JP3944150B2 - ガバペンチン含有固形製剤の製造方法 - Google Patents
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Description
また本発明は、4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体の安定化された固形組成物からなる4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体固形製剤、および安定化された4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体固形製剤の製造方法に関する。
そしてより特定的には本発明はガバペンチンの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方法に関する。
さらに、米国特許第5084479号(=特許文献3)においてはこの化合物が、神経変性障害例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症の治療に使用することの開示がなされており、また米国特許第5025035号(=特許文献4)においてはこの化合物が鬱病の治療に使用することの開示が、また米国特許第5510381号(=特許文献5)にはこの化合物が躁病および双極性障害の治療に使用することの開示が、さらにまたこの化合物が鎮痛作用を有し、鎮痛剤として使用されうることも期待され、癲癇などの脳疾患以外の上記した疾病または疾患または症状に対する治療剤としての有用性が増大している。
また、本発明は、上記製造方法において、保水剤の合計量がガバペンチンに対して0.01〜25重量%であることを特徴とし、また、ガバペンチン含有固形製剤が、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固形製剤であることを特徴とする。
R1は水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、またはエチル基を示し;
R2はそれぞれ一価の以下の基:
炭素数3〜8の直鎖または分枝鎖アルキル基;
炭素数3〜8の直鎖または分枝鎖アルキレン基;
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された炭素数3〜8の直鎖または分枝鎖アルキル基;
炭素数3〜8のシクロアルキル基;
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された炭素数3〜8のシクロアルキル基;
炭素数4〜8のシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基;
炭素数4〜8のシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基であって、そのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基;
炭素数5〜8のシクロアルケニル基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基;
炭素数5〜8のシクロアルケニル基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基であって、そのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基;
−O−、−S−または−SS−で中断されることもある炭素数1〜4のアルキレン基が結合した炭素数3〜8のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基;
−O−、−S−または−SS−で中断されることもある炭素数1〜4のアルキレン基が結合した炭素数3〜8のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基であって、
そのシクロアルキル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基;
炭素数5〜8のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換された基;
炭素数5〜8のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換され、そして置換されていないメチレン基−CH2−の一つまたは二つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された基;
炭素数5〜8のシクロアルケニル基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換された基;
炭素数5〜8のシクロアルケニル基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換され、そして置換されていないメチレン基−CH2−の一つまたは二つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された基;
炭素数5〜8のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換されたシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基;
炭素数5〜8のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換されたシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合しており、このフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された縮合環基;
炭素数5〜8のシクロアルケニル基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換された炭素数5〜8シクロアルケニル基またはシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基;
炭素数5〜8のシクロアルケニル基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換された炭素数5〜8のシクロアルケニル基またはシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合しており、このフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された縮合環基;
−O−、−S−または−SS−で中断されることもある炭素数1〜4のアルキレン基が結合した炭素数5〜8のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換された基;
−O−、−S−または−SS−で中断されることもある炭素数1〜4のアルキレン基と結合した炭素数5〜8のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、−S−、−S
O−または−S(O2)−で置換され、そして置換されていないメチレン基−CH2−の一つまたは二つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基;
フェニル基またはナフチル基;
メチレンジオキシ基で置換されたフェニル基;
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、フェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換されたフェニルメトキシ基、シクロアルキル環部分が炭素数5〜8のシクロアルキルメトキシ基、シクロアルケニル環部分が炭素数5〜8のシクロアルケニルメトキシ基、シクロアルカンジエニル環部分が炭素数5〜8のシクロアルカンジエニルメトキシ基、炭素数5〜8のシクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、−S−、−SO−、もしくは−S(O2)−で置換されたシクロアルキルメトキシ基、炭素数5〜8のシクロアルケニル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−、もしくは−S(O2)−で置換されたシクロアルケニルメトキシ基、炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−、もしくは−S(O2)−で置換されたシクロアルカンジエニルメトキシ基、シクロアルキル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換された炭素数5〜8のシクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、−S−、−SO−、もしくは−S(O2)−で置換されたシクロアルキルメトキシ基、シクロアルケニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換された炭素数5〜8のシクロアルケニル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−、もしくは−S(O2)−で置換されたシクロアルケニルメトキシ基、またはシクロアルカンジエニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換された炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−、もしくは−S(O2)−で置換されたシクロアルカンジエニルメトキシ基で、モノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニル基またはナフチル基;
−O−、−S−または−SS−で中断されることもある炭素数1〜4のアルキレン基と結合したアルキルフェニル基;
−O−、−S−または−SS−を介して炭素数1〜4のアルキレン基と結合したアルキル−O−、−S−または−SS−フェニル基;
−O−、−S−または−SS−フェニル基;
ジフェニルアミノ基;
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフェニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換された、−O−、−S−または−SS−で中断されることもある炭素数1〜4のアルキレン基と結合したアルキルフェニル基;
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフェニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換された、−O−、−S−または−SS−を介して炭素数1〜4のアルキレン基と結合したアルキル−O−、−S−または−SS−フェニル基;
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフェニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換されたO−、−S−または−SS−フェニル基;または
R1およびR2はこれらが結合する炭素原子と一緒になってそれぞれ二価の以下の基:
炭素数5〜8のシクロアルキリデン基;
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、フェニル基、アミノ基、ニトロ基もしくはカルボキシル基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された炭素数5〜8のシクロアルキリデン基;
炭素数5〜8のシクロアルキリデン基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換された基;
炭素数5〜8のシクロアルキリデン基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換され、そのシクロアルキル環中の置換されていないメチレン基−CH2−の一つまたはそれ以上がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された基;
炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニリデン基;
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、フェニル基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニリデン基;
炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニリデン基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、 −SO−または−S(O2)−で置換された炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基またはシクロアルカンジエニリデン基;
炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニリデン基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換された炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基またはシクロアルカンジエニリデン基であって、シクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中の置換されていないメチレン基−CH2−の一つまたはそれ以上がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、 アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された基;
炭素数4〜8のシクロアルキリデン基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基;
炭素数4〜8のシクロアルキリデン基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基であってそのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された基;
炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニリデン基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基;
炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニリデン基にフェニル環がとオルト縮合してなる縮合環基であってそのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基またはカルボアルコキシ基でモノまたはジ置換された縮合環基;
を示すものとする)
で示される4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体と、保水剤および必要によって製剤化
のための助剤からなる、安定化された4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物に関する。
本発明は更にまた、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固形製剤である4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物の製造方法に関する。
本発明はまた、中性アミノ酸がさらに配合された安定化された4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物にも関する。
グリセリンおよびその脂肪酸エステルから選ばれる化合物の一または二以上の組み合わせから選ばれるものである。
て保水剤の合計量は、4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体に対して好ましくは0.02〜20重量%の範囲で、また4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体および製剤化のために添加しうる助剤との合計量に対して好ましくは0.02〜20重量%の範囲で用いられる。ただしソルビトールを他の保水剤と併用する場合は上記使用量に限定されない。
1) ガバペンチン粒状粉末Aの調製
水72gを流動床造粒装置(フロイント産業(株)製SFC−Labo)を用いてガバペンチン原薬粉末250gに噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Aを得た。
2) ガバペンチン粒状粉末Bの調製
プロピレングリコール5gを水67gに溶解した溶液を流動床造粒装置を用いてガバペンチン原薬粉末250gに噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Bを得た。
1)および2)で得られたガバペンチン粒状粉末AおよびBについて、次の表3に示された条件下に保存した後で、各粒状粉末中の生成ラクタム含量をHPLCで測定した。
本実施例および以下の実施例において、ラクタム含量はガバペンチンを基準にして重量%で表される。
1) ガバペンチン粒状粉末Cの調製
水72gを流動床造粒装置(フロイント産業(株)製SFC−Labo)を用いてガバペンチン原薬粉末250gに噴霧し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース5gを水58gに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Cを得た。
2) ガバペンチン粒状粉末Dの調製
プロピレングリコール5gを水67gに溶解した溶液を流動床造粒装置(フロイント産業(株)製SFC−Labo)を用いてガバペンチン原薬粉末250gに噴霧し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース5gを水58gに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Dを得た。
3) ガバペンチン粒状粉末Eの調製
トリアセチン5gを水67gに溶解した溶液を流動床造粒装置を用いてガバペンチン原薬粉末250gに噴霧し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース5gを水58gに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Eを得た。
4) ガバペンチン粒状粉末Fの調製
プロピレングリコール2.5gおよびトリアセチン2.5gを水67gに溶解した溶液を流動床造粒装置(フロイント産業(株)製SFC−Labo)を用いてガバペンチン原薬粉末250gに噴霧し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース5gを水58gに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Fを得た。
1)〜4)で得られたガバペンチン粒状粉末C〜Fについて、次の表4に示された条件下に保存した後で、各粒状粉末中の生成ラクタム含量をHPLCで測定した。
1) ガバペンチン顆粒の調製
コポリピドン14gおよびプロピレングリコール14gを水252gに溶解した溶液を流動床造粒装置(フロイント産業(株)製SFC−Mini)を用いてガバペンチン原薬粉末700gに噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末を得た。
2) 錠剤成形
上記1)で得られた乾燥顆粒に顆粒の7重量%の量のL−バリンを混合し、回転打錠機((株)菊水製作所製)により、直径9mm重量336mgの錠剤に圧縮した。このようにして得られた錠剤はガバペンチン300mgを含有し、6〜10kgの硬度を有した。
3) 錠剤の表面コーティング
上記2)で得られた錠剤を次の表5に記載の組成のコーティング液を用いてその表面にコーター(フロイント産業(株)製ハイコーターHCT−30)を用いてフィルムコートを行った。
また上記フィルムコート錠について、第13改正日本薬局方に規定された溶出試験法(水900ml、パドル法50rpm)によってその溶出試験を行った。試験条件と結果を次の表7に示す。表中の数値は、溶出量を%で表したものである。
1) バクロフェン粉末試料Gの調製
バクロフェン結晶200mgに水0.04mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてバクロフェン粉末試料Gを調製した。
2) バクロフェン粉末試料Hの調製
バクロフェン結晶200mgに20%プロピレングリコール水溶液0.04mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてバクロフェン粉末試料Hを調製した。
このようにして得られた試料Gおよび試料H、並びに未処理のバクロフェン結晶について、つぎの表8に示される条件下に保存した後に、各試料中に生成した脱水縮合体の含有量をHPLCで測定した。本実施例において、脱水縮合体含量はバクロフェンを規準にして重量%で表される。
1) プレガバリン粉末試料Iの調製
プレガバリン結晶1gに水0.1mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Iを調製した。
2) プレガバリン粉末試料Jの調製
プレガバリン結晶1gに1%モノラウリン酸デカグリセリル水溶液0.1mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Jを調製した。
3) プレガバリン粉末試料Kの調製
プレガバリン結晶1gに10%ブチレングリコール水溶液0.1mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Kを調製した。
1) プレガバリン粉末試料Lの調製
プレガバリン結晶1gに10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液0.1mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Lを調製した。
2) プレガバリン粉末試料Mの調製
プレガバリン結晶1gに10%のヒドロキシプロピルセルロース及び10%のプロピレングリコールを含有する水溶液0.1mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Mを調製した。
Claims (8)
- ガバペンチンに、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール、グリセリンおよびグリセリンの低級脂肪酸エステルから選ばれる一または二以上の化合物からなる保水剤、ならびに必要によって製剤化のための助剤を配合することからなる、安定化されたガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
- 保水剤が、エチレングリコールである請求項1記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
- 保水剤が、プロピレングリコールである請求項1記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
- 保水剤が、ブチレングリコールである請求項1記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
- 保水剤が、ソルビトールである請求項1記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
- 保水剤が、グリセリンまたはその低級脂肪酸エステルである請求項1記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
- 保水剤の合計量がガバペンチンに対して0.01〜25重量%である請求項1記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
- ガバペンチン含有固形製剤が、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固形製剤である請求項1記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
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