DE3915575C2

DE3915575C2 - Ranitidinhydrochlorid-Tablette

Info

Publication number: DE3915575C2
Application number: DE3915575A
Authority: DE
Inventors: Robert Michael Franz
Original assignee: Glaxo Inc
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1988-05-13
Filing date: 1989-05-12
Publication date: 1997-07-03
Anticipated expiration: 2009-05-13
Also published as: US4880636A; JP2749368B2; GB2218336A; DE3915575A1; JPH0262822A; SE8901722D0; IL90278A0; DK233789A; CH678273A5; IT8947953A0; NL192819B; SE8901722L; IT1237410B; SG33492G; AU627728B2; DK233789D0; IE891564L; NL8901199A; SE501694C2; FR2631233A1

Description

Die Erfindung betrifft eine verbesserte beschichtete Ranitidin hydrochlorid-(HCl)-Tablette. Die Erfin dung betrifft insbesondere die Einarbeitung eines bestimmten Weichmachers in eine Filmbeschichtungsmasse, wodurch die Stabilität der Ranitidin-HCl-Tablette erhöht wird und auch verhindert wird, daß der Filmüberzug anschließend unterschei dende Gravierungen und Erhebungen, die in der Tablette und auf ihrer Oberfläche vorhanden sein können, undeutlich macht bzw. verwischt.

Ranitidin, das chemisch als N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl- 2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-ethen diamin (vgl. US-PS 4 128 658) identifiziert wird, ist ein bekannter Antagonist für Histamin-H₂-Rezeptoren. Dieser Wirk stoff wird in weitem Ausmaß zur Behandlung von Duodenal-Ge schwüren, insbesondere als Hydrochloridsalz und in der Form von Tabletten, verwendet.

Die Filmbeschichtung von Arzneimittel-Tabletten ist ein Ver fahren, das in der pharmazeutischen Industrie in großem Um fang durchgeführt wird. Typischerweise geht man dabei so vor, daß man eine Lösung oder Suspension eines üblicherweise zur Filmbeschichtung verwendeten polymeren Materials auf Tablet ten aufsprüht, die in einem Warmluftstrom aufgewirbelt sind. Beim Verdampfen des Lösungsmittels wird der Polymerfilm-Über zug gleichförmig auf der Oberfläche der Tabletten abgeschie den. Die Filmbeschichtung kann entweder in wäßrigen oder organischen Lösungsmittelsystemen durchgeführt werden, doch werden oftmals wäßrige Systeme aufgrund von Sicherheitser wägungen und Umweltproblemen, die mit vielen organischen Lösungsmitteln einhergehen, bevorzugt. Die Filmbeschichtung von Ranitidin-HCl-Tabletten wird dazu verwendet, um den bitte ren Geschmack des Wirkstoffs zu maskieren, einen Schutz vor zerstörenden Umweltelementen zu erhalten und aus ästhetischen Gründen. Es ist bekannt, daß Ranitidin-HCl beim Altern einem Abbau unterworfen ist und daß ein solcher Abbau durch Hitze, Feuchtigkeit und Licht beschleunigt wird, wie es beispiels weise in Physicians′ Desk Reference, 41. Ausgabe, S. 993 (1987), beschrieben wird. Dazu kommt noch, daß der Wirkstoff nicht nur in Wasser extrem gut löslich ist (mehr als 900 mg/ml bei 25°C), sondern auch in vielen üblicherweise verwendeten organischen Lösungsmitteln löslich ist. Diese hohe Löslich keit und die Neigung zum Abbau in Gegenwart von Hitze, Feuch tigkeit und Licht macht es daher schwierig, die pharmazeuti sche Integrität von mit Polymerfilmen beschichteten Ranitidin- HCl-Tabletten aufrechtzuerhalten.

Auf dem Gebiet der Filmbeschichtung von Tabletten werden häufig herkömmliche Weichmacher zu der Polymerlösung oder Suspension gegeben, um die Flexibilität des Filmüberzugs zu verbessern und auf diese Weise das Zufüllen oder Zudecken von gravierten (in die Oberfläche der Tablette eingeschnittenen) oder erhabenen (sich über die Oberfläche erhebenden) Zeichen und Designs auf der Tablettenoberfläche zu minimalisieren.

Um die durch natürliche Wärme, Feuchtigkeit oder durch Licht faktoren der Umwelt hervorgerufene Zersetzung von Ranitidin- HCl signifikant zu verzögern und um mit Erfolg seinen Ge schmack zu maskieren, muß der Filmüberzug eine minimale Dicke überschreiten. Ohne einen Weichmacher dann diese Dicke für eine Ranitidin-HCl enthaltende Tablette nicht ohne erheb lichen Verlust der Definition der Zeichen und Designs in oder auf den Tabletten erzielt werden. Die Konservierung von sol chen eingravierten oder erhabenen Zeichen und Designs ist nicht nur für das allgemeine Aussehen und für Handelszwecke von Wichtigkeit, sondern - was noch wichtiger ist - behörd lichen Erfordernissen bezüglich der Identifizierung von Arz neimittelprodukten zu genügen.

Viele Weichmacher, die üblicherweise für Polymerfilm-Überzüge von pharmazeutischen Produkten verwendet werden, wie zum Beispiel Polyethylenglykol, Propylenglykol, Dibutylsebacat, Mineralöl, Sesamöl und Diethylphthalat, sind zur Verwendung mit Ranitidin-HCl-Tabletten nicht annehmbar. Solche üblicher weise verwendeten Weichmacher neigen nämlich entweder dazu, mit dem Ranitidin-HCl zu reagieren oder den Abbau bzw. die Zersetzung an den Oberflächen der Tabletten zu fördern, was in einer ausgeprägten Verfärbung resultiert, die die Tablet ten unverkäuflich macht. Schließlich sind auch einige herkömm liche Filmbeschichtungs-Polymere gleichfalls mit Ranitidin- HCl unverträglich und beschleunigen somit dessen Zersetzung.

In Chem. Abstr. 107: 28459h wird die spektrophotometrische Bestimmung von Ranitidinhydrochlorid in filmbeschichteten Tabletten, deren Herstellung nicht erwähnt wird, beschrie ben.

In der US-PS 4 302 440 wird eine Übersicht über die Filmbe schichtung von Tabletten gegeben. Darin werden ein Verfahren und Formulierungen für Filmbeschichtungen von Aspirin unter Verwendung eines wäßrigen Mediums von Hydroxypropylmethylcel lulose (HPMC) gegeben. Diese Patentschrift lehrt insbesondere einen HPMC-Filmüberzug für Aspirin, der als Weichmacher der Wahl Triacetin enthält. Dagegen werden in dieser Druckschrift keine HPMC-Filmüberzüge gelehrt, die für Ranitidin-HCl-Tablet ten geeignet wären. Die mit Ranitidin-HCl verbundenen inhären ten Probleme, die beispielsweise auf seine hohe Löslichkeit in vielen üblicherweise verwendeten Weichmachern zurückzu führen sind, sind vollständig von denjenigen, die für Aspirin beschrieben werden, verschieden.

Es wurde nun gefunden, daß die Verfärbung von mit HPMC-Film beschichteten Ranitidin-HCl-Tabletten dadurch minimalisiert werden kann, daß man in den Film Triacetin (das auch als Triacetylglycerin, Glyceryltriacetat und 1,2,3-Propantriol triacetat bekannt ist) einarbeitet. Überraschenderweise zeigt eine Ranitidin-HCl-Tablette, die mit einem Triacetin enthal tenden HPMC-Filmüberzug beschichtet ist, eine signifikante Verbesserung hinsichtlich des Schutzes gegen eine Wirkstoff wanderung in den Film im Vergleich zu einer ähnlichen Tablet te, die mit ähnlichen, jedoch nicht weichgemachten, HPMC-Fil men beschichtet ist,und gegenüber solchen Tabletten, die mit HPMC-Filmüberzügen, die andere üblicherweise verwendete Weichmacher enthalten, beschichtet sind.

Gegenstand der Erfindung ist eine Ranitidinhydrochlorid- Tablette, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie mit einem Polymerfilm beschichtet ist, der Hydroxypropylmethylcellu lose (HPHC) und 10 bis 25 Gew.-% Triacetin, bezogen auf das Gewicht des HPMC, enthält.

Die Erfindung ermöglicht es, daß mit Gravierungen oder Erhe bungen versehene Tablettenkerne aus Ranitidin-HCl zu einer annehmbaren Dicke beschichtet werden, um gegenüber schäd lichen Umwelteinflüssen geschützt zu werden und damit der Geschmack des Ranitidins maskiert wird, während die Eingravie rungen oder Erhebungen beibehalten werden. Weiterhin ist der erfindungsgemäß vorgesehene Triacetin enthaltende Film- Überzug gegenüber dem Wirkstoff, d. h. Ranitidin-HCl, im wesent lichen nicht reaktiv. Der erfindungsgemäß vorgesehene weich gemachte Filmüberzug minimalisiert die Wanderung von Raniti din-HCl in den Überzug und die darauffolgende Verfärbung der Tablette. Die den Polymerfilm-Überzügen innewohnenden Vortei le, beispielsweise die Verbesserung des Aussehens der Tablet ten und die Erleichterung des Hinunterschluckens der Tablet ten, werden in keiner Weise durch die Erfindung vermindert. Das Auflösungsprofil und daher die Bioverfügbarkeit der Ranitidin-HCl-Tabletten, die den erfindungsgemäß vorgesehenen Triacetin enthaltenden HPMC-Überzug tragen, bleiben im wesentlichen unverändert, und das Auflösungsprofil ist in dieser Hinsicht ähnlichen, mit HPMC filmbeschichteten Tablet ten ohne Weichmacher vergleichbar.

Der erfindungsgemäß verwendete Weichmacher, d. h. Triacetin, hat die folgenden charakteristischen Eigenschaften:

1. Er hat einen hohen Verträglichkeitsgrad mit dem HPMC-Überzugs-Polymeren;
2. er vermindert signifikant die Glasübergangstempera tur des Polymeren, wodurch die Filmflexibilität und die Definition der Vertiefungen oder Erhebungen der Tablette verbessert werden;
3. er ist ein schlechtes Lösungsmittel für Ranitidin- HCl (d. h. die Löslichkeit ist weniger als 0,05 mg/ml), wo durch eine Auflösung des Wirkstoffes und eine nachfolgende Wanderung in den Filmüberzug während des Beschichtungsprozes ses und danach minimalisiert wird. Weiterhin wird hierdurch auch der Konzentrationsgradient für die Wirkstoffdiffusion während des Alterns minimalisiert;
4. er hat einen relativ hohen Siedepunkt (d. h. einen niedrigen Dampfdruck), wodurch die permanente Anwesenheit des Weichmachers nach Anwendung von Wärme während des Beschich tungsvorgangs gewährleistet wird;
5. er ist im wesentlichen gegenüber Ranitidin-HCl nicht reaktiv.

Eine wesentliche Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein mit Vertiefungen oder Erhebungen versehener Raniti din-HCl-Tablettenkern, der gleichförmig mit etwa 2,0 bis 4,5 Gew.-Teilen Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) pro 100 Gew.- Teile Ranitidin-HCl-Tablettenkern, etwa 10 bis 25% Gew./Gew. (vorzugsweise 10 bis 15% Gew./Gew.) Triacetin als Weich macher, bezogen auf das Trockengewicht des HPMC, und gegebe nenfalls etwa 5 bis 65% Gew./Gew. (vorzugsweise 25 bis 50% Gew./Gew.) eines Färbemittels oder Deckmittels oder -mitteln, bezogen auf das Trockengewicht des HPMC, beschichtet ist. Herkömmliche Tablettierungsbestandteile, wie beispielsweise Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Antioxidan tien, Konservierungsmittel und dergleichen, können nach der Standard-Tablettierungspraxis zugesetzt werden. Weiterhin sollte vorzugsweise die Gesamtfilm-Beschichtungsfeststoffauf bringung auf dem Ranitidin-HCl-Tablettenkern zwischen 3,0 und 4,0 Gew.-Teilen Filmüberzugsfeststoffe pro 100 Gew.-Teile der Ranitidin-Tablette liegen.

Das bevorzugte HPMC, das in der erfindungsgemäß vorgesehenen Beschichtungsmasse verwendet wird, erzeugt eine Viskosität von zwischen 4,0 und 7,2 Milli-Pascal-Sekunden (mPa·s), ge messen als 2 gew.-%ige wäßrige Lösung bei 20°C. Andere HPMC-Sor ten, die Viskositäten von nur 2,4 und so hoch wie 18,0 mPa·s bei gleicher Messung ergeben, können zufriedenstellend ange wendet werden. Die am meisten bevorzugte HPMC-Zusammensetzung ist Hydroxypropylmethylcellulose 2910, d. h. ein Propylen glykolether von Methylcellulose, der nicht weniger als 7,0% und nicht mehr als 12,0% Hydroxypropoxy und nicht weniger als 28,0% und nicht mehr als 30,0% Methoxy, berechnet auf Trocken basis, enthält. Annehmbare Beschichtungslösungen liegen im Bereich von 1 bis 20 Gew.-% HPMC in einem Lösungsmittel system, wobei der bevorzugte Bereich zwischen 5 und 10 Gew.-% liegt.

Die Gesamtfilm-Beschichtungsfeststoffe werden auf den Tablet tenkern im Bereich zwischen 2,1 und 5 Gew.-Teilen Trocken film-Überzug pro 100 Gew.-Teile Ranitidin-HCl-Tablettenkern aufgebracht, wobei der bevorzugte Bereich zwischen 3,0 und 4,0 Gew.-Teilen Trockenfilm-Überzug pro 100 Gew.-Teile Rani tidin-HCl-Tablettenkern beträgt.

Eine Vielzahl von Färbemitteln oder Deckmitteln mit Einschluß von wasserlöslichen Farbstoffen, Aluminiumlacken von wasser löslichen Farbstoffen und anorganischen Pigmenten, wie Titan dioxid und Eisenoxid, kann in der Beschichtungslösung verwen det werden. Der empfohlene Anwendungsbereich für geeignete Färbemittel oder Deckmittel ist 5 bis 65% Gew./Gew., bezogen auf das Trockengewicht der Hydroxypropylmethylcellulose, wobei der bevorzugte Bereich zwischen 25 und 50% Gew./Gew. liegt.

Das bevorzugte Lösungsmittel für die Filmbeschichtungs-Kom ponenten ist gereinigtes Wasser, jedoch können auch verschie dene Klassen von organischen Lösungsmitteln, die üblicher weise auf diesem Gebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Alkohole, Ketone, Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und dergleichen, verwendet werden.

Der HPMC-Filmüberzug kann in geeigneter Weise durch herkömm liche Methoden für die Filmbeschichtung von Arzneimittel- Tabletten aufgebracht werden. Im allgemeinen wird die HPMC in gereinigtem Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungs mittel bis zur Auflösung dispergiert, wonach die gewünschte Menge von Triacetin zugesetzt und darin dispergiert wird. Das Färbemittel oder das Deckmittel kann sodann zugegeben wer den und innig in die Dispersion eingemischt werden. Zusätz liche Komponenten, wie Aromatisierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien und Konservierungsmittel, können gleichfalls zu der Beschichtungs-Dispersion zugesetzt werden. Die Beschich tungs-Dispersion wird auf die Ranitidin-HCl-Tablettenkerne nach Standard-Beschichtungsmethoden für Arzneimittel-Tablet ten aufgebracht. Geeignete Methoden für die Aufbringung der Beschichtungs-Dispersion schließen beispielsweise die Ver wendung von Luftzerstäubern und perforierten Beschichtungs pfannen ein.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1 A. Vergleichsuntersuchung über Weichmacher für gegossene Filme

Untersuchungen über gegossene Filme wurden durchgeführt, wo bei eine typische wäßrige Filmbeschichtungsmasse verwendet wurde, die pro 1 g HPMC Trockengewichtsbasis 0,2 g Weichmacher und 0,5 g Opaspray-Färbemittelfeststoffe (Colorcon, Inc., West Point, PA, USA) enthielten. Gegossene Filme wurden her gestellt, indem 1,5 g einer Lösung mit einem Feststoffgehalt von 15% auf eine gleichförmige Platte mit einem Durchmesser von 42 mm aufgegeben wurden und indem bei Umgebungstempera tur mindestens 24 Stunden lang getrocknet wurde. Ranitidin- HCl (1,5 g) mit einer Teilchengröße von 50 bis 200 µm wurde sodann gleichförmig auf dem getrockneten Filmüberzug ausge breitet, und das Ganze wurde bei 60°C (78,9% relativer Feuch tigkeit - Rf) ungefähr 2 Wochen lang gelagert. Die Rf wurde unter Verwendung eines Exsikkatorgefäßes und einer gesättigten KBr-Lösung, die bei 60°C in einem Trockenofen aufbewahrt wurden, kontrolliert. Nach dieser Verfahrensweise wurden Filme hergestellt, die Triacetin, Triethylcitrat, Polyethylen glykol-(PEG)-400 und Propylenglykol als Weichmacher enthiel ten. Nach 2 Wochen wurden die gegossenen Filme entfernt und visuell auf Verfärbungen untersucht. Die Ergebnisse die ser Untersuchung sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

Zusammenfassung der Ranitidin-HCl/Weichmacher-Untersuchung

B. Retardierung der Ranitidin-HCl-Tablettenverfärbung mit Triacetin

Vier Ansätze von Ranitidin-HCl-Tablettenkernen wurden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise beschichtet.

Die Beschichtungsmasse jedes Ansatzes enthielt Opaspray Pink M-1-1457 als Färbemittel. Die Triacetinmenge wurde von 0 bis 15% (in Teilmengen von 5%) variiert. Alle Tablettenkerne wurden mit 2,5 Gew.-Teilen Gesamtfilmfeststoffen pro 100 Gew.-Teile Ranitidin-Tablettenkerne beschichtet. Die Tablet ten wurden 1 Monat lang in Fläschchen aus Polyethylen hoher Dichte bei 60°C/78,9% Rf gelagert und sodann visuell auf Veränderungen des Aussehens untersucht, wobei je dunkler das Aussehen war, desto größer die Zersetzung bzw. der Abbau war. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2 Zusammenfassung der Effekte der Triacetingehalte auf das Aussehen von beschichteten HPMC-Tabletten nach der Lage rung in HDPE-Fläschchen bei 60°C/78,9% Rf über 30 Tage

Triacetingehalt
Aussehen^a)
0%
4
5%	3
10%	2
15%	1

^a) 1 = geringste Verfärbung
4 = größte Verfärbung.

Beispiel 2

Hydroxypropylmethylcellulose (6 mPa·s; 24,24 g) wurde in un gefähr 150,00 g heißes gereinigtes Wasser eingerührt. Kaltes gereinigtes Wasser (124,43 g) wurde unter Rühren zugesetzt, um das Polymere aufzulösen. Nach vollständiger Auflösung der Hydroxypropylmethylcellulose wurde die Lösung auf Umgebungs bedingungen abkühlen gelassen. Triacetin (3,65 g) wurde zu der Polymer-Lösung gegeben und darin dispergiert. Eine Fär bemittel-Suspension (31,01 g) (Opaspray White M-1-7120, her gestellt von Colorcon Inc., West Point, PA, USA), die 39,1 Gew.-% Feststoffe enthielt, wurde zu der HPMC/Triacetin-Lö sung zugegeben und darin dispergiert. Die resultierende Über zugslösung hatte die folgende Zusammensetzung:

Bestandteile
% Gew./Gew.
Hydroxypropylmethylcellulose 6 mPa·s
7,3
Triacetin	1,1
Färbemittel-Suspension	9,3
gereinigtes Wasser	82,3
	100,0

Unbeschichtete Ranitidin-HCl-Tablettenkerne mit Erhebungen (erhabenen Zeichen), die das Äquivalent von 150 mg freier Base enthielten, wurden dadurch hergestellt, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Bindemittel und Schmier mittel vermischt wurde und daß das Gemisch in ähnlicher Weise wie in der US-PS 4 128 658 beschrieben zu Tablettenkernen mit einem Gewicht von jeweils 300 mg verpreßt wurde. 1 kg der unbeschichteten Tablettenkerne wurde in eine perforierte Beschichtungspfanne (HCT 30 HI COATER, hergestellt von Vector Corp., Marion, IA, USA) gegeben. Die Beschichtungslösung wur de unter Verwendung einer Luftzerstäubungsdüse aufgebracht. 12 mg Filmbeschichtungsfeststoffe wurden pro Tablette aufge bracht. Die erhabenen Zeichen waren im wesentlichen genau so ausgeprägt und leicht ablesbar wie diejenigen auf dem unbe schichteten Tablettenkern. Es wurde festgestellt, daß nach verlängerten Lagerungszeiten bei Normalbedingungen die Tablet ten von einer Verfärbung im wesentlichen frei waren.

Beispiel 3

Hydroxypropylmethylcellulose (27,6 g; 6 mPa·s) wurde in eine Kombination von 136,9 g Isopropylalkohol und 319,9 g Dichlor methan bis zur Auflösung eingerührt. Triacetin (4,1 g) wurde zu der Polymer-Lösung gegeben und darin dispergiert. Eine Färbemittel-Suspension (Opaspray Apricot K-1-1173) (22,5 g), enthaltend 37% Gew./Gew. Feststoffe, wurde sodann zugefügt und in der Lösung dispergiert. Die resultierende Überzugs lösung hatte die folgende Zusammensetzung:

Bestandteile
% Gew./Gew.
Hydroxypropylmethylcellulose
5,4
Triacetin	0,8
Färbemittel-Suspension	4,4
Isopropylalkohol	26,8
Dichlormethan	62,6
	100,0

Ranitidin-HCl-Tablettenkerne mit 300 mg, die mit Vertiefun gen (in die Oberfläche zu 0,254 mm eingeschnittenen Zeichen) versehen waren und die das Äquivalent von 150 mg freier Base enthielten, wurden nach dem Verfahren des Beispiels 2 herge stellt. 1 kg unbeschichtete Tabletten wurden in eine perforier te Beschichtungspfanne (HCT 30 HI COATER) gegeben. Die Be schichtungslösung wurde unter Anwendung einer Luftzerstäubungs düse aufgebracht. 12 mg Filmbeschichtungsfeststoffe wurden pro Tablette aufgebracht. Die Vertiefungen waren im wesent lichen von einer Randerosion und einem Einfüllen frei. Es wurde festgestellt, daß die beschichteten Tabletten nach ver längerter Zeit einer normalen Lagerung im wesentlichen von Verfärbungen frei waren.

Claims

1. Ranitidinhydrochlorid-Tablette, dadurch gekenn zeichnet, daß sie mit einem Polymerfilm beschichtet ist, der Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und 10 bis 25 Gew.-% Triacetin, bezogen auf das Gewicht des HPMC, enthält.

2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß der Anteil des Polymerfilmüberzugs 2,1 bis 5,0 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile des Tabletten kerns ausmacht.

3. Tablette nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerfilm-Überzug auch ein oder mehrere Färbemittel oder Deckmittel enthält, wobei die Menge des Färbemittels oder des Deckmittels in dem Polymerfilm-Überzug 5 bis 65 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des HPMC, beträgt.