HU228772B1

HU228772B1 - Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same

Info

Publication number: HU228772B1
Application number: HU0101791A
Authority: HU
Inventors: Akira Aomatsu
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2013-05-28
Also published as: NO20005765D0; PL205145B1; SV1999000063A; WO1999059572A8; MY127953A; NO20005765L; CO5060516A1; KR100669280B1; EP1077691B1; JP2003055211A; CN1575817A; IS5647A; TW592691B; JP2004043506A; WO1999059572A1; HK1072729A1; CU23051A3; ID26395A; BR9910494B1; PA8472701A1

Description

A találmány vonatkozik olyan gyógyszerkészítmény kompozíció előállítására, amely 4-amino-3-szubsztituált vajsav-származékként pregabalint, és humektánsként szorbitot tartalmaz.

A találmány kiterjed valamennyi, a fentiekben leírt gyógyszerkészítmény előállítására; valamint a készítményekben stabilizátorként humektáns alkalmazására is.

,.179/DE'

PO101791

2008. s z ep t embe r.

Közelebbről a találmány a 4-am.ino-.3-s.zub.s.ztituá.it-v.aj.sav~ -származéknak egy, a stabilizált szilárd kompozíciót tartalmazó gyógyszerkészítményére és a gyógyszerkészítmény előállítási eljárására vonatkozik.

Még konkrétabban a találmány a 4~amíno-3~szubsztituált-yaj .sav-származéknak., ezen belül gabapent innék és/vagy pregafoalinnak egy, tabletták, porok, granniák vagy kapszulák dózis formáiban lévő stabilizált szilárd gyógyszerkészítményére és a gyógyszerkészítmény előállítási eljárására vonatkozik.

Az alábbi szerkezeti képlettel rendelkező, a y-amino-vaj savval (GABA) mutatott szerkezeti hasonlósága miatt ”gabapentín” néven ismertté vált [1-(amino-metil>-1-cíkiohexiij-ecetsavat, ami a á-amino-r-sznbsztítuált-vajsav-szárma-

zékok egyike, a 4 024 175. és 4 057 544. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.

A gafaapentin. könnyen átjut a iiquorgáton (farain ba.rrier) . Ennek köszönhetően a vegyületet gyógyszerként használják bizonyos cerefaralis betegségeknek, például az epilepszia bizonyos formáinak, .az eszméletvesztésnek és a hipokinézisnek, valamint eranialis traumáknak a kezelésére, továbbá idős betegekben a cerefaralis funkciók javítására.

Az 5 084 479. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, ezenkívül ismertetik a gafaapentin alkalmazását r i eu r o de g sn e r a 11 v r e nde.i .1 e n es s égé k, például A. 1 z he 1 m e r - fa e t e g s é g, Hnntington-chorea vagy Parkinson-kőr, valamint amyotrophicns laterális sclerosis kezelésére. Az 5 025 035. számú amerikai.

egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a gafoapentinnék a depresszió kezelésére törétőn felhasználását írják le. Az 5 510 381. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a gafoapentinnék a mánia és a bipoláris rendellenesség kezelésére történő alkalmazását Ismertetik, Az előbbieken túlmenően az anaigetikus aktivitással rendelkező vegyület várhatóan fájdalomcsillapltóként is felhasználásra kerül. A cerefaralis betegségeken, például, epilepszián stb. kívül az előbbiekben említett betegségek, rendellenességek vagy állapotok gyógyszereként az utőfafoi Időben jelentős mértékben nőtt a gafaapentin felhasználási területe.

Amint azt a fentiekben már említettük, a gafaapentin a ce~ rebralis betegségek, példáéi az epilepszia stb. rendkívül hatásos gyógyszere, A hatóanyag további előnye, hogy rendkívül őse* ♦ kély « toxicitása. ugyanakkor azonban a kívánt hatás fenntartásához felnőtt betegek esetén általában 900-1800 mg~os egyszeri napi dózisban, illetve bizonyos esetekben három. részre osztva napi akár 2400 ag-os dózisban alkalmazzák a hatóanyagot. Ennek megfelelően egy egyedi dózis 300-600 mg hatóanyagot, egyes esetekben akár 800 mg hatóanyagot tartalmaz.

A gabapentin esetén további nehézséget okoz, hogy a vegyület nagyon keserű, ezenkívül igen gyenge fluid! tású, továbbá hogy por formája dózisok esetén szélsőségesen nagy dózisok beadására van szükség. Mivei a gabapentint a hatóanyag instabilitása miatt rendkívül bonyolult formálni, a tengerentúli piacokon jelenleg kapható gabapentin kapszuláinkat a hatóanyagnak a szükséges segédanyagokkal történő egyszerű száraz keverésével, majd ezt követően a keverék kemény kapszulákba történő kapszuiázásával állítják elő.

Azonban ....... amint azt a fentiekben már említettük -— egyetlen dózis 300-600 mg, illetve egyes esetekben, akár 800 mg hatóanyagot tartalmaz, aminek az elhelyezése nagy méretű kapszulákat igényel. Például 400 mg kapszulatarfalom elhelyezéséhez a 0. számú kapszulát kell alkalmazni. Az ekkora kapszulák lenyelése még felnőtteknek sem egyszerű, különösen nem az a gyermekek számára. Jóllehet gabapentin kapszulákat már forgalmaznak a kereskedelemben, a gyógyászatban jelenleg is figyelmen kívül nem hagyható igény van a gabapentin beadásának kényelmesebbé tételét, illetve megkönnyítését eredményező megoldások iránt.

A gabapentin önmagában egy nagyon gyenge sajtol hatósággal és fiuiditással rendelkező porszerű anyag. Az ilyen porszerü tulajdonságokkal rendelkező hatóanyag méretcsökkentésére vagy finidizáiására szokásosan sajtolást vagy granulálási alkalmaznak. A sajtolási jellemzőket gyógyszerészeti segédanyagok segítségével kellene javítani,. Azonban számos, a sajtoláshoz alkalmazott segédanyag hajlamos arra, hogy bizonyos idő elteltével reakcióba lépjen a gabapentirmei, és a gabapentin molekulán belüli aminocsoport és karboxicsoport közötti dehidratáciős (kondenzációs) reakció felgyorsításával 4-ciklohexii-pirrolidonná (a 'megfelelő laktam formává) alakítsák a hatóanyagot. A dehidratáciős reakció még inkább felgyorsulhat, ha a gabapentin port még jobban tömörítjük. Ezenkívül a gabapentin és a segédanyagok közötti reakció idővel még gyorsabb lehat, ha a gyógyszerkészítmény előállítása során vizet vagy szerves oldószert alkalmazunk.

A kereskedelemben kapható gabapentin kapszulák esetében biztonsági okokból már szabványosították, hogy a. megengedhető iafctámtartalom a. felhasználhatósági idő végéig nem haladhatja meg az 1,0 %-ot., Ennek megfelelően a gabapentin gyógyszerkészítmények előállítása során a gabapentin molekulán belüli aminocsoport és karboxicsoport. közötti dehídratálási reakció visszatartásával meg kell akadályozni a iaktámképzödést. Másrészt, amint azt a fentiekben már tárgyaltuk, a könnyebb beadás érdekében szükség van kisebb dózistormákra is. Az előbbi feladatok megoldására már évek óta próbálkoznak különféle módszerek kidolgozásával. Ezek az erőfeszítések azonban egyetlen esetben sem vezettek eredményre, vagy azért, mert a segédanyagok nagy mennyisége nagy méretű dózistorma kát eredményezett.

C.

vagy azért, mert fokozódott a laktámképzödés, illetve bizonyos esetekben egyidejűleg mindkét előbbi probléma fellépett.

A gabapentín készítmények előállítása során fellépő instabilitással kapcsolatos problémákat más olyan i-amino-Ü-szubsztituált-vajsav-származékok esetében. is megfigyelték, amelyek a gabapentín szerkezeti analógjainak tekinthetők, és amelyek a 3~ as helyzetben a gahapentinéha-z hasonló· térkítöitésü szubsztituens t hordoznak.

Például a szerkezeti képletű,

^Mbaclofen néven ismertté vált

4-amino-3M-kiőr-feniIί-vajsav, valamint a

CH-CH, ~ COOH szerkezeti képletű, pregabaiin néven ismertté vált 5~mesíl~3~

-(amíno-metii)-hexánsav is olyan hatóanyag, amely ét gabapentínéhez hasonló igen gyenge sajtolhatósággal és fiaidítással rendelkezik. A hatóanyagok méretcsökkentésére vagy fiuídizálására szokásosan sej tolást vagy granulálási alkalmaznak. A sajtolási jellemzőket gyógyszerészeti segédanyagok segítségével kellene javítani. Azonban számos, a sa.jtoláshoz alkalmazott segédanyag hajlamos arra, hogy bizonyos idő elteltével reakcióba lépjen a gabapentlnnél, és a gabapentin molekulán belöli aminocsoport és karboxiesoport közötti dehidratációs (kondenzációs) reakció felgyorsításával 4~ciklobexil-pirrolidonná (a megfelelő· laktám formává}· alakítsák a hatóanyagot. Hasonlóan a gafoapsntinhez, a dehidratá-ciős reakció még inkább felgyorsulhat, ha a vegyülő tekét még jobban tömörítjak.. Ezenkívül a hatóanyag és a segédanyagok közötti reakció idővei. még gyorsabb lehet, ha a gyógyszerkészítmény előállítása során vizet vagy szerves oldószert alkalmazunk. Kijelenthető, hogy ez autókondenzáció útján történő· degradáció» mechanizmus jellemző valamennyi, a 3-as helyzetben nagy térkitöltéan szufosztituenst hordozó á-amino-3-szubsztituáit -vaj.sav-származékra.

Ezzel szerdáén azokban a y~amino~vajsav-származékokban, amelyekben a 3-as helyzetben, nincs szubsztituens, illetve csak kisebb térkitöitésű szubsztituens van, a dehidratációs reakció még akkor sem lép fel, amikor a vegyületet száraz állapotban .2-3 órán keresztül 105 *C-on tartjuk; ezekben az esetekben a 4-ciklohexii-pirroiidon (azaz a megfelelő laktámforma) képződését nem észleljük. Húsként megfogalmazva, azokban a 4-.amino-.3~ -szubsztituáit-vajsav-származékokban, amelyekben a 3-as helyzetű szubsztituens hagy térki.tóltésű, a molekulán, belüli aminocsoport és karboxiesoport között könnyen, lejátszódik a déhídratációs reakció.

A fentiek miatt a 3-as helyzetben, nagy térkitöltésű szubsztítuenst hordozó 4~e.míno~3~szubsztituált~vajsav-származék típusú hatóanyagok, köztük a gabapentin esetén szükség van ♦ ♦-*·* «'*♦ _Α*

71.179/DE ·*· moi791 7

20Ό8. szeptember olyan, például tabletta vagy granuia dózisformájű, az említett hatóanyagokat kis méretű vagy fluid!záít formában, tartalmazó űj gyögyszerkészitméuyekre és ezek előállítási eljárására, amely gyógyszerkészítmények a kereskedelemben jelenleg kapható gyógyszerkészítményekéhez, köztük a kereskedelemben kapható gabapentin kapszulákéhoz hasonló tárolási stabilitással rendelkeznek.

Alapos vizsgálatokat végeztünk a fentiekben ismertetett korábbi problémák megoldása érdekében, és ennek eredményeként azt találtuk, hogy a é-amino-o-szubsztituált-va j sav-származékoknak, köztük a gabapentinnék a formálás és tárolás alatti laktámképződés következtében fellépő degradációja megelőzhető oly módon, hogy egy, a l-amino-l-szubsztítuált-vajsav-származékot tartalmazó — az alkalmazott formálási eljárásoktól függetlenül előállított — készítményben a visszamaradt víz. nagyon kis mennyiségének a párolgását és mozgását is blokkoljuk, amit ágy tudunk hatásosan megvalósítani, hogy a degradációval szembeni stabiiizátorként egy humektánst adunk a készítményhez. A h ume ktánssal st ab ί 11 z á 11 4 -ami no - 3 - s z uh s z t i t u á 1 fc - v a j s a v - s z á rma zékot tartalmazó szilárd kompozíciók, valamint az ilyen kompozíciók alkalmazásával előállított szilárd gyógyszerkészítmények, például tabletták, granaiák stb. kiváló tárolási stabilitást mutatnak.

A jelen találmány egy á-amino-z-szubsztituáit-vajsav-azármazékként gabapentint és/vagy pregabalint tartalmazó, stabilizált szilárd kompozícióra vonatkozik, amely kompozíció humektánsként etilénglíkol, propiléngiikoi, butiléngliko.I, glicerin vagy glicerinnek 2-14 szénatomos, rövid- vagy közepes '?3-17Ó/DB '

ÜÖ1Ü3791 8

7008. szeptember szénláncú alifás savval alkotott észtere közül egyet, vagy kettőből vagy többől, álló kombinációt, és kívánt esetben szilárd gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló segédanyagokat tartalmaz.

A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti -4-amino-3szufosztituált-vajsav-származékot tartalmazó szilárd, kompozíció, amely egy tabletták, porok, granulák vagy kapszulák formájában lévő szilárd gyógyszerkészítmény.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás szilárd gyógyszerkészítmény kompozíció előállítására, amelynek során gabapsntin és/vagy pregabalín közül választott 4~amino~3·sznósztítuáit-vagsav-származékot, stabilizáporként egy vagy több, a következő csoportból kiválasztott vegyületböl álló humektánssal: etilénglikol, propilénglikol, butilénglikol, glicerin, valamint a glicerinnek 2-14 szénatomos rövid vagy közepes szénláneú alifás savval alkotott észtere, és kívánt esetben szilárd gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló segédanyaggá 1 kombiná1jak.

Ezenkívül a találmány tárgyát képezi egy eljárás egy ο 1 van, 4 ~ a m i η o ~ 3-s z ubs z t itu á11 ~ va j sa v ~ s z árma zé ko t tartalmazó szilárd kompozíció előállítására, amely kompozíció egy tabletták, porok, granulák vagy kapszulák dózisformájában lévő szilárd gyógyszer ké s z1tmény.

Szintén a találmány tárgyát képezi egy 4-amíno-3-szubsztituáit-vajsav-származékként pregabaiínt, humektánsként szorbítot tartalmazó, stabilizált szilárd gyógyszerkészítmény kompozíció is.

Λ. 1797 db

POIQ1791 9

0:003. szeptember

A. találmány szerinti megoldás rendkívül hatásos stabilizáló eszközt jelent egy, a 3-as helyzetében a fentiekben, ismertetett nagy térkitöitésü szubszfcituenssel rendelkező 4-amino-.3- s z ab s z t í t a á 1 t - v a j s a v - s z á r ma z é k o t ta r t a Ima z 6 gy ő g y s ze r ké s z i t meny előállításában., és a találmány szerinti megoldás rendkívül hatásosan alkalmazható például az olyan hatóanyagok gyógyszerkészítményeinek az előállításában, amilyenek például a következők: gabapentín, pregabalín,

A találmány szerinti megoldásban egy fenti 4-aitino-3-sznbsztituált-vajsav-származékkal alkotott kombinációban alkalmazható humektánst a következő csoportból választjuk ki: etiléngiikői, propíléngllkoi, butiléngiikol és glicerin, valamint a glicerinnek egy 2-14 rövid vagy közepes széniáncú, alifás savval alkotott észtere, önmagában vagy kettőnek vagy többnek bármilyen kombinációjában.

A glicerin alifás savakkal alkotott észtereinek jellemző példái közé tartoznak a következő vegyületek: glicerin-(rövid széniáncú alifás s.av) -észterek, például monoacetil-glicerid, díacetil-giieeríd, triacetil-glicerid (tríacetin), (közepes iánchosszúságú alifás sav)-giiceridek, például monohexanoii-gliccrid, monooktanoil-giieeríd, monodekanoíí-glíceriá, (közepes lánchosszúságű alifás sav) -poiíglicerin-észterek, például mon ο 1 a u r i n s a ν - ρ ο 11 g I i c e r 1 d vagy mo n omd r í s z t ί n s a ν - ρ ο I í g i i c e r i d stb.

A találmány szerinti szilárd gyögyszerkészitményt szokásos dózisformában, jellegzetesen porok, grannlák, felületi bevonattal ellátott grarxulák, kapszulák, tabletták vagy felületi bevonattal ellátott tabletták dózisformájában úgy állíthatjuk elő, hogy -egymás után végrehajtunk egy granulálási lépést, amelynek során egy 4-amino-3-.szubsztituált-vajsav-származék, például gabapentín, pregaballn., fcaolofen stb. ömlesztett porához hozzáadunk egy humektánst mint stabil1zátört, és kívánt esetben egy gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló segédanyagot, és az igy nyert keveréket egy granu'látor segítségével granuláljuk, majd végrehajtunk egy kapszulázás! lépést, amelyben az előbbiekben kapott szemcsés porokat egy kapszulatöltö segítségével kompresszálva kapszulázzuk, vagy végrehajtunk egy tablettázási Ipéést, amelyben az előbbiekben kapott szemcsés porokat egy tabletta zógép segítésével préseljük, -és kívánt esetben, végrehajtunk egy bevonási lépést, amelyben az előbbi lépésekben kapott szemcsés porokat, tablettákat vagy granulákat felületi bevon a 11 a 1 1 á t j u k e 1.

A fentiekben ismertetett, például hatóanyagként gabapentint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása sorén a 4-amíno~3~szubsztituált-vajsav-származék granulálását bármilyen, önmagában ismert granulálási eljárással végrehajthatjuk, amilyen á fluidizáit granulálási eljárás, a nagy-sebességé keveréses granulálási eljárás, az oivadékgran-u'láiási eljárás stb. Annak érdekében, hogy egy stabil!záto-r hatékonyan tapadjon a 4-amino-3~szubsztituált-vajsav-származék ömlesztett porához, előnyös lehet egy fluídizált granulálási eljárás alkalmazása, amelyben a vegyület ömlesztett porát .fluid!zááijuk, φ ♦ majd a stabil ί sátort a fiuidizált porra permetezzük. A fluidizáit granulálási lépésben a stabilizátort egy vízzel vagy egy szerves oldószerrel, például alkoholokkal stb, készített oldat formájában alkalmazzuk, miáltal a stabíiizátor kis mennyisége is elegendő a i~amino~3~szubsztituált~vajsav-származék ömlesztett porának felületén történd egyenletes megtapadáshoz.

A fiuidizált granulálási, eljárás alkalmazásával végzett granulálási lépésben a granulálási úgy hajthatjuk végre, hogy a 4 - ami no - 3 ~ s z ub sutit uá. 11-va j sav-s z á naa z é k öml. észtért porához hozzáadunk egy fentiekben ismertetett stabilizátoroldatot, és kívánt esetben oldat vagy szuszpenzió formájában egy kötőanyagot, például k.u kor. Ica kémé nyit őt, egy celluiózszármazékot [például {hidroxi-propil}-cellulózt], poli(vinil-alkohol)~t, egy poli(vinil-pirrolidon)-t {például Kollidon-KB-ö-at vagy Koliidon~K25~öt5, egy kopollvidont {például Koiiidon-VAud-et} stb.

A fentiekben említett stabilizátoroldatot a kötőanyag vagy más, gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló segédanyagok alkalmazásává1 végzett gránúlálás előtt vihetjuk tel a 4-amino-3-sznbsztít uált-vajsav-származé'k ömlesztett porára. Ebbe a granulálási lépésbe kívánt esetben beépíthetünk édesítőszereket, például mannitot, szorbitot, xílitet stb, valamint más, gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló segédanyagokat, is.

Az Így nyert szemcsés porokat önmagukban is felhasználhatjuk a 4 - am 1 η o - 3 - s z ub s z 111 u á 11 - va j s a v - s z á r ma zé k g y ő gy s z e r ké s ζ í .t menyei ként, 11 le tve a 4 -ami no- '3 -s zubs z111uá 11 - vaj sav- szárma zé kot tartalmazó kapszulákhoz a szemcsés porokat, korapr esszá'lva kapszulázhatjuk is.

Még konkrétabban, a 4“amino~3-szubsztituáit-vajsav-származéknak a 'fentiekben ismertetett módon nyert szemcsés porait egy tabiettázőgép segítségével tablettákká is sajtolhatjuk. At ilyen sajtolási lépésben alapvető fontosságú egy lubrikáns alkalmazása, annak megfelelően, ahogyan az a gyógyszerkészítmények előállításában szokásos. Felismertük azonban, hogy a hatóanyagok sajtolása során hagyományosan alkalmazott Iabrikánsok közül néhány bizonyos isö elteltével befolyásolhatja a 4-ami.no- 3 - s z n b s z t. i t u á 1t - va j s a v- a z á r m a z.é k g y ő g y o z e r k e s t í t mé n y e i n e k a stabilitását, valamint késlelteti a hatóanyag oldódását, azaz a iabrikánsok alkalmazása egyes esetekben nem előnyös.

Ugyanakkor azonban azt is megfigyeltük, hogy bizonyos neutrális amínosavak, amelyeket mind ez idáig alig használtak lubrikánsként a hatóanyagok kompresszáiása során, amilyen például az í-lenőin, az t-izoleaoin, az i,~ralin, a n-leucin, a aizoieucin., a o-valin, a o,o-ieucin, a o, o-izoieucin vagy a o,r-valin, illetve az előbbieknek egy keveréke, a találmány szerinti megoldásban alkalmazott származékok, például a gabapentin tablettákká történő sajtolása során hrsőrikánsként jelentős hatást fejtenek ki, valamint azt is észleltük, hogy az igy nyert tablettákban a stabilizátor jelenléte nem. gyakorol hátrányos hatást sem az időbeli stabilitásra, sem pedig az oldódási jel1emzőkre,

Ennek megfelelően az említett sajtolási lépesben a kapott granuiákat szokásosan egy alkalmas keverő, például egy száraz keverő, igy egy V-keverő stb. segítségével összekeverjük r-leucinnal, L-izoieueínnal_f L-valinnal, D-ieuoinnal, a-izoleucindg nal, n-valinnal, s, t~l-eu.cinnal, n, t~izo.leucinnal, d, ..t-valínnal vagy az előbbiek keverékével, és kívánt esetben egy gyógyszerkészítmények, előállítására szolgáló- segédanyaggal, példán! kötőanyaggal vagy szétesést elősegítő anyaggal (dezíntegrátorral), például egy eellulózszármazékkal [például (hidroxi-propil.)-cellulózzal] , kristályos cellulózzal, kukorícakeményítő·vel, részlegesen zs-eiatinízált keményítővel, laktózzal stb., vagy más hagyományos· segédanyaggal_f majd az így nyert keveréket egy alkalmas ta-blettázőgép segítségével tablettákká sajtoljuk.

Az így kapott szemcsés porokat kívánt esetben felületi bevonnattal láthatjuk el. Tabletták esetén a felüietb-evonás nem lényegi fontosságú, a felületbevonási lépés adott esetben végrehajthatőnak. tekinthető. Például az erősen keserű gabape-ntinesetében a lenyelés megkönnyítéséhez előnyös lehet a gabapentin tabletták felülőt.be vonása. A felüiethevonási lépésben fílmképzö anyagként egy polimer alapú összetevőt, így egy cellulőzszár.mazékot, például (bidroxi-propil.) -cellulózt (RFC) stb., egy poli (vlnil ~pi molidon) ~t, Kollidon-VA-Ő4~et, Eudragitokat stb., valamint édesítőszerként manni.tot, szorbitot, xilltet, aszpartámot stb. alkalmazhatunk.

A fiimképző anya-go khaz kívánt esetben hozzáadtunk még sgy humektánst, például propíiéngliko-lt, glicerint, triacetint stb., valamint egy neutrális aminosavat, például L-leucint, l-•ízolsacint, L-valint, L-alsnint, o-leuci.nt, a--izoleucint, o-valint, s-aianínt, n, z-ieucint, o, o-izoleucinü, c,i.-vaiínt, a,t-alanint vagy glicint. Az említett vegyületek közül a propilénglikol, a glicerin és a triaoetín nemcsak humektánsként fejthet

Φ ♦:

Pe· χ

ki hatást, hanem a bevonőfilm lágyítójaként is, mig az r-ieucin, az L-izoieucln, az L-valín, a t-leucín, a ü-izoleucln, a d—

-vaiin, a a, r-leucín, a D-ízoleucin ás a ο,ζ-valln. módosító hatást is gyakorolhat a bevonófilmre. Ezenkívül, ha a 4-smino~3-szubsztítuáit-vajsav-származék gabapentin, a glicin, az r-aianín, a r-aianin és a n,r-aianin a gabapentin keserű izét tompító szerként ís funkcionálhat.. A szemcsés porok., granulák vagy tabletták feiületbevonatát jól ismert, fluidágy vagy forgó drazsirozőüst alkalmazásával végzett eljárásoknak megfelelően, vihetjük fel a szemcsés preok., grnaulák vagy tabletták, felületére .

A «-amino-3-szubsztituáit-vaj sav-származékot tartalmazó találmány szerinti szilárd kompozíciókban a humektánst a á-amiηο-3-szubsztituált-vajsav-származékra vonatkoztatva 0,01-25 tömeg! összmennyiségben, vagy a «-amino-3-sznbsztítuált-vajsav-származék és a győgyszerkészitmény előáll áfásához hozzáadott segédanyag osszmennyiségére vonatkoztatva 0,01-25 tömeg! menynyiségben alkalmazzuk. Az alkalmazandó összmennylség függ a felhasználandó humektáns típusa, a l-amino-3-szubsztituált-vajsav-származékot tartalmazó szilárd kompozíció egyedi dőzisformája, azaz hogy a kompozíció tabletták, porok, granulák vagy kapszulák formájában van-e, valamint a hozzáadandó segédanyag típusától és mennyiségétől. A humektánst bármely esetben olyan mennyiségben kell alkalmazni, hogy az a gyógyszerkészítményben lévő víz visszatartásának biztosításával hatékonyan stabilizálja a 4-amino-3-szubszt ituáit-vaj sav-származékot.. A legtöbb esetben a humektánst a 4-amíno-3-szubsztítuáit-vaj sav-szárma-

zékra vonatkoztatva 0,02-20 tömegt osszmennyiségben, vagy a 4-amino-S-szubsztituait-vajsav-származék és a gyógyszer kész. ítmény előállításához hozzáadott segédanyag összmennyiségére vonatkoztatva 0,02-20 tömegt mennyiségben -alkalmazzuk. Azonban ha szorbitot alkalmazunk más hamektánsokkal együtt, akkor az alkalmazandó mennyiség nem korlátozódik a fentiekben említett tartományra.

A 4-amino-3-szubsztituált-vajsav-származékok felületi bevonattal ellátott tablettáinak az előállítása során a felületbevonási lépesben alkalmazandó hamektáns mennyisége a bevonóanyagok összmennyiségére vonatkoztatva szokásosan 0,1-50 tömegé .

Ezenkívül azt ís megfigyeltük, hogy ha a 4~smino-3~szubsztituált-vajsav-származék szilárd gyógyszer készítményének az előállítása során a gyógyszerkészítmények előállításában általánosan használt segédanyag helyett bizonyos neutrális aminosavakat, köztük t-leuoint, t-ízoieaeint, L-valínt, t-alanint, nleucint, s-ízoleucint, a-valint, a-alanint, a, t-ieueznt, d,l-ízoleucint, t, t-valint, t,t-alanint vagy gücint alkalmazunk, a találmány szerinti, stabilísátorként alkalmazott hnmektans vizvisszatarté hatásának gátlása nélkül is előállíthatjuk a kívánt gyógyszerkészítményt. Másként megfogalmazva, az említett neutrális aminosavak stabilizáció segédanyagokként fejtenek ki hatást. Az említett neutrális amisosavakat felhasználhatjuk önmagukban, illetve kettőnek vagy többnek a kombinációjában. A neutrális aminosavat a 4-amíno~3-szabsztituáit-vajsav-származék gyógyszerkészítményének előállítása során bármely tetszőleges lépésben, ezen beiül például a granulálási lépésben hozzákeverhetjük az egyéb komponensekhez. Például egy gabapentin szilárd készítményben az említett neutrális aminosav alkalmazandó összmennyisége a gabapentin tömegére vonatkoztatva 0,05-40 tömegé .

Amint azt a fentiekben részletesen ismertettük, a 4-amino-3-szubszfcitüált-vajsav-származék szilárd készítményének találmány szerinti előállítási eljárása a következő lépéseket foglalja magában; st granulálási lépés, amelyben egy humektánst., azaz egy stabilízátort, egy kötőanyagot és egy gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló segédanyagot hozzáadunk az említett vegyűlet ömlesztett porához, majd az így nyert keveréket egy granulálói^- segítségével granuláljuk; a tablóttázási lépés, amelyben az előbbiekben kapott szemcsés porhoz adalékokat, például egy lubrikánst adunk, majd a granulákat egy tabíettázögép segítségével préseljük; és kívánt esetben a bevonási lépés, amelyben az előbbiekben kapott tabletták felületét bevonattal látjuk ei, A granulálási lépésben előállított szemcsés porokat azonban por vagy gr áriul a dőzí sf ormában a tablettázási lépés végrehajtása nélkül is felhasználhatjuk, a l-amino-3-szubsztítnált-vajsav-származék gyógyszerkészítményeként, illetve a granulálási lépésben előállított szemcsés porokkal is végrehajthatjuk a fentiekben ismertetett feiületbevonási lépést. Egy további megoldás értelmében kapszulák előállításához a granulálási lépésben előállított granulákat összekeverjük egy lubrikánssal vagy más hasonló anyaggal, majd az így nyert keveréket egy kapszulatöltő berendezés segítségével kemény zselatin kapszulákba töltjük. A i-amino-3-szubsztltuált~vajsav-származék így előállított szilárd készítményében, például a gafaapentin készítmény esetében a gabapentin kompresszáit vagy f luidé zárt állapotban van, igy egy humán betegnek történő orális alkalmazáskor a szilárd készítmény könnyen beadható.

A találmány további részleteit az alábbi példákon keresztül mutatjuk be. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.

1. példa

1) Gabapentin A. szemcsés por előállítása

250 g gabapentin ömlesztett porra egy fluidízált granulálón {gyártó: FREOHD Co., Ltd., SFC-Labo} segítségével 72 g vizet permeteztünk, majd a keveréket szárítva a gafaapentin A. szemcsés port nyertük.

2) Gafaapentin B. szemcsés por előállítása

250 g gafaapentin ömlesztett porra egy fluidízált granuláló r (gyártó: FREUND Co., Ltd., SFC-Labo)· segítségével 5 g propiiéngiikoi 67 g vízzel készített oldatát permeteztük, majd a keveréket szárítva a gafaapentin B. szemcsés port nyertük.

A fenti 1) és 2) lépésben ismertetetteknek megfelelően előállított gafaapentin A. és B. szemcsés port az alábbi 3. táblázatban meghatározott körülmények között tároltuk, majd HPLC segítségével a szemcsés porok mindegyikében meghatároztuk a képződött laktam mennyiségét.

A laktárniartaimát {ebben a példában és a következő példákban is) a gabapentin tömegére vonatkoztatott tömegszázalék (tomeg%) formájában fejeztük ki.

3. táblásé, k

\| Tárolási körülmények	Szemcsés	por
	A.	B, \|
\| kezdéskor	0,003	0,003 1
50 °C/1 hét (zárt)	0, 017	0,011
60 ^s’C/2 hét (zárt)	η π ·? a j <·- V	0,013
50 °C/85 % relativ páratartalom/2 hét (nyitott)	0,003	0,003
50 “C/85 % relativ páratartalom/1 hét	i 0,003		Λ >”· ·*·{ Λ ,-,00
1 (nyitott)	ί l·	1

A táblázat azt mutatja, hogy a propiléngllkol hozzáadásával megakadályozható a gabapentin ömlesztett por időbeli, degradációtja (a iaktámképzödés).

X) Gabapentin C. szemcsés por előállítása

250 g gabapentin ömlesztett porra egy .fluidizált granulá-tor (gyártó: FREUND Co., Ltd,, SFC-Labo) segítségével 72 g vizet permeteztünk, ezt követően 5 g (hi.dr-ox.i-prop.il)-metí l-cel~ iaiöz 53 g vízzel készített oldatát permeteztük a vízzel permetezett ömlesztett porra, majd a keveréket szárítva a gabapentin

C. szemcsés port nyertük.

2) Gahapentín D. szemcsés por előállítása

250 g gabapentin ömlesztett porra egy fluidizált. granulátor (gyártó; FPEdED Co., Ltd,, SFC-Labo) segítségével 5 g prop-i.lénglikol 67 g vízzel készített oldatát, ezt követően 5 g (hidroxi-propi1j-metil-ce'i'iuiöz 58 g vízzel készített oldatét permeteztük, majd a keveréket szárítva a g-abapentín D. szemcsés port nyertük,

3) Gabapentin E. szemcsés por előállítása

250 g gabapentin ömlesztett porra egy fluidizált granui-átor (gyártó: FREEND Co. , Ltd., SFC-Labo) segítségével 5 g triacetín 6? g vízzel készített oldatát, -ezt követően 5 g (hidroxi-propii)-metil-cellulőz 58 g vízzel készített oldatát permeteztük, majd- a keveréket szárítva a gabapentin £. szemcsés port nyertük.

4) Gabapentin F. szemcsés por előállítása

250 g gabapentin ömlesztett porra egy fluidizált granulálót (gyártó: FREUND Co, , Ltd., SFC-Labo) segítségévei 2,5 g propilénglikol és 2,5 g triacetín 57 g vízzel készített oldatát, ezt követően 5 g (hidroxi~prop.il j -metil—cellulóz 58 g vízzel készített oldatát permeteztük, majd a keveréket szárítva a gabapentin D. szemcsés port nyerték.

A fenti I?~2) lépesben ismertetetteknek megfelelően -előállítót, t gabapentin C-Ft szemcsés port az alábbi 4. táblázatban meghatározott körülmények között tároltuk, majd HPLC segítségével a- szemcsés perek mindegyikében meghatároztuk a képződött laktam mennyiségét.

, é auat-.

I Tárolási körülmények
	C.	D.	SS,	F.
kezdéskor	0,004	0,003	0,003	0,003
SO ^ÖC./1 hét (zárt)	0,121	0,07 6	0,044	0,072
SO ^öC/2 hét (zárt)	0,214	0,130	: o,ii8	0, 124
50 Ύ73 5 % relatív páratartalom/! hét (nyitott)	0, 011	0,008	0,006	0, 007
i50 °C/85 % relatív páratartallom/4 bet (nyitott)	0,012	0,013	Ö, 010	0,011 \|

A táblázat azt mutatja, hogy a prepilénglikol és/vagy a falazatin. hozzáadásával megakadályozható a gabapentín ömlesztett por időbeli degradációja fa laktámképzödés).

1) Gabapentín grarralák előállxtasa

700 g gabapentín ömlesztett porra egy fiuldizált granulátor (gyártó: FRSDOD Co., Ltd», SFC-Labo) segítségével rápermeteztük 14 g kopolivódon és 14 g propilénglikol 252 g vízzel készített oldatát. Szárítást követően a gabapentín szemesé porát nyertük.

2} Tablettákká préselés

A fenti 1} lépésben nyert száraz granulákat a granulák tömegére vonatkoztatva 7 tömeg!-nyi t-valinnal összekevertük.

♦ 49 majd egy rotációs tablettázőgép (gyártó: EIXUSüi SE1SAKU3HO K.

K.) segítségével a keveréket 5 m átmérőjű é.s 336 mg tömegű tablettákká préseltük. Minden egyes tabletta 300 mg gabapentint tartalmazott és 6~1Ü kg keménységgel rendelkezett.

3) A tabletták felületi bevonása

Egybevonó (gyártó: FREUNDCo., ltd., HI.CCATOR HCT-30) segítségével a 2) lépésben kapott tabletták felületét az alábbi

5. táblázatban meghatározott összetételű kompozícióval vontuk v tzáfoXás a t;

Ropolivadon	34,0 g
t-Izoleucin	13,5 g j
Öltőin	13,5 g 1
Fropilénglikoi	7,0 g
\| K a1c1am-szt ea rá t	7,0 g
Viz	432,0 g

A fenti 2) lépésben előállított bevonat nélküli tablettákat HI)L 3 fenti 3) lépésben előállított bevonattal ellátott tablettákat f (11} ] , valamint a kereskedelmi forgalomban, kapható gabapentln kapszulákat fílil)j az alábbi 5. táblázatban meghatározott körülmények között tároltok, majd HPLC segítségével az említett tabletták és kapszulák mindegyikében meghatároztuk a képződött laktám mennyiségét.

S. táblázat

Tárolási körülmények	LaktámtarPalom {tömegi) ;
	Gabapentin készítmények i
	ÍD	ÍII)	ÍIXXp
kezdéskor	0,000	0,004	0,010
40 °C/75 % relatív páratartaiom/z: hónap (zárt)	0,048	0 , 0 6 δ	0,072
;4ö *C/75 % relatív páratartailom/4 hónap (zárt}	0,123	0,119	0, 12 0
4 0 ^aC/75 % relatív páratartalorn/á hónap (zárt;	0,229	0,172	0,219 j

-a kereskedelmi forgalomban kapható gabapentin kapszulákat száraz keveréses eljárással állítottuk elő? minden egyes kapszula 300 mg gabapentínt tartalmazott

A. fenti táblázat azt mutatja, hogy filmbevonatos tablettákban nem. észleltük a laktámtartalom szignifikáns növekedését, és a filmmel bevont tabletták kiváló, a száraz keverésen eljárással előállított gabapentin kapszulákéhoz hasonló időbeli stabilitással rendelkeztek.

A fíImbevonatos tablettákat ezenkívül oldódási tesztekkel is vizsgáltuk. Az oldódási teszteket a Jspanese Pharmacopoeía XXII előírásai szerint (900 ml viz és 50 fordulat,'‘perc sebesséό gű keverés alkalmazásával) hajtottuk végre. A vizsgálati körülményeket. és a teszt eredményeit az alábbi 7. táblázatban mutatjuk be, ahol a számértékek a %-os formában kifejezett oldódott mennyiséget jelentik.

A fenti vizsgálati eredmények azt bizonyították, hogy a találmány szerinti eljárással előállított filmbevonatos tabletták jól oldódnak az oldódási tezatke során, és oldódás után jő időbeli .stabilitással is rendelkeznek.

4, példa

1) Baclofen S. perminla előállítása

200 mg kristályos baclofent megnedvesitettünk .0,04 mi vízzel, majd a keveréket egy dörzsmozsár segítségével szemcsés porra alakítottuk, végül a szemcsés port szárítottuk, amelynek eredményeként a baciofen G. pormintát nyertük.

2) Baciofen H. porminta előállítása

200 mg kristályos baclofent megnedvesítettünk 0,04 ml 20

Ι4· tömegl-os vizes propíléngiikoi-oldsttal, majd a keveréket egy dorzsmozsár segítségével szemcsés porrá alakítottuk, végűi a szemcsés port szárítottuk, amelynek, eredményeként a baelofen H. pormintát nyertük,

A fentiekben ismertetett módon nyert foaciofen G. és H. pormintáfc, valamint a kezeletlen kristályos baclofent az alábbi 8. táblázatban meghatározott körülmények között tároltuk, majd HrLC segítségévei valamennyi mintában meghatároztuk a képződött dehidratált kondenzátumok mennyiségét. Ebben, a példában a dehídradált kondenzátumok mennyiségét a baelofen tömegére vonatkoztatott tömegszázalék (tömegéi formájában fejeztük ki.

} Tárolási körülmények	Minták i
	Kezeletlen baelofen	G.	H.
kezdéskor	0,10	ö, 10	0,10
60 hí hét (zárt)	0, 36	0, 93	0, 4 2
60 °€/2 hét (zárt)	0,37	1,26	0,61
60 *C/3 hét (zárt)	0,70	4, 54	0,32

A fenti táblázat azt mutatja, begy a viz alkalmazásával granulált baelofen az idő előrehaladásával egyre gyorsabban degradálódott (dehidratációval kondenzálödott), továbbá hogy az időbeli degradáció propiienglikolnak mint huraektánsnak a hozzá,24'

Λ·«

XX 4' »

j. ·> * * * >

«« ♦·« * ♦ X * 4 * >*» *« *.·»>'* adásával megakadályozható.

1) Pcegabalin X. porminta előállítása g kristályos pregabalínt megnedvesitettunk 0,1 ml viszel, majd a keveréket egy dörzsmozsár segítségével szemcsés porrá alakítottak, végül a szemcsés port szárítottuk, amelynek eredményeként a pregabaiin 1. pormintát nyertük.

2) Pregabaiin «X. porminta előállítása g kristályos pregsbaiint megnedvesitettunk 0,1 mi 1 tömeg %-os vizes dekagliceril-monolaurát-oldattai, majd a keveréket egy dörzsmozsár segítségévei szemcsés porrá alakítottuk, végül a szemcsés port szárítottuk, amelynek eredményeként a pregabaiin a. pormintát nyertük,

3) Pregabaiin R, porssiata előállítása g kristályos pregabalínt megnedvesitettünk 0,1 ml 10 tomegl-os vizes butilénglíkői-oldattal, majd a keveréket egy dörzsmozsár segítségével szemcsés porrá alakitóttok, végül a szemcsés port szárítottuk, amelynek eredményeként a pregabaiin pormintát nyertük.

.A fentiekben ismertetett módon nyert pregabaiin 1,, J. és K. pormintát, valamint a kezeletlen kristályos pregabalínt az alábbi 9, táblázatban meghatározott körülmények között tároltuk, majd. HPLC segítségével valamennyi mintában meghatároztuk a képződött dehldratált kondenzátamok mennyiségét. Ebben a példában és a következő 6. példában a dehidradált kondenzátamok mennyiségét a pregabaiin tömegére vonatkoztatott tömegszázalék hő •χχ,.- ... *v ** . ' <

9. táblázat

Tárolási körülmények	Minták
	Kezeletlen pregabalín	I.	J.	K.
kezdéskor	< 0,001	< 0,001	< 0,001	< 0,001 \|
60 °C/1 hét (zárt)	0,001	: 0,000	0,001	0,001
60 C/2 hét (zárt)	0, 001	0,020	0,002	0,002

A fenti táblázat azt matatja, .hogy a váz alkalmazásával granulált pregabalín az Idő előrehaladásával egyre gyorsabban, degradálódott (dehidratációvai kondenzálódott), továbbá hogy az időbeli degradáció dekaglieeri i-raonolaará tus. k vagy bal ;i. leng lakóinak mint hnmektánsnak a hozzáadásával megakadályozható.

1} Pregabalín L. pormint® előállítása g kristályos- pregabaiínt megnedvesitettünk 0,3. ml 10 tömegl-os vizes (hidroxi-propil)-metii-ceiiuióz-oidattal, majd a keveréket egy dörzsmozsár segítségévei szemcsés porrá alakítottuk, végül a szemcsés port szárítottuk, amelynek eredményeként a pregabalín. L. pormintát nyertük.

2} Pregabalín M. porminta előállítása g kristályos pregabaiínt megnedvesitettünk 0,1 ml 10 tőmeg% vizes (hidroxi-propilj-metil-csllulőzt és 10 tömeg! propilénglikolt tartalmazó vizes oldattal, majd a keveréket egy dörzsmozsár segítségével szemcsés porrá alakítottuk, végül a szemcsés port szárítottuk, amelynek eredményeként a pregabaiin M. pormintát nyertük.

A fentiekben Ismertetett módon nyert pregabaiin L. és M. pormintát az alábbi, löl táblázatban meghatározott körülmények között tároltuk, majd HFLC segítségévei valamennyi mintában meghatároztuk a képződött dehldratált. kosáénzátumok mennyiségét .

10. táblázat

Tárolási körülmények	Szemcsés por \|
	L.	Μ. I
tkézdóskor	< 0,001	< 0,001
60 °C/1 hét ízárt} j 0,005	0,001
60 “C/2 hét (zárt)	0, 010	0,002 \|
60 ’C/4 hét (zárt)	0,014	0,004 \|

A fenti táblázat azt mutatja, hogy a pregabslin időbeli degradációja (dehi.drat áciös kondenzációja s {hídro-xi-propíl}-metál-cellulóznak és propilénglikoinak mint humektánsnak a hozzáadása va1 mega kadá1yo zhat ö.

Véleményünk szerint a szilárd készítményekben, köztük a 4♦ X

-amíno-d-szubsztituáit-vajsav-származékok készítményeiben általában visszamaradó vízfelesleg nemkívánatos, mivel sz a vizfelesieges elszíntelenedést, degradációt, tablsttázási nehézségeket stb. okozhat. A jelen találmány leglényegesebb jellemzője az, hogy egy olyan humektans hozzáadásával, amely vizvísszatartó aktivitással rendelkezik és amelyről a korábbiakban az a vélemény alakult ki, hogy hozzájárni az említett készítményekben a fentiekben ismertetett nemkívánatos problémák kialakulásához, nemvárt módon jelentősen javítható a 4-amíno-3~szubsztituált~ -vajsav-származékok szilárd készítményeinek a stabilitása. A. találmány szerinti megoldás segítséget nyújt a gyógyszerészeti lég instabil á-amíno-Ó-szubsztituáit-vajsav-származékok, köztük a gabapentín stabilizálásához, valamint magyarázatot ad a stabilizáció lényegére, ami a szakterületnek egy évek óta megoldatlan problémáját jelentette. A találmány szignifkáns hatása az, hogy lehetővé teszi a betegek által könnyen bevehető kisméretű gyógyszerkészítmények előállítására széles körben alkalmazott, víz felhasználásával végzett nedves granulálási eljárás kiterjesztését a rendkívül rossz sajtoihatőságó. gabapentinre ia, anélkül, hogy az eljárás a gabapentín bármilyen degradációját okozná. A találmány várhatóan jelentős mértékben hozzájárul a 4~amino~3-szubsztituált-vaj sav-származékokat tertaimazö stabilizált g yóg y s z e r ké s z í tmén ye k kifeji e s z t é s éh e z.-

Claims

i. Stabilizált szilárd gyógyszerkészítmény kompozíció, amely egy gabapentín és/vagy pregabalín közül választott 4-amiηo-3-a z nbs zt i tu á11-va j s a v-s zá ram zékot, hnme ktáns ként éti léngllkoi, propilénglikol, butiléngiikol# glicerin vagy glicerinnek 2-14 szénatomos, rövid- vagy közepes szénláncé alifás savval alkotott észtere közül egyet, vagy kettőből vagy többől álló kombinációt, ee kívánt esetben szilárd gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló segédanyagokat tartalmaz.
2. áz 1. igénypont szerinti stabilizált gyógyszerkészítmény kompozíció, amelyben a 4-amino-3-szubsztito.ált-va j sav-származék a pregabalín és a hnmektsns szerbit.

3, Az 1, vagy A igénypont szerinti stabilizált szilárd kompozíció, amelyben a hnmektáns etiienglikoi, 4, Az 1, vagy 2, igénypont szerinti stabilizált szilárd kompozíció, amelyben a hnmektsns proniisnglikoi 5« áz 1. vagy ·> igénypont szerinti stabil.!zált szilárd kompozíció, amelyben & hnmektáns butiléngiikol. δ „ áz 1. vagy ,·\ Λ * igénypont szerinti stabilizált szilárd kompozioiö. amelyben hnmekténa glicerin vagy a gli cerinnék

egy 2-14 szénatomos rövid vagy közepes szénláncű alifás savval alkotott észtere,
7. áz l-ő, igénypontok bármelyike szerinti stabilizált szilárd kompozíció, amelyben a hnmektáns összmennyisége a 4'-amÍno-3-szobsztitnált-va jsav-származékra vonatkoztatva 0, 01-25 tömegé ί

» ,? ♦· ».*-♦ ♦«*$’*V

H.171/0E ^:χ *' ' '' ' morni so

20ö8, szeptember
8« Az 1~6, igénypontok bármelyik® szerinti stabilizált szilárd kompozíció, amelyben, a hnmektáns összmennyiségs a 4“amino-3-szubsztituáIt-vajsav-származék és a gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló segédanyag összmennyiségére vonatkoztatva 0,01-25 tömeg!.

Ö. Az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti stabilizált szilárd kompozíció, amely egy tabletták, porok, granulál vagy kapszulák dözisformájában lévő szilárd gyógyszerkasza tmény.

lö. Eljárás egy gabapentin és/vagy egy pregabalin közül választott 4-amino-3-szubsztituált-vaj sav-származékot tartalmazó szilárd kompozíció előállítására, ««««1 hogy a 4-amlnö-l-szubsztituált-vsjsav-származékot stabilizátorkent egy vagy több, a következő csoportból kiválasztott vegyaletbői álló humektánssal; etilénglikoi, propiiénglikol, bntiléngiikoi, glicerin, valamint a glicerinnek 2-14 szénatomos rövid vagy közepes szénláneu alifás savval alkotott észtere, és kívánt esetben szilárd, gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló segédanyaggal kombináljuk.

XI. A 10, igénypont szerinti eljárás, .«ol ®esfre, hogy a kompozíció 4~smin.o-3-szubsztituált vajsavszármezékként pregabslint és humektánsként szorbitot tartalmaz,
12, A 10, igénypont szerinti eljárás, «sara® 2 hogy a szilárd, gyógyszer kés zitmány egy tabletták, porok, granulák vagy kapszulák dózisformájában lévő szilárd gyógyszer készítmény..
13, Hamektans alkalmazása gabapentínt és/vagy pregabslint tartaimaző szilárd gyógyszerkészítmény kompozíció stabilizáló/ : t t dü ttg ^Xíü *** ·· *.

?H179Z0E ' * '^x'

P01017% 31

2008, szeptember sára, ahol a hamekténs etilenglikoi, propilénglikol, bukilénglikol, szerbit, glicerin vagy glicerinnek egy 2-14 szénatomba rövid vagy közepes széniének alifás savval alkotott vegyüiete egyedül vagy közülük kettő vagy több kombinálva.
14, A 13, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény kompozíció tabletta, por, granulátum vagy kapszula dözisíormában van.