DE2740286A1 - Pharmazeutische zusammensetzung mit verzoegerter wirkstoffabgabe - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzung mit verzoegerter wirkstoffabgabeInfo
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Description
m PATENTANWÄLTE
DR,."lNG. H. FINCK^ OtPL.-ING. H. BOHR DIPL.-INQ. 8. STAEGER OR. rmr. n«. R. KNEISSL
DR,."lNG. H. FINCK^ OtPL.-ING. H. BOHR DIPL.-INQ. 8. STAEGER OR. rmr. n«. R. KNEISSL
- H
β «.cujchen β, 7· September 1977
mopp.No. 24332 - Dr.K/hö
litt« in d«r Antworfn»b»
ICI CASE PH.29592
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London - Großbritannien
"Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe"
PRIORITÄT: 1. Juni 1977 - Großbritannien - 23114/77
Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung
mit verzögerter Wirkstoffabgabe, welche Propranolol
oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionesalz davon enthält.
-2-
Var
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ΖΊ-40
Propranololhydrochlorid ist ein wichtiges Medikament, welches in der ganzen Welt vielfach Anwendung findet. Es handelt sich
um ein ß-adrenergetisches Blockierungsmittel, welches hauptsächlich für die Behandlung von Angina pectoris, cardial-Arrhythmie
und Hypertension verwendet wird. Der chemische Name für Propranolol ist dl-1-Isopropylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol. Diese Verbindung
und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung derselben sind in der GB-PS 994 918 beschrieben. Weiterhin
sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens einen dieser Stoffe in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen
Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten, in der GB-PS 995 800 beschrieben. Die vorliegende Erfindung bezieht
sich nunmehr auf eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die in der GB-PS 995 800 nicht beschrieben
und von dieser auch nicht nahegelegt wird.
Gegenstand der Erfindung ist also eine pharmazeutische Zusammensetzung
mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die aus einer harten Gelatinekapsel besteht, welche mit Film beschichtete Sphäroide
enthält, wobei diese Sphäroide vor der Beschichtung 40 bis Gew.-% Propranolol oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz
davon in Mischung mit nicht in Wasser quellender mikrokristalliner Cellulose enthalten und wobei diese Sphäroide
eine Filmbeschiehtung aufweisen, die aus Äthylcellulose ggf. zusammen mit Hydroxypropyl-methylcellulose besteht.
Der Ausdruck "Sphäroid" ist in der pharmazeutischen Technik allgemein bekannt und bezieht sich auf sphärische Granalien
mit einem Durchmesser von annähernd 0,5 bis 2 mm. Ein besonders geeignetes Propranololsalz ist beispielsweise das Hydrochlorid.
Eine geeignete mikrokristalline Cellulose ist beispielsweise das von der FMC-Corporation, American Viscose Division, Avicel
Sales, Marcus Hook, Pa. - USA, als "Avicel-PH-101H verkaufte
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Material. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die unbeschichteten Sphäroide beispielsweise
50 bis 60 Gew.-% Propranololhydrochlorid und 50 bis 40 Gew.-% mikrokristalline Cellulose enthalten.
Eine geeignete Form von Äthylcellulose ist eine solche mit
einer Viskosität im Bereich von 5 bis 100 cp bei 20°C (U.S.
National Formulary XIII) (Gehalt an Äthoxygruppen 44 bis 51 Gew.-%) und insbesondere mit einer Viskosität von 50 cp bei
20°C (Gehalt an Äthoxygruppen 48 bis 49 Gew.-%). Eine geeignete Form von Hydroxypropyl-methylcellulose ist eine solche
mit einer Viskosität im Bereich von 3 bis 1OO cp bei 20 C (U.S. National Formulary XIII) und insbesondere mit einer Viskosität
von 6 cp bei 20°C. Die Filmbeschichtung kann beispielsweise 80 bis 100 Gew.-% Xthylcellulose und 20 bis 0 Gew.-%
Hydroxypropyl-methylcellulose und ganz besonders 90 Gew.-% Äthylcellulose und 10 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose
enthalten. Zusätzlich kann die Filmbeschichtung ggf. bis zu 20 Gew.-% eines Weichmachers, beispielsweise ein pflanzliches
öl, wie z.B. Rizinusöl, oder Glycerin oder eines Glycerylesters von Fettsäure, wie z.B. Glyceryltriacetat oder Glycerylmonorizinoleat,
enthalten. Die Filmbeschichtung kann 5 bis 15 Gew.-%, und vorzugsweise 9 bis 10 Gew.-%, der beschichteten
Sphäroide ausmachen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
kann beispielsweise 1OO bis 200 mg und insbesondere 160 mg des Medikaments, wie z.B. Propranololhydrochlorid, enthalten.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit verzögerter
Wirkstoffabgabe kann leicht durch pharmazeutische Herstellungsverfahren
erzeugt werden. Beispielsweise können die Sphäroide auf einem herkömmlichen"Sphäroniser" hergestellt werden, in
welchem eine horizontale rauhe Platte innerhalb eines stehenden vertikalen Zylinders rotiert, worauf sie dann in üblicher
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Weise in einer perforierten Beschiehtungstroitunel mit dem
Film beschichtet werden können. Abschließend können die mit Filni beschichteten Sphäroide unter Verwendung einer herkömmlichen
Hinkapselungsmaschine in Härte Gela^ineltapse'lrt eingefüllt
werden. """
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel-näher erläutert.
*■■■-. · ■
60 kg Propranololhydrochlorid und 40 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel-PH-101) wurden in einem 450.1 fassenden
Planetenmischer gemischt. 50 kg Wasser wurden, zugegeben, und der Mischer wurde 10 min laufen gelassen, wobei eine homogene
plastische Masse erhalten wurde. Die Masse wurde unter Druck durch einen perforierten Zylinder extrudiert, wobei zylindrische
Extrudate mit 1 mm Durchmesser erhalten wurden.
Die feuchten Extrudate wurden (in Chargen von 15 bis 20 kg)
in einen Sphäroniser eingebracht, in welchem die rotierende Scheibe (Durchmesser 68 cm) mit 300 bis 4OO ü/min rotierte.
Die Rotation wurde 10 min fortgesetzt, und die resultierenden Sphäroide wurden dann bei 600C in einem Wirbelbetttrockner
getrocknet. Die getrockneten Sphäroide wurden über ein Sieb der Maschenweite 1,4 mm geführt. Diejenigen, die durch das
Sieb hindurchfielen, wurden dann über ein Sieb der Maschenweite
0,7 mm geführt. Die Sphäroide mit Übergröße und Untergröße wurden verworfen.
100 kg brauchbare Sphäroide wurden in eine perforierte Beschichtungstrommel
eingeführt, die mit einem 0,5 mm-Sieb ausgerüstet war und mit 17 U/min rotierte. Ein Filmansatz, der
aus 9 kg Äthylcellulose und 1 kg Hydroxypropyl-methylcellulose als Lösung in einem Gemisch aus 100 1 Dichlor onethan und
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ORIGINAL INSPECTED
-J*
1OO 1 Methanol bestand, wurde mit einer Rate von 750 ml/min
auf die rotierenden Sphäroide gespritzt, wobei ein übliches ohne Luft arbeitendes Spritzsystem verwendet wurde. Die resultierenden
mit Film beschichteten Sphäroide wurden über ein Sieb der Maschenweite 1,4 mm geführt, um jegliche Aggregate
zu entfernen, und dann unter Verwendung einer herkömmlichen Einkapselungsmaschine in harte Gelatinekapseln eingekapselt,
so daß jede Kapsel 160 mg Propranololhydrochlorid enthielt. Auf diese Weise wurde eine Zusammensetzung mit verzögerter
Wirkstoffabgabe erhalten, die Propranololhydrochlorid enthielt.
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Claims (16)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe,
dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer, harten Gelatinekapsel besteht, die mit Film beschichtete
Sphäroide enthält, wobei die Sphäroide vor der Beschichtung 40 bis 65 Gew.-% Propranolol oder ein pharmazeutisch
zulässiges Säureadditionssalz davon in Mischung mit nicht in Wasser quellender mikrokristalliner Cellulose enthalten
und wobei die Sphäroide eine Filmbeschichtung aufweisen, die aus Äthylcellulose ggf. zusammen" mit Hydroxypropylmethylcellulose
besteht.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Säureadditionssalz des Propranolols aus dem Hydrochlorid besteht.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die unbeschichteten Sphäroide 50 bis 60 Gew.-% Propranololhydrochlorid und 50 bis 40 Gew.-% nicht
in Wasser quellende mikrokristalline Cellulose enthalten.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Filmbeschichtung 5 bis 15 Gew.-%
der beschichteten Sphäroide ausmacht.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Filmbeschichtung 9 bis 10 Gew.-% der beschichteten
Sphäroide ausmacht.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Äthylcellulose eine Viskosität im Bereich von 5 bis 100 cp bei 20°C aufweist.
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17 W
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß die Ä
aufweist.
daß die Ä
aufweist.
daß die Äthylcellulose eine Viskosität von 50 cp bei 200C
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropyl-methylcellulose eine
Viskosität im Bereich von 3 bis 100 cp bei 20°C aufweist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß die Hydroxypropyl-methylcellulose eine Viskosität von 6 cp bei 20°C aufweist.
daß die Hydroxypropyl-methylcellulose eine Viskosität von 6 cp bei 20°C aufweist.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Filmbeschichtung 80 bis 100 Gew.-%
Äthylcellulose und 20 bis 0 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose enthält.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Filmbeschichtung 90 Gew.-% Äthylcellulose und
10 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose enthält.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß die Filmbeschichtung bis zu 20 Gew.-% eines Weichmachers enthält.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
daß der Weichmacher aus einem Pflanzenöl oder Glycerin
oder einem Glycerylester einer Fettsäure besteht.
oder einem Glycerylester einer Fettsäure besteht.
14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß sie 100 bis 2OO mg Propranolol oder
eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon enthält.
eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon enthält.
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15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß sie 160 mg Propranololhydrochlorid enthält.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie aus einer harten Gelatinekapsel besteht, die mit Film beschichtete Sphäroide enthält, wobei die Sphäroide
vor der Beschichtung 60 Gew.-% Propranololhydrochlorid in Mischung mit 40 Gew.-% nicht in Wasser quellender mikrokristalliner
Cellulose enthalten und daß die Sphäroide eine Filmbeschichtung aufweisen, die aus 90 Gew.-% Äthylcellulose
einer Viskosität von 50 cp bei 20°C und 10 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose mit einer Viskosität von
6 cp bei 200C besteht, wobei die Filmbeschichtung 9 bis
10 Gew.-% der beschichteten Sphäroide ausmacht und jede Kapsel 160 mg Propranololhydrochlorid enthält.
'ί It
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