TW200808356A - Improved oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance - Google Patents

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200808356 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域3 發明領域 [0001]本發明涉及改進了的口服藥物組合物，包含至 5 少一種含量大於10% w/w組合物的低水溶性活性物質（優選 内皮素轉化酶（ECE)抑制劑和/或中性内肽酶（NEP)抑制 劑）、含量大於10% w/w組合物的驗系統(優選地包含至少兩 種鹼性化合物的混合物）、和任選一種或多種藥學上可接受 的賦形劑。 10 [0002]更優選地，該鹼系統包含至少兩種比例爲1 : 20 至20 ·· 1的鹼性化合物的混合物，該活性物質是通式（I)化合 物

(I) 其中： 15 R!選自（CVC6)烷氧基(CVC6)烷基，它可以被(CrC6)烷 氧基、苯基-(crc6)-烷基和苯氧基-(crc6)-烷基取代，其中 該苯基可以被(crc6)烷基、（crc6)烷氧基或鹵素取代，和 萘基-(crc6)-烷基， R2和R3都獨立地是氫或鹵素， 20 R4是生物不穩定性酯生成基團， 5 200808356 物0 Μ疋氫或金屬離子，優選二價金屬離子， η是1、2或3 ;或者其藥學上可接受的水合物和 溶劑化 5 10 15 20 進而更優選地，該驗系統包含至少兩種 2〇:1的祕化合物的混合物，脑性物質是叫·苯並氣 ㈣_(乙氧鳴4苯基丁基]環戊基则 虱土 ]_，，，5·四氫·2_氧代_(SLV3〇6)。進而更優選的化合 物是所述化合物的3S，2，R形式。最優選的化合物是_〇6 的Ca2+鹽或者其藥學上可接受的水合物和溶劑化物。 [0003]在本發明的框㈣，適合於生成生物不穩定性 醋的基眺包括低級絲，苯基或苯基·低級絲，它們任 選地在苯基環中被低級烧基或鍵合於兩個相鄰碳原子的低 級亞烧基贿取代，二氧戊環基甲基，它們任選地在二氧 戊環中被低級烧基取代，或者C2-C6-院醯氧基甲基，它們 任選地在氧甲基上被低級院基取代。若生成生物不穩定性 醋的基眺是低級絲，它可以優選地是未分支的烧基， 具有1至4個、優選2個碳原子。若生成生物不穩定性醋的基 團是可選被取代的苯基-低級烷基，它的亞烷基鏈可以含有 1至3個、優選1個碳原子。若苯基環被低級亞烷基鏈取代， 它可以含有3至4個、特別是3個碳原子。特別適合的含苯基 取代基R4是苯基、苄基或茚滿基。若R4是可選被取代的烷 酿氧基甲基’它的烷醯氧基可以含有2至6個、優選3至5個 碳原子’並且優選地是分支的，例如可以是新戊醯氧基甲 基原子團（叔丁基碳醯氧基甲基原子團）。 6 200808356 ’4]本發明化合物容易配製，具備改進了的溶解性 和穩定性。本發明也描職備賴改餘合物的方法和使 用這類組合物的方法。 5 發明背景 [0005] 内皮素(ET)是強大的血管收縮劑、有絲分裂原 和炎性介質。它們已經在各種心血管、腎、肺和中樞神經 系統疾病的發病中有牽連。由於町生物合成的最後一步受 到内皮素轉化酶(ECE)家族的催化，這些酶的抑制劑可以代 10表新穎的治療劑。目前，已經黎別了這些金屬蛋白酶的七 種同工型；它們都與另一種金屬蛋白酶中性内肽酶(NEP) 共用一個重要的氨基酸序列特性。因此，大多數ECE抑制 劑也具備強大的NEP抑制活性。迄今，已經合成了三類ECE 抑制劑··雙重ECE/NEP抑制劑、三重ECE/NEP/ACE抑制劑 15和選擇性ECE抑制劑。抑制内皮素産生的成分 、例如ECE 抑制劑，或者抑制内皮素與内皮素受體結合的成分、例如 内皮素受體拮抗劑，拮抗内皮素的多種生理效應，並且在 多種治療領域中産生有益效果。内皮素受體拮抗劑和ECE 抑制劑因此可用於治療多種受内皮素影響的疾病。這類疾 Ο % 病的非窮盡性列表包括慢性心力衰竭、心肌梗塞、心源性 休克、系統性與肺性高血壓、局部缺血-再灌注損傷、動脈 粥樣硬化、冠狀與全身血管痙攣症、腦血管痙攣和蛛網膜 下出血等。 [0006] SLV_306 (達格魯曲，daglutril)是一種口服有活 7 200808356 性的中性内肽酶(NEP)和内皮素轉化酶(ECE)抑制劑。它屬 於苯並氮雜咕、苯並氧氮雜σ比和苯並硫氮雜。比_^乙酸衍生 物類，它在氮原子的立含有氧代基團，並且在3位被丨_(羧 基院基)環戊基-碳醯氨基原子團取代。這些化合物和它們的 5鹽與生物不穩定性酯落在本發明的保護範圍之下，對心臟 具有ΝΕΡ-抑制效應’如Waldeck等，US 5,677,297和ΕΡ 0733642所述。用在本發明中的苯並氮雜吡_N_乙酸化合物 從EP 0733642、EP 0830863、WO 00/48601 和 WO 01/03699 已知，並且可以借助所述US 5,677,297和EP 0733642所述方 10 法生産。這些專利涉及這些化合物和它們生理學上可接受 的鹽本身’和該化合物在心臟機能不全中的用途。wo 03/059939涉及這些化合物的具體鹽類，尤其約鹽。Ep 0830863、WO 00/48601 和 WO 01/03699分別涉及上述化合 物在胃腸血流的改善、南血壓的治療和由阿徽素與類似抗 15 癌藥誘發的心臟損傷的治療與預防中的用途。 [0007]各種活性物質在胃液中具有非常低的溶解性。 當這些活性物質對機體給藥時，它們經常由於在消化液中 的溶解性低而生物利用度也低。爲了解決這個問題，開發 了若干方法，例如微粉化、環糊精包合、使用惰性水溶性 20 載體、使用固體分散體(WO 00/00179)或固溶體或者活性物 質的納米晶型或無定形形式。US 5,677,297和EP 0733642所 述化合物、包括SLV-306也是生物利用度低的藥物，因爲在 胃液中的溶解性低。即使SLV-306以鹽的形式使用，它在酸 性胃液中生成凝膠樣結構。所生成的凝膠樣結構即使在驗 8 200808356 性條件下也非常難以再次溶解，引起總生物利用度降低。 [0008] WO 03/068266描述了式⑴化合物的口服固溶體 製劑，與傳統配製形式的所述活性物質相比提高了生物利 用度。儘管這種製劑具有優異的生物利用度性質，不過它 5的缺點是它是經由熔化混合物生成的’這帶來一些限制： 它不得不經由熔化-擠出技術被配製成膠囊劑或片劑。進 而，製劑的尺寸對於更高劑量而言也過大。 [0009] WO 06/067150(未在先公佈）描述了式(I)化合物 的口服中等釋放製劑，包含占製劑總重量60%的活性物 10 質、至少10% w/w的驗性化合物或驗性化合物混合物、〇.1 與10 % w / W之間的一種或多種表面活性劑和任選地在製劑 總重量1%與45%之間的輔助材料。尤其當使用多庫酯鈉作 爲表面活性劑時，該活性物質獲得良好的生物利用度。 C發明内容3 15 發明概要 _〇]本發明的目的是提供用於σ服生物利用度低的 化合物的替代口服製劑，尤其用於内皮素轉化酶(ECE)抑制 劑和/或中㈣肽酶(猶)抑制劑，其生物度與傳統配 製形式的所述活性物質相比有顯著增加，它就商用而言是 〇足夠穩㈣’並且也能夠用於製備活性物質含量高的製 劑，具有合理的尺寸，無需使用表面活性劑、。本發明的進 -步目的是提供能夠利用普通製劑工藝和設備製備的製 劑’以便不必有大量投資。 [髓]本發_另—目的是提供製備這減進組合物 9 200808356 * 的方法。 [0012] 本發明還有—個目的是提供改進了的口服藥物 組合物，包含至少—種含量大於肌w/w組合物的低溶解 性活性物質’優選内皮素轉化酶(ECE)抑制劑和/或中性内 5㈣(NEP)抑制劑，上述通式⑴化合物除外含量大於2〇% ； w/w組合物的驗系統，和任選m多賴學上可接受的 - 賦形劑。 [0013] 本發明的進_步目的是提供改進了的口服藥物 、、且曰物匕έ至）一種含量大於10% w/w組合物的低溶解 1〇性活性物質，優選内皮素轉化酶(ECE)抑制劑和/或中性内 肽酶(NEP)抑制劑，上述通式(I)化合物除外，含量大於20% w/w組合物的驗系統，包含至少兩種驗性化合物的混合物， 和任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。 [0014] 本發明的更進一步目的是提供改進了的口服藥 -15物組合物，包含至少一種含量大於10% w/w組合物的低溶 帛性雜物質’優選时素轉化酶(ECE)抑制劑和/或中性 内狀酶(NEP)抑制劑，優選上述通式(1)化合物，含量大於 2〇% W/W組合物的鹼系統，包含至少兩種比例爲1 : 20至 1的驗〖生化合物的混合物，和任選地一種或多種藥學上 20可接受的賦形劑。 [0015] 本發明的進一步目的是提供改進了的口服藥物 a物包δ含：!：大於10% w/w組合物的SLV-306或者其藥 予上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、異構體或衍生 物作爲活性物質，含量大於20% w/w組合物的鹼系統，包 200808356 含至少兩種比例爲1 : 20至20 : 1的鹼性化合物的混合物， 和任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。 [0016] 本發明的另一目的是提供製備這類改進組合物 的方法，包括下列步驟： 5 i) 混合活性物質和驗系統，任選地與一種或多種藥 學上可接受的賦形劑，和 ii) 配製該混合物爲適合的劑型。 [0017] 本發明還有另一目的是提供使用這類組合物的 方法，包括對有需要的患者給予有效量的該組合物。 10 [0018]本發明的改進組合物更容易配製，並且具有改 進了的溶解性和穩定性。 【實施方式3 較佳實施例之詳細說明 [0019]本發明提供改進了的口服藥物組合物，包含至 15 少一種含量大於10% w/w組合物的低酸溶性活性物質，優 選内皮素轉化酶(ECE)抑制劑和/或中性内肽酶(NEP)抑制 劑，上述通式(I)化合物除外，含量大於10% w/w組合物的 驗系統，和任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。優 選地，該鹼系統包含至少兩種鹼性化合物的混合物。 20 [0020]在本發明的框架内，表面活性劑被定義爲具有 明確的極性與非極性區域的分子，允許它們在溶液中聚集 形成膠團。依賴於極性區域的屬性，表面活性劑可以是非 離子型、陰離子型、陽離子型和兩性離子型的。非離子型 親水性表面活性劑的實例是聚氧乙烯脫水山梨醇酯、聚氧 11 200808356 乙烯蓖麻油（cremophore)和泊洛沙姆(p〇i〇xamer)。陰離子型 表面活性劑的實例是月桂基肌氨酸鈉，多庫酯和藥學上可 接受的多庫酯鹽，例如多庫酯|弓、多庫酯納和多庫酯鉀。 [0021]本發明範圍内的中性内肽酶(NEP)和/或内皮素 5 轉化酶(ECE)的抑制劑包括但不限於CGS 26303、磷酸阿米 酮（phosphoramidon)、FR901533、TMC-66、SM-19712、 SLV-306、KC-12615、KC-90095-1-AC、CGS-26303、 CGS-30440、CGS-31447、CGS-26670、Sch-54470和其藥學 上可接受的鹽、酯、異構體、衍生物和前體藥物。 10 [0022]在本發明的進一步實施方式中，鹼系統包含鹼 性化合物或者至少兩種驗性化合物的混合物，該驗性化合 物選自但不限於碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫卸、破酸卸、 碳酸鎂、碳酸鈣、氨丁三醇(tris)緩衝液、三乙醇胺；鹼性 氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鎂；鹼性磷 15 酸鹽，例如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二鈣；和葡甲 胺或其混合物。 [0023]優選地，鹼系統的含量大於1〇%〜~組合物， 更優選大於20% w/w ’或者含量大於30% w/w、40% w/w、 50% w/w、55% w/w或60% w/w組合物。 2〇 [0024]在本發明的優選實施方式中，組合物的鹼系統 包含至少兩種比例爲1 : 20至20 : 1 w/w的鹼性化合物的混 合物。 [0025]在另一種實施方式中，鹼系統包含至少兩種比 例爲1 : 20至20 : 1 w/w的驗性化合物的混合物，内皮素轉 12 200808356 化酶(ECE)抑制劑或中性内肽酶(NEP)抑制劑具有下列通式 (式-1)

其中：

Ri選自（Crc6)烷氧基(CrCs)烷基，它可以被(CrC6) 烧氧基、本基-(C1-C6)-烧基和苯乳基-(C1-C6)-烧基取代，其 中該苯基可以被(crc6)烷基、（crc6)烷氧基或_素取代， 10和萘基-(Ci-C6)_烧基， R2和R3都獨立地是氫或鹵素， R4是生物不穩定性酯生成基團， Μ是氫或金屬離子，優選二價金屬離子， η是1、2或3 ° 15 [0〇26]在優選的實施方式中，鹼系統包含至少兩種比 例爲1 · 20至20 : 1 w/w的鹼性化合物的混合物，活性物質 是内皮素轉化酶(ECE)抑制劑和中性内肽酶(NEP)抑制劑 SLV_306，化學名爲(乙氧羰基)-4’-苯基-丁基)-環戊 烧_1-碳醯氨基)-2,3,4,5-四氫-2-氧代-111小苯並氮雜吡-1-乙 20 k或者其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、異 13 200808356 - 構體或衍生物。 [0027]在更優選的實施方式中，鹼系統包含至少兩種 比例爲1 : 20至20 : 1 w/w的驗性化合物的混合物，活性物 質是SLV-306的鈣鹽形式。 5 [0028]最優選的化合物是SLV-306鈣鹽的3S，2，R形 式，鹼系統包含至少兩種比例爲1 : 20至20 : 1 w/w的鹼性 化合物的混合物。這種化合物被稱爲化合物S_Ca，相應的 酸（111-1_苯並氮雜。比小乙酸，3[[[1-[2-(乙氧羰基)·4-苯基丁 基]-%^戊基]1^基]氨基]-2,3,4,5-四鼠-2_氧代-)被稱爲化合物 10 ，相應的鈉鹽被稱爲化合物S-Na。 [0029]在一種實施方式中，式4活性物質在組合物中 的含量在組合物重量的約1 〇%與80%之間，優選在組合物重 量的約15與75%之間。活性物質是或者可選地以微粉化形 式使用的。 15 [0〇30]在進一步優選的實施方式中，鹼系統包含碳酸 氣鈉與碳酸鈉的混合物(Effer_S〇daTM-12)，由SPIPharma經 銷。Effer-SodaTM-12是高度穩定的、經過表面改性的碳酸氫 納粉末。它是通過轉化碳酸氫鈉顆粒的表面爲碳酸鈉而生 成的。Effer-Soda™-12主要含有83 — 90% w/w碳酸氫鈉和1 〇 20 一17% w/w碳酸鈉。碳酸鈉的外層吸收水分（來自大氣或組 合物），生成在高達7〇°C溫度下穩定的倍半碳酸鈉。由熱穩 定性倍半碳酸鈉所提供的這種保護機理防止在環境與高溫 貯存條件下過早發生泡騰反應。 [0031]本發明的發明人驚奇地發現，在製劑中使用鹼 14 200808356 性化合物，無論單獨還是在混合物中，例如 Μ—™]2,即使組合物中沒有任何表面活性劑也能防 止溶解在贿胃射形成的__題，從而提高SLV_306 的溶解性，特別得到在兩相溶解模型中進行的體外溶解研 5究的證明（參見實施例la)，這表明也提高體内溶解性，因而 提高生物利用度。進而，組合物具有良好的貯存穩定性。 進而，由於Effer-SodaTM_12在屬性上是顆粒狀的，在配製本 發明組合物時使用它已經提高用於配製所需劑型的材料的 流動性質與可壓縮性，因而也提高它的機械加工性。 10 [0032]如上所示具體的固體鹼性化合物（象碳酸氫鹽 和碳酸鹽）經常與固體酸性化合物（例如檸檬酸、酒石酸、已 二酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、煙酸、糖精、阿司匹 林、蘋果酸 '磷酸二氫鈉、焦磷酸二氫二鈉、檸檬酸二氫 鈉和檸檬酸氫二鈉）聯合用在泡騰組合物中。在本發明中， 15 組合物優選地不含有酸性化合物。 [0033] 在本發明的另一種實施方式中，本發明的藥物 組合物任選地包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，選 自但不限於本領域已知的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、聚合 物、增溶劑、填充劑、膨脹劑、抗粘附劑、抗氧化劑、緩 20衝劑、著色劑、矯味劑、包衣劑、增塑劑、表面活性劑、 有機溶劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑、助流劑、螯合劑等， 單獨或聯合使用。 [0034] 可以用在本發明中的稀釋劑包括乳糖、碳酸 鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉 15 200808356 - 末、葡萄糖、葡萄糖結合劑(dextrate)、葡聚糖、殿粉、預 膠化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇 等或其混合物。 [0035] 可以使用粘合劑，例如阿拉伯膠、海海藻酸與 5 其鹽、纖維素衍生物、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙 - 基纖維素、聚乙二醇、樹膠、多糖酸、明膠、聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸 酯、羥丙基-甲基纖維素、乙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉、 黃蓍膠、糊精、微晶纖維素、蔗糖或葡萄糖等或它們的混 10 合物。 [0036] 可用於本發明的崩解劑選自但不限於澱粉、預 膠化澱粉、纖維素、交聯羧甲基纖維素、交聯聚維酮、交 聯聚乙烯吡咯烷酮、鈣或鈉的海藻酸鹽配合物、粘土、海 藻酸鹽、澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉等或它們的 15 混合物。 [0037] 可以使用潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂基富馬 酸納、氫化植物油、硬脂酸、甘油山茶酸醋、硬脂酸鹽、 蠟類等或其混合物。諸如抗氧化劑、緩衝劑或酸類等穩定 劑可用於本發明。可以使用助流劑，例如滑石、膠體二氧 20 化矽等。 [0038] 在配製本發明的組合物時也可以另外使用聚合 物，例如纖維素衍生物、聚亞烧基氧化物、丙稀酸與甲基 丙烯酸聚合物、交聯聚丙烯酸、多糖樹膠，例如黃原膠、 石夕酸鎭铭(veegum)、瓊脂、瓜爾膠、槐樹豆膠(locust bean 16 200808356 gum)、阿拉伯膠、秋葵膠，海藻酸、海藻酸鹽、膨潤土、 arabinoglactin、果膠、黃蓍膠、硬葡聚糖(scier〇giucan)、葡 5^糖、直鍵殿粉、支鍵殿粉、糊精等或其混合物。在本發 明中也可以使用增溶劑，例如聚乙二醇與它們的衍生物， 5 例如Gelucire®，例如Gelucire® 50/13 (Gattefosse);聚氧乙 烯烷基醚，例如聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯油基醚和聚 氧乙稀錄躐基驗，它們有Brij®和Cetomacrogol®系列商品 銷售；聚乙烯吡咯烷酮Κ_30、聚乙烯吡咯烷酮艮_9〇或 Kollidon® VA64 ;極性溶劑等，單獨或者聯合使用。 1〇 [_]本發明也涉及製備上述製劑的方法。在這方面 本發明的第一實施方式中，製備這類改進組合物的方法包 括下列步驟： 〇混合活性物㈣m任親與—誠多種藥學 上可接受的賦形劑，和 15 u)配製該混合物爲適合的劑型。 [0040]在本發财法的優㈣施方式巾，這種方法勺

括下列步驟： I 1)混合活性物質、驗系統和潤滑劑， 受的㈣ 配製該混合物爲適合的劑型。 該方 [讀]在本發明方法的進—步優選實施方式中 法包括下列步驟： i)混合SLV德或者其藥學上可接受的 鹽、醋、 水合 17 200808356 物、〉谷劑化物、異構體和衍生物；驗系統、崩解劑和潤滑 劑， H)任選地加入一種或多種其他藥學上可接受的賦形 劑’和 5 出）配製該混合物爲適合的劑型。 [0042] 在進一步的實施方式中，本發明組合物是固體 ， 劑型的形式，例如片劑、膠囊劑、貼劑等，優選片劑。片 劑可以借助直接壓制、幹法壓制（壓制藥片（slugging))或造 粒製備。在本發明的優選實施方式中，口服組合物是借助 10壓制或壓縮製備的。造粒技術是水性或非水性的。所用非 水性溶劑選自乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚 (MTBE)和亞甲基氯。在一種實施方式中，本發明組合物是 壓縮片劑、壓制片劑、模制片劑等形式。 [0043] 當以片劑形式提供本發明製劑時，這些片劑具 ' 15有5分鐘與9〇分鐘之間的崩解時間。優選地，崩解時間低於 6G分鐘，最優選地低於45分鐘1解時間短的製劑可以使 用碳酸氫触碳酸㈣齡物製備，例如Είϊ^_ΤΜ Η。 _44]本發明也提供使料類組合物的方法包括對 有需要的患者給予有效量的該組合物。 2〇 [_]本發明的改進組合物更容易配製，並且具備改 進了的溶解性和穩定性。 [_6]下列實施例僅供進—步更詳細地闡述發明，因 此這些實施例不被視爲以任何方式限制發明的範圍。 [0047]實施例 18 200808356 [0048] 實施例1·材料和方法 [0049] 材料 S-Ca可以按照WO 03/059939實施例2和3給出的說明加 以製備，始於按照EP 0733642實施例2製備的酸。在所有實 5施例中給出s_Ca的實際用量。103.75mg S-Ca相當於100mg S-Η活性成分。 碳酸氫鈉可以從Sigma Aldrich或Canton Labs，India獲 得。

Effer-Soda -12 可以從 SPI Pharma，Newcastle， 10 Delaware US獲得。 所有其他輔助材料容易在商業上獲得。 [0050] 方法 雙相體外溶解方法的說明 利用USP儀為2構造進行雙相溶解。槳速爲5〇rpm，利用 15 Vankel VK7010裝置維持容器（因此溶解介質）的溫度在37.0 C 〇 在500ml 0.1M鹽酸(4.2ml濃鹽酸(HC1)的500ml水溶 液)(相1)中開始製劑的溶解。〇、5、15和3〇分鐘後取樣。3〇 分鐘後，向相1加入500ml 1M磷酸鹽緩衝液(32.4g磷酸二氫 20 鈉 NaH2P〇4 與124· 8g碟酸氫二鈉 Na2HP04 的 1 〇〇〇ml 水溶 液）。磷酸鹽緩衝液的加入改變溶解介質的pH，從相丨中的 pH 1變爲相2中的PH 6.8。在溶解試驗期間，兩相的pH都保 持不變。35、45和60分鐘後取樣。 所有樣品通過Pall ZymarkAcrodisc PSF，GxF/GHP， 19 200808356 - 0·45μπι或 Millipore Millex-FH (疏水性PTFE 0·45μηι)濾、|§ 過濾。 利用外標法在240nm借助UV測量離線分析在經過過濾 的樣品中溶解的達格魯曲（daglutril)量。 5 使用化合物SLV306的鈣鹽（S-Ca)進行的早期對比研究 - 顯示，這種雙相體外溶解方法與體内結果具有良好的相關 性。 [0051]實施例2 :傳統配製的SLV-306包衣片的製備 成分 量(mg/片） S-Ca 414.25 微晶纖維素PH301 249.00 交聯聚乙烯吼σ各燒_ 14.00 硬脂基富馬酸鈉 1.75 Opadry II Yellow 包衣 21.00 片重 700.00 [0052]工藝： i)壓縮S-Ca，過l.〇mm篩。 ϋ)混合步驟⑴產物與微晶纖維素p腿、交聯聚 轉烧酮和硬脂基富馬酸钢，得到均句混合物。 15 出）利用壓片機壓制步驟⑴)產物。 lv)在適合的包衣裝置中包衣步驟⑽藥片。 20 200808356 [0053]實施例3 ··含有 Effer-SodaTM-12的 SLV-306片的 製備 成分 量(mg/片） 片I 片II S-Ca 622.5 622.5 Effer-Soda™-12 299.5 599.5 硬脂酸鎂 10.0 13.0 澱粉羥乙酸鈉 33.0 65.0 Opadry II Yellow 包衣 35.0 47.2 片重 1000.0 1347.2 [0054] 工藝： 5 i) 使S-Ca、Effer-SodaTM-12、硬脂酸鎂和澱粉羥乙酸 鈉通過適當的篩子，例如#40目篩。 ii) 混合如上過篩的S-Ca、Effer-SodaTM-12和一部分硬 脂酸鎂與澱粉羥乙酸鈉，得到均勻混合物。 iii) 壓縮步驟(ii)産物，通過適當的篩子，例如#30目 10 篩。 iv) 混合步驟（iii)産物與餘量的硬脂酸鎂和殿粉經乙 酸納。 v) 利用壓片機壓制步驟(iv)産物。 vi) 在藥片上喷以Opadry II Yellow 85F22185水懸液 15 包衣步驟(v)藥片，繼之以乾燥藥片。 [0055] 實施例 4.含有 Effer-SodaTM-12的 SLV306製劑 與傳統配製片劑的對比溶解研究 按照實施例1所述方法，對一批傳統配製片劑（片劑A， 21 200808356 如實施例2所述製備）和兩批SLV-306鈣鹽（S-Ca)片劑（片劑 B，如實施例3(1)所述製備，和片劑C，如實施例3 (II)所述 製備）進行對比溶解研究。 下表1給出這些製劑的釋放行爲，並且描繪在圖1中。 5 從本研究可以得出結論，能夠製備S-Ca的製劑，具有較高 的藥物負載和可取的釋放行爲。 時間 (min) 藥物釋放％ 片劑A 片劑B 片劑C 0 0 -0.02 0.00 5 1.1 -0.02 0.10 15 1.6 -0.03 0.15 30 1.9 -0.07 0.08 35 31.4 51.99 60.88 45 49.1 76.76 75.73 60 57.4 88.27 87.79 [0056]實施例5:含有Effer_Soda的SLV-306膜衣片的製備 10 成分 量(mg/片） S-Ca 311.25 Effer-Soda™-12 300.00 微晶纖維素(Avicel® PH 101) 310.00 交聯羧甲基纖維素鈉 20.00 異丙醇 適量（在加工中失去） 氫化蓖麻油（Lubritab®) 7.50 純化滑石 7.50 膠體二氧化矽 7.50 Opadry II Yellow 85F22185 30.00 純化水 適量(在加工中失去） 22 200808356 [0057] 工藝： i)使S-Ca、Effer-SodaTM-12、微晶纖維素(Avicd⑧ pH 101)和交聯羧甲基纖維素鈉通過適當的篩子，例如#4〇目 篩，混合。 5 ii) 使用異丙醇將混合物造粒，繼之以通過適當的篩 子，例如#24目篩，乾燥。 iii) 使氫化蓖麻油（Lubritab®)、純化滑石和膠體二氧 化石夕通過適當的篩子，例如#40目篩，混合。 iv) 向步驟(ii)産物加入步驟(iii)産物，混合。 1〇 v) 利用壓片機壓制步驟(iv)産物。 vi) 在藥片上噴以Opadry II Yellow 85F22185水懸液 包衣步驟(v)藥片，繼之以乾燥藥片。 [0058] 實施例6 ·· SLV-306膠囊劑的製備 成分 量(mg/粒） S-Ca 311.25 碳酸鎮 150.00 磷酸二約 131.25 澱粉羥乙酸鈉 30.00 硬脂酸鎂 10.00 [0059]工藝： i) 使S-Ca、碳酸鎮、磷酸二好、澱粉經乙酸納和硬脂 酸鎂通過適當的篩子，例如#40目篩，混合。 ii) 壓縮步驟⑴産物，通過#30目篩。 iii) 用通過#60目篩的硬脂酸鎂潤滑步驟⑴)產物。 23 200808356 iv)填充步驟(iii)産物至硬明膠膠囊中。 I：圖式簡單說明3 第1圖係為本發明之達格魯曲的幾種片劑形成的釋放 曲線。 5 【主要元件符號說明】 (無） 24

Claims (1)

1. 200808356 十、申請專利範圍： 1. 一種改進了的口服藥物組合物’包含至少一種含量大於 10% w/w組合物的内皮素轉化酶(ECE)抑制劑和/或中性 内肽酶(NEP)抑制劑作爲活性物質，含量大於10% w/w 5 組合物的鹼系統，和任選地一種或多種藥學上可接受的 賦形劑，其條件是該活性物質不是下列通式化合物

   其中： 10 選自（CrC6)烷氧基(CrC6)烷基，它可以被(CrC6) 烷氧基、苯基-(CVC6)-烷基和苯氧基-(Q-C6)-烷基取 代，其中該苯基可以被(Q-C6)烷基、（Q-C6)烷氧基或鹵 素取代，和萘基-(CVC6)-烧基， R2和R3都獨立地是氫或鹵素， 15 R4是生物不穩定性酯生成基團， Μ是氫或金屬離子，優選二價金屬離子， η是1、2或3 ; 或者其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、 異構體或衍生物。 20 2.如申請專利範圍第1項的組合物，其中該活性物質選自 25 200808356 CGS 26303、磷酸阿米 iq(phosphoramidon)、FR901533、 TMC-66、SM-19712、KC-12615、KC-90095-1-AC、 CGS-26303、CGS-30440、CGS-31447、CGS-26670、 Sch-54470和其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、衍生 5 物和前體藥物。 3 ·如申請專利範圍第1或2項的組合物，其中該驗系統選自 碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸 姜弓、氨丁三醇緩衝液、三乙醇胺；驗性氫氧化物，例如 氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鎂；鹼性磷酸鹽，例如磷 10 酸氳二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二鈣；和葡曱胺或其混合 物。 4·如申請專利範圍第1至3項任意一項的組合物，其中該鹼 系統包含至少兩種驗性化合物的混合物。 5· —種改進了的口服藥物組合物，包含至少一種含量大於 15 10% w/w組合物的内皮素轉化酶(ECE)抑制劑和/或中性 内肽酶(NEP)抑制劑作爲活性物質，含量大於1〇% w/w 組合物的鹼系統，包含至少兩種比例爲1:20至20: 1 w/w 的驗性化合物的混合物，和任選地一種或多種藥學上可 接受的賦形劑 20 6.如申請專利範圍第1項的組合物，其中該活性物質選自 CGS 26303、填酸阿米 _(phosphoramidon)、FR901533、 TMC-66、SM-19712、KC-12615、KC-90095-1-AC、 CGS-26303、CGS-30440、CGS-31447、CGS-26670、 Sch-54470和其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、衍生 26 200808356 物和前體藥物。 7.如申請專利範圍第5項的組合物，其中該内皮素轉化酶 (ECE)抑制劑和/或中性内肽酶(NEP)抑制劑是下列通式 活性物質

   其中： 10 I選自（CrC6)烷氧基(C「C6)烷基，它可以被(C「C6) 烧氧基、苯基-(Ci_C6)-烧基和苯氧基-(Ci_C6)-烧基取 代，其中該苯基可以被(Q-C6)烷基、（crc6)烷氧基或鹵 素取代，和萘基_(crc6)_烷基， R2和R3都獨立地是氫或鹵素， R4是生物不穩定性酯生成基團， Μ是氫或金屬離子，優選二價金屬離子， η是1、2或3 ; 或者其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、 異構體或衍生物。 8. 如申請專利範圍第7項的組合物，其中Μ是2+形式的鈣。 9. 如申請專利範圍第7或8項的組合物，其中該活性物質是 1Η-1-苯並氮雜吡-1-乙酸3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯基丁 基]-環戊基]羰基]-氨基]-2,3,4,5_四氫-2-氧代-的鈣鹽，優 27 200808356 選其3S，2’R形式。 10. 如申請專利範圍第4至9項任意一項的組合物，其中該鹼 系統包含碳酸氫鈉與碳酸鈉的混合物。 11. 如申請專利範圍第10項的組合物，其中該鹼系統包含83 5 與90% w/w之間的碳酸氫鈉和10與17% w/w之間的碳酸 鈉。 12. 如申請專利範圍第1至11項任意一項的組合物，其中該 驗系統的含量爲至少20% w/w組合物。 13. 如申請專利範圍第1至12項任意一項的組合物，其中該 10 藥學上可接受的賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、枯合劑、 聚合物、增溶劑、填充劑、膨脹劑、抗粘附劑、抗氧化 劑、緩衝劑、著色劑、矯味劑、包衣劑、增塑劑、表面 活性劑、有機溶劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑、助流劑 和螯合劑，單獨或者聯合使用。 15 14.如申請專利範圍第1至13項任意一項的組合物，它是顆 粒劑、片劑或膠囊劑的形式。 15. —種製備如申請專利範圍第1至14項任意一項的組合物 的方法，包括下列步驟： i) 混合活性物質和鹼系統，任選地與一種或多種藥 20 學上可接受的賦形劑，和 ii) 配製該混合物爲適合的劑型。 16. —種製備如申請專利範圍第1至14項任意一項的組合物 的方法，包括下列步驟： i)混合活性物質、鹼系統和潤滑劑， 28 200808356 ii) 任選地加入一種或多種其他藥學上可接受的賦 形劑，和 iii) 配製該混合物爲適合的劑型。 17. —種製備如申請專利範圍第7至14項任意一項的組合物 5 的方法，包括下列步驟： i) 混合SLV-306或者其藥學上可接受的鹽、酯、水 合物、溶劑化物、異構體和衍生物；驗系統、崩解劑和 潤滑劑， ii) 任選地加入一種或多種其他藥學上可接受的賦 10 形劑，和 iii) 配製該混合物爲適合的劑型。 18. —種使用如申請專利範圍第7至14項任意一項的組合物 的方法，包括對有需要的患者給予有效量的該組合物。 29