DK153773B - Fremgangsmaade til fremstillling af et farmaceutisk praeparat til forlaenget frigoerelse af et laegemiddel - Google Patents

Description

i

DK 153773 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk prsparat til forlænget frigørelse af et lægemiddel og omfattende en hård gelatinekapsel indeholdende fiImovertrukne sfæroider af lægemidlet og cellulose.

5

Propranololhydrochlorid er et vigtigt lægemiddel, som anvendes i stor udstrækning overalt i verden. Det er et Ø-adrener-gisk blokerende middel, som hovedsagelig anvendes til behandling af angina pectoris, hjertearrhytmi og forhøjet blodtryk.

10 Den kemiske betegnelse for propranolol er dl-1-isopropylamino- 3-(l-naphtoxy)-2-propanol. Denne forbindelse og dens syreadditionssalte samt fremgangsmåder til fremstilling deraf er omhandlet i britisk patentskrift nr. 994.918. Endvidere er farmaceutiske præparater omfattende i det mindste en af disse 15 forbindelser i blanding med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller en bærer omhandlet i britisk patentskrift nr. 995.800.

Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse frem-20 stilles en hård gelatinekapsel indeholdende sfæroider, som: (a) indeholder 40-65% propranolol, og (b) ikke-vandkvældbar mikrokrystal1insk cellulose, hvilke sfæ- 25 roider er (c) fiImovertrukket med ethylcellulose, som eventuelt indeholder hydroxypropyl methyl cellulose.

30 Fra GB patentskrift nr. 1.017.738 kendes en fremgangsmåde til stabilisering af et ustabilt kemisk stof ved blanding af det med cellulosekrystallitaggregater, hvorefter de således opnåede partikler overtrækkes med et filmdannende materiale. Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig 35 fra den således kendte fremgangsmåde på følgende punkter: (i) propranolol er ikke "et ustabilt kemisk stof", som nødvendiggør stabilisering. Fagmanden kan derfor ikke for 2

DK 153773 B

ventes at anse nævnte GB patentskrift for relevant i forbindelse med fremstilling af propranololholdige præparater ; 5 (i i) fremgangsmåden ifølge opfindelsen er begrænset til fremstilling af sfæroider med diameteren 0,5-2 mm, medens GB patentskrift nr. 1.017.738 omtaler korn inden for et meget større størrelsesinterval - "fra en brøkdel af 1 mm til flere mm" (side 1, linie 57-58); 10

(i i i) selv under antagelse af, at de i GB patentskriftet omtalte "cel 1ulosekrystallitaggregater" (side 1, linie 59) tilnærmer den mikrokrystal1inske cellulose, der indgår i det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 15 fremstillede farmaceutiske præparat, er der ikke i GB

patentskriftet nogen omtale af fordele ved anvendelse af en i vand ikké-kvældbar cellulose.

Fra US patentskrift nr. 2.887.440 kendes kun anvendelsen af 20 blandingen af ethylcellulose og hydroxypropylmethyl cellulose som enteriske overtræksmidler eller filmdannende forbindelser. Selv om der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen gøres brug af sådanne filmdannende forbindelser, omfatter fremgangsmåden ifølge opfindelsen en kombination af træk som ovenfor anført, 25 der ikke er omhandlet i eller nærliggende at nå frem til ud fra nævnte US patentskrift. US patentskriftet omtaler således hverken propranonol, sfæroider eller i vand ikke-kvældbar mi-krokrystallinsk cellulose.

30 Fra US patentskrift nr. 3.400.185 kendes en særlig form for apparatur til fremstilling af sfæroider, men patentskriftet indeholder ingen omtale af de særlige fremgangsmådetræk, der karakteriserer den foreliggende opfindelse.

35 Fra US patentskrift nr. 3.917.813 kendes lægemidler med for længet frigørelse, hvis forlængede frigørelseseffekt beror på tilstedeværelsen af puffere og et filmdannende materiale, som mavesafter kan diffundere gennem, f.eks. ethylcellulose. Nævn- 3

DK 153773 B

te US patentskrift omtaler ikke anvendelse af i vand ikke-kvældbar mikrokrystalli nsk cellulose, men foreskriver derimod tilstedeværelse i lægemidlet af en puffer, som imidlertid ikke indgår i det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstille-5 de farmaceutiske præparat.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i en sfærorisator fremstiller sfæroider indeholdende 40-65 vægt% af lægemidlet propranolol eller et farmaceutisk accepta-10 belt syreadditionssalt deraf og i vand ikke-kvældbar mikro-krystallinsk cellulose, filmovertrækker de således fremstillede sfæroider med ethylcellulose og eventuelt hydroxypropylme-thylcel1ulose og fylder de fiImovertrukne sfæroider på den hårde gelatinekapsel.

15

Udtrykket "sfæroid" er velkendt indenfor den farmaceutiske teknik og betyder et sfærisk korn med en diameter på ca. 0,5 til 2 mm. Som et særligt egnet salt af propranolol kan eksempelvis nævnes hydrochloridet. En passende mikrokrystal1insk 20 cellulose er f.eks. det materiale, der sælges som "Avicel®-PH-101" (fås fra FMC Corporation, American Viscose Division, Avi-cel Sales, Marcus Hook, Pa, U.S.A.). Ifølge en udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan de uovertrukne sfæroider eksempelvis indeholde henholdsvis 50 til 60 vægt% pro-25 pranololhydrochlorid og 50 til 40 vægt% mikrokrystal1insk cellulose.

En passende form for ethylcellulose er en, som har en viskositet i intervallet fra 5 til 100 cps ved 20° (U.S. National 30 Formulary XIII) (indhold af ethoxygrupper 44 til 51 vægt%), og især en viskositet på 50 cps ved 20°C (indhold af ethoxygrupper 48 til 49 vægt%). En passende form for hydroxypropylme-thylcellulose er den, som har en viskositet i intervallet fra 3 til 100 cps ved 20° (U.S. National Formulary XIII) og især 35 en viskositet på 6 cps ved 20°C. Filmovertrækket kan f.eks. omfatte 80 til 100 vægt% ethylcellulose og 20 til 0 vægt% hy-droxypropylmethylcellulose og især 90 vægt% ethylcellulose og 10 vægt% hydroxypropylmethylcellulose. Desuden kan filmover- 4

DK 153773 B

trækket eventuelt indeholde indtil 20 vægt% af et blødgørings-middel, f.eks. en vegetabilsk olie, eksempelvis ricinusolie, eller glycerol eller en glycerylester af en fedtsyre, f.eks. glyceryltriacetat eller glycerylmonoricinoleat. Fi1movertræk-5 ket kan udgøre 5 til 15 vægt% af de overtrukne sfæoider og fortrinsvis 9 til 10 vægt% deraf.

Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede farmaceutiske præparat til forlænget frigørelse af et lægemiddel 10 kan f.eks. indeholde 100 til 200 mg og især 160 mg af lægemidlet, f.eks. propranololhydrochlorid.

Det omhandlede farmaceutiske præparat fremstilles ved hjælp af velkendt farmaceutisk fremstillingsapparatur. F.eks. kan sfæ-15 roiderne fremstilles på en konventionel sfæroiddanner, hvori en vandret skive eller plade med ru overflade drejer indeni en stationær, lodret cylinder, hvorpå sfæroiderne fiImovertrækkes på konventionel måde i en perforeret overtrækningstromle, hvorefter de fi 1movertrukne sfæroider til slut indføres i hårde 20 gelatinekapsler under anvendelse af en konventionel indkaps- 1 ingsmaskine.

Opfindelsen illustreres nærmere, i det følgende eksempel.

25 EKSEMPEL

Propranololhydrochlorid (60 kg) og mikrokrystallinsk cellulose ("Avi cel ®-PH-loi"; 40 kg) blev sammenblandet i en 450 liter planetblander. Vand (50 kg) blev tilsat, og blanderen blev 30 holdt igang i io minutter, indtil der var opnået en homogen, plastisk masse. Massen blev ekstruderet under tryk gennem en perforeret cylinder til opnåelse af cylindriske ekstrudater med en diameter på nominelt 1 mm.

35 De fugtige ekstrudater (i portioner på 15 til 20 kg) blev anbragt i en sfæroiddanner, hvori den roterende skive (diameter 68 cm) drejede med 300 til 400 o.p.m. Rotationen blev fortsat i 10 minutter, og de resulterende sfæroider blev derpå tørret

Claims (16)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat 25 til forlænget frigørelse af et lægemiddel og omfattende en hård gelatinekapsel indeholdende fiImovertrukne sfæroider af lægemidlet og cellulose, kendetegnet ved, at man i en sfærorisator fremstiller sfæroider indeholdende 40-65 vægt% af lægemidlet propranolol eller et farmaceutisk accep-30 tabelt syreadditionssalt deraf og i vand ikke-kvældbar mikro-krystallinsk cellulose, filmovertrækker de således fremstillede sfæroider med ethylcellulose og eventuelt hydroxypropylmethylcellulose og fylder de fiImovertrukne sfæroider på den hårde gelatinekapsel. 35

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som syreadditionssaltet af propranolol anvender hydro-chloridet. DK 153773 B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at de uovertrukne sfæroider indeholder henholdsvis 50 til 50 vægt% propanololhydrochlorid og 50 til 40 vægt% i vand ikke-kvældbar mikrokrystallinsk cellulose. 5

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at filmovertrækket udgør 5 til 15 vægt% af de overtrukne sfæroider.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at filmovertrækket udgør 9 til 10 vægt% af de overtrukne sfæroider.

6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 5, k e n -15 detegnet ved, at ethylcellulosen har en viskositet i intervallet fra 5 til 100 cps ved 20°C.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at ethylcellulosen har en viskositet på 50 cps ved 20°C. 20

8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 7, kendetegnet ved, at hydroxypropylmethylcellulosen har en viskositet i intervallet fra 3 til 100 cps ved 20°C.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at hydroxypropylmethylcellulosen har en viskositet på 6 cps ved 20°C.

10. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 9, k e n -30 detegnet ved, at filmovertrækket omfatter 80 til 100 vægt% ethylcellulose og 20 til 0 vægt% hydroxypropylmethyl-cel 1ulose.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet 35 ved, at filmovertrækket omfatter 90 vægt% ethylcellulose og 10 vægt% hydroxypropylmethylcellulose.

12. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 9, kendetegnet ved, at filmovertrækket indeholder indtil 20 DK 153773 B vægt% af et blødgøringsmiddel.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at blødgøringsmidlet er en vegetabilsk olie eller glyce- 5 ro! eller en glycerylester af en fedtsyre.

14. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 13, ken detegnet ved, at det indeholder 100 til 200 mg propranolol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 10 deraf.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendetegnet ved, at det indeholder 160 mg propranololhydrochlorid.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en hård gelatinekapsel indeholdende film-overtrukne sfæroider, som før overtrækning indeholder 60 vægt% propranololhydrochlorid i blanding med 40 vægt% i vand ikke-kvældbar mikrokrystal1insk cellulose, at sfæroidernes film-20 overtræk består af 90 vægt% ethylcel1ulose med en viskositet på 50 cps ved 20°C og 10 vægt% hydroxypropylmethylcel 1 ulose med en viskocitet på 6 cps ved 20eC, at filmovertrækket udgør 9 til 10 vægt% af de overtrukne sfæroider, og at hver kapsel indeholder 160 mg propranololhydrochlorid. 25 30 35