CH668705A5

CH668705A5 - Revetement pour formes pharmaceutiques a liberation prolongee.

Info

Publication number: CH668705A5
Application number: CH339/86A
Authority: CH
Inventors: Isaac-Sellassie Ghebre; Russell U Jun Nesbitt
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1985-01-30
Filing date: 1986-01-29
Publication date: 1989-01-31
Also published as: NL8600210A; FR2576514A1; BE904137A; DK44086D0; LU86273A1; ES551440A0; SE8600377D0; GB8601390D0; JPS61176536A; AU5261886A; SE8600377L; DK44086A; GB2170210A; IT1190461B; ES8802396A1; ZA86252B; DE3601002A1; IT8647594A0

Description

DESCRIPTION

L'application de revêtements de matériaux polymériques sur des substances ayant une activité physiologique est bien connue. Le travail de formulation de matériaux de revêtement adéquats était dirigé vers l'obtention de formes pharmaceutiques ayant les propriétés de libération adéquates tout en réduisant au minimum les problèmes de manipulation généralement associés aux produits portant un revêtement.

Il a été découvert que l'on peut employer des combinaisons exceptionnelles contenant un polymère dispersible dans l'eau et des matières de charges insolubles dans l'eau pour produire des formulations servant au revêtement de substances ayant une activité physiologique, par exemple les médicaments.

Dans une forme d'exécution préférée, on combine une suspension de kaolin dans de l'eau avec une dispersion aqueuse d'un copolymère d'esters polyméthacryliques, par exemple «Eudragit E 30 D», pour produire un revêtement qui réduit le caractère collant inhérent au polymère et qui, une fois séché, permet d'avoir des formes pharmaceutiques avec un revêtement assurant la libération prolongée recherchée.

L'invention a plusieurs avantages par rapport aux formes pharmaceutiques de l'art antérieur et par rapport aux méthodes utilisées pour leur fabrication.

D'abord, le caractère collant des matériaux de revêtement est diminué pendant la fabrication, ce qui réduit le nombre de problèmes et permet d'avoir des durées de manipulation et de fabrication plus courtes.

Ensuite, les matières de charges minérales dans les formulations de l'invention augmentent la perméabilité à l'eau des formes pharmaceutiques portant le revêtement d'une manière qui est directement proportionnelle à leur proportion dans les formulations de revêtement. En d'autres termes, plus la concentration en kaolin ou en une autre matière de charge adéquate est élevée, plus la forme pharmaceutique est perméable lorsqu'elle se trouve ingérée. Cette proportionnalité permet d'ajuster dans une certaine mesure les propriétés de libération des formes pharmaceutiques.

En plus, le besoin d'avoir un ou plusieurs formeurs de films hydrophiles, par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose, est éliminé. L'élimination de ces additifs économise du temps et de l'énergie.

Le fait que les matières de charge utilisées ici n'ont pas besoin d'être traitées, par exemple broyées ou additionnées d'adjuvants de fabrication, avant leur incorporation dans les revêtements assure de substantielles économies de temps et d'énergie. On préfère nettement du kaolin non traité comme matière de charge: celui-ci peut généralement être utilisé tel qu'il est reçu et ne requiert de broyage que si les particules ne peuvent être dispersées d'une manière suffisamment uniforme.

D'autres aspects et avantages de l'invention deviendront apparents à l'examen de la description de l'invention accompagnée de dessins qui suit.

L'invention porte sur une combinaison exceptionnelle de polymères dispersibles dans l'eau et de matières de charge insolubles dans l'eau qui, lorsqu'ils sont utilisés ensemble dans les proportions appropriées, permettent d'obtenir les avantages décrits ici.

Les matrices polymériques sur lesquelles sont fondées les combinaisons polymère/matière de charge de l'invention sont des polymères dispersibles dans l'eau ne contenant pas de groupes fonctionnels ionisables dans leur chaîne. En d'autres termes, les polymères utiles ici sont neutres, si bien qu'ils ne se trouvent pas affectés par le gradient de pH que l'on trouve dans la voie gastro-intestinale. Cela signifie qu'un pH d'environ 1 à environ 8 n'affectera pas les polymères en question.

Les polymères utiles incluent ceux qui sont vendus sous forme de dispersions aqueuses ayant une viscosité faible et ayant la solubilité requise lorsqu'ils sont utilisés pour l'application de revêtements pharmaceutiques. Généralement, il s'agit de résines acryliques obtenues par polymérisation en émulsion d'un ou plusieurs alkylesters de l'acide acrylique ou méthacrylique. De préférence ce sont des méthacrylates polymérisés en émulsion, et les polymères ainsi obtenus ne contiennent pas d'indésirables groupes ionisables.

Un polymère préféré est le produit vendu sous le nom commercial «Eudragit E 30 D». Ce produit est disponible auprès de Röhn Pharma GmbH de Darmstadt, en République fédérale allemande. «Eudragit E 30 D» est une dispersion aqueuse d'une résine acrylique d'un caractère neutre. Sa structure polymérique contient des unités ayant pour structure — CH2—CRR1—, où R représente —H ou —CH3 et Rj représente — C(0)0CH3 ou —C(0)0C2H5. Le poids moléculaire est d'environ 800 000 et la viscosité à 20° C est inférieure à 50 cPo lorsqu'on la mesure avec un viscosimètre Brookfield muni de l'adapteur 6 tours/min selon DAB VII, page 20, sous-section 31.

Comme les polymères sont en mélange avec la/les matières de charge de l'invention dans un milieu aqueux, on préfère généralement que les particules de polymère aient un diamètre de l'ordre de 0,01 à 1 mm. On préfère avoir des tailles correspondant à une teneur en coagulum de 500 mg = 0,5% au maximum.

Dans des formes d'exécution facultatives, on applique un ou plusieurs revêtements de finition à des formes pharmaceutiques ayant reçu la composition polymère/matière de charge comme revêtement. Ces revêtements contiennent un ou plusieurs des composés hydrophiles suivants: hydroxypropylmêthylcellulose, polyêthylèneglycol et autres produits similaires. Des matières de charge et des agents liants auxiliaires peuvent être présents.

Les matières de charge employées dans les revêtements polymériques de l'invention sont généralement des matériaux insolubles dans l'eau d'un caractère minéral.

Généralement, ce sont des substances minérales approuvées par l'organisme Food and Drag Administration et ayant une compatibi5

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lité satisfaisante avec les dispersions aqueuses de polymère utilisées. Les matières de charge préférées sont le kaolin, le talc et l'oxyde de titane. On préfère surtout le kaolin. On peut utiliser des mélanges.

Bien que la taille des particules de la matière de charge ne soit pas cruciale, on préfère généralement-, pour des raisons de facilité de manipulation, qu'elle se situe entre environ 20 n (microns) et environ 0,001 |i. Le fait d'avoir des particules de cette taille garantit qu'elles restent en suspension dans l'eau ou dans un/des diluants miscibles à l'eau avant le mélange avec la composante polymérique.

Habituellement, il n'est pas nécessaire de broyer la matière de charge ou de lui faire subir un autre traitement. Toutefois, lorsque le conditionnement ou le stockage provoquent une agglomération des particules de matière de charge, un broyage très limité des particules — en présence ou non d'un milieu aqueux ou d'un autre milieu approprié — peut se révéler utile pour la combinaison du polymère et de la matière de charge.

Il n'est pas dans l'intention des titulaires d'être liés par une théorie quelconque quant au mode d'action des matières de charge. Toutefois, les matières de charge paraissent agir comme des adjuvants de fabrication et des modificateurs de la perméabilité des revêtements par l'effet de leur aptitude limitée au gonflement dans l'eau et de leur masse. Une fois que les revêtements ont séché, les particules de matière de charge qui sont dispersées dans l'ensemble du revêtement ou du film aident à la formation de pores ou de chenaux à l'interface des particules et du polymère. On pense que ces pores ou chenaux jouent le rôle d'ouvertures par lesquelles le/les fluides du corps peuvent extraire de petites quantités du médicament ou de la substance active sur le plan physiologique enrobé.

Les revêtements polymériques de l'invention contiennent — les chiffres étant exprimés par rapport à la matière sèche — d'environ 5 à environ 95% en poids, de préférence d'environ 15 à environ 75% en poids, de polymère, et d'environ 5 à environ 80% en poids, de préférence d'environ 10 à 60% en poids, de matière de charge. Lorsqu'un diluant aqueux est présent, il constitue généralement le complément à 100% dans le revêtement.

Bien que les plastifiants, les solvants, les colorants, etc., ne constituent pas des ingrédients indispensables, on peut les utiliser lorsque cela est nécessaire. Par exemple, on peut utiliser des quantités additionnelles d'oxyde de titane pour améliorer la couleur du produit fini. Toutefois, généralement, seuls le diluant aqueux, le polymère et la matière de charge ont besoin d'être présents dans le revêtement dont il est question ici.

Le substrat ayant une activité physiologique qui constitue la substance recevant les revêtements de l'invention peut comporter un ou plusieurs ingrédients de natures très diverses. Bien que l'on préfère utiliser des médicaments, on peut aussi utiliser des vitamines, des placebos, etc. On peut utiliser des mélanges de telles substances. Lorsque la composante active du produit final est un médicament, elle se présente généralement sous la forme d'une substance solide ayant une affinité suffisante avec les fluides gastro-intestinaux pour être adsorbée par le corps lorsqu'elle se trouve en contact avec ces fluides. Les médicaments qui conviennent incluent des agents anti-infectieux, des phénols et leurs dérivés, des sulfamides, des sulfones, des Surfactants, des agents chélateurs, des antipaludéens, des antibiotiques, des dépresseurs du système nerveux central, des stimulants, des agents adrénergiques, des agents cholinergiques, des substances bloquant le système neurovégétatif, des diurétiques, des agents cardio-vasculaires, des anesthésiques locaux, des agents hista-miniques et antihistaminiques, des agents analgésiques, des sédatifs de la toux, des stéroïdes, des hydrates de carbone, des acides aminés, des protéines, des enzymes, des hormones, des agents antivomitifs, des activateurs de Cognition, etc. Un groupe préféré de médicaments inclut la pseudo-éphédrine et la théophylline. On peut utiliser des mélanges de médicaments.

Suivant les nécessités du dosage, l'ingrédient actif des formes pharmaceutiques représentera généralement d'environ 0 à environ 95% en poids, de préférence d'environ 5 à environ 90% en poids de la composition totale, les chiffres étant exprimés sur la base de la matière sèche.

Les revêtements de l'invention peuvent être utilisés pour enrober une très grande variété de substrats. Bien que l'on préfère utiliser, en tant que substrat, des pastilles ou des noyaux de substance active, d'autres formes peuvent être traitées. Des comprimés, des capsules, des poudres, des granulés et d'autres formes que l'on peut donner à une composante ayant une activité physiologique peuvent être utilisés. La présence de vecteurs et d'autres ingrédients conventionnels dans la partie active du médicament peut être tolérée. Il faut toutefois prendre soin d'exclure aussi bien du substrat que du revêtement les ingrédients qui sont dégradables, solubles dans l'eau et/ou volatils. Une telle exclusion contribue à garantir une conservation de longue durée des produits finis.

Les appareils convenant à l'application du revêtement sur des substrats actifs incluent les turbines d'enrobage, les dispositifs à lit fluidisé, etc. D'une manière générale, on peut utiliser les appareils utilisés pour l'application de revêtements à base d'eau sur des substrats solides.

Exemples

Préparation des pastilles: Des grains nonpareils composés de sucre et d'amidon étaient placés dans la chambre préchauffée d'un granulateur centrifuge. Une.solution liante d'hydroxypropylcellulose était atomisée sur les grains et, pendant le même temps, une poudre calibrée de chacun des ingrédients suivants: chlorure de diphén-hydramine, chlorure de pseudo-éphédrine et théopylline, était ajoutée à la vitesse appropriée. Lorsque les pastilles étaient faites, elles étaient laissées à sécher dans une étuve à 45° pendant 24 heures. La fraction 12-18 mesh était séparée et transférée dans des sacs en plastique.

Procédure d'application du revêtement: Un mélange de kaolin et de dispersion Eudragite ® E 30 D était utilisé pour enrober les pastilles de chlorure de diphénhydramine, de pseudo-éphédrine et de théophylline. Préparer les formulations de revêtement consistait à former une suspension de kaolin non traité avec un agitateur magnétique, puis à mélanger d'une manière intime cette suspension avec la quantité souhaitée de dispersion polymérique. Les pastilles (la quantité était 300 g) étaient d'abord enrobées lentement avec des formulations de revêtement données dans le tableau I dans un dispositif à lit fluidisé. Cette adjonction était faite à raison d'environ 1,0 ml par minute, et cela jusqu'à ce que le poids fût augmenté de 3% environ. Elles étaient ensuite séchées pendant 30 minutes dans la chambre en utilisant pour cela l'air de fluidisation. L'application du revêtement était ensuite continuée à une vitesse plus élevée. La formulation était agitée pendant toute l'opération d'enrobage. Les pastilles enrobées étaient transférées sur un plateau garni de papier et séchées à l'air. Le kaolin était utilisé tel qu'il était reçu, mais on peut aussi le broyer dans un broyeur à billes lorsque cela est nécessaire. Le produit Eudragit ® E 30 D était filtré à travers un tamis à mailles fines (120 mesh) avant son utilisation pour enlever les particules solides et les débris de film.

Dissolution: Les études de dissolution in vitro ont été effectuées en utilisant l'appareil de dissolution II selon l'USP à la température de 37° et à 75 tours/min. Les milieux de dissolution étaient l'eau, une imitation (sans enzymes) de fluides gastriques et/ou intestinaux. Les échantillons étaient retirés et le milieu de dissolution était remplacé à des intervalles de temps réguliers. La quantité de médicament libérée était mesurée par spectrophotométrie à 258 nm.

Tableau I Formulation de revêtement

Médicament

E 30 D

Kaolin

Eau

(g)

(S)

(g)

Chlorure de diphénhydramine

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Chlorure de pseudo-éphédrine

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Théophylline

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Exemple 1 :

On a comparé les vitesses de libération de pastilles de chlorure de diphénhydramine préparées comme décrit ci-dessus avec un revêtement de 20% et de pastilles de chlorure de diphénhydramine comportant un revêtement de finition. 5

Les pastilles à revêtement de finition étaient préparées en soumettant les pastilles comportant le premier revêtement à une opéra- . tion d'enrobage additionnelle avec une formulation de finition. Le revêtement de finition contenait de Fhydroxypropylméthylcellulose et était appliqué de manière à obtenir un revêtement final de 2% (en 10 poids).

Les résultats des études de libération - qui étaient conduites conformément à la procédure de dissolution décrite plus haut - sont donnés dans le tableau II.

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Tableau II

Données concernant la libération de chlorure de diphénhydramine à partir de pastilles ayant ou non un revêtement de finition.

Temps

(h)

Produit libéré (en %)

Avec revêtement de finition

Sans revêtement de finition

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Dessins:

La figure I représente une courbe de libération (obtenue en 35 portant sur le graphique la quantité de produit libéré exprimée en pourcent cumulé en fonction du temps) pour le chlorure de pseudo-éphédrine dans chacun des trois fluides indiqués. Les pastilles étaient préparées et les études de dissolution ont été effectuées comme cela a été décrit plus haut.

Les figures II à IV ont été obtenues en utilisant les revêtements, la quantité de matériau de revêtement et les milieux de dissolution qui sont indiqués dans ces figures.

Ces exemples et ces dessins indiquent que la vitesse de libération du médicament de la forme pharmaceutique est directement proportionnelle au rapport de kaolin sur polymère dans le film ou revêtement final. La figure III montre comment le rapport kaolin/résine modifie la vitesse de libération.

On peut utiliser un second revêtement ou revêtement de finition pour réduire au minimum les problèmes de manipulation. Par exemple, les mottes tendres que donnent souvent les pastilles enrobées lorsqu'elles sont gardées à la température ambiante étaient éliminées par l'application d'un revêtement de finition soluble dans l'eau. Le revêtement de finition, qui consistait en moins de 2% d'hydroxypropylméthylcellulose n'a affecté d'aucune manière la vitesse de libération du médicament ou la quantité de médicament libéré.

La vitesse de libération des formes pharmaceutiques préparées à l'aide du revêtement en question peut être ajustée en faisant varier des paramètres tels que la concentration en matière de charge (voir figure III) et l'épaisseur du revêtement ou le niveau de revêtement (voir figure IV). On peut par exemple augmenter la quantité de kaolin ou d'une autre matière de charge dans la formulation de revêtement au point où le film perd son intégrité, et le médicament est libéré immédiatement.

De même, un revêtement d'une très faible épaisseur constitue une barrière à la libération du produit qui serait inefficace. Généralement, il est souhaitable d'avoir une épaisseur de revêtement qui correspond à un rapport global revêtement/composante active (c'est-à-dire revêtement/médicament) d'environ 2 à environ 98%. On utilisera de préférence, et suivant la dose et les propriétés physiques et chimiques du médicament, un rapport situé entre environ 10 et environ 90%.

On peut effectuer des variations raisonnables sur l'invention, telles qu'elles viendraient à l'esprit de l'homme de l'art, sans se départir du domaine d'application de l'invention.

R

3 feuilles dessins

Claims

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REVENDICATIONS

1. Composition de revêtement pour des formes pharmaceutiques assurant une libération prolongée, consistant en:

a) un polymère dispersible dans l'eau qui est un ester polyméth-acrylique ne contenant pas de groupes fonctionnels ionisables;

b) une matière de charge insoluble dans l'eau, et c) eau.
2. Composition de revêtement selon la revendication 1, contenant d'environ 2 à environ 30% en poids de a), d'environ 2 à environ 30% en poids de b), le reste étant de l'eau.
3. Composition de revêtement selon la revendication 2, où b) est choisie dans le groupe comprenant le kaolin, le talc, l'oxyde de titane et les mélanges de ces produits.
4. Composition de revêtement selon la revendication 2, où b) est-du kaolin.
5. Forme pharmaceutique revêtue de la composition de la revendication 1.
6. Forme pharmaceutique selon la revendication 5 revêtue de la composition de la revendication 3.
7. Forme pharmaceutique selon la revendication 5 revêtue de la composition de la revendication 4.
8. Utilisation de la composition de revêtement selon la revendication 1 pour augmenter la perméabilité à l'eau d'une forme pharmaceutique.
9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que la composition de revêtement contient une matière de charge insoluble dans l'eau choisie dans le groupe comprenant le kaolin, le talc, l'oxyde de titane et les mélanges de ces produits.
10. Utilisation de la composition selon la revendication 1 pour diminuer le caractère collant de compositions polymériques aqueuses appliquées sur des formes pharmaceutiques solides.
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la composition de revêtement contient une matière de charge insoluble dans l'eau choisie dans le groupe comprenant le kaolin, le talc, l'oxyde de titane et les mélanges de ces produits.