KR100669280B1 - 감마-아미노부티르산 유도체 포함 고상 조성물 및 그의제조 방법 - Google Patents

감마-아미노부티르산 유도체 포함 고상 조성물 및 그의제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 습윤제를 안정화제로서 혼입하여 수득할 수 있는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체 포함 안정화 고상 조성물을 제공한다.
4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체, 가바펜틴, 프레가발린, 바클로펜

Description

감마-아미노부티르산 유도체 포함 고상 조성물 및 그의 제조 방법 {Gamma-aminobutyric Acid Derivatives Containing, Solid Compositions and Process for Preparing the Same}
본 발명은 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체 포함 안정화 고상 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 안정화된 고상 조성물을 포함하는 4-아미노-3-치환된-부탄산의 고상 제약 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 가바펜틴, 프레가발린, 바클로펜, 3-아미노메틸-4-시클로헥실-부탄산, 3-아미노메틸-5-시클로헥실 펜탄산, 3-아미노메틸-4-페닐-부탄산 또는 3-아미노메틸-5-페닐-펜탄산을 포함하는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의, 정제, 분말제, 과립제 및 캡슐제 투여형의 안정화된 고상 제약 제제 뿐만 아니라 그의 제조 방법에 관한 것이다.
4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체 중의 하나인 하기 화학식의 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산은 미국 특허 제4,024,175호 및 제4,087,544호에 기재되어 있고, γ-아미노부티르산 (GABA)와 구조가 유사하여 "가바펜틴"이란 일반명으로 불린다.
Figure 112000023939202-pct00001
가바펜틴은 뇌 관문을 용이하게 통과한다. 이 때문에, 상기 화합물은 간질, 실신 및 운동저하증 뿐만 아니라 두부 손상과 같은 특정 뇌 질환의 치료 및 노년기 환자의 뇌 기능의 향상을 위한 약제로서 사용된다.
더욱이, 미국 특허 제5,084,479호에는 가바펜틴이 알츠하이머 질환, 헌팅톤무도병 또는 파킨슨 질환 및 근위축성측삭경화증과 같은 신경변성 질환의 치료에 사용된다는 것이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,025,035호에는 가바펜틴이 우울증의 치료에 사용된다는 것이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,510,381호에는 이 화합물이 조증 및 이극성 장애의 치료에 사용된다는 것이 기재되어 있다. 게다가, 진통 활성을 갖는 이 화합물은 진통제로 사용될 것이 기대된다. 이러한 사실로 미루어, 간질 등과 같은 뇌 질환 외에도 상기 언급된 질환 또는 장애 또는 상태의 치료제로서 가바펜틴의 유용성이 상당히 증대되어 왔다.
상기 언급된 바와 같이, 가바펜틴은 간질 등과 같은 뇌 질환에 매우 효과적인 약물이며, 독성이 극도로 낮다. 그러나, 기대되는 만큼의 효과를 유지하기 위해서는, 성인에게 통상적으로 3회분으로 매일 900 내지 1800 ㎎의 단일 투여량, 또는 몇몇 경우에서는 매일 2400 ㎎ 이하의 투여량이 투여되었다. 따라서, 단일 투여량은 300 내지 600 ㎎ 또는 몇몇 경우에서는 800 ㎎ 이하일 것이다.
또한, 가바펜틴에는 쓴맛이 매우 강하고 또한 유동성이 매우 불량하다는 난점이 있으므로, 분말 투여형으로 투여하기 위해서는 극도로 높은 투여량이 요구되어야 한다. 가바펜틴은 그의 불안정성 때문에 제조하기에 매우 어려우므로, 현재 세계적으로 시판되고 있는 가바펜틴 캡슐은 가바펜틴을 필요한 보조제와 함께 간단하게 건조 블렌딩한 후 경질의 캡슐 형태로 캡슐화하여 제조된 것들이다.
그러나, 상기 언급된 바와 같이 단일 투여량은 300 내지 600 ㎎ 또는 몇몇 경우 800 ㎎ 이하로 높으므로 대형 캡슐이 필요하다; 예를 들어 캡슐 제0호는 캡슐 1개당 400 ㎎의 함유물을 갖는 캡슐에 적용되어야 한다. 결과적으로, 이러한 캡슐을 섭취하기는 성인에게도 어렵겠지만 아동들에게는 훨씬 더 어렵다. 가바펜틴 캡슐이 이미 시판되고 있으나, 가바펜틴의 순응성과 용이한 투여를 향상시키기 위한 시도는 여전히 필수 불가결하며, 임상 분야에서는 가바펜틴의 더 작은 제약 제제가 요구되고 있다.
가바펜틴 자체는 압축-성형성 및 유동성이 매우 불량한 분말 물질이다. 이러한 분말 특성을 갖는 약물의 소형화 또는 유동화를 위해 압축 성형 또는 과립화가 일반적으로 사용되어 왔고, 성형 특성은 제약 보조제를 사용하여 향상되어야 한다. 그러나, 압축 성형에 사용되는 수많은 보조제는 시간이 경과함에 따라 가바펜틴과 반응하여 가바펜틴 분자 내의 아미노기와 카르복실기 사이의 탈수 반응을 가속하여 4-시클로헥실피롤리돈 (상응하는 락탐 형태)를 형성시키는 경향이 있다. 탈수 반응은 가바펜틴 분말이 더욱 더 빽빽하게 압축될수록 더 가속될 것이다. 더욱이, 시간이 경과할수록 가바펜틴과 이러한 보조제 사이의 반응은 제약 제제 제조 시에 물 또는 유기 용매를 사용함으로써 더욱 가속될 것이다.
시판되는 가바펜틴 캡슐에 있어 사용 기한까지의 락탐의 허용가능한 함량은 안정성의 측면에서 1.0 % 이하일 수 있다는 것이 표준화되어 있다. 따라서, 가바펜틴의 제약 제제를 제조할 때 가바펜틴 분자 내의 아미노기와 카르복실기 사이의 탈수 반응을 지연하여 락탐의 형성을 방지할 필요가 있다. 다른 한편, 상기 언급된 바와 같이 섭취가 더 용이한 소형의 투여 형태가 요구된다. 이러한 배경에서, 수년동안 다양한 방법이 시도되어 왔다. 그러나, 보조제가 대량으로 사용되거나 또는 형성된 락탐의 양이 증가되거나 또는 상기 2가지 이유 모두 때문에 대형 투여 형태가 제조되므로 이러한 시도 중 어느것도 성공적이지 못하다.
또한, 가바펜틴 제제의 제조시 직면하게 되는 이러한 불안정성은 가바펜틴과 구조적으로 유사하고 가바펜틴과 유사하게 그의 3-위치에 구조적으로 부피가 큰 치환체를 갖는 다른 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체에서도 관찰되었다.
예를 들어, 화학식
Figure 112000023939202-pct00002
으로 나타내고 "바클로펜"이라는 일반명으로 불리는 4-아미노-3-p-클로로페닐부탄산, 및 화학식
Figure 112000023939202-pct00003
으로 나타내고 "프레가발린"이라는 일반명으로 불리는 5-메틸-3-아미노메틸-헥산산도 또한 가바펜틴과 같이 압축-성형성 및 유동성이 매 우 불량한 약물이다. 약물의 소형화 또는 유동화에 사용되는 압축 성형 및 과립화는 제약 보조제로 인해 향상되어야 한다. 그러나, 압축 성형에 사용되는 수많은 보조제는 시간이 경과할수록 가바펜틴과 반응하여, 화합물 분자 내의 아미노기와 카르복실기 사이의 탈수 반응이 가속되면서 4-시클로헥실피롤리돈 (상응하는 락탐 형태)을 형성하게 된다. 가바펜틴의 경우에서 처럼, 이 탈수 반응은 화합물이 더 빽빽하게 압축됨에 따라 더욱더 가속되고, 제약 제제의 제조시 물 또는 유기 용매를 사용하면 더 가속될 것이다. 자가축합에 의한 분해 메카니즘은 구조적으로 3-위치에 부피가 큰 치환체가 있는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체에 특정되는 것일 수 있다.
반대로, 3-위치에 치환체가 없거나 치환체의 부피가 작은 γ-아미노부티르산 유도체, 예를 들어 γ-아미노부티르산 또는 4-아미노-3-히드록시-부탄산에 있어, 탈수 반응은 105 ℃의 온도에서 2 내지 3 시간 동안 건조한 상태에 유지되는 동안에도 일어나지 않고, 4-시클로펙실피롤리돈 (상응하는 락탐 형태)의 형성도 관찰되지 않는다. 다시 말해서, 3-위치에 부피가 큰 치환체를 갖는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체에 있어, 탈수 반응은 분자 내의 아미노산과 카르복실산 사이에서 용이하게 일어날 것이다.
상기 언급한 배경에서 볼때, 3-위치에 구조적으로 부피가 큰 치환체를 갖는, 가바펜틴을 포함하는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체인 약물에 있어서는, 정제, 또는 과립제 투여 형태로 소형 또는 유동화될 수 있고, 시판되는 가바펜틴 캡슐을 포함하는 시판되는 제약 제제와 유사한 저장 안정성을 가질 수 있는 상기 약물을 함유하는 신규 제약 제제 및 그의 제조 방법이 요구되어 왔다.
<발명의 요약>
본 발명자들은 일찍부터 상기 언급된 바와 같은 종래 기술의 문제를 해결하는 연구를 하여왔고, 그리하여 제조 및 저장하는 동안 락탐 형성으로 인한 가바펜틴을 포함하는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 분해는 사용된 제제화 방법에 상관없이 제조된 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체를 포함하는 고상 조성물 중에서 매우 소량의 잔류 물이 증발되고 이동되는 것을 차단함으로써 방지할 수 있고, 분해를 막는 안정화제로서 습윤제를 첨가하는 것이 효과적이고, 상기 습윤제로 안정화된 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체를 포함하는 고상 조성물 및 상기 조성물을 사용한 고상 제약 제제, 예를 들어 정제, 과립제 등은 우수한 저장 안정성을 갖을 수 있다는 것을 발견하기에 이르렀고, 이를 바탕으로 하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식의 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체, 습윤제, 및 필요한 경우 제약 제제 제조용 보조제를 포함하는 (comprise) 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체 포함 안정화 고상 조성물에 관한 것이다.
Figure 112000023939202-pct00004
상기 식 중에서,
R1은 수소 원자, 히드록실기, 메틸기 또는 에틸기이고;
R2는 탄소원자수 3 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;
탄소원자수 3 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기;
할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환 또는 이치환된 탄소원자수 3 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;
탄소원자수 3 내지 8의 시클로알킬기;
할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 탄소원자수 3 내지 8의 시클로알킬기;
탄소원자수 4 내지 8의 시클로알킬기와 페닐 고리의 오르토-융합에 의해 형성된 축합된 고리기;
탄소원자수 4 내지 8의 시클로알킬기와, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 고리의 오르토-융합에 의해 형성된 축합된 고리기;
탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐기와 페닐 고리의 오르토-융합에 의해 형성된 축합된 고리기;
탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐기와, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알 콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 고리의 오르토-융합에 의해 형성된 축합된 고리기;
탄소원자수 3 내지 8의 시클로알킬이 임의로는 -O-, -S- 또는 -SS-가 개입된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬렌기에 결합된 알킬시클로알킬기;
탄소원자수 3 내지 8의 시클로알킬이 임의로는 -O-, -S- 또는 -SS-가 개입된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬렌기에 결합되어 있고, 시클로알킬이 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 알킬시클로알킬기;
메틸렌기 (-CH2-) 중의 하나가 -O-, -NH-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알킬기;
메틸렌기 (-CH2-) 중의 하나가 -O-, -NH-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체되고, 대체되지 않은 메틸렌기 (-CH2-) 중 1 또는 2개가 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환 또는 이치환된, 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알킬기;
시클로알케닐 고리 또는 시클로알칸디에닐 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, =N-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 탄소원자수 5 내지 8 의 시클로알케닐기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐기;
시클로알케닐 고리 또는 시클로알칸디에닐 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, =N-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체되고, 대체되지 않은 메틸렌기 (-CH2-) 중 1 또는 2개가 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환 또는 이치환된 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐기;
메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알킬기와 페닐 고리의 오르토-융합에 의해 형성된 축합된 고리기;
메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알킬기와, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환 또는 이치환된 페닐 고리의 오르토-융합에 의해 형성된 축합된 고리기;
시클로알케닐 고리 또는 시클로알칸디에닐 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, =N-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐기와 페닐 고리의 오르토-융합에 의해 형성된 축합된 고리기;
시클로알케닐 고리 또는 시클로알칸디에닐 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, =N-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐기와, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환 또는 이치환된 페닐 고리의 오르토-융합에 의해 형성된 축합된 고리기;
탄소원자수 5 내지 8의 시클로알킬이 임의로는 -O-, -S- 또는 -SS-가 개입된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬렌기에 결합되어 있고, 상기 시클로알킬 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 알킬시클로알킬기;
탄소원자수 5 내지 8의 시클로알킬이 임의로는 -O-, -S- 또는 -SS-가 개입된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬렌기에 결합되어 있고, 상기 시클로알킬 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체되고, 대체되지 않은 메틸렌기 (-CH2-) 중 1 또는 2개가 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 알킬시클로알킬기;
페닐 또는 나프틸기;
메틸렌디옥시기로 치환된 페닐기;
할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기, 페녹시기, 페닐메톡시기, 페닐 고리가 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환된 페닐메톡시기, 시클로알킬 고리의 탄소원자수가 5 내지 8인 시클로알킬메톡시기, 시클로알케닐 고리의 탄소원자수가 5 내지 8인 시클로알케닐메톡시기, 시클로알칸디에닐 고리의 탄소원자수가 5 내지 8인 시클로알칸디에닐메톡시기, 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알킬 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 시클로알킬메톡시기, 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, =N-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 시클로알케닐메톡시기, 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, =N-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-기로 대체된 시클로알칸디에닐-메톡시기, 시클로알킬 고리의 탄소원자수가 5 내지 8이고, 시클로알킬 고리가 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환되고, 시클로알킬 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 시클로알킬메톡시기, 시클로알케닐 고리의 탄소원자수가 5 내지 8이고, 시클로알케닐 고리가 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 알킬 기, 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환되고, 시클로알케닐 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, =N-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 시클로알케닐메톡시기, 또는 시클로알칸디에닐 고리의 탄소원자수가 5 내지 8이고, 시클로알칸디에닐 고리가 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환되고, 시클로알칸디에닐 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, =N-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 시클로알칸디에닐메톡시기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸기;
페닐기가 임의로는 -O-, -S- 또는 -SS-가 개입된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬렌기에 결합된 알킬페닐기;
페닐기가 -O-, -S- 또는 -SS-를 통해 탄소원자수 1 내지 4의 알킬렌기에 결합된 알킬-O-, -S- 또는 -SS-페닐기;
-O-, -S- 또는 -SS-페닐기;
디페닐아미노기;
페닐기가 임의로는 -O-, -S- 또는 -SS-가 개입된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬렌기에 결합되어 있고, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 니트로기 또는 카르복실기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 알킬페닐기;
페닐기가 -O-, -S- 또는 -SS-를 통해 탄소원자수 1 내지 4의 알킬렌기 에 결합되어 있고, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 니트로기 또는 카르복실기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 알킬-O-, -S- 또는 -SS-페닐기;
페닐기가 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 니트로기 또는 카르복실기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 -O-, -S- 또는 -SS-페닐기로부터 선택되는 일가기이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께,
탄소원자수 5 내지 8의 시클로알킬리덴기;
할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 시클로알킬기, 페닐기, 아미노기, 니트로기 또는 카르복실기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알킬리덴기;
시클로알킬 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로 대체된 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알킬리덴;
시클로알킬 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-기로 대체되고, 시클로알킬 고리 중 대체되지 않은 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나 이상이 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알킬리덴 기;
탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐리덴기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐리덴기;
할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 시클로알킬기, 페닐기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된, 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐리덴기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐리덴기;
시클로알케닐 고리 또는 시클로알칸디에닐 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, =N-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-기로 대체된 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐리덴기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐리덴기;
시클로알케닐 고리 또는 시클로알칸디에닐 고리 중의 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나가 -O-, -NH-, =N-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-기로 대체되고, 시클로알케닐 고리 또는 시클로알칸디에닐 고리 중의 대체되지 않은 메틸렌기 (-CH2-) 중 하나 이상이 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐리덴기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐리덴기;
탄소원자수 4 내지 8의 시클로알킬리덴기와 페닐 고리의 오르토-융합 에 의해 형성된 축합된 고리기;
탄소원자수 4 내지 8의 시클로알킬리덴기와, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 페닐 고리의 오르토-융합에 의해 형성된 축합된 고리기;
탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐리덴기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐리덴기와 페닐 고리의 오르토-융합에 의해 형성된 축합된 고리기;
탄소원자수 5 내지 8의 시클로알케닐리덴기 또는 탄소원자수 5 내지 8의 시클로알칸디에닐리덴기와, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 카르복실기 또는 카르보알콕시기로 일치환 또는 이치환된 페닐 고리의 오르토-융합에 의해 형성된 축합된 고리기로부터 선택되는 이가기를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 투여 형태의 고상 제약 제제인 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체 포함 고상 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식
Figure 112000023939202-pct00005
(여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체를 습윤제, 및 필요한 경우 제약 제제 제조용 보조제와 조합하는 것을 포함하는 (comprise) 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체 포함 고상 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 투여 형태의 고상 제약 제제인, 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체 포함 고상 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 중성 아미노산을 추가로 포함하는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체 포함 안정화 고상 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 안정화될 수 있는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체에는 하기 표 1 및 2에 기재된 화합물이 포함된다.
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Figure 112000023939202-pct00007
Figure 112000023939202-pct00008
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Figure 112000023939202-pct00010
Figure 112000023939202-pct00011
Figure 112000023939202-pct00012
Figure 112000023939202-pct00013
Figure 112000023939202-pct00014
Figure 112000023939202-pct00015
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Figure 112000023939202-pct00021
Figure 112000023939202-pct00022
Figure 112000023939202-pct00023
본 발명은 상기 설명된 바와 같이 3-위치에 부피가 큰 치환체를 갖는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체를 포함하는 제약 제제 제조시 매우 효과적인 안정화 방법을 제공하며, 본 발명의 방법은 예를 들어 가바펜틴, 프레가발린, 바클로펜, 3- 아미노메틸-4-시클로헥실-부탄산, 3-아미노메틸-5-시클로헥실-펜탄산, 3-아미노메틸-4-페닐-부탄산, 3-아미노메틸-5-페닐-펜탄산 등의 제약 제제를 제조할 때 매우 효과적이다.
4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체와 조합하여 본 발명에 사용할 수 있는 습윤제는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 소르비톨 및 글리세롤 및 이들의 지방족 산 에스테르로부터 단독으로 또는 이들 중 2 이상의 조합물이 선택된다.
글리세롤 지방족 산 에스테르의 예에는 글리세롤 저급 지방족 산 에스테르, 예를 들어 모노아세틸글리세라이드, 디아세틸글리세라이드, 트리아세틸글리세라이드 (트리아세틴), 중간쇄 지방족 산 모노글리세라이드, 예를 들어 모노헥사노일글리세라이드, 모노옥타노일 글리세라이드, 모노데카노일글리세라이드 및 중간쇄 지방족 산 폴리글리세롤 에스테르 예를 들어 모노라우르산 폴리글리세라이드 또는 모노미리스트산 폴리글리세라이드 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 고상 제약 제제는 안정화제로서 습윤제,및 필요한 경우 제약 제제 제조용 보조제를 가바펜틴, 프레가발린, 바클로펜 등과 같은 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 벌크 분말에 첨가한 후 얻어진 혼합물을 과립화기로 과립화하는 과립화 단계, 얻어진 과립 분말을 캡슐 충전기를 사용하여 압축하에 캡슐화하는 캡슐화 단계 또는 얻어진 과립 분말을 정제화기를 사용하여 압축하는 정제화 단계, 및 필요한 경우 이전 단계에서 수득된 과립 분말, 정제 또는 과립을 표면 코팅하는 코팅 단계를 더 수행함으로써 통상의 투여 형태, 통상적으로, 분말제, 과립제, 표면- 코팅된 과립제, 캡슐제, 정제 또는 표면-코팅된 정제 투여 형태로 수득할 수 있다.
상기 언급된 바와 같은 제약 제제를 제조하는 과정 동안 가바펜틴과 같은 4-아미노-3-치환된-부탄노산 유도체의 과립화는 그 자체 잘 알려진 임의의 과립화 방법, 예를 들어 유동 과립화 방법, 고속 교반 과립화 방법, 용융 과립화 방법 등으로 수행할 수 있다. 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 벌크 분말에 안정화제를 효과적으로 부착시키기 위해서는 상기 화합물의 벌크 분말을 유동화시킨 후 안정화제를 유동화된 분말에 분무하는 유동 과립화 방법을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 유동 과립화 단계에서, 안정화제는 물 또는 알콜 등과 같은 유기 용매에 용해된 용액 형태로 첨가되며, 따라서 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 벌크 분말의 표면에 균질하게 부착시키기 위해서는 소량의 안정화제가 충분할 것이다.
상기 유동 과립화 방법을 사용하는 과립화 단계에서, 과립화는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 벌크 분말에 상기 언급된 바와 같은 안정화제 용액, 및 필요한 경우 옥수수 전분, 셀룰로스 유도체 (예, 히드록시프로필셀룰로스), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 [예, 콜리돈 (Kollidon)-K30 또는 콜리돈-K25], 코폴리비돈 (예, 콜리돈-VA64) 등의 용액 또는 현탁액 형태와 같은 결합제를 첨가함으로써 수행할 수 있다.
결합제 또는 제약 제제 제조용 다른 보조제를 사용하는 과립화 단계 전에 상기 언급된 안정화제 용액을 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 벌크 분말에 도포할 수 있다. 또한 과립화 단계에서, 필요한 경우 만니톨, 소르비톨, 크실리톨 등과 같은 감미제 및 제약 제제 제조용의 다른 보조제를 혼입할 수 있다.
이렇게 수득된 과립 분말은 그대로 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 제약 제제로서 사용할 수 있거나, 또는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체를 포함하는 캡슐 형태로 압축하에 캡슐화할 수도 있다. 또한, 이들은 정제로 추가 압축될 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 언급된 바와 같이 수득된 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 과립 분말은 정제화기를 사용하여 정제로 압축-성형될 수 있다. 이러한 압축-성형 단계에서는 제약 제제 제조시 일반적으로 행해지는 바와 같이 윤활제를 사용할 필요가 있다. 그러나, 약물의 압축-성형 단계에 사용되는 종래의 몇몇 윤활제는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 제약 제제에 시간이 경과함에 따라 안정성에 영향을 미쳐 추가로 약물의 용해가 지연되므로, 이들 윤활제는 몇몇 경우에 있어서 바람직하지 못하다는 것이 발견되었다.
그러나, 또한 본 발명자들은 약물의 압축에 윤활제로서 거의 사용되지 않는 특정 중성 아미노산, 예를 들어 L-류신, L-이소류신, L-발린, D-류신, D-이소류신, D-발린, DL-류신, DL-이소류신 또는 DL-발린 또는 이들의 혼합물이 가바펜틴과 같은 본 발명의 유도체를 정제로 압축-성형하기 위한 윤활제로서 현저한 효과를 나타내고, 정제로 제조되었을 때 본 발명의 안정화제에 의해 제공되는 시간의 경과에 따른 안정성 및 용해 특성 모두에 역효과가 없다는 것을 발견하였다.
따라서, 상기 압축-성형 단계에서는 얻어진 과립을 일반적으로 건식 혼합기, 예를 들어 V-블렌더 등과 같은 적합한 혼합기를 사용하여 윤활제로서 L-류신, L-이소류신, L-발린, D-류신, D-이소류신, D-발린, DL-류신, DL-이소류신, DL-발린 또 는 이들의 혼합물, 및 필요한 경우 제약 제제 제조용 보조제, 예를 들어 결합제 또는 붕해제, 예를 들어 셀룰로스 유도체 (예, 히드록시프로필셀룰로스), 결정성 셀룰로스, 옥수수 전분, 부분 젤라틴화된 전분, 락토스 등 또는 다른 종래의 보조제와 블렌딩할 수 있고, 얻어진 혼합물을 적합한 정제화기를 사용하여 정제로 압축-성형한다.
이렇게 얻어진 과립 분말, 과립 또는 정제는 필요한 경우 표면-코팅될 수 있다. 정제에 대한 표면-코팅 단계는 필수적이지는 않으며 임의의 단계일 수 있다. 예를 들어, 매우 쓴맛의 가바펜틴의 경우, 더 용이한 섭취를 위해서는 표면-코팅된 가바펜틴 정제가 바람직할 수 있다. 표면-코팅 단계에서, 필름-형성 물질로서 중합체 기재 성분, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (예, HPMC) 등, 폴리비닐 피롤리돈, 콜리돈-VA64, 에우드라기츠 (Eudragits) 등, 및 감미제로서 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 아스파탐 등을 사용할 수 있다.
이러한 필름-형성 물질에는, 필요한 경우 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴 등과 같은 습윤제 및 L-류신, L-이소류신, L-발린, L-알라닌, D-류신, D-이소류신, D-발린, D-알라닌, DL-류신, DL-이소류신, DL-발린, DL-알라닌 또는 글리신과 같은 중성 아미노산을 더 첨가할 수 있다. 이러한 화합물 중, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 트리아세틴은 습윤제로서의 활성 뿐만 아니라 코팅 필름용 가소제로서의 활성을 나타낼 수 있으며, L-류신, L-이소류신, L-발린, D-류신, D-이소류신, D-발린, DL-류신, DL-이소류신 및 DL-발린은 코팅 필름용 개질제로서의 활성을 나타낼 수 있다. 더욱이, 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체가 가바펜틴인 경우, 글리신, L-알라닌, D-알라닌 및 DL-알라닌은 가바펜틴의 쓴맛에 대한 완충제로서의 활성을 나타낼 수 있다. 과립 분말, 과립 또는 정제의 표면-코팅은 잘 알려진 방법에 따라 유동층 또는 회전식 팬을 사용하여 과립 분말, 과립 또는 정제의 표면에 적용할 수 있다.
본 발명에 따른 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체를 포함하는 고상 조성물 중, 습윤제는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 총량에 대해 0.01 내지 25 중량%, 또는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체 및 제약 제제 제조시 보조제가 첨가되는 경우 첨가되는 보조제의 총량에 대해 0.01 내지 25 중량%로 사용할 수 있다. 사용되는 총량은 사용되는 습윤제의 종류, 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체를 함유하는 고상 조성물의 특정 투여 형태, 즉 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제, 및 또한 첨가되는 보조제의 종류 및 양에 따라 변할 수 있다. 어떠한 경우에도 습윤제는 제약 제제의 수분 보유성을 확실하게 하여 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체를 안정화하는 데 유효한 량으로 사용되어야 한다. 대부분의 경우, 습윤제의 총량은 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체에 대해 0.02 내지 20 중량% 범위인 것이 바람직하거나, 또는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체 및 제약 제제 제조시 보조제가 첨가되는 경우 첨가되는 보조제의 총량에 대해 0.02 내지 20 중량% 범위인 것이 바람직할 것이다. 그러나, 소르비톨이 다른 습윤제와 함께 사용되는 경우, 사용되는 총량은 상기 언급된 범위에 한정되지 않는다.
4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 표면-코팅된 정제를 제조할 때, 표면-코 팅 단계에 사용되는 습윤제의 양은 일반적으로 코팅 물질의 총량에 대해 0.1 내지 50 중량% 범위이다.
더욱이, 본 발명자들은 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 고상 제약 제제를 제조할 때, 제약 제제 제조에 통상적으로 사용되는 보조제 대신에 L-류신, L-이소류신, L-발린, L-알라닌, D-류신, D-이소류신, D-발린, D-알라닌, DL-류신, DL-이소류신, DL-발린, DL-알라닌 및 글리신을 포함하는 특정 중성 아미노산을 사용하면 본 발명의 안정화제로서 습윤제의 수분 보유 효과를 막지 않고 원하는 제약 제제를 제조할 수 있다는 것을 또한 밝혀내었다. 즉, 상기 중성 아미노산은 안정화를 위한 보조제로서의 활성을 나타낼 수 있다. 상기 중성 아미노산은 단독으로 또는 이들의 2 이상의 조합물로 사용할 수 있다. 상기 중성 아미노산은 과립화 단계를 포함하는 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 제약 제제 제조를 위한 임의의 선택적인 단계에서 블렌딩될 수 있다. 예를 들어, 가바펜틴 고상 제제 중에 사용되는 상기 중성 아미노산의 총량은 가바펜틴에 대해 0.05 내지 40 중량% 범위이다.
상기 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 고상 제제 제조 방법은 예를 들어 습윤제, 즉 안정화제, 결합제 및 제약 제제 제조용 보조제를 상기 화합물의 벌크 분말에 첨가한 후 얻어진 혼합물을 과립화기를 사용하여 과립화하는 과립화 단계, 윤활제와 같은 첨가제를 얻어진 과립 분말에 첨가한 후 과립을 정제화기를 사용하여 압축하는 정제화 단계, 및 필요한 경우 수득된 정제의 표면을 코팅하는 코팅 단계를 포함한다. 그러나, 과립화 단계에서 제조된 과립 분말은 정제화 단계를 수행하지 않고 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 제 약 제제인 분말 또는 과립 투여형으로 그대로 적용되거나, 또는 과립화 단계에서 제조된 과립에 상기 기재된 바와 같은 표면-코팅 단계를 추가로 적용할 수 있다. 별법으로, 과립화 단계에서 제조된 과립은 윤활제 등과 혼합할 수 있고, 얻어진 혼합물을 캡슐 충전기를 사용하여 젤라틴 경질 캡슐에 충전하여 캡슐을 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 고상 제제에 있어서, 예를 들어 가바펜틴 정제의 경우, 가바펜틴은 압축 또는 유동화된 상태이므로, 고상 제제는 인간에게 경구 투여될 때 용이하게 섭취할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예로 더 충분하게 설명할 것이나, 이 실시예로 본 발명의 범위가 한정되는 것으로 해석되지 않아야 한다.
<실시예 1>
1) 가바펜틴 과립 분말 A의 제조
유동 과립화기 [프로인트사 (FREUND Co., Ltd.)에서 제조된 SFC-라보 (Labo)]를 사용하여 가바펜틴의 벌크 분말 250 g에 물 72 g을 분무한 후 건조하여 가바펜틴 과립 분말 A를 얻었다.
2) 가바펜틴의 과립 분말 B의 제조
상기 유동 과립화기를 사용하여 가바펜틴의 벌크 분말 250 g에 물 67 g 중 프로필렌 글리콜 5g의 용액을 분무한 후 건조하여 가바펜틴 과립 분말 B를 얻었다.
상기 1) 및 2)에 기재된 바와 같이 수득된 가바펜틴 과립 분말 A 및 B를 하기 표 3에 정의된 바와 같은 조건하에 저장한 후, 각 과립 분말 중에 형성된 락탐 함량을 HPLC를 사용하여 결정하였다.
이 실시예 및 하기 실시예 중 락탐 함량은 가바펜틴을 기준으로 한 중량%로 나타내었다.
저장 조건 과립 분말
A B
개시할 때 0.003 0.003
60 ℃/1주 (밀봉됨) 0.017 0.011
60 ℃/2주 (밀봉됨) 0.020 0.013
50 ℃/습도 85 %/2주 (개방됨) 0.003 0.003
50 ℃/습도 85 %/4주 (개방됨) 0.003 0.003
상기 표는 가바펜틴 벌크 분말에 프로필렌 글리콜이 첨가되면 시간이 경과함에 따른 분해 (락탐 형성)이 방지될 수 있다는 것을 보여준다.
<실시예 2>
1) 가바펜틴의 과립 분말 C의 제조
유동 과립화기 (프로인트사에서 제조된 SFC-라보)를 사용하여 가바펜틴의 벌크 분말 250 g에 물 72 g을 분무하고, 이어서 물 58 g 중 히드록시프로필셀룰로스 5g의 용액을 이에 분무한 후 건조하여 가바펜틴 과립 분말 C를 얻었다.
2) 가바펜틴의 과립 분말 D의 제조
상기 유동 과립화기 (프로인트사에서 제조된 SFC-라보)를 사용하여 가바펜틴의 벌크 분말 250 g에 물 67 g 중 프로필렌 글리콜 5g의 용액을 분무하고, 이어서 물 58 g 중 히드록시프로필셀룰로스 5g의 용액을 이에 분무한 후 건조하여 가바펜틴 과립 분말 D를 얻었다.
3) 가바펜틴의 과립 분말 E의 제조
상기 유동 과립화기 사용하여 가바펜틴의 벌크 분말 250 g에 물 67 g 중 트리아세틴 5g의 용액을 분무하고, 이어서 물 58 g 중 히드록시프로필셀룰로스 5g의 용액을 이에 분무한 후 건조하여 가바펜틴 과립 분말 E를 얻었다.
4) 가바펜틴의 과립 분말 F의 제조
상기 유동 과립화기를 사용하여 가바펜틴의 벌크 분말 250 g에 물 67 g 중 프로필렌 글리콜 2.5 g 및 트리아세틴 2.5 g의 용액을 분무하고, 이어서 물 58 g 중 히드록시프로필셀룰로스 5g의 용액을 이에 분무한 후 건조하여 가바펜틴 과립 분말 F를 얻었다.
상기 1) 내지 4)에 기재된 바와 같이 수득된 가바펜틴 과립 분말 C 내지 F를 하기 표 4에 정의된 바와 같은 조건하에 저장한 후, 각 과립 분말 중에 형성된 락탐 함량을 HPLC를 사용하여 결정하였다.
저장 조건 과립 분말
C D E F
개시할 때 0.004 0.003 0.003 0.003
60 ℃/1주 (밀봉됨) 0.131 0.076 0.044 0.072
60 ℃/2주 (밀봉됨) 0.214 0.130 0.118 0.124
50 ℃/습도 85 %/2주 (개방됨) 0.011 0.008 0.006 0.007
50 ℃/습도 85 %/4주 (개방됨) 0.012 0.013 0.010 0.011
상기 표는 가바펜틴 벌크 분말에 프로필렌 글리콜 또는 트리아세틴 또는 둘 다 첨가되면 시간이 경과함에 따른 분해 (락탐 형성)이 방지될 수 있다는 것을 보여준다.
<실시예 3>
1) 가바펜틴의 과립의 제조
유동 과립화기 [프로인트사에서 제조된 SFC-미니 (Mini)]를 사용하여 가바펜틴의 벌크 분말 700 g에 물 252 g 중 코폴리비돈 14 g 및 프로필렌 글리콜 14 g의 용액을 분무한 후 건조하여 가바펜틴 과립 분말을 얻었다.
2) 정제로 압축
상기 단계 1)에 따라 제조된 건조 과립을 과립을 기준으로 7 중량%로 L-발린과 혼합한 후, 회전식 정제화기 [기꾸시 세이사꾸쇼 (Kikusui Seisakusho K.K.)사 제품]을 사용하여 직경 9 ㎜ 및 중량 336 ㎎의 정제로 압축하였다. 각 정제는 가바펜틴 300 ㎎을 함유하였고, 경도는 6 내지 10 ㎏이었다.
3) 정제의 표면 코팅
상기 단계 2)에서 수득된 정제의 표면을 하기 표 5에 정의된 조성을 갖는 코팅 용액으로 코팅기 (프로인트사 제품, HI-COATOR HCT-30)를 사용하여 필름 코팅하였다.
코폴리비돈 34.0 g
L-이소류신 13.5 g
글리신 13.5 g
프로필렌 글리콜 7.0 g
칼슘 스테아레이트 7.0 g
물 432.0 g
상기 단계 2) 및 3)에 따라 수득된 비코팅된 정제 (I) 및 필름-코팅된 정제 (II) 및 시판되는 가바펜틴 캡슐 (III)을 하기 표 6에 정의된 조건하에 저장한 후, 상기 각 정제 및 캡슐 중에 형성된 락탐의 함량을 결정하였다.
저장 조건 락탐 함량 (%)
가바펜틴 제제
(I) (II) (III)*
개시할 때 0.005 0.004 0.018
40 ℃/습도 75 %/2달 (밀봉됨) 0.048 0.066 0.072
40 ℃/습도 75 %/4달 (밀봉됨) 0.123 0.119 0.129
40 ℃/습도 75 %/6달 (밀봉됨) 0.229 0.172 0.219
[주]*: 건식 블렌드 방법에 따라 제조된 시판되는 가바펜틴 캡슐은 각 캡슐당 가바펜틴 300 ㎎을 함유함.
상기 표는 필름 코팅된 정제에서는 락탐 함량이 별로 증가하지 않았음이 관찰되었고, 필름 코팅된 정제는 시간이 경과함에 따라 건식 블렌드 방법에 의해 제조된 가바펜틴 캡슐과 유사한 우수한 안정성을 가진다는 것을 보여준다.
더욱이, 상기 기재된 바와 같이 수득된 필름 코팅된 정제를 (물 900 ㎖ 및 50 rpm에서 퍼들 방법을 사용하여) 일본 약전 XIII에 기재된 바와 같이 용해 시험 과정에 따라 용해 시험에 적용하였다. 시험 조건 및 시험 결과는 수치가 %용해량을 의미하는 하기 표 7에 나타내었다.
용해 시간 (분) 저장 조건
개시할 때 60 ℃/4시간 (밀봉됨)
15 90.3 91.5
30 103.1 103.3
60 103.2 103.3
상기 시험 결과는 본 발명에 따라 제조된 필름 코팅된 가바펜틴 정제가 용해 시험에서 양호한 용해성을 나타낼 수 있고 또한 용해된 후 시간이 경과함에 따라 양호한 안정성을 갖는다는 것을 보여준다.
<실시예 4>
1) 바클로펜 분말 샘플 G의 제조
바클로펜 결정 200 ㎎을 물 0.04 ㎖로 적시고, 혼합물을 막자사발을 사용하 여 과립 분말로 만든 후 건조하여 바클로펜 분말 샘플 G를 얻었다.
2) 바클로펜 분말 샘플 H의 제조
바클로펜 결정 200 ㎎을 프로필렌 글리콜 20 % 수용액 0.04 ㎖로 적시고, 혼합물을 막자사발을 사용하여 과립 분말로 만든 후 건조하여 바클로펜 분말 샘플 H를 얻었다.
상기 기재된 바와 같이 제조된 바클로펜 분말 샘플 G 및 H를 하기 표 8에 정의된 바와 같은 조건하에 저장한 후, 각 샘플 중 형성된 탈수 축합물의 함량을 HPLC를 사용하여 결정하였다. 본 실시예에서, 탈수 축합물의 함량은 바클로펜을 기준으로 중량%로 나타내었다.
저장 조건 샘플
바클로펜 G H
개시할 때 0.10 0.10 0.10
60 ℃/1주 (밀봉됨) 0.36 0.95 0.42
60 ℃/2주 (밀봉됨) 0.57 1.26 0.61
60 ℃/3주 (밀봉됨) 0.70 1.54 0.82
상기 표는 물을 사용한 과립화된 바클로펜은 시간이 경과함에 따라 분해가 가속되었고 (탈수 축합), 시간의 경과에 따른 분해는 습윤제로서 프로필렌 글리콜을 첨가함으로써 피할 수 있다는 것을 보여준다.
<실시예 5>
1) 프레가발린 분말 샘플 I의 제조
프레가발린 결정 1g을 물 0.1 ㎖로 적시고, 혼합물을 막자사발을 사용하여 과립 분말로 만든 후 건조하여 프레가발린 분말 샘플 I을 얻었다.
2) 프레가발린 분말 샘플 J의 제조
프레가발린 결정 1g을 데카글리세릴 모노라우레이트의 1% 수용액 0.1 ㎖로 적시고, 혼합물을 막자사발을 사용하여 과립 분말로 만든 후 건조하여 프레가발린 분말 샘플 J를 얻었다.
3) 프레가발린 분말 샘플 K의 제조
프레가발린 결정 1g을 부틸렌 글리콜의 10% 수용액 0.1 ㎖로 적시고, 혼합물을 막자사발을 사용하여 과립 분말로 만든 후 건조하여 프레가발린 분말 샘플 K를 얻었다.
상기 기재된 바와 같이 수득된 샘플 I, J 및 K 및 비처리된 프레가발린 결정을 하기 표 9에 정의된 조건하에 저장한 후, 각 샘플 중에 형성된 탈수 축합물의 함량을 HPLC를 사용하여 결정하였다. 본 실시예 및 하기 실시예 6에서, 탈수 축합물의 함량은 프레가발린을 기준으로 중량%로 나타내었다.
저장 조건 샘플
비처리된 프레가발린 I J K
개시할 때 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
60 ℃/1주 (밀봉됨) 0.001 0.009 0.001 0.001
60 ℃/2주 (밀봉됨) 0.001 0.010 0.002 0.002
상기 표는 물을 사용한 과립화된 프레가발린은 시간이 경과함에 따라 분해가 가속되었고 (탈수 축합), 시간의 경과에 따른 분해는 습윤제로서 데카글리세릴 모노라우레이트 또는 부틸렌 글리콜을 첨가함으로써 피할 수 있다는 것을 보여준다.
<실시예 6>
1) 프레가발린 분말 샘플 L의 제조
프레가발린 결정 1g을 히드록시프로필셀룰로스의 10% 수용액 0.1 ㎖로 적시고, 혼합물을 막자사발을 사용하여 과립 분말로 만든 후 건조하여 프레가발린 분말 샘플 L을 얻었다.
2) 프레가발린 분말 샘플 M의 제조
프레가발린 결정 1g을 10 % 히드록시프로필셀룰로스 및 10 % 프로필렌 글리콜을 함유하는 수용액 0.1 ㎖로 적시고, 혼합물을 막자사발을 사용하여 과립 분말로 만든 후 건조하여 프레가발린 분말 샘플 M을 얻었다.
상기 기재된 바와 같이 수득된 샘플 L 및 M을 하기 표 10에 정의된 조건하에 저장한 후, 각 샘플 중에 형성된 탈수 축합물의 함량을 HPLC를 사용하여 결정하였다.
저장 조건 샘플
L M
개시할 때 <0.001 <0.001
60 ℃/1주 (밀봉됨) 0.005 0.001
60 ℃/2주 (밀봉됨) 0.010 0.002
60 ℃/4주 (밀봉됨) 0.014 0.004
상기 표는 프레가발린의 시간 경과에 따른 분해 (탈수 축합)은 히드록시프로필셀룰로스 및 습윤제로서 프로필렌 글리콜을 첨가하여 방지할 수 있다는 것을 보여준다.
4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 제제를 포함하는 고상 제제 중 일반적으로 남아있는 과잉의 물은 변색, 분해, 정제화시 불편 등을 초래하므로 바람직하지 못하다. 본 발명의 가장 특이할만한 특성은 뜻밖에도 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체의 고상 제제의 안정성이 수분 보유 활성이 있고 상기 기재된 바와 같은 상기 제제 중에서 유리하지 못한 장애를 일으키는 것으로 간주된 습윤제의 첨가에 의해 현저하게 향상될 수 있다는 것이다. 따라서, 본 발명은 당 업계에서 수년동안 풀어야 할 문제로 간주되었던 가바펜틴을 포함하는 제약적으로 불안정한 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체를 안정화하는 수단을 제공하고, 또한 상기 안정화 원리를 명료하게 한다. 본 발명의 주목할만한 효과는 환자가 섭취하기에 용이한 소형 제약 제제에 대해 널리 이용되어온 물을 사용한 습식 과립화 방법을 가바펜틴의 분해를 초래하지 않으면서 극도로 불량한 성형성을 갖는 가바펜틴에 적용할 수 있다는 것이다. 본 발명은 4-아미노-3-치환된-부탄산 유도체를 함유하는 안정화된 제약 제제의 개발에 상당히 공헌할 것으로 기대될 수 있다.

Claims (17)

1-(아미노메틸)시클로헥실아세트산 또는 5-메틸-3-(아미노메틸)-헥산산인 약제와, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세롤 및 글리세롤의 저급 지방족 산 에스테르에서 선택되는 화합물 중 1종 이상을 포함하는 습윤제를 포함하는 안정화된 고상 제약 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 습윤제가 에틸렌 글리콜인 안정화된 고상 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 습윤제가 프로필렌 글리콜인 안정화된 고상 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 습윤제가 부틸렌 글리콜인 안정화된 고상 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 습윤제가 글리세롤 또는 그의 저급 지방족 산 에스테르인 안정화된 고상 제약 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 습윤제의 총량이 상기 약제에 대해 0.01 내지 25 중량%인 안정화된 고상 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 습윤제의 총량이 상기 조성물의 총량에 대해 0.01 내지 25 중량%인 안정화된 고상 제약 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 정제, 과립제 또는 캡슐제 형태인 안정화된 고상 제약 조성물.
1-(아미노메틸)시클로헥실아세트산 또는 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산을 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세롤 및 글리세롤의 저급 지방족 산 에스테르에서 선택되는 화합물 중 1종 이상을 포함하는 습윤제와 배합하는 것을 포함하는, 1-(아미노메틸)시클로헥실아세트산 또는 5-메틸-3-(아미노메틸)-헥산산을 함유하는 안정화된 고상 제약 조성물의 제조 방법.
삭제
삭제
제12항에 있어서, 상기 안정화된 고상 제약 조성물이 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 형태인 방법.
제1항에 있어서, 중성 아미노산을 추가로 포함하는 안정화된 고상 제약 조성물.
제16항에 있어서, 상기 중성 아미노산이 L-류신, L-이소류신, L-발린, L-알라닌, D-류신, D-이소류신, D-발린, D-알라닌, DL-류신, DL-이소류신, DL-발린, DL-알라닌 및 글리신으로부터 선택되는 1종 이상의 중성 아미노산인 안정화된 고상 제약 조성물.
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