DE69737834T2

DE69737834T2 - Polymerfilmzusammensetzungen für Kapseln

Info

Publication number: DE69737834T2
Application number: DE69737834T
Authority: DE
Inventors: Dominique Cade; Xiongwei He; Robert Anthony Bus 4 Scott
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1996-12-17
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 2008-03-06
Anticipated expiration: 2017-12-06
Also published as: ES2155703T3; PT946637E; DE69703897D1; DK0946637T3; WO1998027151A1; CA2272633A1; EP1057862A3; CN1240461A; ATE198612T1; KR20000057602A; JP2001506692A; ID22476A; CA2272633C; DE69737834D1; FR2757173A1; AU5371498A; JP2002138035A; JP2007308713A; US6517865B2; JP4838202B2

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft nichttierische Polymerzusammensetzungen, die zur Filmbildung geeignet sind, insbesondere Hart- und Weichkapseln, umfassend wasserlösliche Celluloseether, Hydrokolloide und Sequestriermittel.
2. Beschreibung des zugehörigen Stands der Technik
Kapseln werden in der pharmazeutischen Industrie sowie in dem Absatzgebiet für Ergänzungen für Gesundheitskost bzw. Nahrungsergänzungsmittel („health food supplement") weit verbreitet eingesetzt. Das Haupteinsatzgebiet davon ist als Dosierungsform für feste, halbfeste, flüssige, Pellet- oder Kräuterzubereitungen. Eine Hauptaufgabe dieser Dosierungsformen ist es, einen guten Zerfall aufzuweisen, nachdem sie verabreicht wurden, um eine effektive Auflösung der aktiven Substanzen in dem geeigneten Verdauungsorgan zu ermöglichen. In der Konsequenz muss diese Auflösungscharakteristik über die Zeit stabil bleiben, wenn fertiggestellte Produkte vor der Verwendung gelagert werden.
Das traditionelle Material zum Bilden der Kapselhülle ist Gelatine, weil sie die richtigen und ziemlich ideale Eigenschaften aufweist. Nichtsdestoweniger hat Gelatine einige Nachteile, die es erforderlich machen, andere Kapselhüllmaterialien zur Verfügung zu haben. Ein bedeutender ungünstiger Aspekt ist der tierische Ursprung von Gelatine. Andere Nachteile sind die Schwierigkeiten eines relativ hohen Wassergehaltes (10–17%) und der Verlust der Elastizität mit abnehmendem Wassergehalt. Darüberhinaus sind Gelatinekapseln gegenüber Hitze und Feuchtigkeit empfindlich, was sich auf die Verwendbarkeit des Produktes auswirkt. Insbesondere ist bekannt, dass Weichgelatinekapseln unter heißen und feuchten Bedingungen aggregieren. Unter trockenen Bedingungen können Gelatinefilme einen Aufbau bzw. einen Anstieg statischer Ladungen induzieren, welches sich auf die spätere Verarbeitung auswirkt.
Als ein Gelatineersatz wird die Verwendung wasserlöslicher filmbildender Cellulosederivate in der Literatur weit verbreitet beschrieben. Berichte über Kapseln, die aus Cellulosederivaten hergestellt wurden, nehmen Bezug auf den schlechten Zerfall in vivo, insbesondere im Vergleich mit Gelatine. Um diesen Nachteil zu überwinden wird in EP 0 714 656 vorgeschlagen, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) mit einer Viskosität von 2,4 bis 5,4 Centistoke in 2%iger wässriger Lösung bei 20°C mit Carrageen als Geliermittel und Kalzium- oder Kaliumionen als Cogeliermittel zu verwenden. Jedoch induziert die sehr geringe Viskosität von HPMC, die aus den Ketten mit niedrigerem Molekulargewicht resultiert, eine höhere Filmbrüchigkeit. Darüberhinaus resultiert die Verwendung dieser Zusammensetzung in einem unerwünschten Verlust der Transparenz des Films. Versuche, die Transparenz zu verbessern, indem HPMC einer UV-Strahlung vor der Verarbeitung in eine Kapsel ausgesetzt wird, sind in EP 0 592 130 offenbart.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde festgestellt, dass eine Polymerfilmzusammensetzung zur Filmbildung, umfassend

a) 90 bis 99,98 Gewichts-% eines Celluloseethers oder eines Gemisches aus Celluloseethern mit einem Wassergehalt von 2 bis 10% und mit einer Viskosität von 3 bis 15 cps, gemessen in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20°C,
b) 0,01 bis 5 Gewichts-% eines Hydrokolloids oder von Gemischen aus Hydrokolloiden, ausgewählt aus Alginaten, Agar, Guargummi, Johannisbrotgummi (Carob), Carrageen, Taragummi, Gummi arabicum, Ghattigummi, Gummi von Khaya grandifolia, Traganthgummi, Karayagummi, Pektin, Arabinan (Araban), Xanthan, Stärke, Konjac-Mannan, Galactomannan, Funoran und extrazellulären Polysacchariden, wie Acetan, Welan, Rhamsan, Furcelleran, Succinoglycan, Scleroglycan, Schizophyllan, Tamarindengummi, Curdlan, Pullulan und Dextran, und
c) 0,01 bis 8 Gewichts-% eines Sequestriermittels oder von Gemischen davon, vorzugsweise 0,1 bis 5%, die genannten Nachteile nicht aufweist.

Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Geeignete Celluloseether für die vorliegende Erfindung sind alkyl- und/oder hydroxyalkylsubstituierte Celluloseether mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten, vorzugsweise Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxyethylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder dergleichen. Besonders bevorzugt ist HPMC. Die Menge an Celluloseether oder des Gemisches aus Celluloseether ist vorzugsweise 95 bis 99,98 Gewichts-%. Die Viskosität des Celluloseethers oder des Gemisches ist 3 bis 15 cps in 2%iger wässriger Lösung bei 20°C, bevorzugt 5 bis 10, besonders bevorzugt 6 cps.
Die Menge des/der vorhandenen Hydrokolloide/s ist vorzugsweise 0,01 bis 2 Gewichts-% und besonders bevorzugt 0,1 bis 1,0 Gewichts-%.
Die bevorzugten Sequestriermittel sind Ethylendiamintetraessigsäure, Essigsäure, Borsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Weinsäure oder Salzen davon, Metaphosphate, Dihydroxyethylglycin, Lecithin oder Beta-Cyclodextrin und Kombinationen davon. Besonders bevorzugt ist Ethylendiamintetraessigsäure oder Salze davon oder Citronensäure oder Salze davon. Die Menge ist vorzugsweise 0,01 bis 3%, insbesondere 0,1 bis 2 Gewichts-%.
Der Sequestriermechanismus kann durch Zugabe von entweder monovalenten oder divalenten Kationen, wie Ca++, Mg++, K+, Na+, Li+, NH₄+ oder dergleichen, angepasst werden.
Kapseln oder Filme mit der erfindungsgemäßen Polymerzusammensetzung können mit konventionellen Maschinen mittels konventioneller Verfahren, wie Strangpressen, Spritzgießen, Gießen oder Tauchformverfahren, hergestellt werden.
Die Kapseln und Filme haben eine nichttierische Polymerzusammensetzung, ein verbessertes Auflösungsverhalten, eine verbesserte Elastizität und sie zeigen eine höhere Transparenz. Die verbesserte Elastizität macht die Kapseln nützlicher für Inhalationsprodukte. Darüberhinaus sind die Kapseln gegenüber Formaldehyd, zum Beispiel aus eine kontaminierten Füllung, nicht empfindlich und sie haben eine bessere Temperaturstabilität, verglichen mit Gelatinekapseln, weil eine Quervernetzung bei Lagerung bei erhöhten Temperaturen nicht auftritt.
Die erfindungsgemäße Polymerzusammensetzung kann zusätzlich annehmbare Weichmacher in einem Bereich von etwa 0 bis 40%, basierend auf dem Gewicht des Celluloseethers, enthalten. Geeignete Weichmacher sind Polyethylenglycol, Glycerin, Sorbit, Sacherose, Stärkezuckersirup aus Mais, Fructose, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, 1,2-Propylenglycol, Mono-, Di- oder Triacetate von Glycerin, natürlichen Gummen oder dergleichen, sowie Gemische davon.
Die erfindungsgemäße Polymerzusammensetzung kann in einem weiteren Aspekt zusätzlich pharmazeutisch annehmbare oder für Lebensmittel annehmbare färbende Mittel in dem Bereich von etwa 0 bis etwa 10%, basierend auf dem Gewicht des Celluloseethers, enthalten. Die färbenden Mittel können ausgewählt sein aus Azo-, Chinophthalon-, Triphenylmethan-, Xanthen- oder indigoiden Farbstoffen, Eisenoxiden oder -hydroxiden, Titandioxid oder natürlichen Farbstoffen oder Gemischen davon. Beispiele sind Patentblau V, Brillantsäuregrün BS, Rot 2G, Azorubin, Ponceau 4R, Amaranth, D+C Rot 33, D+C Rot 22, D+C Rot 26, D+C Rot 28, D+C Gelb 10, Gelb 2G, FD+C Gelb 5, FD+C Gelb 6, FD+C Rot 3, FD+C Rot 40, FD+C Blau 1, FD+C Blau 2, FD+C Grün 3, Brillantschwarz BN, Rußschwarz, Eisenoxid schwarz, Eisenoxidrot, Eisenoxidgelb, Titandioxid, Riboflavin, Karotine, Anthocyan(in)e, Curcuma, Cochenille-Extrakt, Chlorophyllin, Canthaxanthin, Karamell oder Betanin.
Die erfindungsgemäße geformte Polymerzusammensetzung oder das endgültige Produkt davon kann mit einem geeigneten Überzugsmittel, bzw. einem Beschichtungsmittel, wie Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäurepolymere, Hypromellosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxyalkylmethylcellulosephthalaten oder Gemischen davon, beschichtet sein, um zum Beispiel magensaftresistente bzw. darmlösliche Eigenschaften bereitzustellen.
Die Polymerzusammensetzung der Erfindung kann zur Herstellung von Behältern zum Bereitstellen von Einheitsdosierungsformen („unit dosage forms") für z.B. Agrochemikalien, Samen, Kräuter, Lebensmittel, Farbstoffe, Pharmazeutika, aromagebende Mittel und dergleichen, verwendet werden.
Die verbesserte Elastizität der erfindungsgemäßen Polymerzusammensetzung macht sie für das Verkapseln von Caplets („caplets") in einer Kapsel, insbesondere in einer manipulationssicheren Form, zweckmäßig. Die Verkapselung eines Caplets in einer Kapsel wird bevorzugt durch gemeinsames Kaltschrumpfen der Kapselteile durchgeführt, die mit einem Caplet gefüllt sind, wobei sie die folgenden Schritte umfasst: Bereitstellen leerer Kapselteile, Füllen von zumindest einem der Kapselteile mit einem oder mehreren Caplets, Zusammenfügen der Kapselteile und Behandeln der kombinierten Kapselteile durch Kaltschrumpfen.
Die erfindungsgemäße Polymerzusammensetzung ist auch zweckmäßig zum Verkapseln und Verschließen der zwei Kapselhälften in einem Verfahren, in dem eine oder mehrere Schichten der Zusammensetzung über der Naht des Deckels und des Körpers aufgebracht werden, oder mittels eines Flüssigfusionsverfahrens („liquid fusion process"), wobei die gefüllten Kapseln mit eine hydroalkoholischen („hydroalcoholic") Lösung benetzt werden, die in den Raum eindringt, wo der Deckel den Körper überlappt, und anschließend getrocknet werden.
Die verbesserten Eigenschaften der Polymerzusammensetzung werden durch die folgenden Zusammensetzungs- und Vergleichbeispiele gezeigt. Zusammensetzungsbeispiele:

Komponenten Zusammensetz. 1*

HPMC (1) 98,1%

Gellan 0

Na-Citrat 0

Citronensäure 0

Carrageen 1,3%

KCl 0,6%

* Gemäß EP 0 714 656
(1) HPMC, äquilibriert bei 50% rF ("RH") (Äquivalent zu einem Wassergehalt zwischen 5 und 7%)

Zusammensetzung 2: konventionelle transparente Hartgelatinekapsel

Zusammensetzung 3: konventionelle opake Hartgelatinekapsel
Mechanischer Stoß- bzw. Schlagtest („mechanical impact test")
Die Kapselkörperteile werden einer mechanischen Stoßbelastung von 80 mJ unterworfen und der Prozentsatz der gebrochenen Kapseln wird geprüft.

Gleichgewicht Zusammensetz. 2 Zusammensetz. 3

rF

50% 0 0

10% 0 5

2,5% 10 45
Inhalator-Durchstoßtest („inhalator piercing test"):
Die Kapseln werden durch eine Inhalatorvorrichtung durchstoßen und der Prozentsatz an Rissen und/oder Bruch wird aufgezeichnet.

Gleichgewicht Zusammensetz. 2 Zusammensetz. 3

rF

50% 0 0

10% 95 80

2,5% 95 75
Kapseltransparenztest:
Bei den Kapselkörpern wir die Durchlässigkeit bei 650 nm gemessen.

Kapsel Transparenz

Zusammensetzung 1 60%

Zusammensetzung 2 81%
Auflösungstest:
Acetaminophen löste sich aus Kapseln, die in deionisiertem Wasser bei 37°C (USP XXIII) eingetaucht waren; aufgelistet ist der Prozentsatz von Acetaminophen nach 45 Minuten.

Kapsel gelöst

Zusammensetzung 2 91%
Auflösungstest nach Exposition gegenüber Quervernetzungsmit tel:
Die Kapseln wurden mit Lactose, enthaltend 40 ppm HCHO, gefüllt und unter Umgebungsbedingungen („room conditions") ei nen Monat lang gelagert; gemessen wird der Prozentsatz von Acetaminophen, der nach 45 Minuten gelöst war.

Kapsel gelöst

Zusammensetzung 2 22%
Feuchtigkeitsaustauschtest („moisture exchange test"):
Die Kapseln wurden mit trockenem Carboxymethylcellulose-Natriumsalz (CMC) gefüllt und in einer verschlossenen Flasche unter Umgebungsbedingungen gelagert.

Kapsel Anfangswassergehalt Endwassergehalt

Kapsel Füllung Kapsel Füllung

Zusammensetzung 2 14% 0% 4,7% 2,0%

Claims

Polymerzusammensetzungen zur Filmbildung, umfassend a) 90 bis 99,98 Gewichts-% eines Celluloseethers oder eines Gemisches aus Celluloseethern mit einem Wassergehalt von 2 bis 10% und mit einer Viskosität von 3 bis 15 cps, gemessen in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20°C, b) 0,01 bis 5 Gewichts-% eines Hydrokolloids oder von Gemischen aus Hydrokolloiden, ausgewählt aus Alginaten, Agar, Guargummi, Johannisbrotgummi (Carob), Carrageen, Taragummi, Gummi arabicum, Ghattigummi, Gummi von Khaya grandifolia, Traganthgummi, Karayagummi, Pektin, Arabinan (Araban), Xanthan, Stärke, Konjac-Mannan, Galactomannan, Funoran und extrazellulären Polysacchariden, wie Acetan, Welan, Rhamsan, Furcelleran, Succinoglycan, Scleroglycan, Schizophyllan, Tamarindengummi, Curdlan, Pullulan und Dextran, und c) 0,01 bis 8 Gewichts-% eines Sequestriermittels oder von Gemischen davon.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Celluloseether oder das Gemisch aus Celluloseethern ausgewählt ist aus Alkyl- und/oder Hydroxyalkyl-substituierten Celluloseethern mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei der Celluloseether oder das Gemisch aus Celluloseethern ausgewählt ist aus Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxyethylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei der Celluloseether Hydroxypropylmethylcellulose ist.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Sequestriermittel oder das Gemisch aus Sequestriermitteln ausgewählt ist aus Ethylendiamintetraessigsäure, Essigsäure, Borsäure, Citronensäure, Edetinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Weinsäure und Salzen davon, Metaphosphaten, Dihydroxyethylglycin, Lecithin und Beta-Cyclodextrin.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei das Sequestriermittel oder Gemisch aus Sequestriermitteln ausgewählt ist aus Ethylendiamintetraessigsäure und Salzen davon und Citronensäure und Salzen davon.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei a) der Celluloseether oder das Gemisch aus Celluloseethern in einer Menge von 95 bis 99,98 Gewichts-% enthalten ist, b) das Polysaccharid oder Polysaccharidgemisch in einer Menge von 0,01 bis 2 Gewichts-% enthalten ist und c) das Sequestriermittel in einer Menge von 0,01 bis 3 Gewichts-% enthalten ist.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Celluloseether oder das Gemisch aus Celluloseethern eine Viskosität von 5 bis 10, bevorzugt 6 cps, gemessen in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20°C, hat.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 1, enthaltend zusätzlich Weichmacher in einem Bereich von etwa 0 bis 40% basierend auf dem Gewicht des Celluloseethers.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei der Weichmacher oder das Gemisch aus Weichmachern ausgewählt ist aus Polyethylenglycol, Glycerin, Sorbit, Saccharose, Stärkezuckersirup aus Mais, Fructose, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, 1,2-Propylenglycol, Mono-, Di- oder Triacetaten von Glycerin und natürlichen Gummen.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 1, enthaltend zusätzlich färbende Mittel in einem Bereich von etwa 0 bis 10% basierend auf dem Gewicht des Celluloseethers.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 11, wobei das färbende Mittel oder das Gemisch aus färbenden Mitteln ausgewählt ist aus Azo-, Chinophthalon-, Triphenylmethan-, Xanthen- oder indigoiden Farbstoffen, Eisenoxiden oder -hydroxiden, Titandioxid und natürlichen Farbstoffen.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 12, wobei das färbende Mittel oder das Gemisch aus färbenden Mitteln ausgewählt ist aus Patentblau V, Brillantsäuregrün BS, Rot 2G, Azorubin, Ponceau 4R, Amaranth, D+C Rot 33, D+C Rot 22, D+C Rot 26, D+C Rot 28, D+C Gelb 10, Gelb 2G, FD+C Gelb 5, FD+C Gelb 6, FD+C Rot 3, FD+C Rot 40, FD+C Blau 1, FD+C Blau 2, FD+C Grün 3 und Brillantschwarz BN.
Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 12, wobei das färbende Mittel oder das Gemisch aus färbenden Mitteln ausgewählt ist aus Rußschwarz, Eisenoxidschwarz, Eisenoxidrot, Eisenoxidgelb, Titandioxid, Riboflavin, Carotinen, Anthocyan(in)e, Curcuma, Cochenille-Extrakt, Chlorophyllin, Canthaxanthin, Karamell und Betanin.
Behälter für Einheitsdosierungsformen für Agrochemikalien, Samen, Kräuter, Lebensmittel, Farbstoffe, Pharma zeutika oder aromagebende Mittel, hergestellt aus den Polymerzusammensetzungen gemäß Anspruch 1.
Behälter gemäß Anspruch 15, der in Form einer pharmazeutischen Kapsel vorliegt.
Behälter gemäß Anspruch 15, wobei der Behälter eine Beschichtung umfasst.
Behälter mit einer Beschichtung gemäß Anspruch 17, wobei die Beschichtung ausgewählt ist aus Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäurepolymeren, Hypromellosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxyalkylmethylcellulosephthalaten und Gemischen davon.
Verwendung einer Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 1 für das Verkapseln von Caplets.
Verwendung einer Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 1 für das Versiegeln von Kapseln gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapselhälften mit einer oder mehreren Schichten der polymeren Zusammensetzung versiegelt werden.
Verfahren zum Versiegeln von Kapseln gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapselhälften mittels eines Flüssigfusionsverfahrens versiegelt werden.