JP6946581B2

JP6946581B2 - プレガバリン含有固形医薬組成物及びその製造法

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Publication number: JP6946581B2
Application number: JP2021014568A
Authority: JP
Inventors: 美春新田; 中上　博秋; 博秋中上; 聡西島
Original assignee: 日本ジェネリック株式会社
Priority date: 2018-02-27
Filing date: 2021-02-01
Publication date: 2021-10-06
Anticipated expiration: 2038-02-27
Also published as: JP2021066740A

Description

本発明は、高い安定性を示すプレガバリン含有固形医薬組成物及びその製造方法に関する。

プレガバリンは、電位依存性カルシウムチャンネルをブロックして神経伝達物質の放出を減らし、臨床的には主として末梢性神経障害性疼痛の治療および部分発作てんかんの補助的治療に用いられる新規のカルシウムチャンネル調節薬（非γ-ブタン酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト）である。

特許文献１には、プレガバリンを含むＧＡＢＡ誘導体で、製剤化及び製剤保存時にプレガバリンの分解物であるラクタム体が生成することが記載されており、そのラクタム体の生成を抑えるために、イソマルトを使用することが記載されている。

また、特許文献２には、保水剤としてエチレングルコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、トリアセチン、又はモノラウリン酸デカグリセリルを使用することによりラクタム体生成が抑制できることが記載されている。

更に、特許文献３には、α−アミノ酸を用いることによりラクタム体生成が抑制できるが記載されている。

しかしながら、これらのいずれの特許文献にも、モノステアリン酸グリセリンがプレガバリンからのラクタム体生成を抑制することについては、記載も示唆もされていない。

米国特許第８９６８７８０号公報特許第４５６４６０７号公報特許第４６１２９２３号公報

本発明は、プレガバリン含有固形医薬組成物のラクタム体生成を抑制する新たな手段を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討したところ、驚くべきことに、モノステアリン酸グリセリンが、プレガバリン含有固形医薬組成物のラクタム体生成を著しく抑制することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明はプレガバリン及びモノステアリン酸グリセリンを含有する固形医薬組成物を提供する。

また、プレガバリンの含有量が１固形医薬組成物あたり１０〜６０重量％であるプレガバリン及びモノステアリン酸グリセリンを含有する固形医薬組成物を提供する。

また、モノステアリン酸グリセリンの含有量が１固形医薬組成物あたり１〜２０重量％であるプレガバリン及びモノステアリン酸グリセリンを含有する固形医薬組成物を提供する。

また、モノステアリン酸グリセリン含有量がプレガバリン含有量に対し０．０１〜２０重量％であるプレガバリン及びモノステアリン酸グリセリンを含有する固形医薬組成物を提供する。

また、モノステアリン酸グリセリン以外の添加剤も含むプレガバリン及びモノステアリン酸グリセリンを含有する固形医薬組成物を提供する。

また、クロスポピドン、プレガバリン及びモノステアリン酸グリセリンを含有する固形医薬組成物を提供する。

また、クロスポピドンの含有量が１固形医薬組成物あたり１〜２０重量％であるクロスポピドン、プレガバリン及びモノステアリン酸グリセリンを含有する固形医薬組成物を提供する。

また、プレガバリン及びモノステアリン酸グリセリンを含有する錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤を提供する。

また、プレガバリン及びモノステアリン酸グリセリンを含有する口腔内崩壊錠を提供する。

また、プレガバリンとモノステアリン酸グリセリンを溶融造粒する工程を含む固形医薬組成物の製造方法を提供する。

本発明のプレガバリン含有固形医薬組成物は、有効成分であるプレガバリンのラクタム体生成が抑制されているため、プレガバリンの安定性が良好な医薬品として有用である。

苛酷試験（熱条件）において測定されたラクタム体の割合を示す図である。

本発明において、プレガバリン（（3S）-3-（Aminomethyl）-5-methylhexanoic acid）は、以下の化学式により表される化合物である。プレガバリンは、例えば、特表平７−５０８２８８号公報に記載の方法によって製造されうる。プレガバリンの含有量は、１固形医薬組成物あたり１０〜６０重量％が好ましく、２０〜５０重量％がより好ましく、３０〜４０重量％が特に好ましい。

本発明において、モノステアリン酸グリセリンとは、当技術分野で用いられているものであれば何でもよい。モノステアリン酸グリセリンの含有量は、１固形医薬組成物あたり１〜２０重量％が好ましく、２〜１０重量％がより好ましい。
また、モノステアリン酸グリセリン含有量がプレガバリン含有量に対し０．０１〜２０重量％であることが好ましく、０．１〜１０重量％がより好ましい。

本発明において、添加剤とは、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤を言うが、特にこれらに制限されない。当該添加剤以外に、当技術分野で用いられる着色剤、抗酸化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、又はパフューム剤などを本発明の錠剤に配合してもよい。甘味付与剤としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア、マルチトール、グリセリン、ラクチトール、ガラクチトールなどが挙げられる。着色剤としては、例えば二酸化チタン、酸化第二鉄などが挙げられる。

本発明において、賦形剤として、例えばＤ−マンニトール、乳糖（乳糖水和物、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖等）、ショ糖、エリトリトール、ソルビトール、キシリトールなどが挙げられる。本発明においては、ラクタム体生成抑制の観点からＤ−マンニトールが好ましい。

本発明において、結合剤として、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。

本発明において、崩壊剤として、例えばクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシプロピルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。本発明においては、ラクトン体等の不純物生成抑制の観点からクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプンが好ましい。また、崩壊剤の含有量は、１固形医薬組成物あたり１〜２０重量％が好ましく、５〜１０重量％がより好ましい。

本発明において、滑択剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが挙げられる。

本発明において、錠剤は、フィルムコーティングを施してもよく、例えば口腔内崩壊錠にフィルムコーティングを施してもよい。

本発明の錠剤は、通常の錠剤製造方法により製造することが可能であるが、ラクトン体等の不純物生成抑制の観点から、溶融造粒法によって得られたプレガバリン顆粒に、添加剤を加え、混合後、打錠することにより製剤することが好ましい。
より具体的には、本発明のプレガバリン含有錠剤は、例えば、プレガバリンと、モノステアリン酸グリセリン等の低融点物質を混合後、通常、４０〜８０℃程度に加温して、モノステアリン酸グリセリン等の低融点物質を融解させて、場合によっては、付着防止剤を加え、混合・造粒後、冷却、整粒して、溶融造粒物を調製し、次いで滑沢剤、崩壊剤、賦形剤等と混合後、打錠することによって、錠剤を製造できる。これらの操作の内、溶融造粒操作は、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機、高速撹拌造粒機、押出造粒機等の装置を使用して行えばよい。また、打錠は、市販の打錠機を使用して行うことができる。

次いで、コーティングをする場合には、水性フィルムコーティング調製物を用いた噴霧被覆により施してもよい。また水性フィルムコーティング調製物は、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー、マクロゴール、二酸化チタン、酸化第二鉄を含んでもよい。コーティングの含量は、例えば錠剤組成物の０.５〜１０重量％が好ましく、１〜６重量％がより好ましく、２〜３重量％が特に好ましい。

以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等
に何ら限定されるものではない。

流動層造粒乾燥機（パウレック社製；ＦＤ−ＭＰ−０１）に、プレガバリン（住友化学社製）３００ｇ、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン製；リケマールＰ−１００）２４ｇ及びタルク（松村産業製；クラウンタルク）６ｇを投入し、給気温度１００℃設定にて流動させながら加熱しモノステアリン酸グリセリンを７０〜８０℃で溶融させ、モノステアリン酸グリセリンの融点以上に達してから約５分間流動させ造粒する。その後、モノステアリン酸グリセリンの融点以下まで冷却して造粒物を得る。得られた造粒物を流動層造粒乾燥機（パウレック社製；ＦＤ−ＭＰ−０１）に投入し、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック製；マンニットＰ）１５．９６ｇ及びマルチトール（三菱商事フードテック製、アマルティー）８．０４ｇを精製水２１６ｇに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後、プレガバリン顆粒を得た。
得られたプレガバリン顆粒を５００μｍの篩で整粒した後、Ｄ−マンニトール（フロイント産業製、グラニュトールＳ）５５０．８ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製；コリドンＣＦ−L）４８ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；植物性）７．２ｇと混合して打錠用末とした後、ロータリー式打錠機を用いて打錠し、質量８０ｍｇ、φ６ｍｍの錠剤を得た。

また、比較例として、市販されているリリカＯＤ錠２５ｍｇ（プレガバリン含有口腔内崩壊錠、ファイザー株式会社、以下「比較例１」という）についても５０℃ ７日間、１４日間密栓状態で苛酷試験を実施した後類縁物質の割合を測定した。比較例１の組成は表１の通り。

（試験例１）
実施例１及び比較例１の錠剤を５０℃７日、１４日間密栓状態で苛酷試験を実施し、苛酷試験後の錠剤中のラクタム体量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。
＜純度試験方法＞
純度の測定として、ＨＰＬＣを用いて、下記測定条件でプレガバリンのピーク面積を測定し、プレガバリンのピーク面積に対するラクタム体のピーク面積比（％）を測定した。
プレガバリン１００ｍｇに対応する量を取り、水１０ｍＬを加えて、時々振り混ぜながら超音波処理する。この液を必要に応じて遠心分離し、上済液を孔径１．０μｍ以下のフィルターでろ過し試料溶液とする。
ＨＰＬＣ測定条件
検出器：紫外吸光光度計（２１０ｎｍ）
カラム：液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲル充填カラム
カラム温度：３５℃付近
移動相Ａ：リン酸水素二アンモニウム５．２８ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ６．５に調整する．この液８００ｍＬにメタノール２００ｍＬを加える．
移動相Ｂ：アセトニトリル/メタノール混合液（９：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

その結果、表２に示す通り、比較例１においては５０℃ 7日間、１４日間において開始時からラクタム体の著しい増加が認められたが、実施例１においてはラクタム体の生成が抑制された。

Claims

プレガバリン、モノステアリン酸グリセリン及びタルクを含む溶融造粒物を含有することを特徴とする固形医薬組成物。
プレガバリンの含有量が１固形医薬組成物あたり１０〜６０重量％である請求項１記載の固形医薬組成物。
モノステアリン酸グリセリンの含有量が１固形医薬組成物あたり１〜２０重量％である請求項１〜２記載の固形医薬組成物。
モノステアリン酸グリセリン含有量がプレガバリン含有量に対し０．０１〜２０重量％である請求項１〜３記載の固形医薬組成物。
モノステアリン酸グリセリン及びタルク以外の添加剤も含む請求項１〜４記載の固形医薬組成物。
モノステアリン酸グリセリン及びタルク以外の添加剤がクロスポビドンである請求項５記載の固形医薬組成物。
クロスポビドンの含有量が１固形医薬組成物あたり１〜２０重量％である請求項６記載の固形医薬組成物。
固形医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤のいずれかである請求項１〜７記載の固形医薬組成物。
錠剤が、口腔内崩壊錠である請求項８記載の固形医薬組成物。
プレガバリン、モノステアリン酸グリセリン及びタルクを溶融造粒して溶融造粒物を調製する工程、並びに、該溶融造粒物を他の添加剤と混合後、打錠することによって錠剤を製造する工程を含む請求項１〜９記載の固形医薬組成物の製造方法。
プレガバリン含有固形医薬組成物において、プレガバリン、モノステアリン酸グリセリン及びタルクを含む溶融造粒物を含有させることにより、プレガバリンのラクタム体生成を抑制することを特徴とする、プレガバリンの安定化方法。