CH678273A5 - - Google Patents

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Description

La présente invention concerne un comprimé de chlorhydrate de rannidine enrobé amélioré et sa préparation. En particulier, l'invention concerne l'incorporation d'un certain plastifiant dans une composi' tion d'enrobage par film qui augmente la stabilité du comprimé de chlorhydrate de ranitidine et empêche aussi le film d'enrobage de cacher par la suite des gravures distinctives en creux et en relief qui peuvent être présentes sur la surface du comprimé.

La ranitidine, identifiée chimiquement comme étant la N-(2-(((5-(diméthylamino)méthyl)-2-fura-nyl)méthyl)-thio)éthyl)-N'-méthyI-2-nitro-1,1-éthènediamine (voir le brevet des E.U.A. 4 128 658) est un antagoniste connu des récepteurs Hz à l'histamine. Ce médicament est largement utilisé dans le traitement des ulcères duodénaux, spécialement à l'état du sel chlorhydrate et sous la forme de comprimés.

L'enrobage par film de produits médicamenteux en comprimés est un procédé largement utilisé dans le domaine pharmaceutique. Typiquement, ce procédé comporte la pulvérisation d'une solution ou suspension d'une matière polymère utilisée de manière classique à des fins d'enrobage par film sur un comprimé qui est agité par culbutes dans un courant d'air chaud. Quand le solvant s'évapore, le revêtement de film polymère est déposé uniformément sur la surface du comprimé. L'enrobage par film peut être effectué dans des systèmes aqueux ou à solvant organique, mais des systèmes aqueux sont souvent préférés parce qu'ils évitent les problèmes de sécurité et d'environnement souvent associés à de nombreux solvants organiques. L'enrobage par film de comprimés de chlorhydrate de ranitidine est utilisé pour masquer le goût amer du médicament, pour fournir une protection contre les éléments ambiants destructeurs et des fins esthétiques. Il est connu que le chlorhydrate de ranitidine a tendance à se dégrader lors du vieillissement et que cette dégradation est accélérée par la chaleur, l'humidité et la lumière; voir, par exempte, Physicians' Desk Référencé. 41ème édition, page 993 (1987). De plus, le médicament n'est pas seulement extrêmement soluble dans l'eau (plus de 900 mg/ml à 25°C), mais est aussi très soluble dans de nombreux solvants organiques couramment utilisés. Cette grande solubilité et cette tendance à la dégradation en présence de chaleur, d'humidité et de lumière ont donc rendu difficile de maintenir l'intégrité pharmaceutique de comprimés de chlorhydrate de ranitidine enrobés par un film polymère.

Dans la technique d'enrobage par film de comprimés, des agents plastifiants classiques sont fréquemment ajoutés à la solution ou suspension de matière polymère pour améliorer la flexibilité du film d'enrobage et réduire ainsi au minimum le comblement ou la dissimulation de signes et de dessins gravés en creux (dans la surface du comprimé) ou en relief (au-dessus de la surface) dans la face du comprimé. Pour retarder notablement la dégradation du chlorhydrate de ranitidine causée par les facteurs naturels de chaleur, d'humidité ou de lumière de l'environnement et pour masquer efficacement son goût, le fjlm d'enrobage doit dépasser une épaisseur minimale. Sans un plastifiant, cette épaisseur ne peut pas être obtenue pour un comprimé contenant du chlorhydrate de ranitidine sans une perte considérable de la définition des signes et dessins dans ou sur les comprimés. La préservation de ces signes et dessins en creux ou en relief est importante non seulement pour des raisons d'aspect général et d'habillage commercial, mais aussi, ce qui est plus important, pour satisfaire aux exigences des gouvernements concernant l'identification des produits pharmaceutiques.

Beaucoup des plastifiants couramment utilisés dans l'enrobage par film polymère de produits pharmaceutiques, par exemple le polyéthylène glycol, le propylène glycol, le sébacate de dibutyle, l'huile miné-rate, l'huile de sésame et le phtalate de diéthyle, sont inacceptables pour utilisation avec des comprimés de chlorhydrate de ranitidine. Ces plastifiants couramment utilisés ont tendance soit à réagir avec le chlorhydrate de ranitidine soit à causer une dégradation aux surfaces des comprimés, avec pour résultat une altération prononcée de la couleur qui rend les comprimés invendables. De plus, certains polymères classiques d'enrobage par film sont aussi incompatibles avec le chlorhydrate de ranitidine et ainsi accélèrent sa dégradation.

Le brevet des E.U.A. N° 4 302 440 présente un examen de la technique d'enrobage par film des comprimés et décrit un procédé et des compositions pour l'enrobage par film de l'aspirine en utilisant un milieu aqueux d'hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC). Plus particulièrement, le brevet décrit un enrobage par film de HPMC pour l'aspirine qui incorpore comme plastifiant de choix la triacétine, mais il ne décrit pas d'enrobage par film de HPMC qui serait acceptable pour un comprimé de chlorhydrate de ranitidine. Les problèmes inhérents associés au chlorhydrate de ranitidine, en raison par exemple de sa forte solubilité dans de nombreux plastifiants d'emploi courant, sont très différents de ceux décrits pour l'aspirine.

On a maintenant trouvé que l'altération de la couleur de comprimés de chlorhydrate de ranitidine enrobés par film de HPMC peut être réduite au minimum en incluant de la triacétine (appelée aussi triacétyl glycérol, triacétate de glycéryle et triacétate de 1,2,3-propanetriol) dans le film. D'une manière surprenante, un comprimé de chlorhydrate de ranitidine revêtu d'un film protecteur de HPMC contenant de la triacétine présente une amélioration importante de la protection contre une migration du médicament dans le film par rapport à un comprimé identique revêtu de films de HPMC similaires, mais non plastifiés, et par rapport à un comprimé revêtu de films de HPMC contenant d'autres plastifiants couramment utilisés.

En conséquence, la présente invention fournit un comprimé de chlorhydrate de ranitidine revêtu d'un film polymère comprenant HPMC et de la triacétine.

La présente invention permet aussi qu'un noyau de comprimé de chlorhydrate de ranitidine gravé en creux ou en relief soit revêtu à une épaisseur acceptable pour protection contre les éléments nuisibles

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de l'environnement et pour masquage du goût tout en préservant les gravures en creux ou en relief. De plus, le film d'enrobage contenant de la triacétine selon la présente invention est essentiellement non-réactif avec le médicament actif, à savoir le chlorhydrate de ranitidine. L'enrobage par film plastifié de la présente invention réduit au minimum la migration du chlorhydrate de ranitidine dans le revêtement et l'al-5 tération de la couleur du comprimé. Les avantages inhérents de l'enrobage par film polymère comprenant l'amélioration de l'aspect des comprimés et l'amélioration de la facilité d'ingestion des comprimés ne sont nullement diminués par la présente invention. Le profil de dissolution, et donc aussi la biodispònibilité, des comprimés de chlorhydrate de ranitidine portant le revêtement de HPMC contenant de la triacétine selon la présente invention reste sensiblement inaltéré et est comparable de ce point de vue à des com-1 o primés similaires revêtus d'un film de H PMC sans plastifiant.

Le plastifiant de la présente invention, c'est-à-dire la triacétine, a les caractéristiques suivantes:

1. Il a un degré éievé de compatibilité avec le polymère d'enrobage HMPC;

2. Il abaisse notablement la température de transition vitreuse du polymère, améliorant ainsi la flexîbili-15 té du film et la définition des gravures en creux ou en relief sur le comprimé;

3. C'est un solvant médiocre pour le chlorhydrate de ranitidine (à savoir une solubilité de moins de 0,05 mg/ml), réduisant ainsi au minimum la dissolution du médicament et sa migration ultérieure dans le film d'enrobage durant l'opération d'enrobage et ensuite, et réduisant aussi au minimum la diffusion du médicament entrainé par gradient de concentration durant le vieillissement;

20 4. Il a un point d'ébullition relativement élevé (c'est-à-dire une faible pression de vapeur) pour assurer la permanence du plastifiant lors de l'application de chaleur durant l'opération d'enrobage;

5. Il est essentiellement non-réactif avec le chlorhydrate de ranitidine.

Un mode de réalisation important de la présente invention est un noyau de comprimé de chlorhydrate 25 de ranitidine gravé en creux ou en relief revêtu uniformément d'environ 2,0 à 4,5 parties en poids d'hy-droxypropyl méthylcellulose (HPMC) pour 100 parties en poids du noyau de comprimé de chlorhydrate de ranitidine, d'environ 5 à 25% en poids (de préférence 10 à 15% en poids) de triacétine comme plastifiant par rapport au poids à sec de la HPMC, et éventuellement d'environ 5 à 65% en poids (de préférence 25 à 50% en poids) d'un ou plusieurs agents colorants ou opacifiants, par rapport au poids à sec de la 30 HPMC. Des agents classiques pour la fabrication de comprimés tels que, par exemple, des agents aromatisants, stabilisant, anti-oxydants, de conservation, etc., peuvent être inclus selon la pratique normale de fabrication de comprimés. De plus, l'application totale de matières solides d'enrobage par film au noyau de comprimé de chlorhydrate de ranitidine doit être comprise entre 2,1 et 5,0 (de préférence entre 3,0 et 4,0) parties en poids de matières solides d'enrobage par film pour 100 parties en poids du comprimé 35 de ranitidine.

La HPMC préférée utilisée dans la composition d'enrobage de l'invention produit une viscosité comprise entre 4,0 et 7,2 millipascals-secondes (mPa.s) quand elle est mesurée sous la forme d'une solution aqueuse à 2% en poids à 20°C. D'autres HPMC qui donnent des viscosités aussi basses que de 2,4 et aussi élevées que de 18,0 mPa.s quand la mesure est effectuée d'une manière similaire peuvent être utili-40 sées de manière satisfaisante. La composition de HPMC particulièrement préférée est Phydroxypropyl méthylcellulose 2910, qui est un polypropylène glycol éther de méthylcellulose ne contenant pas moins de 7,0% et pas plus de 12,0% de groupes hydroxypropoxy et pas moins de 28,0% et pas plus de 30,0% de groupes méthoxy, en calculant sur la base d'une matière sèche. Des solutions d'enrobage acceptables contiennent de 1% à 20% en poids de HPMC dans un système de solvant, de préférence entre 5% et 45 10% en poids.

On applique l'ensemble des matières solides d'enrobage par film au noyau de comprimé à raison de 2,1 à 5 parties en poids de film d'enrobage sec pour 100 parties en poids de noyau de comprimé de chlorhydrate de ranitidine, de préférence à raison de 3,0 à 4,0 parties en poids de film d'enrobage sec pour 100 parties en poids du noyau de comprimé de ranitidine.

50 Divers colorants ou opacifiants peuvent être utilisés dans la composition d'enrobage, comprenant des colorants solubles dans l'eau, des laques à l'aluminium de colorants solubles dans l'eau et des pigments inorganiques comme le bioxyde de titane et l'oxyde de fer. L'intervalle recommandé d'application pour les colorants ou opacifiants utilisables est de 5% à 65% en poids par rapport au poids à sec de l'hy-droxypropyl méthylcellulose, l'intervalle préféré étant compris entre 25% et 50% en poids. 55 Le solvant préféré pour les matières d'enrobage par film est l'eau purifiée, mais on peut aussi utiliser diverses classes de solvants organiques d'emploi courant dans cette technique comme des alcools, des cétones, des éthers et des hydrocarbures chlorés, par exemple l'éthanol, l'acétone, le tétrahydrofu-ranne, le chlorure de méthylène, etc.

L'enrobage par film de HPMC peut être effectué de manière appropriée par des méthodes classiques 60 d'enrobage par film de comprimés pharmaceutiques. En général, la HPMC est dispersée dans de l'eau purifiée ou un autre solvant approprié jusqu'à dissolution, cela étant suivi de l'addition et de la dispersion de la quantité désirée de triacétine. Le colorant ou opacifiant peut être ensuite ajouté et mélangé intimement dans la dispersion. Des constituants supplémentaires tels que des aromatisants, des stabilisateurs, des anti-oxydants et des conservateurs peuvent aussi être ajoutés à la dispersion d'enrobage. 65 On applique la dispersion d'enrobage aux noyaux de comprimés de chlorhydrate de ranitidine en utilisant

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des techniques normales d'enrobage de comprimés pharmaceutiques. Des méthodes utilisables pour appliquer la dispersion d'enrobage comprennent l'utilisation d'un équipement de pulvérisation par atomisa-tion à l'air et d'une cuvette à enrobage perforée.

Exemples

Les exemples suivants sont présentés pour illustrer encore l'invention et ne doivent pas être considérés comme la limitant.

Exemple 1

A. Etude comparative de plastifiants pour films coulés

On a effectué des études concernant des films coulés en utilisant une composition aqueuse typique d'enrobage par film contenant, par gramme de HPMC en poids à sec, 0,2 g de plastifiant et 0,5 g (en matières solides) de colorant Opaspray (Colorcon, Inc., West Point, PA, E.U.A.). On a préparé des films coulés en ajoutant 1,5 g d'une solution à 15% de matières solides à une plaque uniforme de 42 mm de diamètre et en séchant à la température ambiante pendant au moins 24 heures. Du chlorhydrate de ranitidine (1,5 g), d'une grosseur de particules de 50 à 200 prn, a été ensuite répandu uniformément sur le film séché et l'ensemble a été conservé à 60°C et 78,9% d'humidité relative pendant environ deux semaines. On réglait l'humidité relative en utilisant un dessicateur et une solution saturée de KBr, que l'on maintenait à 60°C dans une étuve. On a utilisé ce mode opératoire pour préparer des films contenant de la triacétine, du citrate de triéthyle, du polyéthylène glycol (PEG) 400 et du propylène glycol comme plastifiant. Après deux semaines, les films coulés ont été enlevés et examinés visuellement en ce qui concerne l'altération de la couleur. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 — Résumé de l'étude chlorhydrate de ranitidine/plastifiant

Plastifiant

Poids moléculaire (g/mole)

Point d'ébullition (°C)

Solubilité du chlorhydrate de ranitidine mg/ml

Altération de couleur du film coulé

Triacétine

218,20

258

0,042

1b

Citrate de iriéthyle

276,28

294

0,183

3

PEG400

380-420

238a

5,17

4

Propylène glycol

76,09

188

196,5

2

a Point d'éclair b 1 = plus faible altération de la couleur; 4 = plus forte altération de la couleur

B. Ralentissement de l'altération de la couleur de comprimés de chlorhydrate de ranitidine par la triacétine

Quatre lots de noyaux de comprimés de chlorhydrate de ranitidine ont été enrobés en utilisant un mode opératoire tel que décrit dans l'exemple 2 ci-après.

La composition d'enrobage de chaque lot contenait Opaspray Pink M-1-1457 comme colorant, et on a fait varier la quantité de triacétine de 0% à 15% (par accroissements de 5%). Tous les noyaux de comprimés ont été enrobés à raison d'un total de 2,5 parties de matières solides de film pour 100 parties en poids du noyau de comprimé de ranitidine. Les comprimés ont été conservés pendant un mois dans des flacons de polyéthylène haute densité à 60°C/78,9% d'humidité relative et examinés visuellement en ce qui concerne les changements d'aspect, c'est-à-dire que plus l'aspect est foncé, plus la décomposition est importante. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 2.

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Tableau 2 - Résumé des effets de la quantité de triacétine sur t'aspect de comprimés revêtus de HPMC après stockage dans des flacons de polyéthylène haute densité à 60°C/78,9% d'humidité relative pendant 30 jours

Quantité de triacétine

Aspect3

0%

4

5%

3

10%

2

15%

1

a 1 = décomposition la plus faible; 4

= décomposition la plus forte

Exemple 2

De l'hydroxypropyl méthylcellulose, 6 mPa ■ s, 24,24 g, a été agitée dans environ 150 g d'eau purifiée chaude. On a ajouté de l'eau purifiée froide, 124,43 g, en agitant pour dissoudre le polymère. Après dissolution complète de l'hydroxypropyl méthylcellulose, on a laissé refroidir la solution aux conditions ambiantes. De la triacétine, 3,65 g, a été ajoutée à la solution de polymère et dispersée. Une suspension de colorant, 31,01 g, sous la forme d'une suspension de colorant Opaspray White M-1-1720 (Colorcon Inc., West Point, PA, E.U.A.) contenant 39,1% en poids de matières solides, a été ensuite ajoutée et dispersée dans la solution de HMPC/triacétine. La solution d'enrobage résultante avait la composition suivante:

Ingrédients

% en poids

Hydroxypropyl méthylcellulose 6 mPa. s

7,3

Triacétine

1,1

Suspension de colorant

9,3

Eau purifiée

82,3

100,0

Des noyaux de comprimés de chlorhydrate de ranitidine non-enrobés, portant des signes en relief, contenant l'équivalent de 150 mg de la base libre, ont été préparés en mélangeant l'ingrédient actif avec un liant et un lubrifiant pharmaceutiquement appropriés et en comprimant le mélange en noyaux de comprimés d'une manière similaire à celle enseignée dans le brevet des E.U.A. 4 128 658. On a placé 1 kg des noyaux de comprimés non enrobés dans une cuvette d'enrobage perforée HCT 30 Hl COATER (Vector Corp., Marion, IA, E.U.A.). On a appliqué la solution d'enrobage en utilisant une buse d'atomisation par air. On a appliqué 12 milligrammes de matières solides de film d'enrobage par comprimé. Les signes en relief étaient essentiellement aussi distincts et faciles à lire que ceux se trouvant sur le noyau de comprimé non enrobé. On a trouvé que les comprimés étaient substantiellement exempts d'altération de couleur après des périodes prolongées de stockage dans des conditions normales.

Exemple 3

De l'hydroxypropyl méthylcellulose, 27,6 g, 6 mPa * s a été agitée dans une combinaison de 136,9 g d'alcool isopropylique et de 319,9 g de dichlorométhane jusqu'à dissolution. De la triacétine, 4,1 g, a été ajoutée à la solution de polymère et dispersée. Une suspension de colorant (Opaspray Apricot K-1-1173), 22,5 g, contenant 37% en poids de matières solides, a été ensuite ajoutée et dispersée dans la solution. La solution d'enrobage résultante avait la composition suivante:

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Ingrédients % en poids

Hydroxypropyl méthylcellulose 5,4

Triacétine 0,8

Suspension de colorant 4,4

Alcool isopropylique 26,8

Dichtorométhane 62,6

100,0

Des noyaux de comprimés à 300 mg de chlorhydrate de ranitidine contenant l'équivalent de 150 mg de base libre, ayant des signes gravés à une profondeur de 0,254 mm dans la surface, ont été préparés par la méthode décrite dans l'exemple 2. On a placé 1 kg des comprimés non enrobés dans une cuvette d'enrobage perforée HCT 30 Hl COATER. On a appliqué la solution d'enrobage en utilisant une buse d'atomisation par air. On a appliqué 12 milligrammes de matières solides de film d'enrobage par comprimé. Les signes gravés étaient substantiellement exempts d'érosion des bords et de comblement et on a trouvé que les comprimés enrobés étaient substantiellement exempts d'altération de la couleur après une période prolongée de stockage normal.

Claims (10)

Revendications

1. Comprimé de chlorhydrate de ranitidine revêtu d'un film polymère comprenant de l'hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC) et de la triacétine.

2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la teneur en triacétine du revêtement de film polymère est de 5% à 25% par rapport au poids de la HPMC.

3. Comprimé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la teneur en triacétine du revêtement de film polymère est de 10% à 15%.

4. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le revêtement de film polymère confient aussi un ou plusieurs colorants ou agents opacifiants.

5. Comprimé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la quantité de colorant ou d'agent opacifiant dans le revêtement de film polymère est de 15% à 65% par rapport au poids de HPMC.

6. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le revêtement polymère constitue 2,1 à 5,0 parties en poids pour 100 parties en poids du comprimé.

7. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le revêtement polymère constitue 3,0 à 4,0 parties en poids pour 100 parties en poids du comprimé.

8. Procédé pour la préparation de comprimés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 7, qui comprend l'application d'un revêtement de film polymère comprenant HMPC et de la triacétine sur des noyaux de comprimés de chlorhydrate de ranitidine par une technique d'enrobage par film.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le revêtement de film polymère est préparé et appliqué dans des conditions aqueuses.

10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le revêtement de film polymère est préparé et appliqué en utilisant un solvant organique non-aqueux.

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