 있다:
- 에어 제트 체질로 분쇄된 생성물을 용이하게 소수의 분획으로 나눈다. 당해 방법은 이러한 측정 범위에서의 대안에 비해 다소 덜 정확하다.
- 추가의 매우 적합한 측정 방법은 입자 크기 분포도를 측정하기 위한 레이저 회절이다. 시판되는 장치는 공기 중(멜버른(Malvern) S3.01 입자 크기 측정기) 또는 바람직하게는 액체 매질(LOT, 갈라이(Galai) CIS 1)에서 측정가능하게 한다. 액체 중에서 측정하기 위한 예비조건은 중합체가 액체에 용해되지 않거나 입자가 측정 동안 또다른 방식으로 변하지 않는 것이다. 적합한 매질은, 예를 들어, 매우 묽은(약 0.02% 농도) 폴리소르베이트 80 수용액이다.
- 질량(질량 분포)을 기준으로 하여, 입자의 70% 이상, 바람직하게는 90% 이상이 바람직하게는 1 내지 40㎛ 크기 범위내일 수 있다.
평균 입자 직경이 1 내지 40㎛, 바람직하게는 5 내지 35㎛, 특히 10 내지 20㎛ 범위내인 (메트)아크릴레이트 공중합체가 바람직하다(유드라지트R EPO 유형).
유드라지트 R RS/RL 유형
상응하는 (메트)아크릴레이트 공중합체가, 예를 들어, EP-A 제181 515호 또는 독일 특허 제1 617 751호에 기재되어 있다. 이들은 pH와 무관하게 가용성이거나 팽윤성이고 약제학적 피복물용으로 적합한 중합체이다. 가능한 제조방법은 단행체 혼합물에 용해된 유리 라디칼 개시제의 존재하의 벌크 중합을 언급할 수 있다. 당해 중합체는 또한 용액 또는 침전 중합에 의해서도 제조될 수 있다. 당해 중합체는 이러한 방식으로 분쇄에 의한 벌크 중합의 경우 및, 예를 들어, 분무 건조에 의한 용액 및 침전 중합의 경우 달성할 수 있는 미분 형태로 수득될 수 있다.
(메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 85 내지 98중량% 및 알킬 라디칼 중에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2중량%로 이루어진다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 바람직한 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트이다.
4급 암모늄 그룹을 갖는 특히 바람직한 (메트)아크릴레이트 단량체는 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드이다.
상응하는 공중합체는, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트 50 내지 70중량%, 에틸 아크릴레이트 20 내지 40중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 7 내지 2중량%로 이루어질 수 있다.
구체적으로 적합한 공중합체는 구성되는 메틸 메타크릴레이트 65중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 5중량%를 함유한다(유드라지트R RS).
추가로 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들어, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 85 내지 93중량% 미만 및 알킬 라디칼 내에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 15중량% 이상으로 이루어질 수 있다. 이러한 (메트)아크릴레이트 단량체는 시판되고 있고, 서방출 피복물용으로 오랫 동안 사용되고 있다.
구체적으로 적합한 공중합체는, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트 60중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 10중량%를 함유한다(유드라지트R RL).
추가 물질
본 발명의 목적을 위한 추가 물질은 어떤 방식으로든 필름 형성 피복제, 약제에 존재하는 활성 성분 및/또는 약제의 포위물과 비혼화성인 물질이다. 추가 물질은, 예를 들어, 산, 염기, 가소제, 방출제, 안료, 안정화제, 산화방지제, 추가의 필름 형성 피복제 또는 약제학적 활성 성분 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 추가 물질은 용액 또는 분산액 형태로 존재한다.
응용
일반적 응용예 1:
산 민감성 활성 성분은 음이온성 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체와 비혼화성이지만, 이러한 형태의 중합체성 피복물을 수용한다.
음이온성 그룹은 분산액 중에서 비교적 낮은 pH, 예를 들어, 2.5 내지 3.0을 유도한다. 이는 자체로 활성 성분의 화학적 불안정성을 유도하기에 충분하다. 이러한 효과는 산성 그룹을 중화시킴으로써 억제할 수 있다. 그러나, pH를 상승시키는데 필요한 중화는 약제의 위액에 대한 필요한 내성을 없앤다. 당해 기술 분야의 기술에 상응하고 중성 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어진 밀봉층은 매우 복잡한 제조방법 및 광범위한 분석을 필요로 한다. 본 발명에 따르는 원리는 활성 성분의 안정화를 달성하는 동시에, 단지 하나의 피복층을 사용하여 위액에 대한 목적한 내성을 달성한다. 이는 상당한 단순화를 나타낸다.
이러한 경우에 산 민감성 활성 성분을 포함하는 기질은 전체적으로 또는 부분적으로 중화된, 음이온성 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체인 피복제의 구배로 피복시킬 수 있다.
위에서 언급된 것보다 덜 중화되거나 전혀 중화되지 않은, 음이온성 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체는 피복된 추가 물질로서 사용되고, 여기서 추가 물질의 농도는 내부에서 외부로 증가한다.
이러한 경우에, 산 민감성 활성 성분을 포함하는 기질은 또한 음이온성 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 피복제 및 염기의 구배로 피복시킬 수 있다.
염기 또는 염기 수용액은 염기의 농도를 내부에서 외부로 감소시키면서 추가 물질로서 사용된다. 통상적인 염기는 무기 염기, 예를 들어, 암모니아, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어, NaOH 또는 KOH, 또는 유기 염기, 예를 들어, 트리에탄올아민의 수용액이다.
두 경우에, 산 민감성 활성 성분에 바로 근접한 음이온성 그룹을 활성 성분이 악영향을 받지 않도록 중화시킨다. 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 외부 P으로 점차적으로 비중화된 상태이고, 따라서, 예를 들어, 활성 성분과 함께 유해한 상호작용을 일으키지 않고 위액 내성 효과를 나타낼 수 있다.
산 민감성 활성 성분은, 예를 들어, 단백질, 펩티드 또는 양성자 펌프 차단제, 예를 들어, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란조프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸일 수 있다.
일반적 응용예 2:
알칼리 민감성 활성 성분은 양이온성 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체와 비혼화성이지만 이러한 유형의 중합체성 피복물을 수용한다.
분산액에서, 양이온성 그룹은 비교적 높은 pH, 예를 들어, 8.0 내지 9.0을 유도한다. 이는 그 자체로 활성 성분의 화학적 불안정화를 유도하기에 충분하다. 이 효과는 염기성 그룹의 중화로 억제될 수 있다. 그러나, pH를 감소시키는데 필요한 중화는 약제의 목적하는 pH 의존 방출 특성을 변화시킨다. 당해 기술 분야의 기술에 상응하고 중성 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어진 밀봉층은 매우 복잡한 제조방법 및 광범위한 분석을 필요로 한다. 본 발명의 원리는 활성 성분의 안정화를 달성하는 동시에, 단지 하나의 피복층을 사용하여 목적하는 pH 의존 방출 특성을 달성한다. 이는 상당한 단순화를 나타낸다.
이러한 경우에, 알칼리 민감성 활성 성분을 포함하는 기질은 전체적으로 또는 부분적으로 중화된, 양이온성 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체인 피복제의 구배로 피복시킬 수 있다.
위에서 언급된 것보다 덜 중화되거나 전혀 중화되지 않은, 양이온성 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체는 피복된 추가 물질로서 사용되고, 이때 추가 물질의 농도는 내부에서 외부로 증가한다.
이러한 경우에, 알칼리 민감성 활성 성분을 포함하는 기질은 또한 양이온성 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 갖는 피복제 및 산의 구배로 피복시킬 수 있다.
산 또는 산의 수용액은 산의 농도를 내부에서 외부로 감소시키면서 추가 물질로서 사용된다. 전형적인 산은 무기 산, 예를 들어 HCl, H2SO4, 인산 또는 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 락트산, 시트르산, 말산, 석신산 등의 수용액이다.
알칼리 민감성 활성 성분과 바로 근접하여, 양이온성 그룹을 활성 성분이 악영향을 받지 않도록 중화시킨다. 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 외부쪽으로 점진적으로 비중화된 상태이고, 따라서, 예를 들어, 활성 성분과 함께 유해한 상호작용을 일으키지 않고 활성 성분의 신속한 방출에 기여할 수 있다.
알칼리 민감성 활성 성분은, 예를 들어, 진통제, 항히스타민제, 단백질 또는 펩티드일 수 있다. 알칼리 민감성 활성 성분은, 예를 들어, 아세틸살리실산, 라니티딘 또는 파모티딘 또는 이의 염 또는 이의 입체이성체이다.
일반적 응용예 3:
안료에 민감한 활성 성분이 이러한 안료로 착색된 중합체성 피복물과 함께 제공된다.
안료 만감성 활성 성분을 포함하는 기질은 안료를 전혀 포함하지 않거나 활성 성분에 대해 단지 중요하지 않은 양의 안료를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체의 구배로 피복된다.
경우에 따라, (메트)아크릴레이트 공중합체와 혼합될 수도 있는 안료를, 안료의 농도를 활성 성분과 함께 유해한 상호작용을 일으키지 않고 내부에서 외부로 증가시키면서 활성 성분에 유해한 양으로 추가 물질로서 사용한다.
알칼리 민감성 활성 성분의 바로 근접하여, 양이온성 그룹을 활성 성분이 악영향을 받지 않도록 중화시킨다. 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 외부쪽으로 점진적으로 비중화된 상태이고, 따라서, 예를 들어, 위에서 활성 성분의 신속한 방출에 기여할 수 있다.
안료 민감성 활성 성분은, 예를 들어, 아세틸살리실산 또는 아스코르브산일 수 있다.
기질
약제학적 용도용 기질은, 예를 들어, 활성 성분 결정, 활성 성분 함유 코어, 활성 성분 부재 코어, 과립, 정제, 펠릿 또는 캡슐일 수 있다. 이들은 규칙적인 형상 또는 불규칙적 형상일 수 있다.
과립, 펠릿 또는 결정의 크기는 0.01 내지 2.5mm이고, 정제의 크기는 2.5 내지 30.0mm이다. 캡슐은, 예를 들어, 젤라틴, 전분 또는 셀룰로즈 유도체로 이루어진다.
기질은 생물학적 활성 물질(활성 성분)을 95중량% 이하로 및 추가의 약제학적 부형제를 99.9중량% 이하로 포함할 수 있다.
통상적인 제조방법은 직접 압착, 건식, 습식 또는 소결된 과립의 압착, 압출 및 후속적인 마무리, 습식 또는 건식 과립화 또는 직접 펠릿화(예: 플레이트 상) 또는 활성 성분 부재 비드(논퍼렐) 또는 활성 성분 함유 입자 상에서 분말의 결합(분말 적층화)이다.
활성 성분 이외에, 추가의 약제학적 부형제, 예를 들어, 결합제, 예를 들어, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 보습제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, (메트)아크릴레이트, 전분 및 이의 유도체, 당 가용화제 또는 기타가 존재할 수 있다.
분무 장치
2개 이상의 2-유체 노즐 또는 하나 이상의 3-유체 노즐을 갖는 것들을 분무 장치로서 이용하거나 사용할 수 있다.
2-유체 노즐 또는 3-유체 노즐에서, 각각의 경우, 노즐 오리피스 중의 하나에 압착 공기를 제공하여 동시에 분무되는 액체를 분쇄시킨다. 나머지 하나 또는 나머지 두개의 분무 노즐은 각각의 필름 형성 피복제를 배출시키는 작용을 한다. 따라서, 당해 방법을 수행하기 위해, 각각의 경우, 하나가 제1 필름 형성 피복제와 액체를 추가 물질과 함께 분무하는 2개 이상의 2-유체 노즐이 필요하거나, 모두 동시에 분무하는 3-유체 노즐이 필요하다.
분무된 액체의 전달 속도는 파라메터, 예를 들어, 펌프 산출량 또는 분무압 및/또는 공기 전달 속도를 설정함으로써 서로 독립적으로 영향받을 수 있다. 분무 장치의 셋팅은 원칙적으로 분무 공정 동안 수동으로 수행될 수 있다. 재현가능한 결과를 수득하기 위해, 고정 프로그램, 예를 들어, 전자 수단에 의해 분무된 액체의 전달 속도에 영향을 미치는 파라메터를 조절하는 것이 바람직하다.
시판되는 분무 장치의 예는, 예를 들어, 파일럿(Pilot) SIL XII 분무 건(이중 2-유체 노즐; 독일 부페르탈 소재의 발테르(Walther) 제조), "동심 이중-공급 노즐(Concentric Dual-Feed Nozzle)" 모델(3-유체 노즐; 일본 신에쓰(ShinEtsu) 제조) 또는 모델 946-S15(3-유체 노즐; 독일 데-96253 운터시마우 소재의 뒤젠 슐리크 게엠베하(Dusen Schlick GmbH) 제조)를 들 수 있다.
분무 도포
분무 도포는 단독으로 또는 함께 액체용 별도의 노즐 두개 이상을 갖고 분무 빔이 중첩되는 하나 이상의 분무 장치로 수행한다.
필름 형성 피복제 및 분무 가능한 형태의 추가 물질을 개별 분량이 분무 공정 동안 혼합되고, 혼합물이 기질과 부딪혀서 액체 증발 후에 기질 위에 연속 필름 피복물을 형성하는 방식으로 분무되어 약제 또는 약제의 성분을 생성한다.
개별 분량의 양은 분무 공정 동안 피복제 및 추가 물질이 건조된 필름 피복물의 내부에서 외부로 농축 구배로 존재할 수 있도록 변한다. 전체 피복 층 두께에 걸쳐 구배를 연장하는 것이 절대적으로 필요한 것은 아니다.
우수한 혼합을 보장하기 위해, 각각 분무 압력 0.6 내지 2.0bar, 바람직하게는 0.8 내지 1.5bar 범위에서 동시에 분무하는 것이 바람직하다.
분무 도포는, 예를 들어, 드럼 피복기, 피복 팬, 유동상 장치 또는 분무 체로 수행할 수 있다.
분무 도포는 수동으로 가이드된 분무 장치를 사용하여 수행할 수 있다. 그러나, 더 우수하고 보다 재현가능한 결과는 일반적으로 바람직할 수 있도록, 고정된 설비인 분무 장치를 사용하여 수득한다.
구배
본 발명의 목적을 위해 다양한 방식으로 상이한 구배를 생성할 수 있다.
구배는, 예를 들어, 선형 배열을 갖고 전체 층 두께에 걸쳐 연장된다. 필름 형성 피복제의 농도는 연속적으로 증가하고, 추가 물질의 농도는 연속적으로 감소하거나, 이와 반대이다.
구배는 선형이지만 층 두께의 일부, 예를 들어, 층 두께의 10 내지 90%에 걸쳐서만 연장될 수 있고, 구배는 층의 내부 영역, 층의 중간 영역 또는 층의 외부 영역에 위치된다. 이는 추가 물질을 단지 증가량 또는 감소량으로 간헐적으로 분무하는 반면, 필름 형성 피복제는 분무 공정 내내 분무하여 달성한다. 추가 물질이 추가의 필름 형성 피복제인 경우, 이는 분무 공정 초기에, 분무 공정 말기에 또는 분무 공정 도중에 간헐적으로 또한 단독으로 분무될 수 있다.
구배는, 예를 들어, 비선형 배열을 가질 수 있다.
필름 형성 피복제의 농도는, 예를 들어, 지수함수적으로 또는 다른 함수에 의해 증가하고, 추가 물질의 농도는 지수함수적으로 또는 다른 함수에 의해 감소하거나, 이와 반대이다.
구배는, 예를 들어, 계단식 배열을 가질 수 있다.
필름 형성 피복제의 농도는 계단식으로 증가하고, 추가 물질의 농도는 계단식으로 감소하거나, 이와 반대이다.
개별 분량의 분무량의 변화는, 예를 들어, 하나의 개별 분량을 일정량으로 분무하고 나머지 개별 분량을 경시적으로 증가하는 양으로 또는 감소하는 양으로 분무함으로써 달성할 수 있다. 예를 들어, 개별 분량을 증가하는 양으로 분무하고 나머지 개별 분량을 감소하는 양으로 분무하는 것도 또한 가능하다.
숙련가들은 상기한 형태의 구배는 단지 예로써 언급되고, 다수의 상이한 방식으로 혼합되거나 개질될 수 있다는 것을 이해한다.
장치
당해 방법은 특히 바람직하게는 드럼 피복기, 피복 팬, 유동상 장치, 또는 분무 장치로서, 특히 고정 설비로서 하나 이상의 3-유체 노즐을 포함하는 분무 체를 사용하여 수행한다.
피복된 식품 보충물 또는 약제
피복된 약제 또는 이의 일부 또는 식품 보충물 또는 이의 일부는 본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있거나 수득할 수 있다. 분무된 개별 분량을 분무 도포 동안 수초 내에 함께 혼합하고 실질적으로 자발적으로 진행하는 물의 증발 동안 기질의 표면 위에 중합체 매트릭스를 형성한다. 따라서, 생성되는 분자 매트릭스 구조는, 두개의 필름 형성 피복제가 분무 전에 중합체 분산액에 존재할 경우 생성되는 매트릭스 구조와 상이해야 한다. 이러한 차이에도 불구하고, 통상의 방법에 비해 피복물의 품질, 예를 들어, 광택도 또는 균일도 면에서 악영향이 전혀 발견되지 않는다.
분산액
필름 형성 피복제는 바람직하게는 분무가능한 분산액 형태로 존재한다. 분산액은, 예를 들어, (메트)아크릴레이트 공중합체 10 내지 60중량%, 바람직하게는 20 내지 40중량%의 고형분 함량을 포함할 수 있다. 물 중에 미세하게 분산된 (메트)아크릴레이트 공중합체는 입자 크기가, 예를 들어, 5㎚ 내지 30㎛인 입자 형태로 존재한다. 분산액은 각각의 경우 그 자체로 안정하다. 분무 후 건조시켜 물을 제거할 때, 입자들은 합체하여 각각의 기질 위에 연속 (메트)아크릴레이트 공중합체 피복물을 공급한다.
약학에서 통상적인 부형제
가소제:
가소제로서 적합한 물질의 분자량은 통상적으로 100 내지 20,000이고, 분자내에 하나 이상의 친수성 그룹, 예를 들어, 하이드록실, 에스테르 또는 아미노 그룹을 함유한다. 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유가 적합하다. 적합한 가소제의 예는 알킬 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 슈크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 4000 내지 20,000이다. 바람직한 가소제는 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트 및 디에틸 세바케이트이다. 사용량은, (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 하여, 1 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 10중량%이다.
유화제
유화제가 피복제에 존재할 경우, 이들은 독물학적으로 허용되어야 한다. 원칙적으로, 비이온성 유화제가 약제용으로 바람직하다.
적합한 유화제 부류는 에톡실화 지방산 에스테르 또는 에테르, 에톡실화 소르비탄 에테르, 에톡실화 알킬페놀, 글리세롤 에스테르 또는 당 에스테르 또는 왁스 유도체이다.
적합한 유화제의 예는 폴리옥시에틸렌 글리세롤 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 25 세틸스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(25)옥시프로필렌 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 16 3급 옥틸페놀, 폴리옥시에틸렌 20 세틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 (1000) 모노세틸 에테르, 에톡실화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 울 왁스 유도체, 폴리옥시에틸렌 (25) 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르, 폴리옥시에틸렌 25 세틸스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모로팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 16 3급 옥틸페놀 및 폴리옥시에틸렌 20 세틸 에테르이다.
건조제(비점착성 제제):
건조제는 다음과 같은 특성을 갖는다: 이들은 비표면적이 크고 화학적으로 불활성이며 유리 유동성이고 미세 입자를 포함한다. 이러한 특성으로 인해, 이들은 유리하게는 용융물 내에 균질하게 분산될 수 있고, 작용성 그룹으로서 매우 극성인 공단량체를 함유하는 중합체의 점성을 감소시킬 수 있다.
건조제의 예는 알루미나, 산화마그네슘, 카올린, 탈크, 실리카(에로실), 황산바륨, 카본 블랙 및 셀룰로즈이다.
방출제(금형 이형제)
방출제의 예는 지방산 또는 지방 아미드의 에스테르, 지방족, 장쇄 카복실산, 지방 알콜 및 이의 에스테르, 몬탄 왁스 또는 파라핀 왁스 및 금속 비누이고, 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아일 알콜, 글리세롤 베헨산 에스테르, 세틸 알콜, 팔미트산, 카나우바 왁스, 밀랍 등을 특별히 언급해야 한다.
추가의 부형제:
본원에서는, 예를 들어, 안정화제, 착색제, 산화방지제, 습윤제, 안료, 광택제 등을 언급해야 한다. 이들은 특히 처리 보조제로서 사용되고, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조방법 및 양호한 장기 저장 안정성을 보장할 수 있다. 약학에서 통상적인 추가의 부형제는, 공중합체를 기준으로 하여, 0.001 내지 200중량%, 바람직하게는 0.1 내지 100중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 50중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따라서 사용될 수 있는 분무 용액의 예:
분무 액체 1:
유드라지트R L 30 D-55 300g
(에틸 아크릴레이트 50중량%와 메타크릴산 50중량%의 공중합체)
1N 수산화나트륨 용액 250g
물 1050g
제조:
수산화나트륨 용액(NaOH)을 물로 희석된 유드라지트R 분산액에 교반하면서 가하고, 용해될 때까지 교반한다. pH는 약 5.5이다.
분무 액체 2:
유드라지트R L 30 D-55 300g
1N 수산화나트륨 용액 250g
안료 현탁액 750g
물 300g
제조:
수산화나트륨 용액(NaOH)을 물로 희석된 유드라지트R 분산액에 교반하면서 가하고, 용해될 때까지 교반한다. 이어서, 안료 현탁액을 교반하면서 가한다. pH는 약 6이다.
안료 현탁액의 조성:
탈크 100g
이산화티탄 50g
착색된 안료 50g
폴리에틸렌 글리콜 6000 50g
삼나트륨 시트레이트 5.5수화물 62g
소포제 1g
물 687g
제조:
당해 고형분을 균질화기를 사용하여 물에 분산시킨다.
분무 액체 3:
중합체 분산액
유드라지트R E PO 12.0g
(메틸 메타크릴레이트 25중량%, 부틸 메타크릴레이트 35중량% 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 50중량%의 공중합체, 평균 입자 크기: 15㎛)
나트륨 라우릴 설페이트 11.2g
스테아르산 1.8g
물 85.0g
총 100.0g
분무 액체 4:
환 결합제 유드라지트R E 100으로부터 E 100 용액 5.5g
아세톤 43.1g
이소프로판올 51.4g
총 100.0g
분무 액체 5:
0.1N 염산
분무 액체 6:
물 중의 10% 농도의 나트륨 시트레이트 용액
분무 액체 7:
유드라지트R L30 D-55 분무 현탁액
a) 무색
유드라지트R L 30 D-55 49.4g
트리에틸 시트레이트 3.0g
탈크 7.4g
소포제 에멀젼 0.1g
탈이온수 40.1g
총 100.0g
b) 예를 들어, 안료 함유 유드라지트R L30 D-55 분무 현탁액
안료 현탁액의 조성:
탈크 10.7g
이산화티탄 5.3g
착색된 안료 5.3g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.3g
소포제 0.1g
물 73.3g
총 100.0g
제조:
고형분을 균질화기를 사용하여 물에 분산시킨 후, 중합체 분산액 속에서 교반시킨다.
분무 액체 8:
재분산된 유드라지트R L100-55
a)
유드라지트R L100-55 30.0g
1N NaOH 10.0g
탈이온수 60.0g
총 100.0g
b) 재분산된 유드라지트R L100-55를 갖는 안료 함유 분무 현탁액
분무 액체 7b)로부터의 안료 현탁액의 제조방법을 참조한다.
분무 액체 9:
유드라지트R NE 30 D(메틸 메타크릴레이트 70중량% 및 에틸 아크릴레이트 30중량%의 공중합체)의 분무 현탁액
a) 무색
유드라지트R NE 30 D 41.7g
탈크 12.25g
탈이온수 45.8g
총 100.0g
분무 액체 10:
유드라지트R RL/RS 30 D의 분무 현탁액
a) 무색
유드라지트R RL 30 D 또는 -RS 30 D 46.3g
트리에틸 시트레이트 2.8g
실로이드(Syloid) 244 FP 4.2g
소포제 에멀젼 0.1g
탈이온수 46.6g
총 100.0g
b) 재분산된 유드라지트R L 100-55를 갖는 안료 함유 분무 현탁액
분무 액체 7b)의 안료 현탁액의 제조방법을 참조한다.
분무 액체 11:
하이드록시프로필셀룰로즈(HPMC)의 분무 현탁액
메토셀(MetocelR) E 5 프레미움(Premium) 10.0g
탈이온수 90.0g
총 100.0g
본 발명은 농도 구배를 갖는 피복물로 피복된 약제 및 식품 보충물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Claims (22)

  1. 약제학적 용도용 기질 또는 사람 또는 동물을 위한 식품 보충물로서의 용도를 위한 기질을 이러한 목적에 적합한 하나 이상의 추가 물질과 혼합된 필름 형성 피복제로 피복시켜 약제 또는 약제의 일부 또는 식품 보충물 또는 이의 일부를 제조하는 방법으로서,
    필름 형성 피복제 및 추가 물질은 초기에는 분무가능한 개별 분량의 액체로서 용액 또는 분산액 형태로 서로 분리되어 존재하고, 단독으로 또는 함께, 액체용 별도의 노즐 2개 이상 및 이들의 분무 빔 중첩부를 갖는 하나 이상의 분무 장치에 의해, 별도의 노즐로부터 분무되는 개별 분량이 분무 공정 동안 혼합되고, 혼합물이 기질과 부딪혀서 액체 증발 후 기질 위에 연속 필름 피복물을 형성하는 방식으로 분무되어 약제, 식품 보충물 또는 이의 일부를 생성하고,
    개별 분량의 양이, 분무 공정 동안, 피복제 및 추가 물질이 건조된 필름 피복물에 비해서 내부에서 외부로 농축 구배로 존재할 수 있도록 변함을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적 용도용 기질이 활성 성분 결정, 활성 성분 함유 코어, 정제, 과립, 펠릿, 캡슐 또는 캡슐의 일부임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 필름 형성 피복제가, 경우에 따라, 추가의 약제학적 부형제를 포함할 수 있는 셀룰로즈 유도체 또는 (메트)아크릴레이트 공중합체임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가 물질이 산, 염기, 가소제, 방출제, 안료, 안정화제, 산화방지제, 추가의 필름 형성 피복제 또는 약제학적 활성 성분 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 산 민감성 활성 성분을 포함하는 기질이 전체적으로 또는 부분적으로 중화된, 음이온성 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체인 피복제, 및 위에서 언급한 것보다 덜 중화되거나 전혀 중화되지 않은, 음이온성 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체이고 농도가 내부에서 외부로 증가하는 추가 물질의 구배로 피복됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 산 민감성 활성 성분을 포함하는 기질이 음이온성 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체인 피복제, 및 농도가 내부에서 외부로 감소하는 염기인 추가 물질의 구배로 피복됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 산 민감성 활성 성분이 단백질, 펩티드 또는 양성자 펌프 차단제임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 활성 성분이 오메프라졸, 에소메프라졸, 란조프라졸, 라베프라졸 또는 판토프라졸임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 민감성 활성 성분을 포함하는 기질이 전체적으로 또는 부분적으로 중화된, 아미노 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체인 피복제, 및 위에서 언급한 것보다 덜 중화되거나 전혀 중화되지 않은, 아미노 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체이고 농도가 내부에서 외부로 증가하는 추가 물질의 구배로 피복됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 민감성 활성 성분을 포함하는 기질이 아미노 그룹을 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체인 피복제, 및 농도가 내부에서 외부로 감소하는 산인 추가 물질의 구배로 피복됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 알칼리 민감성 활성 성분이 진통제, 항히스타민제, 단백질 또는 펩티드임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 활성 성분이 아세틸살리실산, 라니티딘 또는 파모티딘 또는 이의 염 또는 이의 입체이성체임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 안료에 민감한 활성 성분을 포함하는 기질이 안료를 전혀 함유하지 않거나 단지 활성 성분에 대해 중요하지 않은 양의 안료를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체인 피복제, 및 활성 성분에 유해한 양으로 존재하고, 경우에 따라, (메트)아크릴레이트 공중합체와 또한 혼합될 수 있고 농도가 내부에서 외부로 증가하는 안료인 추가 물질의 구배로 피복됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 안료 민감성 활성 성분이 아세틸살리실산 또는 아스코르브산임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 기질이 (메트)아크릴레이트 공중합체이고 가소제를 10 내지 50중량% 포함하는 피복제, 및 가소제를 전혀 함유하지 않거나 10중량% 미만으로 함유하는 (메트)아크릴레이트 공중합체이고 농도가 내부에서 외부로 증가하는 추가 물질의 구배로 피복됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 기질이 활성 성분 함유 과립, 펠릿 또는 활성 성분 결정을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 2-유체 노즐 또는 하나 이상의 3-유체 노즐이 분무 장치로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 분무 도포가 드럼 피복기, 피복 팬, 유동상 장치 또는 분무 체로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 분무 도포가 고정된 설비로서의 분무 장치에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 방법으로 제조될 수 있는 약제 또는 약제의 일부, 식품 보충물 또는 이의 일부.
  21. 분무 장치로서 하나 이상의 3-유체 노즐을 포함하는, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 방법을 수행하기에 적합한 드럼 피복기, 피복 팬, 유동상 장치 또는 분무 체.
  22. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 방법을 수행하기 위한, 하나 이상의 분무 장치의 용도.
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