CN101511344A - 难溶于水的活性物质的口服药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供改进的口服药物组合物，其包含至少一种含量大于该组合物的10％w/w的难溶于水的活性物质，优选内皮素转化酶(ECE)抑制剂和/或中性内肽酶(NEP)抑制剂，更优选含有碱系统，该碱系统包含至少两种比例为1∶20至20∶1的碱性化合物的混合物，该活性物质是SLV－306或者其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体或衍生物；含量大于该组合物的10％w/w的碱系统，该碱系统优选包含至少两种碱性化合物的混合物，并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。也提供制备这类改进组合物的方法和使用这类组合物的方法。

Description

难溶于水的活性物质的口服药物组合物

技术领域

[0001]本发明涉及改进的口服药物组合物，其包含至少一种含量大于该组合物的10％w/w的难溶于水的活性物质(也成为活性剂)，优选内皮素转化酶(ECE)抑制剂和/或中性内肽酶(NEP)抑制剂、含量大于该组合物的10％w/w的碱系统(优选包含至少两种碱性化合物的混合物)和非必需的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

[0002]更优选地，该碱系统包含至少两种比例为1:20至20:1的碱性化合物的混合物，该活性物质是通式(I)化合物或者其药学上可接受的水合物和溶剂化物，

其中：

R₁选自(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基(它可以被(C₁-C₆)烷氧基取代)、苯基-(C₁-C₆)-烷基和苯氧基-(C₁-C₆)-烷基(其中该苯基可以被(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基或卤素取代)以及萘基-(C₁-C₆)-烷基，

R₂和R₃都独立地是氢或卤素，

R₄是形成生物不稳定性酯的基团，

M是氢或金属离子，优选二价金属离子，

n是1、2或3。

进而更优选地，该碱系统包含至少两种比例为1:20至20:1的碱性化合物的混合物，该活性物质是3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯基丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂

-1-乙酸(SLV306)。进而更优选的化合物是所述化合物的3S，2’R形式。最优选的化合物是SLV-306的Ca2+盐或者其药学上可接受的水合物和溶剂化物。

[0003]在本发明的框架内，适合于生成生物不稳定性酯的基团R₄包括低级烷基、苯基或苯基-低级烷基(它们任选地在苯基环中被低级烷基或键合于两个相邻碳原子的低级亚烷基链所取代)、二氧戊环基甲基(它们任选地在二氧戊环中被低级烷基取代)或者C₂-C₆-烷酰氧基甲基(它们任选地在氧甲基上被低级烷基取代)。若生成生物不稳定性酯的基团R₄是低级烷基，它可以优选地是未分支的烷基，具有1至4个、优选2个碳原子。若生成生物不稳定性酯的基团是可选被取代的苯基-低级烷基，它的亚烷基链可以含有1至3个、优选1个碳原子。若苯基环被低级亚烷基链取代，它可以含有3至4个、特别是3个碳原子。特别适合的含苯基取代基R₄是苯基、苄基或茚满基。若R₄是可选被取代的烷酰氧基甲基，它的烷酰氧基可以含有2至6个、优选3至5个碳原子，并且优选地是分支的，例如可以是新戊酰氧基甲基(叔丁基碳酰氧基甲基)。

[0004]本发明组合物可被容易配制，具备改进的溶解性和稳定性。本发明也描述制备这类改进组合物的方法和使用这类组合物的方法。

背景技术

[0005]内皮素(ET)是强大的血管收缩剂、有丝分裂原和炎性介质。已经显示它们与各种心血管、肾、肺和中枢神经系统疾病的发病有关。由于ET生物合成的最后一步受到内皮素转化酶(ECE)家族的催化，这些酶的抑制剂可以代表新颖的治疗剂。目前，已经鉴别了这些金属蛋白酶的七种同工型；它们都与另一种金属蛋白酶中性内肽酶(NEP)共享一个重要的氨基酸序列同一性。因此，大多数ECE抑制剂也具备强大的NEP抑制活性。迄今，已经合成了三类ECE抑制剂：双重ECE/NEP抑制剂、三重ECE/NEP/ACE抑制剂和选择性ECE抑制剂。抑制内皮素产生的药剂，例如ECE抑制剂，或者抑制内皮素与内皮素受体结合的药剂，例如内皮素受体拮抗剂，拮抗内皮素的多种生理效应，并且在多种治疗领域中产生有益效果。内皮素受体拮抗剂和ECE抑制剂因此可用于治疗多种受内皮素影响的疾病。这类疾病的非穷尽性列表包括慢性心力衰竭、心肌梗塞、心源性休克、系统性与肺性高血压、局部缺血-再灌注损伤、动脉粥样硬化、冠状与全身血管痉挛症、脑血管痉挛和蛛网膜下出血等。

[0006]SLV-306(达格鲁曲，daglutril)是一种口服有活性的中性内肽酶(NEP)和内皮素转化酶(ECE)抑制剂。它属于苯并氮杂、苯并氧氮杂和苯并硫氮杂-N-乙酸衍生物类，它在氮原子的α位含有氧代基团，并且在3位被1-(羧基烷基)环戊基-碳酰氨基原子团取代。这些化合物和它们的盐与生物不稳定性酯落在本发明的保护范围之内，对心脏具有NEP-抑制效应，如Waldeck等在US 5,677,297和EP 0733642中所述。用在本发明中的苯并氮杂-N-乙酸化合物从EP 0733642、EP0830863、WO 00/48601和WO 01/03699已知，并且可以借助所述US5,677,297和EP 0733642所述方法生产。这些专利涉及这些化合物和它们生理学上可接受的盐本身，以及该化合物在心脏机能不全中的用途。WO 03/059939涉及这些化合物的具体盐类，尤其是钙盐。EP 0830863、WO 00/48601和WO 01/03699分别涉及上述化合物在胃肠血流的改善、高血压的治疗和由阿霉素与相当的抗癌药诱发的心脏损伤的治疗与预防中的用途。

[0007]多种活性物质在胃液中具有非常低的溶解性。当这些活性物质对机体给药时，它们经常由于在消化液中的溶解性低而生物利用度也低。为了解决这个问题，开发了若干方法，例如微粉化、环糊精包合、使用惰性水溶性载体、使用固体分散体(WO 00/00179)或固溶体或者活性物质的纳米晶型或无定形形式。US 5,677,297和EP 0733642所述化合物，包括SLV-306也是生物利用度低的药物，因为其在胃液中的溶解性低。即使以盐的形式使用SLV-306，它在酸性胃液中生成凝胶样结构。所生成的凝胶样结构即使在碱性条件下也非常难以再次溶解，从而引起总生物利用度降低。

[0008]WO 03/068266描述了式(I)化合物的口服固溶体制剂，其与传统配制形式的所述活性物质相比提高了生物利用度。尽管这种制剂具有优异的生物利用度性质，但是它的缺点是它是经由熔融混合物生成的，这带来一些限制：它不得不经由熔融-挤出技术被配制成胶囊剂或片剂。进而，制剂的尺寸对于更高剂量而言也过大。

[0009]WO 06/067150(未在先公布)描述了式(I)化合物的口服立即释放制剂，其包含占制剂总重量60％的活性物质、至少10％w/w的碱性化合物或碱性化合物混合物、0.1与10％w/w之间的一种或多种表面活性剂和任选地在制剂总重量1％与45％之间的辅助材料。尤其当使用多库酯钠作为表面活性剂时，获得该活性物质良好的生物利用度。

发明内容

[0010]本发明的目的是提供用于口服生物利用度低的化合物的替代口服制剂，尤其用于内皮素转化酶(ECE)抑制剂和/或中性内肽酶(NEP)抑制剂，其生物利用度与传统配制形式的所述活性物质相比有显著增加，它就商用而言是足够稳定的，并且也能够用于制备活性物质含量高、具有合理尺寸的制剂，可以不使用表面活性剂。本发明的进一步目的是提供能够利用普通制剂工艺和设备制备的制剂，以便不必有大量投资。

[0011]本发明的另一目的是提供制备这类改进组合物的方法。

[0012]本发明还有一个目的是提供改进的口服药物组合物，其包含至少一种含量大于该组合物的10％w/w的低溶解性活性物质，优选内皮素转化酶(ECE)抑制剂和/或中性内肽酶(NEP)抑制剂，上述通式(I)化合物除外，含量大于20％w/w组合物的碱系统，以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。

[0013]本发明的进一步目的是提供改进的口服药物组合物，其包含至少一种含量大于该组合物的10％w/w的低溶解性活性物质，优选内皮素转化酶(ECE)抑制剂和/或中性内肽酶(NEP)抑制剂，上述通式(I)化合物除外，含量大于20％w/w组合物的碱系统，该碱系统包含至少两种碱性化合物的混合物，并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

[0014]本发明的更进一步目的是提供改进的口服药物组合物，其包含至少一种含量大于该组合物的10％w/w的低溶解性活性物质，优选内皮素转化酶(ECE)抑制剂和/或中性内肽酶(NEP)抑制剂，优选上述通式(I)化合物，含量大于20％w/w组合物的碱系统，该碱系统包含至少两种比例为1:20至20:1的碱性化合物的混合物，并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

[0015]本发明的进一步目的是提供改进的口服药物组合物，其包含含量大于该组合物的10％w/w的SLV-306或者其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体或衍生物作为活性物质，含量大于20％w/w组合物的碱系统，该碱系统包含至少两种比例为1:20至20:1的碱性化合物的混合物，并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

[0016]本发明的另一目的是提供制备这类改进组合物的方法，其包括下列步骤：

i)混合所述活性物质和碱系统，任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，以及

ii)将在(i)中产生的混合物制成适合的剂型。

[0017]本发明还有另一目的是提供使用这类组合物的方法，其包括将有效量的该组合物给予需要它的患者。

[0018]本发明的改进组合物更容易配制，并且具有改进的溶解性和稳定性。

发明详细说明

[0019]本发明提供改进的口服药物组合物，其包含至少一种含量大于该组合物的10％w/w的在酸中难溶的活性物质，优选内皮素转化酶(ECE)抑制剂和/或中性内肽酶(NEP)抑制剂，上述通式(I)化合物除外，含量大于该组合物的10％w/w的碱系统，以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。优选地，该碱系统包含至少两种碱性化合物的混合物。

[0020]在本发明的框架内，表面活性剂被定义为具有明确的极性与非极性区域的分子，其允许它们在溶液中聚集形成胶团。根据极性区域的属性，表面活性剂可以是非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子型的。非离子型亲水性表面活性剂的实例是聚氧乙烯脱水山梨醇酯、乳浮类(cremophores)和泊洛沙姆。阴离子型表面活性剂的实例是月桂基肌氨酸钠，多库酯和药学上可接受的多库酯盐，例如多库酯钙、多库酯钠和多库酯钾。

[0021]本发明范围内的中性内肽酶(NEP)和/或内皮素转化酶(ECE)的抑制剂包括但不限于CGS 26303、磷阿米酮、FR901533、TMC-66、SM-19712、SLV-306、KC-12615、KC-90095-1-AC、CGS-26303、CGS-30440、CGS-31447、CGS-26670、Sch-54470及其药学上可接受的盐、酯、异构体、衍生物和前体药物。

[0022]在本发明的进一步实施方式中，碱系统包含碱性化合物或者至少两种碱性化合物的混合物，该碱性化合物选自但不限于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、三乙醇胺；碱性氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化镁；碱性磷酸盐，例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙；以及葡甲胺或其混合物。

[0023]优选地，碱系统的含量大于该组合物的10％w/w，更优选大于20％w/w，或者含量大于该组合物的30％w/w、40％w/w、50％w/w、55％w/w或60％w/w。

[0024]在本发明的优选实施方式中，组合物的碱系统包含至少两种比例为1:20至20:1w/w的碱性化合物的混合物。

[0025]在另一种实施方式中，碱系统包含至少两种比例为1:20至20:1w/w的碱性化合物的混合物，内皮素转化酶(ECE)抑制剂或中性内肽酶(NEP)抑制剂具有以下通式(式-1)

式-1

其中：

R₁选自(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基(它可以被(C₁-C₆)烷氧基取代)、苯基-(C₁-C₆)-烷基和苯氧基-(C₁-C₆)-烷基(其中该苯基可以被(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基或卤素取代)以及萘基-(C₁-C₆)-烷基，

R₂和R₃都独立地是氢或卤素，

R₄是形成生物不稳定性酯的基团，

M是氢或金属离子，优选二价金属离子，

n是1、2或3。

[0026]在优选的实施方式中，碱系统包含至少两种比例为1:20至20:1w/w的碱性化合物的混合物，活性物质是内皮素转化酶(ECE)抑制剂和中性内肽酶(NEP)抑制剂SLV-306，化学名为3-(1-(2′-(乙氧羰基)-4′-苯基-丁基)-环戊烷-1-碳酰氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸或者其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体或衍生物。

[0027]在更优选的实施方式中，碱系统包含至少两种比例为1:20至20:1w/w的碱性化合物的混合物，活性物质是SLV-306的钙盐形式。

[0028]最优选的化合物是SLV-306钙盐的3S，2’R形式，碱系统包含至少两种比例为1:20至20:1w/w的碱性化合物的混合物。这种化合物被称为化合物S-Ca，相应的酸(3[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯基丁基]-环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸)被称为化合物S-H，相应的钠盐被称为化合物S-Na。

[0029]在一种实施方式中，式-1活性物质在组合物中的含量在组合物重量的约10％与80％之间，优选在组合物重量的约15与75％之间。活性物质是或者可选地以微粉化形式使用的。

[0030]在进一步优选的实施方式中，碱系统包含碳酸氢钠与碳酸钠的混合物(Effer-Soda^TM-12)，其由SPI Pharma经销。Effer-Soda^TM-12是高度稳定的、经过表面改性的碳酸氢钠粉末。它是通过转化碳酸氢钠颗粒的表面为碳酸钠而生成的。Effer-Soda^TM-12主要含有83-90％w/w碳酸氢钠和10-17％w/w碳酸钠。碳酸钠的外层吸收水分(来自大气或组合物)，生成在高达70℃温度下稳定的倍半碳酸钠。由热稳定性倍半碳酸钠所提供的这种保护机理防止在环境温度与高温贮存条件下过早发生泡腾反应。

[0031]本发明的发明人惊奇地发现，在制剂中使用碱性化合物，无论单独还是在混合物中，例如Effer-Soda^TM-12，即使组合物中没有任何表面活性剂也能防止溶解在酸性胃液中形成的凝胶的难题，从而提高SLV-306的溶解性，特别得到在两相溶出度模型中进行的体外溶出度研究的证明(参见实施例1a)，这表明也提高体内溶解性，因而提高生物利用度。进而，组合物具有良好的贮存稳定性。进而，由于Effer-Soda^TM-12在属性上是颗粒状的，在配制本发明组合物时使用它已经提高用于配制所需剂型的材料的流动性质与可压缩性，因而也提高它的可机械加工性。

[0032]如上所示具体的固体碱性化合物(象碳酸氢盐和碳酸盐)经常与固体酸性化合物(例如柠檬酸、酒石酸、己二酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、烟酸、糖精、阿司匹林、苹果酸、磷酸二氢钠、焦磷酸二氢二钠、柠檬酸二氢钠和柠檬酸氢二钠)联合用在泡腾组合物中。在本发明中，组合物优选地不含有酸性化合物。

[0033]在本发明的另一种实施方式中，本发明的药物组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自但不限于本领域已知的稀释剂、崩解剂、粘合剂、聚合物、增溶剂、填充剂、膨胀剂、抗粘附剂、抗氧化剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、增塑剂、表面活性剂、有机溶剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、助流剂、螯合剂等，其单独使用或联合使用。

[0034]可以用在本发明中的稀释剂包括乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等或其混合物。

[0035]本发明中可以使用的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸与其盐、纤维素衍生物、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、树胶、多糖酸、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基-甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、微晶纤维素、蔗糖或葡萄糖等或它们的混合物。

[0036]可用于本发明的崩解剂选自但不限于淀粉、预胶化淀粉、纤维素、交联羧甲基纤维素、交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、钙或钠的海藻酸盐配合物、粘土、海藻酸盐、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等或它们的混合物。

[0037]可用于本发明的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、氢化植物油、硬脂酸、甘油山萮酸酯、硬脂酸盐、蜡类等或其混合物。诸如抗氧化剂、缓冲剂或酸类等稳定剂可用于本发明。可以使用助流剂，例如滑石、胶体二氧化硅等。

[0038]在配制本发明的组合物时也可以另外使用聚合物，例如纤维素衍生物、聚亚烷基氧化物、丙烯酸与甲基丙烯酸聚合物、交联聚丙烯酸、多糖树胶，例如黄原胶、硅酸镁铝(veegum)、琼脂、瓜尔胶、槐树豆胶、阿拉伯胶、秋葵胶，海藻酸、海藻酸盐、膨润土、arabinoglactin、果胶、黄蓍胶、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、糊精等或其混合物。在本发明中也可以使用增溶剂，例如聚乙二醇与它们的衍生物，例如，例如 50/13(Gattefosse)；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯油基醚和聚氧乙烯鲸蜡基醚，它们有

和

系列商品销售；聚乙烯吡咯烷酮K-30、聚乙烯吡咯烷酮K-90或

VA64；极性溶剂等，其单独使用或者联合使用。

[0039]本发明也涉及制备上述制剂的方法。在这方面本发明的第一实施方式中，制备这类改进组合物的方法包括下列步骤：

i)混合活性物质和碱系统，任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，以及

ii)将在(i)中产生的混合物配制成适合的剂型。

[0040]在本发明方法的优选实施方式中，这种方法包括下列步骤：

i)混合活性物质、碱系统和润滑剂，

ii)任选加入一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，形成混合物，以及

iii)将在(i)和(ii)中产生的混合物配制成适合的剂型。

[0041]在本发明方法的进一步优选实施方式中，该方法包括下列步骤：

i)混合SLV-306或者至少一种其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体和衍生物；碱系统、崩解剂和润滑剂，

ii)任选加入一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，形成混合物，以及

iii)将在(i)和(ii)中产生的混合物配制成适合的剂型。

[0042]在进一步的实施方式中，本发明组合物是固体剂型的形式，例如片剂、胶囊剂、贴剂等，优选片剂。片剂可以借助直接压制、干法压制(压制药片(slugging))或造粒制备。在本发明的优选实施方式中，口服组合物是借助压制或压缩制备的。造粒技术是水性或非水性的。所用非水性溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)和亚甲基氯。在一种实施方式中，本发明组合物是压缩片剂、压制片剂、模制片剂等形式。

[0043]当以片剂形式提供本发明制剂时，这些片剂具有5分钟与90分钟之间的崩解时间。优选地，崩解时间低于60分钟，最优选地低于45分钟。崩解时间短的制剂可以使用碳酸氢钠与碳酸钠的混合物制备，例如Effer-Soda^TM-12。

[0044]本发明也提供使用这类组合物的方法，其包括对有需要的患者给予有效量的该组合物。所述组合物可用于治疗慢性心力衰竭、心肌梗塞、心源性休克、系统性与肺性高血压、局部缺血-再灌注损伤、动脉粥样硬化、冠状与全身血管痉挛症、脑血管痉挛和蛛网膜下出血。

[0045]本发明的改进组合物更容易配制，并且具备改进的溶解性和稳定性。

[0046]下列实施例仅供进一步更详细地阐述发明，因此这些实施例不被视为以任何方式限制发明的范围。

具体实施方式

[0047]实施例

[0048]实施例1.材料和方法

[0049]材料

S-Ca可以按照WO 03/059939实施例2和3给出的说明加以制备，始于按照EP 0733642实施例2制备的酸。在所有实施例中给出S-Ca的实际用量。103.75mg S-Ca相当于100mg S-H活性成分。

碳酸氢钠可以从Sigma Aldrich或Canton Labs，India获得。

Effer-Soda^TM-12可以从SPI Pharma，Newcastle，Delaware US获得。

所有其他辅助材料容易在商业上获得。

[0050]方法

双相体外溶解方法的说明

利用USP仪器2构造进行双相溶解。桨速为50rpm，利用VankelVK7010装置维持容器(以及溶解介质)的温度在37.0℃。

在500ml0.1M盐酸(含4.2ml浓盐酸(HCl)的500ml水溶液)(相1)中开始制剂的溶解。0、5、15和30分钟后取样。30分钟后，向相1加入500ml 1M磷酸盐缓冲液(含32.4g磷酸二氢钠NaH₂PO₄与124.8g磷酸氢二钠Na₂HPO₄的1000ml水溶液)。磷酸盐缓冲液的加入改变溶解介质的pH，从相1中的pH 1变为相2中的pH 6.8。在溶解试验期间，两相的pH都保持不变。35、45和60分钟后取样。

所有样品通过Pall Zymark Acrodisc PSF，GxF/GHP，0.45μm或Millipore Millex-FH(疏水性PTFE0.45μm)滤器过滤。

利用外标法在240nm借助UV测量离线分析在经过过滤的样品中溶解的达格鲁曲量。

使用化合物SLV306的钙盐(S-Ca)进行的早期对比研究显示，这种双相体外溶解方法与体内结果具有良好的相关性。

[0051]实施例2：传统配制的SLV-306包衣片的制备

 

成分	量(mg/片)
		S-Ca	414.25
微晶纤维素PH301	249.00
		交联聚乙烯吡咯烷酮	14.00
硬脂基富马酸钠	1.75
		Opadry II Yellow包衣	21.00
片重	700.00

[0052]程序：

i)压缩S-Ca，并且使压缩物过1.0mm筛。

ii)混合步骤(i)产物与微晶纤维素PH301、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂基富马酸钠，得到均匀混合物。

iii)利用压片机压制步骤(ii)产物。

iv)在适合的包衣装置中包衣步骤(iii)药片。

[0053]实施例3：含有Effer-Soda^TM-12的SLV-306片的制备

[0054]程序：

i)使S-Ca、Effer-Soda^TM-12、硬脂酸镁和羟乙酸淀粉钠通过适当的筛子，例如#40目筛。

ii)混合如上过筛的S-Ca、Effer-Soda^TM-12和一部分硬脂酸镁与羟乙酸淀粉钠，得到均匀混合物。

iii)压缩步骤(ii)产物，并且使压缩物通过适当的筛子，例如#30目筛。

iv)混合步骤(iii)产物与余量的硬脂酸镁和羟乙酸淀粉钠。

v)利用压片机压制步骤(iv)产物。

vi)在药片上喷以Opadry II Yellow 85F22185水悬液包衣步骤(v)药片，继之以干燥药片。

[0055]实施例4.含有Effer-Soda ^TM -12的SLV306制剂与传统配 制片剂的对比溶解研究

按照实施例1所述方法，对一批传统配制片剂(片剂A，如实施例2所述制备)和两批SLV-306钙盐(S-Ca)片剂(片剂B，如实施例3(I)所述制备，以及片剂C，如实施例3(II)所述制备)进行对比溶解研究。

下表1给出这些制剂的释放特性，并且描绘在图1中。从本研究可以得出结论，能够制备S-Ca的制剂，具有较高的药物负载和可取的释放特性。

[0056]实施例5：含有Effer-Soda的SLV-306薄膜衣片的制备

[0057]程序：

i)使S-Ca、Effer-Soda^TM-12、微晶纤维素(

 PH 101)和交联羧甲基纤维素钠通过适当的筛子，例如#40目筛，混合。

ii)使用异丙醇将混合物造粒，继之以通过适当的筛子，例如#24目筛，干燥。

iii)使氢化蓖麻油

、纯化滑石粉和胶体二氧化硅通过适当的筛子，例如#40目筛，混合。

iv)向步骤(ii)产物加入步骤(iii)产物，混合。

v)利用压片机压制步骤(iv)产物。

vi)在药片上喷以Opadry II Yellow 85F22185水悬液包衣步骤(v)药片，继之以干燥药片。

[0058]实施例6：SLV-306胶囊剂的制备

 

成分	量(mg/粒)
		S-Ca	311.25
碳酸镁	150.00
		磷酸二钙	131.25
羟乙酸淀粉钠	30.00
		硬脂酸镁	10.00

[0059]程序：

i)使S-Ca、碳酸镁、磷酸二钙、羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁通过适当的筛子，例如#40目筛，混合。

ii)压缩步骤(i)产物，并且使压缩物通过#30目筛。

iii)用通过#60目筛的硬脂酸镁润滑步骤(ii)产物。

iv)填充步骤(iii)产物至硬明胶胶囊中。

Claims (18)

1.改进的口服药物组合物，其包含含量大于该组合物的10％w/w的至少一种内皮素转化酶(ECE)抑制剂和/或中性内肽酶(NEP)抑制剂作为活性物质，含量大于该组合物的10％ w/w的碱系统，并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其条件是所述活性物质不是以下通式的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体或衍生物，

其中：

R₁选自(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基，它可以被(C₁-C₆)烷氧基取代；苯基-(C₁-C₆)-烷基和苯氧基-(C₁-C₆)-烷基，其中该苯基可以被(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基或卤素取代；以及萘基-(C₁-C₆)-烷基，

R₂和R₃都独立地是氢或卤素，

R₄是形成生物不稳定性酯的基团，

M是氢或金属离子，优选二价金属离子，

n是1、2或3。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述活性物质选自CGS26303、磷阿米酮、FR901533、TMC-66、SM-19712、KC-12615、KC-90095-1-AC、CGS-26303、CGS-30440、CGS-31447、CGS-26670、Sch-54470及其药学上可接受的盐、酯、异构体、衍生物和前体药物。

3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述碱系统选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、三乙醇胺；碱性氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化镁；碱性磷酸盐，例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙；以及葡甲胺或其混合物。

4.根据权利要求1至3任意一项的组合物，其中所述碱系统包含至少两种碱性化合物的混合物。

5.改进的口服药物组合物，其包含含量大于该组合物的10％w/w的至少一种内皮素转化酶(ECE)抑制剂和/或中性内肽酶(NEP)抑制剂作为活性物质，含量大于该组合物的10％ w/w的碱系统，并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述碱系统包含至少两种比例为1:20至20:1w/w的碱性化合物的混合物。

6.根据权利要求5的组合物，其中所述活性物质选自CGS26303、磷阿米酮、FR901533、TMC-66、SM-19712、KC-12615、KC-90095-1-AC、CGS-26303、CGS-30440、CGS-31447、CGS-26670、Sch-54470及其药学上可接受的盐、酯、异构体、衍生物和前体药物。

7.根据权利要求5的组合物，其中所述内皮素转化酶(ECE)抑制剂和/或中性内肽酶(NEP)抑制剂是以下通式活性物质

其中：

R₁选自(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基，它可以被(C₁-C₆)烷氧基取代；苯基-(C₁-C₆)-烷基和苯氧基-(C₁-C₆)-烷基，其中该苯基可以被(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基或卤素取代；以及萘基-(C₁-C₆)-烷基，

R₂和R₃都独立地是氢或卤素，

R₄是形成生物不稳定性酯的基团，

M是氢或金属离子，优选二价金属离子，

n是1、2或3；

或者其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体或衍生物。

8.根据权利要求7的组合物，其中M是2⁺形式的钙。

9.根据权利要求7或8的组合物，其中所述活性物质是3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯基丁基]-环戊基]羰基]-氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂

-1-乙酸的钙盐，优选其3S，2’R形式。

10.根据权利要求4至9任意一项的组合物，其中所述碱系统包含碳酸氢钠与碳酸钠的混合物。

11.根据权利要求10的组合物，其中所述碱系统包含83％至90％w/w的碳酸氢钠和10％至17％w/w的碳酸钠。

12.根据权利要求1至11任意一项的组合物，其中所述碱系统的含量为所述组合物的至少20％w/w。

13.根据权利要求1至12任意一项的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、聚合物、增溶剂、填充剂、膨胀剂、抗粘附剂、抗氧化剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、增塑剂、有机溶剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、助流剂和螯合剂，其单独使用或者联合使用。

14.根据权利要求1至13任意一项的组合物，它是颗粒剂、片剂或胶囊剂的形式。

15.制备根据权利要求1至14任意一项的组合物的方法，其包括下列步骤：

i)混合所述活性物质和碱系统，任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，以及

ii)将在(i)中产生的混合物制成适合的剂型。

16.制备根据权利要求1至14任意一项的组合物的方法，其包括下列步骤：

i)混合所述活性物质、碱系统和润滑剂，

ii)任选加入一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，形成混合物，以及

iii)将在(i)和(ii)中产生的混合物制成适合的剂型。

17.制备根据权利要求7至14任意一项的组合物的方法，其包括下列步骤：

i)混合SLV-306或者至少一种其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体或衍生物；碱系统、崩解剂和润滑剂，

ii)任选加入一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，形成混合物，以及

iii)将在(i)和(ii)中产生的混合物制成适合的剂型。

18.使用根据权利要求7至14任意一项的组合物的方法，其包括将有效量的所述组合物给予需要它的患者。

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