JP2023501757A

JP2023501757A - プラルセチニブ薬学的組成物

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Publication number: JP2023501757A
Application number: JP2022529320A
Authority: JP
Inventors: ジョシュアウェージッグ，; ゴードンディー．ウィルキー，; デブラエル．マザイク，; チャナードエム．ヴァルガ，; リアローガル，; ローレンマッキーカーン，; キンバリージーンミラー，; シェリーリグビー－シングルトン，; イアンエー．バーカー，; ロバートジェイ．ハリス，; エイミージェイ．スペンスリー，; ディパックゴルダン，
Original assignee: ブループリントメディシンズコーポレイション
Priority date: 2020-05-29
Filing date: 2021-05-28
Publication date: 2023-01-18
Also published as: KR20230017229A; US20230203009A1; CN116133646A; TW202210079A; BR112022024374A2; IL298525A; WO2021243186A1; CA3184648A1; PE20231425A1; CL2022003353A1; AU2021281283A1; CR20220666A; MX2022015022A; EP4157230A1

Abstract

本開示は、１）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩；及び薬学的に許容可能な親水性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物；ならびにＲＥＴ選択的阻害剤として有用なプラルセチニブ及びプラルセチニブ塩酸塩の結晶形態に関する。本開示はまた、その結晶形態を含む薬学的に許容可能な組成物及び様々な障害の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。一態様では、本明細書では、１）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な両親媒性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物が提供される。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月２９日に出願された米国仮特許出願番号６３／０３２，０３０の利益及び優先権を主張し、その開示は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

プラルセチニブは、特許公開ＷＯ２０１７／０７９１４０において多くのＲＥＴ阻害剤化合物のうちの１つとして開示されている。「Ｐｈａｓｅ１／２ＳｔｕｄｙｏｆｔｈｅＨｉｇｈｌｙ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅＲＥＴＩｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｐｒａｌｓｅｔｉｎｉｂ（ＢＬＵ－６６７），ｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＴｈｙｒｏｉｄＣａｎｃｅｒ，Ｎｏｎ－ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，ａｎｄＯｔｈｅｒＡｄｖａｎｃｅｄＳｏｌｉｄＴｕｍｏｒｓ（ＡＲＲＯＷ）」という題目の臨床試験（ＮＣＴ０３０３７３８５）が進行中である。プラルセチニブは、最も一般的なＲＥＴ融合及び所定のＲＥＴ活性化変異を保有するがんを有する患者を含む、所定のがん患者において発がん性ＲＥＴ変化を選択的に標的とするために経口投薬形態で提供される強力で選択的なＲＥＴ阻害剤である。プラルセチニブはまた、（ｃｉｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシアミドと称され得、以下の化学的構造：

を有する。
しかしながら、プラルセチニブは低い水溶性を有し、そのため、その水溶性を向上させるだけでなく、投与すると即時放出を提供するプラルセチニブの薬学的組成物が依然として必要とされている。

国際公開第２０１７／０７９１４０号

本発明は、１）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な親水性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物を特徴とする。

一態様では、本明細書では、１）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な両親媒性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物が提供される。

一態様では、本明細書では、

１）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な親水性及び両親媒性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物が提供される。

一実施形態では、本発明は、（ａ）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の非晶質固体分散体；（ｂ）希釈剤；（ｃ）重炭酸ナトリウム；（ｄ）クエン酸；（ｅ）水分捕捉剤；ならびに（ｆ）滑沢剤を含む経口投薬形態を特徴とする。

一実施形態では、本発明は、（ａ）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の非晶質固体分散体；（ｂ）希釈剤；（ｃ）重炭酸ナトリウム；（ｄ）クエン酸；ならびに（ｅ）滑沢剤を含む経口投薬形態を特徴とする。

一実施形態では、本発明は、（ａ）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の非晶質固体分散体；（ｂ）希釈剤；（ｃ）重炭酸ナトリウム；（ｄ）クエン酸；（ｅ）水分捕捉剤；ならびに（ｆ）滑沢剤を含む経口投薬形態を特徴とする。

一実施形態では、本発明は、（ａ）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の非晶質固体分散体；（ｂ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ）；（ｃ）アルファ化デンプン；（ｄ）重炭酸ナトリウム；（ｅ）クエン酸；ならびに（ｆ）ステアリン酸マグネシウムを含む経口投薬形態を特徴とする。

一実施形態では、本発明は、（ａ）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の非晶質固体分散体；（ｂ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ）；（ｃ）重炭酸ナトリウム；（ｄ）クエン酸；ならびに（ｅ）ステアリン酸マグネシウムを含む経口投薬形態を特徴とする。

本発明の別の実施形態は、本明細書に記載される非晶質固体分散体を調製するための方法であって、非晶質固体分散体が得られるように好適な製造方法を使用してプラルセチニブまたはその薬学的に許容可能な塩を親水性ポリマーと、例えば、１：１の比で溶解することを含む、方法を特徴とする。

本明細書ではまた、本明細書に記載される非晶質固体分散体を調製するための方法であって、非晶質固体分散体が得られるように好適な製造方法を使用してプラルセチニブまたはその薬学的に許容可能な塩を両親媒性ポリマーと、例えば、１：１の比で溶解することを含む、方法が提供される。

非晶質固体分散体は、ホットメルト押出、凍結乾燥、噴霧乾燥、溶媒鋳造、または溶融急冷によって調製され得る。本発明の１つの実施形態は、製造方法として好適な溶媒を用いる噴霧乾燥を使用する（例えば、好適な溶媒を添加し、加熱によって溶媒を除去する）。

本発明の別の実施形態は、ＲＥＴ変化癌を処置する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される組成物及び経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を特徴とする。

本発明の別の実施形態は、トランスフェクション中再編成（ＲＥＴ）陽性局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者を処置する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される組成物及び経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を特徴とする。特定の態様では、（ＲＥＴ）陽性局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、ＦＤＡ承認検査によって検出される。

本発明の別の実施形態は、ＲＥＴ変異陽性局所進行性または転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）を有する患者を処置する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される組成物及び経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を特徴とする。特定の態様では、患者は、１２歳以上である。

本発明の別の実施形態は、全身療法を必要とし、十分な代替処置オプションがないＲＥＴ融合陽性局所進行性または転移性甲状腺癌を有する患者を処置する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される組成物及び経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を特徴とする。特定の態様では、患者は、１２歳以上である。

プラルセチニブ形態ＡのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。

プラルセチニブ形態ＡのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示している。

プラルセチニブ形態ＡのＤＶＳサーモグラムを示している。

プラルセチニブ形態ＢのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。

プラルセチニブ形態ＢのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示している。

プラルセチニブ形態ＢのＤＶＳサーモグラムを示している。

プラルセチニブ形態ＣのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。

プラルセチニブ形態ＣのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示している。

プラルセチニブ形態ＣのＤＶＳサーモグラムを示している。

プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。

プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示している。

プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。

プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示している。

プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。

プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示している。

プラルセチニブ非晶質固体分散体のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。

プラルセチニブ非晶質固体分散体のＤＳＣサーモグラムを示している。

プラルセチニブは、強力なキナーゼ阻害剤であるが、低い水溶性を有する。プラルセチニブなどの不十分な水溶性の活性薬学的成分（ＡＰＩ）のバイオアベイラビリティを向上させるために、ＡＰＩは、ポリマーマトリックスシステムに分子的に分散されて、固体分散体が生成され得る。ポリマーにおけるＡＰＩの溶解は、ポリマーマトリックスに応じて全体の溶解性を改善するのに対し、ＡＰＩがマトリックスから放出される必要があるため、ＡＰＩ溶解の開始を遅らせ得る。この遅延は、組成物が即時放出を意図している場合に、製剤上の課題を引き起こす。錠剤、カプセル、顆粒または粉末マトリックスの分裂を促進し、ＡＰＩの放出の速度を上昇させるために、例えば、ウィッキング、膨潤及びまたは歪み回復を介して崩壊を促進する崩壊剤が固体経口投薬形態に一般的に添加される。しかしながら、マトリックスの含有量に応じて、崩壊剤のすべてのタイプが、ＡＰＩの即時放出をサポートするのに十分にマトリックスを分裂させるわけではない。

プラルセチニブは、強力なキナーゼ阻害剤であるが、低い水溶性を有する。プラルセチニブの溶解性を向上させるために、それは、ポリマーマトリックスシステムに分子的に分散された。マトリックスシステムにおける埋め込みは、プラルセチニブの溶解性を改善したのに対し、それはまた、ポリマーマトリックスの水和、膨潤及びまたはゲル化によりその放出速度を遅らせ、拡散性の放出メカニズムをもたらした。遅くなった放出速度は、即時放出投薬形態を製剤化することについて課題を提示した。膨潤によってマトリックスを分裂させるように作用する従来の超崩壊剤（例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウム）は、プラルセチニブ－ポリマーマトリックスを有効に破断しなかった。驚くべきことに、発泡性カップルの添加が、マトリックスを有効に分裂させることができ、即時放出固体経口投薬形態に好適な速度でプラルセチニブの放出を可能とした。

薬学的組成物
本発明は、１）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な親水性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物を特徴とする。

本発明は、１）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な両親媒性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物を特徴とする。

本発明は、１）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な親水性及び両親媒性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物を特徴とする。

以下に示されるプラルセチニブ、または（ｃｉｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド（または「化合物（Ｉ）」）は、遊離塩基の固体形態としてまたは多様な塩形態で調製され得る：

プラルセチニブは、ＣＡＳ番号：２０９７１３２－９４－８と称され得る。プラルセチニブは、発がん性ＲＥＴ融合及び活性化変異の、臨床段階にある非常に強力で選択的な阻害剤である。ｉｎｖｉｖｏにおいて、プラルセチニブは、ＶＥＧＦＲ２を阻害することなく様々なＲＥＴ変異及び融合によって誘導されるＮＳＣＬＣ及び甲状腺癌異種移植片の成長を強力に阻害する。

「親水性ポリマー」は、水に溶解し、または水によって膨潤するポリマーである。「両親媒性ポリマー」は、疎水性成分及び親水性成分の両方を含有するポリマーである。本発明の非晶質固体分散体において使用するのに好適な親水性ポリマー及び／または両親媒性ポリマーには、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマーもしくはコポリマー、例えば、Ｎ－ビニルピロリドンのホモポリマーもしくはコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはＮ－ビニルピロリドン及び酢酸ビニルもしくはプロピオン酸ビニルのコポリマー）；セルロースエステルもしくはセルロースエーテル、例えば、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及びセルロースフタレートもしくはスクシネート（例えば、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）；高分子ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、及びエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー；ポリアクリレートもしくはポリメタクリレート、例えば、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２－ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、及びポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；ポリアクリルアミド；酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニル及びクロトン酸のコポリマー、及び部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル（部分的に鹸化した「ポリビニルアルコール」とも称される）；ポリビニルアルコール；オリゴ糖もしくは多糖、例えば、カラギーナン、ガラクトマンナン、及びキサンタンゴム；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリヒドロキシアルキル－メタクリレート；メチルメタクリレート及びアクリル酸のコポリマー；ポリビニルグラフコポリマーを含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；またはそれらの任意の混合物が含まれるがこれらに限定されない。一態様では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（またはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５（ＨＰＭＣ－Ｅ５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３（ＨＰＭＣ－Ｅ３）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（ＫＯＬＬＩＤＯＮＶＡ６４またはＫＯＬＬＩＤＯＮＫ３０）、ジメチルアミノエチルメタクリレート－コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴＥＰＯ）、ポリ（エチレン）オキシド（ＰＯＬＹＯＸ）、またはポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＳＯＬＵＰＬＵＳ）である。ＨＰＭＣＥ３は、約２．４～３．６ｍＰａｓの粘度（水中２％）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを指す。ＨＰＭＣＥ５は、約４～６ｍＰａｓの粘度（水中２％）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを指す。特定の態様では、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特定の態様では、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３である。

別段示されない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分、反応条件、データ点（例えば、温度、角度など）などの数量を表すすべての数は、すべての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解されたい。したがって、逆に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において示される数値パラメータは、本発明によって得られることが模索される所望の特性に応じて変わり得る近似値である。

一態様では、プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び親水性ポリマーは、約１：１の重量パーセント比であり、例えば、開示される組成物は、約１００ｍｇのプラルセチニブ及び約１００ｍｇの本明細書に開示されるような親水性ポリマーを含み得る。別の態様では、プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び両親媒性ポリマーは、約１：１の重量パーセント比であり、例えば、開示される組成物は、約１００ｍｇのプラルセチニブ及び約１００ｍｇの本明細書に開示されるようなポリマーを含み得る。別の態様では、プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び親水性ポリマーは、約１：５～約５：１の重量パーセント比である。別の態様では、プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び両親媒性ポリマーは、約１：５～約５：１の重量パーセント比である。

一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２５重量％～約７５重量％の非晶質固体分散体を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２５重量％～約６５重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２５重量％～約３５重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約３５重量％～約４５重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約４５重量％～約５５重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５５重量％～約６５重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約６５重量％～約７５重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２０重量％～約３０重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約３０重量％～約４０重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約４０重量％～約５０重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５０重量％～約６０重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約６０重量％～約７０重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約７０重量％～約７５重量％の非晶質固体分散体を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２５重量％、約３５重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、または約７５重量％の非晶質固体分散体を含む。

一態様では、非晶質固体分散体は、ホットメルト押出、凍結乾燥、噴霧乾燥、溶媒鋳造、または溶融急冷によって調製される。

一態様では、発泡性カップルは、水溶性酸及び水溶性塩基を含む。別の態様では、発泡性カップルは、水溶性塩基を含む。一態様では、水溶性酸には、クエン酸、酒石酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、シュウ酸、リンゴ酸、及びグルタル酸が含まれるがこれらに限定されない。一態様では、水溶性塩基には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム及び炭酸マグネシウムが含まれるがこれらに限定されない。特定の態様では、水溶性酸は、クエン酸であり、水溶性塩基は、重炭酸ナトリウムである。特定の態様では、水溶性酸は、無水クエン酸であり、水溶性塩基は、重炭酸ナトリウムである。

一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の０重量％～約２０重量％の水溶性酸を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１重量％～約２０重量％の水溶性酸を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１重量％～約５重量％の水溶性酸を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５重量％～約１０重量％の水溶性酸を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１０重量％～約１５重量％の水溶性酸を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１５重量％～約２０重量％の水溶性酸を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約３重量％～約１０重量％の水溶性酸を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１０重量％～約２０重量％の水溶性酸を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５重量％～約１５重量％の水溶性酸を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の水溶性酸を含む。

一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１重量％～約３５重量％の水溶性塩基を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１重量％～約１０重量％の水溶性塩基を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１０重量％～約２０重量％の水溶性塩基を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２０重量％～約３０重量％の水溶性塩基を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約３０重量％～約３５重量％の水溶性塩基を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１０重量％～約２５重量％の水溶性塩基を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１２重量％～約３５重量％の水溶性塩基を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２０重量％～約３５重量％の水溶性塩基を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の水溶性塩基を含む。

特定の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５重量％～約１５重量％の水溶性酸、及び組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１２重量％～約３５重量％の水溶性塩基を含む。

一態様では、組成物は、水分捕捉剤をさらに含む。好適な水分の非限定的な例には、セルロース、セルロース誘導体、シリカ及びシリカ誘導体が含まれる。具体的な例は、セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルメチルセルロース、またはヒュームド二酸化ケイ素を含むシリカである。特に、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ（商標）であり得、及び／またはヒュームド二酸化ケイ素は、Ｃａｂｏｓｉｌ（商標）であり得る。一態様では、水分捕捉剤は、デンプンである。特定の態様では、デンプンは、アルファ化デンプンである。

一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の０重量％～約３０重量％の水分捕捉剤を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約０．５重量％～約３０重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約０．５重量％～約５重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５重量％～約１０重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１０重量％～約１５重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１５重量％～約２０重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２０重量％～約２５重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２５重量％～約３０重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５重量％～約１５重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２重量％～約４重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、または約３０重量％の水分捕捉剤を含む。代替的な態様では、組成物は、水分捕捉剤を含まない。

一態様では、組成物は、希釈剤（充填剤とも称される）をさらに含む。好適な希釈剤の非限定的な例は、デンプン（例えば、セルロース、ジャガイモまたはトウモロコシデンプン）、塩（例えば、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム）、ラクトースのような糖（例えば、ラクトース一水和物）、シリケート（例えば、二酸化ケイ素）、タルク、イソマルト、またはポリビニルアルコールである。一態様では、希釈剤は、セルロースである。特定の態様では、希釈剤は、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌまたは特にＡｖｉｃｅｌＰＨ－１０２）である。

一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５重量％～約７０重量％の希釈剤を含む。別の態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５重量％～約６０重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５重量％～約１０重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１０重量％～約１５重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１５重量％～約２０重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２０重量％～約２５重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２５重量％～約３０重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約３０重量％～約３５重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約３５重量％～約４０重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約４０重量％～約４５重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約４５重量％～約５０重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５０重量％～約５５重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５５重量％～約６０重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約６０重量％～約６５重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約６５重量％～約７０重量％の希釈剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、または約６５重量％、または約７０重量％の希釈剤を含む。

一態様では、組成物は、滑沢剤をさらに含む。好適な滑沢剤の非限定的な例には、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びそれらの混合物が含まれる。特定の態様では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約０．１重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約０．１重量％～約１重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約１重量％～約２重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約２重量％～約３重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約３重量％～約４重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約４重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物または経口投薬形態は、組成物または経口投薬形態の総重量を基準として、組成物または経口投薬形態の約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の滑沢剤を含む。

一実施形態では、本発明は、（ａ）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の非晶質固体分散体；（ｂ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ）；（ｃ）アルファ化デンプン；（ｄ）重炭酸ナトリウム；（ｅ）クエン酸；ならびに（ｆ）ステアリン酸マグネシウムを含む経口投薬形態を特徴とする。一態様では、非晶質固体分散体の量は、上述したとおりである。一態様では、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の量は、希釈剤について上述したとおりである。一態様では、アルファ化デンプンの量は、水分捕捉剤について上述したとおりである。一態様では、重炭酸ナトリウムの量は、水溶性塩基について上述したとおりである。一態様では、クエン酸の量は、水溶性酸について上述したとおりである。一態様では、ステアリン酸マグネシウムの量は、滑沢剤について上述したとおりである。

一態様では、組成物は、経口投薬形態で調製される。経口投薬形態は、カプセル、糖衣錠、顆粒、粉末、または錠剤などの任意の好適な投薬形態へと調製され得る。特定の態様では、経口投薬形態は、カプセルである。特定の態様では、経口投薬形態は、錠剤である。特定の態様では、経口投薬形態は、即時放出のためのものである。組成物または経口投薬形態が即時放出製剤であるかどうかは、当業者に知られている方法、例えば、ＵＳＰ標準に基づいて確認され得る。

本明細書で使用される場合、「経口投薬形態の総重量」は、経口投薬形態内（例えば、カプセル内）の物質またはいかなるコーティングも有さない（例えば、錠剤コーティングを有さない）経口投薬形態を意味する。

経口投薬形態は、カプセル、糖衣錠、顆粒、粉末、または錠剤などの任意の好適な投薬形態へと調製され得る。特定の態様では、経口投薬形態は、カプセルである。一実施形態では、カプセルのサイズは、サイズ４～サイズ００である。別の実施形態では、カプセルのサイズは、サイズ４～サイズ０である。所定の実施形態では、カプセルのサイズは、サイズ３～サイズ０である。いくつかの実施形態では、カプセルのサイズは、０である。他の実施形態では、カプセルのサイズは、００である。所定の実施形態では、カプセルのサイズは、１である。いくつかの実施形態では、カプセルのサイズは、２である。他の実施形態では、カプセルのサイズは、３である。所定の実施形態では、カプセルのサイズは、４である。

一態様では、本明細書に記載される経口投薬形態または組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約２００ｍｇのプラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、経口投薬形態（例えば、錠剤）は、約５０ｍｇのプラルセチニブまたは当量のその薬学的に許容可能な塩を含む。

一態様では、本明細書に記載される経口投薬形態または組成物は、約１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇのプラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩を含む。所定の実施形態では、経口投薬形態（例えば、錠剤）は、約２００ｍｇのプラルセチニブまたは当量のその薬学的に許容可能な塩を含む。

一態様では、本開示は、
ａ）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３を含む非晶質固体分散体であって、プラルセチニブまたは当量のその薬学的に許容可能な塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３は、約１：１の重量比である、非晶質固体分散体；
ｂ）約３～約１３ｗ／ｗ％のクエン酸及び約７～約３０ｗ／ｗ％の重炭酸ナトリウムを含む発泡性カップルであって、ｗ／ｗ％は、経口投薬形態の総重量を基準とする、発泡性カップル；
ｃ）希釈剤；及び任意に
ｄ）水分捕捉剤及び／または滑沢剤
を含む、即時放出経口投薬形態を提供する。

いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇのプラルセチニブまたは当量のその薬学的に許容可能な塩を含む。

いくつかの実施形態では、プラルセチニブの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、２型装置、９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを含有する媒体、及び１００ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰ）＜７１１＞を使用して４５分で放出される。所定の実施形態では、プラルセチニブの少なくとも８０％は、２型装置、９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを含有する媒体、及び１００ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰ）＜７１１＞を使用して４５分で放出される。所定の実施形態では、プラルセチニブの少なくとも８５％は、２型装置、９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを含有する媒体、及び１００ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰ）＜７１１＞を使用して４５分で放出される。所定の実施形態では、プラルセチニブの少なくとも９０％は、２型装置、９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを含有する媒体、及び１００ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰ）＜７１１＞を使用して４５分で放出される。所定の実施形態では、プラルセチニブの少なくとも９５％は、２型装置、９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを含有する媒体、及び１００ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰ）＜７１１＞を使用して４５分で放出される。

所定の実施形態では、投薬形態は、カプセルであり、カプセルは、３７℃±２℃での維持温度を用いてバスケットＡ型及びディスクを用いてＵＳＰ＜７０１＞を使用して約５～１５分（例えば、約７～１５分、約６分、約７分、約１０分、約１５分）で崩壊する。他の実施形態では、投薬形態は、カプセルであり、カプセルは、３７℃±２℃での維持温度を用いてバスケットＡ型及びディスクを用いてＵＳＰ＜７０１＞を使用して１５分未満（例えば、１０分未満、５分未満）で崩壊する。

いくつかの実施形態では、投薬形態は、カプセルであり、カプセルは、カプセルをバスケット（バスケットＡ型）の６つのチューブの各々にディスクと共に入れ、分析グレードの水を添加し、温度を３７℃±２℃に維持するＵＳＰ＜７０１＞を使用して約５～約１５分（例えば、約７～１５分、例えば、約６分、約７分、約１０分、約１５分）で崩壊する。

いくつかの実施形態では、投薬形態は、カプセルであり、プラルセチニブの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、０．５％のＣＴＡＢを有する９００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液を含有する媒体及び７５ｒｐｍ±２ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰＩＩ装置を使用して約１２０分または代替的に、４５分で放出される。

いくつかの実施形態では、投薬形態は、カプセルであり、プラルセチニブの少なくとも８０％は、０．５％のＣＴＡＢを有する９００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液を含有する媒体及び７５ｒｐｍ±２ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰＩＩ装置を使用して約４５分で放出される。いくつかの実施形態では、投薬形態は、カプセルであり、プラルセチニブの少なくとも８５％は、０．５％のＣＴＡＢを有する９００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液を含有する媒体及び７５ｒｐｍ±２ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰＩＩ装置を使用して約４５分で放出される。いくつかの実施形態では、投薬形態は、カプセルであり、プラルセチニブの少なくとも９０％は、０．５％のＣＴＡＢを有する９００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液を含有する媒体及び７５ｒｐｍ±２ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰＩＩ装置を使用して約４５分で放出される。いくつかの実施形態では、投薬形態は、カプセルであり、プラルセチニブの少なくとも９５％は、０．５％のＣＴＡＢを有する９００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液を含有する媒体及び７５ｒｐｍ±２ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰＩＩ装置を使用して約４５分で放出される。

本発明の別の実施形態は、本明細書に記載の非晶質固体分散体を調製するための方法であって、プラルセチニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、親水性ポリマーと約１：１の比で混合すること；溶媒を添加すること、及び加熱によって溶媒を除去することを含む、方法を特徴とする。

本発明の別の実施形態は、本明細書に記載の非晶質固体分散体を調製するための方法であって、プラルセチニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、両親媒性ポリマーと約１：１の比で混合すること；溶媒を添加すること、及び加熱によって溶媒を除去することを含む、方法を特徴とする。

固体形態
化合物（Ｉ）は、非晶質固体形態もしくは異なる固体形態、または固体形態の混合物で存在し得、これは１当量以上の水（例えば、無水または水和物形態）を追加的に含み得る。本明細書で提供されるように、プラルセチニブは、非晶質固体形態である。本明細書で提供されるように、化合物（Ｉ）の結晶性固体形態（複数可）は、化合物（Ｉ）の先行開示で特性化されていない明確なＸＲＰＤピークによって同定され得る。本明細書では、化合物（Ｉ）の所定の結晶形態ならびにこれらの固体形態物質を調製する及び使用する関連方法が提供される。本明細書で提供されるように、これらの化合物（Ｉ）の結晶形態は、プラルセチニブ及び親水性ポリマーを含有する非晶質固体分散体を調製するために使用され得る。本明細書で提供されるように、これらの化合物（Ｉ）の結晶形態は、プラルセチニブ及び両親媒性ポリマーを含有する非晶質固体分散体を調製するために使用され得る。

単独で使用される場合、用語「形態Ａ」は、プラルセチニブの結晶性多形体形態Ａを指す。用語「形態Ａ」、「プラルセチニブの形態Ａ」、「（（ｃｉｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシアミドの形態Ａ」、または「化合物（Ｉ）の形態Ａ」は、互換的に使用される。形態Ａは、例えば、ＸＲＰＤ単独でまたはＸＲＰＤとＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＴＧＡのうちの任意の１つ以上との組み合わせによって特性化され得る。形態Ａは、無水である。

単独で使用される場合、用語「形態Ｂ」は、プラルセチニブの結晶性多形体形態Ｂを指す。用語「形態Ｂ」、「プラルセチニブの形態Ｂ」、「（（ｃｉｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシアミドの形態Ｂ」、または「化合物（Ｉ）の形態Ｂ」は、互換的に使用される。形態Ｂは、例えば、ＸＲＰＤ単独でまたはＸＲＰＤとＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＴＧＡのうちの任意の１つ以上との組み合わせによって特性化され得る。形態Ｂは、脱水物である。

単独で使用される場合、用語「形態Ｃ」は、プラルセチニブの結晶性多形体形態Ｃを指す。用語「形態Ｃ」、「プラルセチニブの形態Ｃ」、「（（ｃｉｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシアミドの形態Ｃ」、または「化合物（Ｉ）の形態Ｃ」は、互換的に使用される。形態Ｃは、例えば、ＸＲＰＤ単独でまたはＸＲＰＤとＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＴＧＡのうちの任意の１つ以上との組み合わせによって特性化され得る。形態Ｃは、水和物である。

単独で使用される場合、用語「形態Ｉ」または「プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉ」は、プラルセチニブの塩酸塩の結晶性多形体形態Ｉを指す。用語「形態Ｉ」、「プラルセチニブの塩酸塩の形態Ｉ」、「（（ｃｉｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシアミドの塩酸塩の形態Ｉ」、または「化合物（Ｉ）の塩酸塩の形態Ｉ」は、互換的に使用される。形態Ｉは、例えば、ＸＲＰＤ単独でまたはＸＲＰＤとＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＴＧＡのうちの任意の１つ以上との組み合わせによって特性化され得る。

単独で使用される場合、用語「形態ＩＩ」または「プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩ」は、プラルセチニブの塩酸塩の結晶性多形体形態ＩＩを指す。用語「形態ＩＩ」、「プラルセチニブの塩酸塩の形態ＩＩ」、「（（ｃｉｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシアミドの塩酸塩の形態ＩＩ」、または「化合物（Ｉ）の塩酸塩の形態ＩＩ」は、互換的に使用される。形態ＩＩは、例えば、ＸＲＰＤ単独でまたはＸＲＰＤとＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＴＧＡのうちの任意の１つ以上との組み合わせによって特性化され得る。

単独で使用される場合、用語「形態ＩＩＩ」または「プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩ」は、プラルセチニブの塩酸塩の結晶性多形体形態ＩＩＩを指す。用語「形態ＩＩＩ」、「プラルセチニブの塩酸塩の形態ＩＩＩ」、「（（ｃｉｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシアミドの塩酸塩の形態ＩＩＩ」、または「化合物（Ｉ）の塩酸塩の形態ＩＩＩ」は、互換的に使用される。形態ＩＩＩは、例えば、ＸＲＰＤ単独でまたはＸＲＰＤとＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＴＧＡのうちの任意の１つ以上との組み合わせによって特性化され得る。

本明細書で使用される場合、「結晶性」は、個々の分子が高度に均質で規則的な固定された化学的構成を有する結晶構造を有する固体を指す。

「無水」は、本明細書で使用される場合、結晶形態が、結晶格子内に実質的に水がないこと、例えば、ＫａｒｌＦｉｓｈｅｒ（ＫＦ）によって決定される場合に１重量％未満、または別の定量的分析によって決定される場合に１重量％未満の水を含むことを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「水和物」は、化合物（Ｉ）及び結晶構造内に組み込まれた化学量論量または非化学量論量のいずれかの水を含有する結晶性固体形態を指す。「脱水物」は、結晶構造内に組み込まれた化学量論量または非化学量論量の水が除去された化合物（Ｉ）を含有する結晶性固体形態を指す。存在する水の量を決定するための当業者に知られている技術には、例えば、ＴＧＡ及びＫＦが含まれる。

固体の固体状態秩序は、当該技術分野で知られている標準的な技術によって、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）、または振動分光法によって決定され得る。非晶質固体はまた、例えば、偏光顕微鏡法を使用して複屈折によって結晶性固体から区別され得る。非晶質固体は、分子の無秩序な配置からなり、区別可能な結晶格子を有さない。

相対強度は、対象となるピークのピーク強度対最大ピークのピーク強度の比として計算される。所定の実施形態では、ピークの相対強度は、サンプルの好ましい配向に起因して変わり得る。試料における好ましい配向は、様々な反射の強度に影響を及ぼし、これにより、完全にランダムな試料から予測されるであろうものと比較して、一部はより強くなり、他のものはより弱くなる。通常、多くの結晶性粒子の形態は、試料ホルダーにおいてある程度の好ましい配向を示す試料を与える傾向がある。このことは、サイズ減少がより細かい針またはプレートレットを生成する場合、針様またはプレート様結晶について特に明らかである。

いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％の純度である。形態Ａの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物における化合物（Ｉ）の形態Ａの重量を組成物における化合物（Ｉ）の総重量で除算することによって決定される。

いくつかの実施形態では、形態Ｂは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％の純度である。形態Ｂの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物における化合物（Ｉ）の形態Ｂの重量を組成物における化合物（Ｉ）の総重量で除算することによって決定される。

いくつかの実施形態では、形態Ｃは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％の純度である。形態Ｃの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物における化合物（Ｉ）の形態Ｃの重量を組成物における化合物（Ｉ）の総重量で除算することによって決定される。

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％の純度である。形態Ｉの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物における化合物（Ｉ）の形態Ｉの重量を組成物における化合物（Ｉ）の総重量で除算することによって決定される。

いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％の純度である。形態ＩＩの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物における化合物（Ｉ）の形態ＩＩの重量を組成物における化合物（Ｉ）の総重量で除算することによって決定される。

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％の純度である。形態ＩＩＩの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物における化合物（Ｉ）の形態ＩＩＩの重量を組成物における化合物（Ｉ）の総重量で除算することによって決定される。

本出願に開示される結晶形態、例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｉ、形態ＩＩ、及び形態ＩＩＩは、多数の利点を有する。特に、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｉ、形態ＩＩ、及び形態ＩＩＩの利点には、単離の容易性、プロセス再現性、大規模製造プロセスのための好適性などが含まれる。

一態様では、本開示は、プラルセチニブの結晶形態Ａを提供する。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ａは、ｘ線粉末回折パターンによって特性化される。ｘ線粉末回折パターンは、本明細書に記載されるＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅを使用して取得され得る。一実施形態では、結晶形態Ａは、５．０±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、及び１６．１±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

代替的には、結晶形態Ａは、５．０±０．２°、６．８±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、１６．１±０．２°、１９．２±０．２°、１９．５±０．２°、及び２３．５±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶形態Ａは、２シータ角度５．０±０．２°、６．８±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、１６．１±０．２°、１９．２±０．２°、１９．５±０．２°、及び２３．５±０．２°でのｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

代替的には、結晶形態Ａは、５．０±０．２°、６．８±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、１４．８±０．２°、１６．１±０．２°、１７．２±０．２°、１７．８±０．２°、１９．２±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．６±０．２°、２３．１±０．２°、２３．５±０．２°、２４，８±０．２°、２５．６±０．２°、２６．０±０．２°、２７．９±０．２°、及び２９．４±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。別の代替例では、結晶形態Ａは、２シータ角度５．０±０．２°、６．８±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、１４．８±０．２°、１６．１±０．２°、１７．２±０．２°、１７．８±０．２°、１９．２±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．６±０．２°、２３．１±０．２°、２３．５±０．２°、２４，８±０．２°、２５．６±０．２°、２６．０±０．２°、２７．９±０．２°、及び２９．４±０．２°でのｘ線粉末回折ピークによって特性化される。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａについて上述したピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する。

別の態様では、プラルセチニブの結晶形態Ａは、図１Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。

別の態様では、プラルセチニブの結晶形態Ａは、表１Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ａは、図１Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。特に、吸熱事象を伴う結晶形態Ａの（ＤＳＣ）サーモグラムが約２０５℃±２℃で観察された。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ａは、図１Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ａは、図１Ｃに示されるＤＶＳパターンと実質的に同じＤＶＳパターンを有する。特に、プラルセチニブの形態Ａは、２～９５％の相対湿度の間のＤＶＳによる約１０％の可逆的質量変化によって特性化される。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ａは、任意に形態Ａについて上述したＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳパラメータの１、２、または３つと共に５．０±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、及び１６．１±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶形態Ａは、任意に形態Ａについて上述したＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳパラメータの１、２、または３つと共に５．０±０．２°、６．８±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、１６．１±０．２°、１９．２±０．２°、１９．５±０．２°、及び２３．５±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶形態Ａは、任意に形態Ａについて上述したＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳパラメータの１、２、または３つと共に５．０±０．２°、６．８±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、１４．８±０．２°、１６．１±０．２°、１７．２±０．２°、１７．８±０．２°、１９．２±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．６±０．２°、２３．１±０．２°、２３．５±０．２°、２４，８±０．２°、２５．６±０．２°、２６．０±０．２°、２７．９±０．２°、及び２９．４±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ａは、以下の特性の１つ以上によって特性化される：（ａ）およそ（±０．２度）５．０±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、及び１６．１±０．２°の２シータ角度での特徴的回折ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（ｂ）約２０５℃±２℃で観察される吸熱事象を伴う示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；及び／または（ｃ）２～９５％の相対湿度の間の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）による約１０％の可逆的質量変化。

形態Ａは、（ａ）アルコール、アセトン、またはＡＣＮ中でのスラリー化；（ｂ）ＩＰＡ及び１－プロパノール中での蒸発結晶化及び冷却結晶化；及び（ｃ）アセトン：水中での再結晶化からなる群から選択される工程を含むプロセスによって得られる固体形態であり得る。形態Ａはまた、形態Ａを生成するのに好適な条件（例えば、ＩＰＡなどのアルコール中のスラリー）下で形態Ｂのサンプルを少なくとも約１９０℃に加熱することによって；または形態Ａを生成するのに好適な条件（例えば、アルコール、アセトンまたはＡＣＮ中のスラリー）下でプラルセチニブ形態Ｃのサンプルを少なくとも約１９０℃に加熱することによって得られ得る。

一態様では、本開示は、プラルセチニブの結晶形態Ｂを提供する。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｂは、ｘ線粉末回折パターンによって特性化される。ｘ線粉末回折パターンは、本明細書に記載されるＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅを使用して取得され得る。一実施形態では、結晶形態Ｂは、５．９±０．２°、８．８±０．２°、１１．６±０．２°、１４．７±０．２°、及び１９．５±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

代替的には、結晶形態Ｂは、５．９±０．２°、８．８±０．２°、１１．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１７．６±０．２°、１９．５±０．２°、及び２２．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または少なくとも８個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶形態Ｂは、２シータ角度５．９±０．２°、８．８±０．２°、１１．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１７．６±０．２°、１９．５±０．２°、及び２２．２±０．２°でのｘ線粉末回折ピークによって特性化される。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂについて上述したピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する。

別の態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｂは、図２Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。

別の態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｂは、表２Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｂは、図２Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。特に、結晶形態ＢがＤＳＣによって特性化される場合、３つの特徴が観察される：１４９℃±２℃でのオンセットを有する吸熱、１６２℃±２℃でのオンセットを有する発熱、及び２０５℃±２℃でのオンセットを有する溶融。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｂは、図２Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。特に、質量損失は、ＴＧＡによって特性化される場合、０．５％であった。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｂは、図２Ｃに示されるＤＶＳパターンと実質的に同じＤＶＳパターンを有する。特に、結晶形態Ｂは、２％～９５％の相対湿度の間で１．４重量％の総質量変化を示した。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｂは、任意に形態Ｂについて上述したＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳパラメータの１、２、または３つと共に５．９±０．２°、８．８±０．２°、１１．６±０．２°、１４．７±０．２°、及び１９．５±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶形態Ｂは、任意に形態Ｂについて上述したＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳパラメータの１、２、または３つと共に５．９±０．２°、８．８±０．２°、１１．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１７．６±０．２°、１９．５±０．２°、及び２２．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または少なくとも８個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｂは、以下の特性のうちの１つ以上によって特性化される：（ａ）およそ（±０．２度）５．９±０．２°、８．８±０．２°、１１．６±０．２°、１４．７±０．２°、及び１９．５±０．２°の２シータ角度での特徴的回折ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（ｂ）結晶形態ＢがＤＳＣによって特性化される場合、３つの特徴が観察される：１４９℃±２℃でのオンセットを有する吸熱、１６２℃±２℃でのオンセットを有する発熱、及び２０５℃±２℃でのオンセットを有する溶融；（ｃ）質量損失は、ＴＧＡによって特性化される場合、０．５％であった；及び／または（ｃ）ＤＶＳによる２％～９５％の相対湿度の間の１．４重量％の総質量変化。

形態Ｂは、形態Ｃのサンプルを約１５０℃に加熱する工程を含むプロセスによって得られ得る。

一態様では、本開示は、プラルセチニブの結晶形態Ｃを提供する。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｃは、ｘ線粉末回折パターンによって特性化される。ｘ線粉末回折パターンは、本明細書に記載されるＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅを使用して取得され得る。一実施形態では、結晶形態Ｃは、５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１３．６±０．２°、及び２０．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

代替的には、結晶形態Ｃは、５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、２０．２±０．２°、２２．２±０．２°、及び２３．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶形態Ｃは、２シータ角度５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、２０．２±０．２°、２２．２±０．２°、及び２３．２±０．２°でのｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

代替的には、結晶形態Ｃは、５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１２．０±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１９．５±０．２°、２０．２±０．２°、２０．６±０．２°、２１．３±０．２°、２２．２±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２４．２±０．２°、２４．５±０．２°、２６．０±０．２°、２６．８±０．２°、及び２８．１±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。別の代替例では、結晶形態Ｃは、２シータ角度５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１２．０±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１９．５±０．２°、２０．２±０．２°、２０．６±０．２°、２１．３±０．２°、２２．２±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２４．２±０．２°、２４．５±０．２°、２６．０±０．２°、２６．８±０．２°、及び２８．１±０．２°でのｘ線粉末回折ピークによって特性化される。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃについて上述したピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する。

別の態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｃは、図３Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。

別の態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｃは、表３Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｃは、図３Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。特に、結晶形態Ｃは、１２２°、１２７°、及び２０６°で生じるＤＳＣオンセットを有する。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｃは、図３Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。特に、形態ＣのＴＧＡサーモグラムで約３重量％の質量損失が観察される。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｃは、図３Ｃに示されるＤＶＳパターンと実質的に同じＤＶＳパターンを有する。特に、結晶形態Ｃは、２％～９５％の相対湿度の間で１．４重量％の総質量変化を示した。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｃは、任意に形態Ｃについて上述したＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳパラメータの１、２、または３つと共に５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１３．６±０．２°、及び２０．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶形態Ｃは、任意に形態Ｃについて上述したＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳパラメータの１、２、または３つと共に５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、２０．２±０．２°、２２．２±０．２°、及び２３．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶形態Ｃは、任意に形態Ｃについて上述したＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳパラメータの１、２、または３つと共に５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１２．０±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１９．５±０．２°、２０．２±０．２°、２０．６±０．２°、２１．３±０．２°、２２．２±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２４．２±０．２°、２４．５±０．２°、２６．０±０．２°、２６．８±０．２°、及び２８．１±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

一態様では、プラルセチニブの結晶形態Ｃは、以下の特性のうちの１つ以上によって特性化される：（ａ）およそ（±０．２度）５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１３．６±０．２°、及び２０．２±０．２°の２シータ角度での特徴的回折ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（ｂ）１２２°、１２７°、及び２０６°で生じるオンセットを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；（ｃ）ＴＧＡサーモグラムで観察される約３重量％の質量損失；及び／または（ｄ）ＤＶＳによる２％～９５％の相対湿度の間の１．４重量％の総質量変化。

形態Ｃは、ａ）様々な水含有溶媒系（アセトン：水、メタノール（ＭｅＯＨ）：水、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）：水、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）：水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：水）中での再結晶化；ｂ）水のメタノールに対する高い比及びより低い温度でのメタノール：水中での競合スラリー実験中の形態Ａからの変換からなる群から選択される工程を含むプロセスによって得られる固体形態であり得る。プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ｃは、無水固体形態におけるプラルセチニブ遊離塩基のサンプルをスラリー化し、次いで再結晶化することによって得られ得る（例えば、水及びメタノール中でプラルセチニブ遊離塩基固体形態Ａをスラリー化し、次いでアセトン／ＩＰＡ／メタノール及び水中で再結晶化して、プラルセチニブ遊離塩基の水和結晶性固体形態Ｃを得る）。

一態様では、本開示は、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉを提供する。一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、ｘ線粉末回折パターンによって特性化される。ｘ線粉末回折パターンは、本明細書に記載されるＲｉｇａｋｕＭｉｎｉＦｌｅｘ６００を使用して取得され得る。一実施形態では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、５．０±０．２°、６．１±０．２°、９．１±０．２°、９．９±０．２°、及び１４．７±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

代替的には、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、５．０±０．２°、６．１±０．２°、９．１±０．２°、９．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１５．３±０．２°、１７．２±０．２°、１８．１±０．２°、１９．６±０．２°、２０．３±０．２°、２０．７±０．２°、２１．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．６±０．２°、及び２６．３±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、２シータ角度５．０±０．２°、６．１±０．２°、９．１±０．２°、９．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１５．３±０．２°、１７．２±０．２°、１８．１±０．２°、１９．６±０．２°、２０．３±０．２°、２０．７±０．２°、２１．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．６±０．２°、及び２６．３±０．２°でのｘ線粉末回折ピークによって特性化される。いくつかの実施形態では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉについて上述したピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する。

別の態様では、プラルセチニブの結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、図４Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。

別の態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、表４Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する。

一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、図４Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。特に、プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、７０．９℃±２℃のオンセット温度を有する極めて広い吸熱及び２４０．５±２℃での鋭い吸熱を有することが観察された。

一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、任意にプラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉについて上述したＴＧＡ及びＤＳＣパラメータと共に；５．０±０．２°、６．１±０．２°、９．１±０．２°、９．９±０．２°、及び１４．７±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、任意にプラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉについて上述したＤＳＣパラメータと共に５．０±０．２°、６．１±０．２°、９．１±０．２°、９．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１５．３±０．２°、１７．２±０．２°、１８．１±０．２°、１９．６±０．２°、２０．３±０．２°、２０．７±０．２°、２１．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．６±０．２°、及び２６．３±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、以下の特性の１つ以上によって特性化される：（ａ）およそ（±０．２度）５．０°、６．１°、９．１°、９．９°、及び１４．７°の２シータ角度での特徴的回折ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び／または（ｂ）７０．９℃±２℃のオンセット温度を有する極めて広い吸熱及び２４０．５±２℃での鋭い吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。

プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉは、ＥｔＯＨまたはＩＰＡ：水（９：１Ｖｏｌ）中のＨＣｌ塩のスラリーから固体を単離することを含むプロセスによって得られ得る。

一態様では、本開示は、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩを提供する。一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、ｘ線粉末回折パターンによって特性化される。ｘ線粉末回折パターンは、本明細書に記載されるＢｒｕｋｅｒＤ８を使用して取得され得る。一実施形態では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、６．１±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１５．０±０．２°、及び１６．６±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

代替的には、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、６．１±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１５．０±０．２°、１６．６±０．２°、１７．２±０．２°、１７．９±０．２°、１８．４±０．２°、１９．８±０．２°、２５．８±０．２°、及び２６．８±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、２シータ角度６．１±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１５．０±０．２°、１６．６±０．２°、１７．２±０．２°、１７．９±０．２°、１８．４±０．２°、１９．８±０．２°、２５．８±０．２°、及び２６．８±０．２°でのｘ線粉末回折ピークによって特性化される。いくつかの実施形態では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩについて上述したピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する。

別の態様では、プラルセチニブの結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、図５Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。

別の態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、表５Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する。

一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、図５Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。特に、プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、８８．７℃±２℃のオンセットを有する広い吸熱及び２４４．２℃±２℃のオンセットを有していた溶融を有することが観察された。

一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、図５Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。特に、９４．４℃±２℃のオンセットを有する広い吸熱に関連する３．４重量％の初期質量損失及び６．７重量％の第２の質量損失事象が、プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムで最初の広い吸熱の最後から２４４．２℃±２℃のオンセットを有していた溶融の最後までで観察された。

一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、任意にプラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩについて上述した１または２つのＴＧＡ及びＤＳＣパラメータと共に；６．１±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１５．０±０．２°、及び１６．６±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、任意にプラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩについて上述したＴＧＡ、ＤＳＣパラメータの１、２、または３つと共に６．１±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１５．０±０．２°、１６．６±０．２°、１７．２±０．２°、１７．９±０．２°、１８．４±０．２°、１９．８±０．２°、２５．８±０．２°、及び２６．８±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、以下の特性の１つ以上によって特性化される：（ａ）およそ（±０．２度）６．１°、８．９°、９．５°、１５．０°、１６．６°の２シータ角度での特徴的回折ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（ｂ）８８．７℃±２℃のオンセットを有する広い吸熱及び２４４．２℃±２℃のオンセットを有していた溶融を有するＤＳＣサーモグラム；及び／または（ｃ）８８．７℃のオンセットを有する広い吸熱に関連する３．４重量％の初期質量損失及び６．７重量％の第２の質量損失事象が、最初の広い吸熱の最後から２４４．２℃±２℃のオンセットを有していた溶融の最後までで観察された。

プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、ＥｔＯＡｃ及びＩＰＡ：水（９：１ｖｏｌ）から固体を単離することを含むプロセスによって得られ得る。

一態様では、本開示は、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩを提供する。一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、ｘ線粉末回折パターンによって特性化される。ｘ線粉末回折パターンは、本明細書に記載されるＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅを使用して取得され得る。一実施形態では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、及び１７．３±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

代替的には、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、１１．５±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、及び１９．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、２シータ角度６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、１１．５±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、及び１９．２±０．２°でのｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

代替的には、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、６．０±０．２°、６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、１１．５±０．２°、１２．７±０．２°、１５．９±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、１９．２±０．２°、２１．０±０．２°、及び２６．９±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。別の代替例では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、６．０±０．２°、６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、１１．５±０．２°、１２．７±０．２°、１５．９±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、１９．２±０．２°、２１．０±０．２°、及び２６．９±０．２°から選択される２シータ角度でのｘ線粉末回折ピークによって特性化される。いくつかの実施形態では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩについて上述したピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する。

別の態様では、プラルセチニブの結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、図６Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。

別の態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、表６Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する。

一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、図５Ｃに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。特に、プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、８６．８℃±２℃、２２４．１℃±２℃及び２４１．７℃±２℃のＤＳＣオンセットを観察した。

一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、図５Ｃに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。特に、３．４重量％の初期質量損失及び２重量％の第２の質量損失事象が、プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムで観察された。

一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、任意にプラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩについて上述した１または２つのＴＧＡ及びＤＳＣパラメータと共に６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、及び１７．３±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。代替的には、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、任意にプラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩについて上述したＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳパラメータの１、２、または３つと共に６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、１１．５±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、及び１９．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

代替的には、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、任意にプラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩについて上述したＴＧＡ、ＤＳＣパラメータの１または２つと共に６．０±０．２°、６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、１１．５±０．２°、１２．７±０．２°、１５．９±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、１９．２±０．２°、２１．０±０．２°、及び２６．９±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される。

一態様では、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、以下の特性の１つ以上によって特性化される：（ａ）およそ（±０．２度）６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、及び１７．３±０．２°の２シータ角度での特徴的回折ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び（ｂ）８６．８℃±２℃、２２４．１℃±２℃及び２４１．７℃±２℃の観察されたＤＳＣオンセット、及び／または（ｃ）３．４重量％の初期質量損失及び２重量％の第２の質量損失事象が、プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムで観察された。

プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩは、単離されたプラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩを乾燥させることを含むプロセスによって得られ得る。

結晶形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｉ、形態ＩＩ、及び形態ＩＩＩについてのＸ線粉末回折パターンの２シータ値は、ある機器から別の機器まで、また、サンプル調製物における変動及びバッチ間の変動に応じてわずかに変わり得ることが理解される。そのため、表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ、５Ｂ、６Ａ、６Ｂ、及び６Ｃにおける結晶形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｉ、形態ＩＩ、及び形態ＩＩＩについてのＸＲＰＤピーク位置は、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、±０．２度で変わり得る。

本明細書で意図されるように、「図１Ａに示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン」及び「図２Ａに示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン」及び「図３Ａに示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン」及び「図４Ａに示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン」及び「図５Ａに示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン」及び「図６Ａに示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン」は、比較目的のため、図１Ａ、図２Ａ、図３Ａ、図４Ａ、図５Ａ、及び図６Ａに示されるピークの少なくとも９０％が存在することを意味する。比較目的のため、図１Ａ、図２Ａ、図３Ａ、図４Ａ、図５Ａ、及び図６Ａに示されるものからのピーク位置のいくらかの変動（＋０．２度など）が許容されることをさらに理解されたい。

一態様では、本開示は、結晶形態Ａ、形態Ｂまたは形態Ｃを調製するためのプロセスを提供する。特定の態様では、形態Ａは、アルコール、アセトン、及びアセトニトリル中でスラリー化することによって得られ得、または形態Ａは、複数の溶媒中での蒸発結晶化及びイソプロパノール及び１－プロパノール中での冷却結晶化によって調製された。形態Ａはまた、アセトン：水中での再結晶化によって生成され得る。形態Ｃは、様々な水含有溶媒系（アセトン：水、メタノール：水、イソプロパノール：水、ジメチルアセトアミド：水、テトラヒドロフラン：水）中で化合物（Ｉ）を再結晶化することによって得られ得る。形態Ｃは、真空下で５０℃での乾燥に対して安定であり、１５０℃に加熱すると形態Ｂ（無水）に変換した。次いで形態Ｂは、溶融前に形態Ａに変換した。形態Ｃは、湿度試験（７５％相対湿度及び４０℃１週間、ならびに動的水蒸気吸着による２％相対湿度への循環）の間、Ｘ線粉末回折によって安定のままであった。形態Ｃは、動的水蒸気吸着測定の間、形態Ａほど吸湿性ではなく、１．４４％の水しか獲得しなかった。形態Ｃは、模擬腸液及び水では形態Ａよりも低い溶解性を示したが、模擬胃液では高い溶解性を示した（おそらくＨＣｌ塩への変換に起因する）。形態Ｃは、アセトン及びイソプロパノール中での競合スラリー実験中に形態Ａに変換した。

処置方法
本発明の別の実施形態は、ＲＥＴ変化癌を処置する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される組成物及び経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を特徴とする。

本明細書で使用される場合、用語「対象」または「患者」は、本開示の方法によって処置される生物を指す。そのような生物には、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）、及びいくつかの実施形態では、ヒトが含まれるがこれらに限定されない。特定の態様では、患者または対象は、異常なＲＥＴ発現（すなわち、ＲＥＴを介するシグナル伝達によって引き起こされる上昇したＲＥＴ活性）または生物学的活性に関連する疾患または障害に罹患しており、または罹患していることが疑われる。特に、疾患または障害は、がんである。多くのがんが異常なＲＥＴ発現に関連付けられている（Ｋａｔｏｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２３（８）：１９８８－９７（２０１７））。「がん」の非限定的な例には、本明細書で使用される場合、肺癌、頭頸部癌、消化器癌、乳癌、皮膚癌、尿生殖路癌、婦人科癌、血液癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、末梢神経系癌、子宮内膜癌、大腸癌、骨癌、肉腫、スピゾイド新生物、腺扁平上皮癌、褐色細胞腫（ＰＣＣ）、肝細胞癌、多発性内分泌腺新生物（ＭＥＮ２Ａ及びＭＥＮ２Ｂ）、及び炎症性筋線維芽腫瘍が含まれる。他の例については、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１４：１７３－８６（２０１４）を参照されたい。

そのような疾患または障害を「処置する」及び「処置すること」は、疾患または障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。これらの用語は、がんなどの病態に関連して使用される場合、がんの成長を妨げること、がんを重量または体積で縮小させること、患者の予測される生存時間を延長させること、腫瘍成長を阻害すること、腫瘍質量を減少させること、転移病変のサイズまたは数を減少させること、新たな転移病変の発症を阻害すること、生存期間を延ばすこと、進行のない生存期間を延ばすこと、進行までの時間を延ばすこと、及び／または生活の質を向上させることのうちの１つ以上を指す。

用語「治療効果」は、本発明の化合物または組成物の投与によって引き起こされる動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおける有益な局所性または全身性効果を指す。語句「治療的有効量」は、ＲＥＴの過剰発現または異常なＲＥＴの生物学的活性によって引き起こされる疾患または病態を合理的な利益／リスク比で処置するのに有効な本発明の化合物または組成物の量を意味する。そのような物質の治療的有効量は、処置されている対象及び疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに応じて異なり、これは当業者によって容易に決定され得る。

実施例１：化合物（Ｉ）の合成
実施例２において本明細書に記載されている化合物（Ｉ）（すなわち、プラルセチニブ）の形態の各々のため、及び実施例３において本明細書に記載されている化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の各々のため、化合物（Ｉ）は、刊行物ＷＯ２０１７／０７９１４０に開示されている化合物１３０に関して記載されているように調製され得る。

実施例２：化合物（Ｉ）の固体形態の合成
形態Ａ（無水）をメタノール／水系中で結晶化した。化合物（Ｉ）（２～３ｇ）を容器に添加し、次いで６．５ｖｏｌのＭｅＯＨを容器に添加した。混合物を、全体を通してリトリートカーブインペラ（ｒｅｔｒｅａｔｃｕｒｖｅｉｍｐｅｌｌｅｒ）を用いて３５０ｒｐｍで（およそ０．２５Ｗ／ｋｇ）撹拌を維持して撹拌した。混合物を６０～６５℃に３５分の時間にわたって加熱すると共に、６３～６４℃における溶解を観察した。次いで溶液を４４～４５℃に冷却し、１体積の水を２０分の時間にわたって添加した。溶液に飽和メタノール：水（１：１ｖｏｌ）中の０．５重量％の形態Ａをそのままシードした。６時間にわたって、４．５ｖｏｌの水を添加し、最終組成メタノール：水（５４：４６ｖｏｌ）をもたらした。溶液を４５℃で６～１０時間保持し、次いで２時間にわたって２５℃に冷却し（－１０℃／ｈ）、次いで２５℃で１～２時間保持した。次いで混合物を濾過し、２×２体積のメタノール：水（１：１ｖｏｌ）で洗浄し、５０℃で真空下で一晩乾燥させて８５～８８％ｗ／ｗの無水形態Ａを生成した。

形態Ａは、長期湿度曝露で形態Ｃに変換しなかった。形態Ａは、水のメタノールに対する高い比及びより低い温度でメタノール：水中の競合スラリー実験中に形態Ｃに変換した。形態Ａは、模擬腸液及び水では低い溶解性を示したが、模擬胃液では高い溶解性を示した（おそらくＨＣｌ塩への変換に起因する）。
ａ）形態Ｃ（水和物）をアセトン／水系中で結晶化させた。化合物（Ｉ）を１０体積のアセトン／水８７：１３ｖ／ｖに添加し、混合物を溶解のために５０～５５℃に加熱した。温度を４０℃の温度に調整し、３体積の水を３０分の時間にわたって添加し（２．５ｇのスケールで１５ｍＬ／時の速度）、アセトン／水６７：３３ｖ／ｖの溶媒系をもたらした。溶液に０．５重量％の形態Ｃをシードし、シードは、超音波処理された水中のスラリーとして添加した。次いでスラリーを６時間保持し、７体積の水を８時間の時間にわたって添加し（２．５ｇのスケールで２．２ｍＬ／時の速度）、アセトン／水４３：５７ｖ／ｖの溶媒系をもたらした。混合物を２３℃に冷却し、濾過し、８５～９０％の収率を得た。
ｂ）形態Ｃ（水和物）は、５０℃での乾燥により、脱水物である形態Ｂに変換した。

実施例３：化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩の固体形態の合成
ａ）プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉ
ＭｅＯＨ中の化合物（Ｉ）の溶液を調製した（６０ｍｇ／ｍＬ）。２．２当量のＨＣｌを０．６ｍＬのＥｔＯＨに添加した。０．５ｍＬのＭｅＯＨ／化合物（Ｉ）溶液をＥｔＯＨ／ＨＣｌ溶液に添加した。混合物を４５℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、一晩撹拌した。次いで混合物を濾過し、ＸＲＰＤを湿潤固体から取得した（図４Ａ）。この形態をＨＣｌ塩の形態Ｉとして同定した。形態Ｉは、乾燥に対して安定であったが、上昇した湿度では潮解した。

ｂ）プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩ及びプラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩ
ＭｅＯＨ中の化合物（Ｉ）の溶液を調製した（６０ｍｇ／ｍＬ）。２．２当量のＨＣｌを０．６ｍＬ（２５体積）のＩＰＡ／水（９：１）に添加した。０．５ｍＬのＭｅＯＨ／化合物（Ｉ）溶液をＩＰＡ／ＨＣｌ溶液に添加した。混合物を４５℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、一晩撹拌した。次いで混合物を濾過し、ＸＲＰＤを湿潤固体から取得した。この湿潤形態をＨＣｌ塩の形態ＩＩとして同定した。次いでこの物質を５０℃で真空下で３時間乾燥させて、任意の残留溶媒を除去した。乾燥させると、形態ＩＩは形態ＩＩＩに変換し、これは加湿及び安定性に対して安定であった。

実施例４：プラルセチニブ非晶質固体分散体の調製
メタノールを供給容器に添加した。この供給容器に、プラルセチニブ遊離塩基（例えば、本明細書に記載の結晶形態のいずれか（例えば、形態Ａ、Ｂ、及びＣ）でまたは非晶質形態として）及びＨＰＭＣ－Ｅ３を１：１のｗ／ｗ比で添加し、混合物を撹拌して溶液を提供した。

実施例５：即時放出組成物
水溶性塩基（例えば、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム）と組み合わせて水溶性酸（例えば、クエン酸）を使用する発泡性崩壊メカニズムを使用して、水性環境への曝露後に実施例４から得られたプラルセチニブ／ＨＰＭＣ非晶質固体分散体（ＡＳＤ）調製物におけるＨＰＭＣゲルネットワークの急速形成を克服した。実施例５に記載の実験のため、ＨＰＭＣ－Ｅ３プラセボＡＳＤを、限られたＡＰＩを保存するためにカプセルプロトタイプ化のために利用した。静的崩壊試験を実施し、カプセルを０．１ＭのＨＣｌに曝露した。カプセルが崩壊するのに要した時間を記録した。

５ａ．重炭酸ナトリウム／無水クエン酸発泡性カップル
重炭酸ナトリウム及びクエン酸の発泡性システムを以下の製剤を使用して実施した：

成分をブレンドし、「スラッグ」法を使用して乾式造粒し、およそ０．６ｇ／ｍＬのバルク密度を達成した。粒外成分は含めなかった。顆粒をゼラチンカプセルに手で充填し、記載されている静的崩壊試験に供した。カプセルは、明らかな泡立ちの兆候を伴って３分の時点で崩壊し始めた。

５ｂ．希釈剤及び滑沢剤の添加
製造プロセスを補助するために、希釈剤及び滑沢剤を添加した：

５ａに記載されているものと同じ乾式造粒プロセスを使用した。粒外ステアリン酸マグネシウムを２分間ブレンドした。実施例５ａと同等の最終ブレンドバルク密度が達成された。組成物をゼラチンカプセルに手で充填し、記載されている静的崩壊試験に供した。重炭酸ナトリウム及び無水クエン酸の量の減少を伴って、カプセルは、５ａで製造されたものよりも崩壊するのにわずかに長くかかったが、依然として所望の時間枠の範囲内であった。

５ｃ．炭酸ナトリウム／無水クエン酸発泡性カップル
炭酸ナトリウムは重炭酸ナトリウムよりもわずかに吸湿性が低く、製剤不安定性の潜在性を低下させ得ることが知られているため、重炭酸ナトリウムを炭酸ナトリウムに置き換えた。組成は以下のとおりである：

５ｂに記載されているものと同じ製造プロセスを使用し、実施例５ｂと同等の最終ブレンドバルク密度を達成した。組成物をゼラチンカプセルに手で充填し、記載されている静的崩壊試験に供した。５ｂ及び５ｃについて同等の崩壊挙動が観察された。

５ｄ．Ｅｆｆｅｒ－Ｓｏｄａ（登録商標）／無水クエン酸発泡性カップル
Ｅｆｆｅｒ－Ｓｏｄａ（登録商標）は主に重炭酸ナトリウムであり、８または１２％の炭酸ナトリウムを含有するように改変された表面を有する。この表面改変は、製剤不安定性につながり得る、付随水分が重炭酸ナトリウムと接触することを防止する。Ｅｆｆｅｒ－Ｓｏｄａ（登録商標）の組成は以下のとおりである：

５ｂに記載されているものと同じ製造プロセスを使用し、実施例５ｂと同等の最終ブレンドバルク密度を達成した。組成物をゼラチンカプセルに手で充填し、記載されている静的崩壊試験に供した。５ｂ、ｃ及びｄについて同等の崩壊挙動が観察された。

５ｅ．及び５ｆ．炭酸ナトリウム（５ｅ）及びＥｆｆｅｒ－Ｓｏｄａ（登録商標）（５ｆ）の量の減少
組成物内の吸湿性賦形剤のレベルを最小化するために、より低いレベルの炭酸ナトリウム及びＥｆｆｅｒ－Ｓｏｄａ（登録商標）を調べた。得られた組成がそれぞれ５ｅ及び５ｆについて示されている：

５ｂに記載されているものと同じ製造プロセスを使用し、実施例５ｂと同等の最終ブレンドバルク密度を達成した。最終ブレンドを１ｍｍの篩に通し、ゼラチンカプセルに手で充填し、記載されている静的崩壊試験に供した。カプセルシェルが崩壊すると、即座に泡立ちが観察され、完全な崩壊及び溶解が４５分までに達成された。

組成物５ｆは、５ｅについて詳述されているものと同じ製造プロセスに従い、この場合もおよそ０．６ｇ／ｍＬのバルク密度を達成した。最終ブレンドを１ｍｍの篩に通し、ゼラチンカプセルに手で充填し、記載されている静的崩壊試験に供した。カプセルシェルが崩壊すると、即座に泡立ちが観察され、完全な崩壊及び溶解が４５分までに達成された。５ｅ及びｆについて同等の崩壊挙動が観察された。０．１ＭのＨＣｌ中の組成物の静的崩壊に対する発泡性カップルの減少したレベルの明らかな影響はなかった。

５ｇ．水分捕捉剤の添加
発泡性カップルの吸湿特性による長期安定性を促進するためにアルファ化デンプンを水分捕捉剤として組成物に導入した。以下の組成物を調製した：

５ｂに記載されているものと同じ製造プロセスを使用し、実施例５ｂと同等の最終ブレンドバルク密度を達成した。最終ブレンドを１ｍｍの篩に通し、ゼラチンカプセルに手で充填し、記載されている静的崩壊試験に供した。カプセル及び内容物は、４０分以内に崩壊及び溶解した。

５ｈ．水分捕捉剤の量の減少
所望の物質特性、例えば、バルク密度及び流動を有する最終ブレンドを生成するのに必要とされるアルファ化デンプンの適性なレベルを確立するために以下の組成物を調製した：

５ｂに記載されているものと同じ製造プロセスを使用し、実施例５ｂと同等の最終ブレンドバルク密度を達成した。最終ブレンドを１ｍｍの篩に通した。ブレンドを、５ａ～５ｆのために使用されたサイズ０のゼラチンカプセルではなく、サイズ１のＨＰＭＣカプセルシェル（例えば、Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）に手で充填した。ＨＰＭＣカプセル（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）を最大容量まで充填して、密に充填したカプセルが依然として適切に崩壊するかどうかを調べた。得られたカプセルを、記載されている静的崩壊試験に供した。サイズ１のＶｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓカプセルは、その最大容量まで充填されたものの、Ｓｔａｒｃｈ１５００（登録商標）、Ｅｆｆｅｒ－Ｓｏｄａ（登録商標）及びクエン酸を含有するサイズ０のゼラチンカプセルと同等の崩壊が観察された。

５ｉ．組成物１、２及び３：追加組成物
実施例４に記載のプラルセチニブ非晶質固体分散体を含む組成物１、２、及び３も調製した。

組成物１～３のための製造プロセスは以下のとおりである：
１）粒内成分を好適なサイズの容器内でＴｕｒｂｕｌａブレンド機を使用して２３ｒｐｍで３分間ブレンドした
２）２２×９ｍｍのカプレットツーリングが装着されたＲｉｖａミニプレスを使用して高密度化によって粒内ブレンドを乾式造粒した
３）得られた物質を、９９１μｍのスクリーンが装着されたＣｏｍｉｌ１９３を使用して粉砕した
４）顆粒バルク密度を決定し、０．５５～０．６ｇ／ｍＬの範囲内にない場合、所望のバルク密度が達成されるまで高密度化及び粉砕を繰り返した
５）粒外成分をＴｕｒｂｕｌａブレンド機で２３ｒｐｍで２分間顆粒とブレンドした
６）最終ブレンドをサイズ０のＨＰＭＣカプセル（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）に手で充填した
７）カプセルを４ｇの乾燥剤キャップを備える６０ｍＬのＨＤＰＥボトルに１ボトル当たり３０カプセルの数で充填した
８）充填された生成物を４０℃／７５％ＲＨで４週間の加速安定性に供した

すべての組成物は、研究された保存条件及び時間枠にわたって物理的及び化学的安定性を実証した。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、プラルセチニブが４０℃／７５％ＲＨで４週にわたって非晶質固体分散体として残っていることを示している。組成物３は、８５％超が４５分での放出を達成する組成物１及び２と比較してより速い薬物放出を実証した（２型装置、９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを含有する媒体、及び１００ｒｐｍのパドル速度を利用する米国薬局方（ＵＳＰ）＜７１１＞）。

５ｊ．組成物４
実施例４に記載のプラルセチニブ非晶質固体分散体を含む組成物４も調製した。

粒内ブレンドをローラー圧縮機を使用して乾式造粒し、リボンをおよそ１ｍｍのスクリーンを介して粉砕した。顆粒を粒外物質とブレンドし、最終ブレンドをＰｒｏｆｉｌｌを使用してサイズ０のＨＰＭＣカプセルに充填した。

崩壊時間。組成物４として記載されているカプセルを崩壊させる時間をＵＳＰ＜７０１＞崩壊を使用して決定し、特に、コーティングされていないまたはプレーンコーティングされた錠剤についての手順を使用した。特に、単一のカプセルをディスクと共にバスケット（バスケットＡ型）の６つのチューブの各々に入れた。分析グレードの水を添加し、温度を３７℃±２℃で維持した。組成物４カプセルについての崩壊時間は、６分１４秒と決定された。

溶解時間。組成物４のカプセルについての溶解時間を以下の溶解プロトコルを使用して決定した：

５ｋ．錠剤製剤
以下の表に記載の組成に従って２つの投薬量強度［５０ｍｇ（錠剤サイズ：周囲８．５ｍｍ）及び２００ｍｇ（錠剤サイズ：２２×９ｍｍカプレット）］で錠剤製剤（発泡性カップル錠剤）を調製した。

ＡＳＤを上の表に示される賦形剤とブレンドし、すべての賦形剤を分配し、１ｍｍの篩に通し、３０ＲＰＭで１５分間ブレンドした。粒内ブレンドを乾式造粒に供し、１ｍｍのスクリーンを介して粉砕した。

得られた顆粒を粒外賦形剤とブレンドした。２００ｍｇの用量強度の場合は１５±３ｋｐ及び５０ｍｇの用量強度の場合は１２±３ｋｐの標的硬度で最終ブレンドから錠剤を生成し、フィルムコーティングした。０．５％のＣＴＡＢを有するｐＨ６．８の緩衝液中で７５ｒｐｍでのＵＳＰパドル装置で３０分の時点で８０％超の薬物放出が生じた。

実施例６：発泡性カップルを有さない比較製剤

発泡性カップルを有さない比較製剤を調製した。ポリマーマトリックスを分裂させるための発泡性カップルの代わりに、崩壊剤を使用した。試験された崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムを含んでいた。

クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムを含むプロトタイプカプセル製剤の水中での崩壊試験中にＨＰＭＣゲルマトリックス形成に起因する急速ゲル化が観察された。崩壊剤クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムを含有する製剤は、０．１ＭのＨＣｌ中での溶解試験中に崩壊せず、むしろ、４５分の試験時間にわたって「プラグ」形成を示した。１５分の時間にわたる崩壊は、即時放出形成にとって典型的である。

実施例６ａ及び６ｂ：崩壊剤を有する比較製剤
実施例５に記載されている発泡性カップルを含む組成物とは対照的に、崩壊剤クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンが発泡性カップルの代わりに使用された組成物から「プラグ」が形成した。

製剤の製造方法は、ＡＳＤ粒子をコーティングして流動特性を向上させることを目的としてＡＳＤをまずＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００とブレンドすることを含んでいた。ブレンドは、１分当たり２３回転（ｒｐｍ）で設定されたＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ブレンド機を使用して１分間行った。これに続いて、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ブレンド機において残りの粒内成分を２３ｒｐｍで３分間ブレンドした。次いで２２×９ｍｍのカプレット成形ツーリングを使用して最大圧縮設定を適用して「スラッグ」のプロセスを介してＲｉｖａＭｉｎｉｐｒｅｓｓを使用して乾式造粒をシミュレートした。最終スラッグを乳棒及び乳鉢を使用して破砕（「粉砕」）して顆粒とし、次いでＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ブレンド機で粒外成分と３分間ブレンドした。カプセルの製造前に、最終ブレンドのバルク密度は、およそ０．６ｇ／ｍＬであると決定された。次いで得られたブレンドをサイズ０のゼラチンカプセルに手で充填し、３つの（３）カプセルを以下の溶解研究に供した：

ｐＨ１．２の媒体を酸性ｐＨでのプラルセチニブ遊離塩基の比較的高い溶解性に基づいて選択した。他の方法のパラメータを、固体投薬形態のＵＳＰ溶解試験について典型的なものとして選択した。

溶解研究を開始したものの、４５分で意図されたサンプリングは頓挫し、それは、供されたカプセルが崩壊せず、プラグを形成したことが視覚的に観察されたからである。この観察は、実験６ａ及び６ｂに示された製剤が通用しないという決定につながった。

実施例７：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器（すなわち、ブラッグ・ブレンターノ構成）を備えるＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅを使用して形態Ａ、Ｂ、及びＣならびにＨＣｌ塩形態ＩＩ及びＩＩＩについてのＸ線粉末回折を実施した。サンプルをＳｉゼロリターンウエハ上で調製した。ＸＲＰＤについてのパラメータが以下の表Ａ－１に示されている：

ＲｉｇａｋｕＭｉｎｉＦｌｅｘ６００を使用して反射モード（すなわち、ブラッグ・ブレンターノ構成）でＨＣｌ塩形態ＩについてのＸ線粉末回折を実施した。サンプルをＳｉゼロリターンウエハ上で調製した。使用したＸＲＰＤ法についてのパラメータが以下の表Ａ－２に列挙されている。

プラルセチニブ形態ＡのＸＲＰＤパターンが図１Ａに示されている。プラルセチニブ形態ＢのＸＲＰＤパターンが図２Ａに示されている。プラルセチニブ形態ＣのＸＲＰＤパターンが図３Ａに示されている。プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩのＸＲＰＤパターンが図４Ａに示されている。プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩのＸＲＰＤパターンが図５Ａに示されている。プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンが図６Ａに示されている。

実施例８：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定は、ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＤＳＣ３＋を使用して行った。所望量のサンプルを、ピンホールを有する密封アルミニウムパンにおいて直接計量する。典型的なサンプル質量は、３～５ｍｇである。典型的な温度範囲は、１分当たり１０℃の加熱速度（２７分の総時間）で３０℃～３００℃である。ＤＳＣのための典型的なパラメータが以下の表Ｂに列挙されている。

実施例９：熱重量分析及び示差走査熱量測定（ＴＧＡ及びＤＳＣ）
熱重量分析及び示差走査熱量測定は、ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＴＧＡ／ＤＳＣ３＋を使用して行った。所望量のサンプルを、ピンホールを有する密封アルミニウムパンにおいて直接計量する。測定のための典型的なサンプル質量は５～１０ｍｇである。典型的な温度範囲は、１分当たり１０℃の加熱速度（２７分の総時間）で３０℃～３００℃（または３５０℃）である。保護及びパージガスは窒素である（２０～３０ｍＬ／分及び５０～１００ｍＬ／分）。ＤＳＣ／ＴＧＡのための典型的なパラメータは、以下で表Ｃに列挙されている。

図１Ｂは、約２０５℃±２℃で観察された吸熱事象を伴う形態ＡのＤＳＣサーモグラムを示している。

図２Ｂは、３つの特徴：１４９℃±２℃でのオンセットを有する吸熱、１６２℃±２℃でのオンセットを有する発熱、及び２０５℃±２℃でのオンセットを有する溶融を有する形態ＢのＤＳＣサーモグラムを示している。

図３Ｂは、１２２°±２℃、１２７°±２℃、及び２０６°±２℃で生じるオンセットを伴う形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示している。

図４Ｂは、７０．９℃±２℃のオンセット温度を有する極めて広い吸熱及び２４０．５℃±２℃での鋭い吸熱を有する形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示している。

図５Ｂは、８８．７℃±２℃のオンセットを有する広い吸熱及び２４４．２℃±２℃のオンセットを有していた溶融を有する形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示している。

図６Ｂは、８６．８℃±２℃、２２４．１℃±２℃及び２４１．７℃±２℃の形態ＩＩＩのＤＳＣオンセットを示している。

図１Ｂは、０．８の質量損失が観察された形態ＡのＴＧＡパターンを示している。

図２Ｂは、０．５％の質量損失が観察された形態ＢのＴＧＡパターンを示している。

図３Ｂは、約３重量％の質量損失が観察された形態ＣのＴＧＡパターンを示している。

図５Ｂは、約３．４重量％の第１の質量損失及び６．７重量％の第２の質量損失事象が観察された形態ＩＩのＴＧＡパターンを示している。

図５Ｃは、３．４重量％の初期質量損失及び２重量％の第２の質量損失事象が観察された形態ＩＩＩのＴＧＡパターンを示している。

実施例１０：動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
ＤＶＳＩｎｔｒｉｎｓｉｃ１を使用して動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を行った。サンプルをサンプルパンに装填し、微量天秤から吊るした。ＤＶＳ測定のための典型的なサンプル質量は２５ｍｇである。蒸留水を介してバブリングされる窒素ガスにより、所望の相対湿度が提供される。典型的な測定は、以下の工程を含む：
１－５０％ＲＨで平衡化する
２－５０％～２％。（５０％、４０％、３０％、２０％、１０％及び２％）
ａ．各湿度で最小５分及び最大６０分保持する。通過基準は０．００２％未満の変化である
３－２％～９５％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％）
ａ．各湿度で最小５分及び最大６０分保持する。通過基準は０．００２％未満の変化である
４－９５％～２％（９５％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、２％）
ａ．各湿度で最小５分及び最大６０分保持する。通過基準は０．００２％未満の変化である
５－２％～５０％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）
ａ．各湿度で最小５分及び最大６０分保持する。通過基準は０．００２％未満の変化である

図１Ｃは、２～９５％の相対湿度の間のＤＶＳによる約１０％の可逆的質量変化が見られる形態ＡのＤＶＳサーモグラムを示している。

図２Ｃは、２％～９５％の相対湿度の間の１．４重量％の総質量変化が見られる形態ＢのＤＶＳサーモグラムを示している。

図３Ｃは、２％～９５％の相対湿度の間の１．４重量％の総質量変化が見られる形態ＣのＤＶＳサーモグラムを示している。

本発明の多数の実施形態が記載されている。それにもかかわらず、本発明の範囲から逸脱することなく様々な改変がなされ得ることが理解される。したがって、当業者によって認識される他の実施形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。

本発明の別の実施形態は、全身療法を必要とし、十分な代替処置オプションがないＲＥＴ融合陽性局所進行性または転移性甲状腺癌を有する患者を処置する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される組成物及び経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を特徴とする。特定の態様では、患者は、１２歳以上である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
１）プラルセチニブまたはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な親水性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物。
（項目２）
１）プラルセチニブまたはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な両親媒性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物。
（項目３）
前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（ＫＯＬＬＩＤＯＮＶＡ６４またはＫＯＬＬＩＤＯＮＫ３０）、ジメチルアミノエチルメタクリレート－コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴＥＰＯ）、ポリ（エチレン）オキシド（ＰＯＬＹＯＸ）、及びポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＳＯＬＵＰＬＵＳ）からなる群から選択される、項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項目１～３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５）
前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３（ＨＰＭＣ－Ｅ３）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５（ＨＰＭＣ－Ｅ５）である、項目１～４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６）
前記プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び前記親水性ポリマーは、約１：１の重量パーセント比である、項目１、３、及び４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）
前記プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び前記両親媒性ポリマーは、約１：１の重量パーセント比である、項目２～４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８）
前記プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び前記親水性ポリマーは、約１：５～約５：１の重量パーセント比である、項目１、３、及び４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９）
前記プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び前記両親媒性ポリマーは、約１：５～約５：１の重量パーセント比である、項目２～４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０）
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約２５重量％～約６５重量％の前記非晶質固体分散体を含む、項目１～９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１）
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約５０重量％～約６０重量％の前記非晶質固体分散体を含む、項目１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）
前記非晶質固体分散体は、ホットメルト押出、凍結乾燥、噴霧乾燥、溶媒鋳造、または溶融急冷によって調製される、項目１～１１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
前記発泡性カップルは、水溶性酸及び水溶性塩基を含む、項目１～１２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
前記発泡性カップルは、水溶性塩基を含む、項目１～１２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１５）
前記水溶性酸は、クエン酸、酒石酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、シュウ酸、リンゴ酸、及びグルタル酸からなる群から選択される、項目１３に記載の組成物。
（項目１６）
前記水溶性塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム及び炭酸マグネシウムからなる群から選択される、項目１３～１５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１７）
前記水溶性酸は、クエン酸であり、前記水溶性塩基は、重炭酸ナトリウムである、項目１３に記載の組成物。
（項目１８）
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約１重量％～約２０重量％の前記水溶性酸を含む、項目１３及び１５～１７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１９）
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約１重量％～約３５重量％の前記水溶性塩基を含む、項目１３～１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２０）
前記組成物は、水分捕捉剤をさらに含む、項目１～１９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１）
前記水分捕捉剤は、デンプンである、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）
前記デンプンは、アルファ化デンプンである、項目２１に記載の組成物。
（項目２３）
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約０．５重量％～約３０重量％の前記水分捕捉剤を含む、項目２０～２２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２４）
前記組成物は、希釈剤をさらに含む、項目１～２３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２５）
前記希釈剤は、セルロースである、項目２４に記載の組成物。
（項目２６）
前記セルロースは、微結晶性セルロースである、項目２５に記載の組成物。
（項目２７）
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約５重量％～約６０重量％の前記希釈剤を含む、項目２４～２６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２８）
前記組成物は、滑沢剤をさらに含む、項目１～２７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２９）
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである、項目２８に記載の組成物。
（項目３０）
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約０．１重量％～約５重量％の前記滑沢剤を含む、項目２８または２９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３１）
前記組成物は、経口投薬形態で調製される、項目１～３０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３２）
前記経口投薬形態は、カプセルである、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
前記経口投薬形態は、錠剤である、項目３１に記載の組成物。
（項目３４）
前記組成物は、即時放出組成物である、項目１～３３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３５）
前記組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約２００ｍｇのプラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩を含む、項目１～３４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３６）
ａ）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む非晶質固体分散体；ｂ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ）；ｃ）アルファ化デンプン；ｄ）重炭酸ナトリウム；ｅ）クエン酸；ならびにｆ）ステアリン酸マグネシウムを含む経口投薬形態。
（項目３７）
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約２５重量％～約６５重量％の前記非晶質固体分散体を含む、項目３６に記載の経口投薬形態。
（項目３８）
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約５重量％～約６０重量％の前記微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含む、項目３６または３７に記載の経口投薬形態。
（項目３９）
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約０．５重量％～約３０重量％の前記アルファ化デンプンを含む、項目３６～３８のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
（項目４０）
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約１重量％～約３５重量％の前記重炭酸ナトリウムを含む、項目３６～３９のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
（項目４１）
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約１重量％～約２０重量％の前記クエン酸を含む、項目３６～４０のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
（項目４２）
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約０．１重量％～約５重量％の前記ステアリン酸マグネシウムを含む、項目３６～４１のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
（項目４３）
前記プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び前記親水性ポリマーは、約１：１の重量パーセント比である、項目３６～４２のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
（項目４４）
前記非晶質固体分散体は、ホットメルト押出、凍結乾燥、噴霧乾燥、溶媒鋳造、または溶融急冷によって調製される、項目３６～４３のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
（項目４５）
前記経口投薬形態は、カプセルである、項目３６～４４のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
（項目４６）
前記カプセルのサイズは、０である、項目３２または４５に記載の経口投薬形態。
（項目４７）
前記経口投薬形態は、錠剤である、項目３６～４４のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
（項目４８）
前記経口投薬形態は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、もしくは約１００ｍｇ、または約２００ｍｇのプラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩を含む、項目３６～４７のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
（項目４９）
前記経口投薬形態は、即時放出経口投薬形態である、項目３６～４８のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
（項目５０）
即時放出経口投薬形態であって、
ａ）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３を含む非晶質固体分散体であって、前記プラルセチニブまたは当量のその薬学的に許容可能な塩及び前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３は、約１：１の重量比である、前記非晶質固体分散体；
ｂ）約３～約１３ｗ／ｗ％のクエン酸及び約７～約３０ｗ／ｗ％の重炭酸ナトリウムを含む発泡性カップルであって、ｗ／ｗ％は、前記経口投薬形態の総重量を基準とする、前記発泡性カップル；
ｃ）希釈剤；ならびに任意に
ｄ）水分捕捉剤及び／または滑沢剤
を含む、前記即時放出経口投薬形態。
（項目５１）
前記非晶質固体分散体は、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇまたは約１００ｍｇのプラルセチニブまたは当量のその薬学的に許容可能な塩を含む、項目５０に記載の経口投薬形態。
（項目５２）
前記プラルセチニブの少なくとも８０％は、２型装置、９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを含有する媒体、及び１００ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰ）＜７１１＞を使用して４５分で放出される、項目１～５１のいずれか１項に記載の組成物または経口投薬形態。
（項目５３）
前記投薬形態は、カプセルであり、前記カプセルは、３７℃±２℃での維持温度を用いてバスケットＡ型及びディスクを用いて、ＵＳＰ＜７０１＞を使用して約７～１５分で崩壊する、項目１～５１のいずれか１項に記載の組成物または経口投薬形態。
（項目５４）
前記投薬形態は、カプセルであり、前記プラルセチニブの少なくとも８０％は、０．５％のＣＴＡＢを有する９００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液を含有する媒体及び７５ｒｐｍ±２ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰＩＩ装置を使用して約１２０分で放出される、項目１～５１のいずれか１項に記載の組成物または経口投薬形態。
（項目５５）
項目１～５４のいずれか１項に記載の非晶質固体分散体を調製するための方法であって、前記プラルセチニブまたは前記その薬学的に許容可能な塩を、前記親水性ポリマーと約１：１の比で混合すること；溶媒を添加すること、及び加熱によって前記溶媒を除去することを含む、前記方法。
（項目５６）
ＲＥＴ変化癌を処置する方法であって、治療的有効量の項目１～３５のいずれか１項に記載の組成物または項目３６～５４のいずれか１項に記載の経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
（項目５７）
トランスフェクション中再編成（ＲＥＴ）陽性局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者を処置する方法であって、治療的有効量の項目１～３５のいずれか１項に記載の組成物または項目３６～５４のいずれか１項に記載の経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
（項目５８）
前記（ＲＥＴ）陽性局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、ＦＤＡ承認検査によって検出される、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
ＲＥＴ変異陽性局所進行性または転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）を有する患者を処置する方法であって、治療的有効量の項目１～３５のいずれか１項に記載の組成物または項目３６～５４のいずれか１項に記載の経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
（項目６０）
全身療法を必要とし、十分な代替処置オプションがないＲＥＴ融合陽性局所進行性または転移性甲状腺癌を有する患者を処置する方法であって、治療的有効量の項目１～３５のいずれか１項に記載の組成物または項目３６～５４のいずれか１項に記載の経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
（項目６１）
プラルセチニブの結晶形態Ａ。
（項目６２）
前記結晶形態は、５．０±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、及び１６．１±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目６１に記載の結晶形態Ａ。
（項目６３）
前記結晶形態は、５．０±０．２°、６．８±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、１６．１±０．２°、１９．２±０．２°、１９．５±０．２°、及び２３．５±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目６１に記載の結晶形態Ａ。
（項目６４）
前記結晶形態は、５．０±０．２°、６．８±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、１４．８±０．２°、１６．１±０．２°、１７．２±０．２°、１７．８±０．２°、１９．２±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．６±０．２°、２３．１±０．２°、２３．５±０．２°、２４，８±０．２°、２５．６±０．２°、２６．０±０．２°、２７．９±０．２°、及び２９．４±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目６１に記載の結晶形態Ａ。
（項目６５）
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、項目６１～６４のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
（項目６６）
前記結晶形態は、図１Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、項目６１に記載の結晶形態Ａ。
（項目６７）
前記結晶形態は、表１Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、項目６１に記載の結晶形態Ａ。
（項目６８）
前記結晶形態は、図１Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、項目６１～６７のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
（項目６９）
約２０５℃±２℃での吸熱事象がＤＳＣサーモグラムで観察される、項目６１～６８のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
（項目７０）
前記結晶形態は、図１Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する、項目６１～６９のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
（項目７１）
前記結晶形態は、図１Ｃに示されるＤＶＳパターンと実質的に同じＤＶＳパターンを有する、項目６１～７０のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
（項目７２）
前記結晶形態は、２～９５％の相対湿度の間のＤＶＳによる約１０％の可逆的質量変化によって特性化される、項目６１～７１のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
（項目７３）
項目６１～７２のいずれか１項に記載の結晶形態Ａを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、（ａ）アルコール、アセトン、またはＡＣＮ中でのスラリー化；（ｂ）ＩＰＡ及び１－プロパノール中での蒸発結晶化及び冷却結晶化；（ｃ）アセトン：水中での再結晶化；（ｄ）形態Ｂのサンプルを少なくとも約１９０℃に加熱すること；または（ｅ）プラルセチニブ形態Ｃのサンプルを形態Ａを生成するのに好適な条件下で少なくとも約１９０℃に加熱することからなる群から選択される工程を含む、前記プロセス。
（項目７４）
プラルセチニブの結晶形態Ｂ。
（項目７５）
前記結晶形態は、５．９±０．２°、８．８±０．２°、１１．６±０．２°、１４．７±０．２°、及び１９．５±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目７４に記載の結晶形態Ｂ。
（項目７６）
前記結晶形態は、５．９±０．２°、８．８±０．２°、１１．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１７．６±０．２°、１９．５±０．２°、及び２２．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または少なくとも８個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目７４に記載の結晶形態Ｂ。
（項目７７）
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、項目７４～７６のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
（項目７８）
前記結晶形態は、図１Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、項目７４に記載の結晶形態Ｂ。
（項目７９）
前記結晶形態は、表２Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、項目７４に記載の結晶形態Ｂ。
（項目８０）
前記結晶形態は、図２Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、項目７４～７９のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
（項目８１）
前記結晶形態Ｂは、ＤＳＣ：１４９℃±２℃でのオンセットを有する吸熱、１６２℃±２℃でのオンセットを有する発熱、及び２０５℃±２℃でのオンセットを有する溶融によって特性化される、項目７４～８０のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
（項目８２）
前記結晶形態は、図２Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する、項目７４～８１のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
（項目８３）
前記結晶形態は、質量損失が０．５％であったことを示すＴＧＡパターンを有する、項目７４～８２のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
（項目８４）
前記結晶形態は、図２Ｃに示されるＤＶＳパターンと実質的に同じＤＶＳパターンを有する、項目７４～８３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
（項目８５）
前記結晶形態は、２％～９５％の相対湿度の間で１．４重量％の総質量変化を示した、項目７４～８４のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
（項目８６）
項目７４～８５のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、形態Ｃのサンプルを約１５０℃に加熱する工程を含む、前記プロセス。
（項目８７）
プラルセチニブの結晶形態Ｃ。
（項目８８）
前記結晶形態は、５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１３．６±０．２°、及び２０．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目８７に記載の結晶形態Ｃ。
（項目８９）
前記結晶形態は、５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、２０．２±０．２°、２２．２±０．２°、及び２３．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目８７に記載の結晶形態Ｃ。
（項目９０）
前記結晶形態は、５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１２．０±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１９．５±０．２°、２０．２±０．２°、２０．６±０．２°、２１．３±０．２°、２２．２±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２４．２±０．２°、２４．５±０．２°、２６．０±０．２°、２６．８±０．２°、及び２８．１±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目８７に記載の結晶形態Ｃ。
（項目９１）
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、項目８７に記載の結晶形態Ｃ。
（項目９２）
前記結晶形態は、図３Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、項目８７に記載の結晶形態Ｃ。
（項目９３）
前記結晶形態は、表３Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、項目８７に記載の結晶形態Ｃ。
（項目９４）
前記結晶形態は、図１Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、項目８７～９３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
（項目９５）
１２２°±２℃、１２７°±２℃、及び２０６°±２℃で生じるオンセットが、ＤＳＣサーモグラムで見られる、項目８７～９４のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
（項目９６）
前記結晶形態は、図３Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する、項目８７～９５のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
（項目９７）
約３重量％の質量損失が、形態ＣのＴＧＡサーモグラムで観察される、項目８７～９６のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
（項目９８）
前記結晶形態は、図３Ｃに示されるＤＶＳパターンと実質的に同じＤＶＳパターンを有する、項目８７～９７のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
（項目９９）
前記結晶形態のＤＶＳは、２％～９５％の相対湿度の間で１．４重量％の総質量変化を示した、項目８７～９８のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
（項目１００）
項目８７～９９のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、ａ）様々な水含有溶媒系（アセトン：水、ＭｅＯＨ：水、ＩＰＡ：水、ＤＭＡｃ：水、ＴＨＦ：水）中での再結晶化；ｂ）水のメタノールに対する高い比及びより低い温度でのメタノール：水中での競合スラリー実験中の形態Ａからの変換からなる群から選択される工程を含む、前記プロセス。
（項目１０１）
結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉ。
（項目１０２）
前記結晶形態は、．０±０．２°、６．１±０．２°、９．１±０．２°、９．９±０．２°、及び１４．７±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目１０１に記載の結晶形態Ｉ。
（項目１０３）
前記結晶形態は、５．０°±０．２、６．１°±０．２、９．１°±０．２、９．９°±０．２、１３．８°±０．２、１４．７±０．２°、１５．３±０．２°、１７．２±０．２°、１８．１±０．２°、１９．６±０．２°、２０．３±０．２°、２０．７±０．２°、２１．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．６±０．２°、及び２６．３±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目１０１に記載の結晶形態Ｉ。
（項目１０４）
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、項目１０１～１０３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｉ。
（項目１０５）
前記結晶形態は、図４Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、項目１０１に記載の結晶形態Ｉ。
（項目１０６）
前記結晶形態は、表４Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、項目１０１に記載の結晶形態Ｉ。
（項目１０７）
前記結晶形態は、図４Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、項目１０１～１０６のいずれか１項に記載の結晶形態Ｉ。
（項目１０８）
項目１０１～１０７のいずれか１項に記載の結晶形態Ｉを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、ＥｔＯＨまたはＩＰＡ：水（９：１Ｖｏｌ）中のＨＣｌ塩のスラリーから固体を単離する工程を含む、前記プロセス。
（項目１０９）
結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩ。
（項目１１０）
前記結晶形態は、６．１±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１５．０±０．２°、１６．６±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目１０９に記載の結晶形態ＩＩ。
（項目１１１）
前記結晶形態は、６．１±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１５．０±０．２°、１６．６±０．２°、１７．２±０．２°、１７．９±０．２°、１８．４±０．２°、１９．８±０．２°、２５．８±０．２°、及び２６．８±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目１０９に記載の結晶形態ＩＩ。
（項目１１２）
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、項目１０９～１１１のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩ。
（項目１１３）
前記結晶形態は、図５Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、項目１０９に記載の結晶形態ＩＩ。
（項目１１４）
前記結晶形態は、表５Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、項目１０９に記載の結晶形態ＩＩ。
（項目１１５）
前記結晶形態は、図５Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、項目１０９～１１４のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩ。
（項目１１６）
前記結晶形態は、８８．７℃±２℃のオンセットを有する広い吸熱及び２４４．２℃±２℃のオンセットを有していた溶融を有することがＤＳＣサーモグラムで観察された、項目１０９～１１５のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩ。
（項目１１７）
前記結晶形態は、図５Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する、項目１０９～１１６のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩ。
（項目１１８）
９４．４℃±２℃のオンセットを有する広い吸熱に関連する３．４重量％の初期質量損失及び６．７重量％の第２の質量損失事象が、ＴＧＡサーモグラムで最初の広い吸熱の最後から２４４．２℃±２℃のオンセットを有していた溶融の最後までで観察された、項目１０９～１１７のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩ。
（項目１１９）
項目１０９～１１８のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、ＥｔＯＡｃ及びＩＰＡ：水（９：１ｖｏｌ）から固体を単離する工程を含む、前記プロセス。
（項目１２０）
結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩ。
（項目１２１）
前記結晶形態は、６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、及び１７．３±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目１２０に記載の結晶形態ＩＩＩ。
（項目１２２）
前記結晶形態は、６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、１１．５±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、及び１９．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目１２０に記載の結晶形態ＩＩＩ。
（項目１２３）
前記結晶形態は、６．０±０．２°、６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、１１．５±０．２°、１２．７±０．２°、１５．９±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、１９．２±０．２°、２１．０±０．２°、及び２６．９±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、項目１２０に記載の結晶形態ＩＩＩ。
（項目１２４）
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、項目１２０～１２３のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
（項目１２５）
前記結晶形態は、図６Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、項目１２０に記載の結晶形態ＩＩＩ。
（項目１２６）
前記結晶形態は、表６Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、項目１２０に記載の結晶形態ＩＩＩ。
（項目１２７）
前記結晶形態は、図６Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、項目１２０～１２６のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
（項目１２８）
前記結晶形態は、８６．８℃±２℃、２２４．１℃±２℃、及び２４１．７℃±２℃のＤＳＣオンセットを観察した、項目１２０～１２７のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
（項目１２９）
前記結晶形態は、図６Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する、項目１２０～１２８のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
（項目１３０）
３．４重量％の初期質量損失及び２重量％の第２の質量損失事象がＴＧＡサーモグラムで観察された、項目１２０～１２９のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
（項目１３１）
項目１２０～１３０のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、単離されたプラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩを乾燥させる工程を含む、前記プロセス。
（項目１３２）
化合物（Ｉ）：

の薬学的に許容可能な塩酸塩。

Claims

１）プラルセチニブまたはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な親水性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物。
１）プラルセチニブまたはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な両親媒性ポリマーを含む非晶質固体分散体；ならびに２）発泡性カップルを含む薬学的組成物。
前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（ＫＯＬＬＩＤＯＮＶＡ６４またはＫＯＬＬＩＤＯＮＫ３０）、ジメチルアミノエチルメタクリレート－コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴＥＰＯ）、ポリ（エチレン）オキシド（ＰＯＬＹＯＸ）、及びポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＳＯＬＵＰＬＵＳ）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３（ＨＰＭＣ－Ｅ３）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５（ＨＰＭＣ－Ｅ５）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
前記プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び前記親水性ポリマーは、約１：１の重量パーセント比である、請求項１、３、及び４のいずれか１項に記載の組成物。
前記プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び前記両親媒性ポリマーは、約１：１の重量パーセント比である、請求項２～４のいずれか１項に記載の組成物。
前記プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び前記親水性ポリマーは、約１：５～約５：１の重量パーセント比である、請求項１、３、及び４のいずれか１項に記載の組成物。
前記プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び前記両親媒性ポリマーは、約１：５～約５：１の重量パーセント比である、請求項２～４のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約２５重量％～約６５重量％の前記非晶質固体分散体を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約５０重量％～約６０重量％の前記非晶質固体分散体を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
前記非晶質固体分散体は、ホットメルト押出、凍結乾燥、噴霧乾燥、溶媒鋳造、または溶融急冷によって調製される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組成物。
前記発泡性カップルは、水溶性酸及び水溶性塩基を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の組成物。
前記発泡性カップルは、水溶性塩基を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の組成物。
前記水溶性酸は、クエン酸、酒石酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、シュウ酸、リンゴ酸、及びグルタル酸からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
前記水溶性塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム及び炭酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の組成物。
前記水溶性酸は、クエン酸であり、前記水溶性塩基は、重炭酸ナトリウムである、請求項１３に記載の組成物。
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約１重量％～約２０重量％の前記水溶性酸を含む、請求項１３及び１５～１７のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約１重量％～約３５重量％の前記水溶性塩基を含む、請求項１３～１８のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物は、水分捕捉剤をさらに含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の組成物。
前記水分捕捉剤は、デンプンである、請求項２０に記載の組成物。
前記デンプンは、アルファ化デンプンである、請求項２１に記載の組成物。
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約０．５重量％～約３０重量％の前記水分捕捉剤を含む、請求項２０～２２のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物は、希釈剤をさらに含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の組成物。
前記希釈剤は、セルロースである、請求項２４に記載の組成物。
前記セルロースは、微結晶性セルロースである、請求項２５に記載の組成物。
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約５重量％～約６０重量％の前記希釈剤を含む、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物は、滑沢剤をさらに含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の組成物。
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項２８に記載の組成物。
前記組成物は、前記組成物の総重量を基準として、前記組成物の約０．１重量％～約５重量％の前記滑沢剤を含む、請求項２８または２９のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物は、経口投薬形態で調製される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の組成物。
前記経口投薬形態は、カプセルである、請求項３１に記載の組成物。
前記経口投薬形態は、錠剤である、請求項３１に記載の組成物。
前記組成物は、即時放出組成物である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約２００ｍｇのプラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の組成物。
ａ）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む非晶質固体分散体；ｂ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ）；ｃ）アルファ化デンプン；ｄ）重炭酸ナトリウム；ｅ）クエン酸；ならびにｆ）ステアリン酸マグネシウムを含む経口投薬形態。
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約２５重量％～約６５重量％の前記非晶質固体分散体を含む、請求項３６に記載の経口投薬形態。
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約５重量％～約６０重量％の前記微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含む、請求項３６または３７に記載の経口投薬形態。
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約０．５重量％～約３０重量％の前記アルファ化デンプンを含む、請求項３６～３８のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約１重量％～約３５重量％の前記重炭酸ナトリウムを含む、請求項３６～３９のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約１重量％～約２０重量％の前記クエン酸を含む、請求項３６～４０のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
前記経口投薬形態は、前記経口投薬形態の総重量を基準として、前記経口投薬形態の約０．１重量％～約５重量％の前記ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３６～４１のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
前記プラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩、及び前記親水性ポリマーは、約１：１の重量パーセント比である、請求項３６～４２のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
前記非晶質固体分散体は、ホットメルト押出、凍結乾燥、噴霧乾燥、溶媒鋳造、または溶融急冷によって調製される、請求項３６～４３のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
前記経口投薬形態は、カプセルである、請求項３６～４４のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
前記カプセルのサイズは、０である、請求項３２または４５に記載の経口投薬形態。
前記経口投薬形態は、錠剤である、請求項３６～４４のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
前記経口投薬形態は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、もしくは約１００ｍｇ、または約２００ｍｇのプラルセチニブ、または当量のその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項３６～４７のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
前記経口投薬形態は、即時放出経口投薬形態である、請求項３６～４８のいずれか１項に記載の経口投薬形態。
即時放出経口投薬形態であって、
ａ）プラルセチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３を含む非晶質固体分散体であって、前記プラルセチニブまたは当量のその薬学的に許容可能な塩及び前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３は、約１：１の重量比である、前記非晶質固体分散体；
ｂ）約３～約１３ｗ／ｗ％のクエン酸及び約７～約３０ｗ／ｗ％の重炭酸ナトリウムを含む発泡性カップルであって、ｗ／ｗ％は、前記経口投薬形態の総重量を基準とする、前記発泡性カップル；
ｃ）希釈剤；ならびに任意に
ｄ）水分捕捉剤及び／または滑沢剤
を含む、前記即時放出経口投薬形態。
前記非晶質固体分散体は、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇまたは約１００ｍｇのプラルセチニブまたは当量のその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項５０に記載の経口投薬形態。
前記プラルセチニブの少なくとも８０％は、２型装置、９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを含有する媒体、及び１００ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰ）＜７１１＞を使用して４５分で放出される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の組成物または経口投薬形態。
前記投薬形態は、カプセルであり、前記カプセルは、３７℃±２℃での維持温度を用いてバスケットＡ型及びディスクを用いて、ＵＳＰ＜７０１＞を使用して約７～１５分で崩壊する、請求項１～５１のいずれか１項に記載の組成物または経口投薬形態。
前記投薬形態は、カプセルであり、前記プラルセチニブの少なくとも８０％は、０．５％のＣＴＡＢを有する９００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液を含有する媒体及び７５ｒｐｍ±２ｒｐｍのパドル速度を用いてＵＳＰＩＩ装置を使用して約１２０分で放出される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の組成物または経口投薬形態。
請求項１～５４のいずれか１項に記載の非晶質固体分散体を調製するための方法であって、前記プラルセチニブまたは前記その薬学的に許容可能な塩を、前記親水性ポリマーと約１：１の比で混合すること；溶媒を添加すること、及び加熱によって前記溶媒を除去することを含む、前記方法。
ＲＥＴ変化癌を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１～３５のいずれか１項に記載の組成物または請求項３６～５４のいずれか１項に記載の経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
トランスフェクション中再編成（ＲＥＴ）陽性局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１～３５のいずれか１項に記載の組成物または請求項３６～５４のいずれか１項に記載の経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
前記（ＲＥＴ）陽性局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、ＦＤＡ承認検査によって検出される、請求項５７に記載の方法。
ＲＥＴ変異陽性局所進行性または転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）を有する患者を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１～３５のいずれか１項に記載の組成物または請求項３６～５４のいずれか１項に記載の経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
全身療法を必要とし、十分な代替処置オプションがないＲＥＴ融合陽性局所進行性または転移性甲状腺癌を有する患者を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１～３５のいずれか１項に記載の組成物または請求項３６～５４のいずれか１項に記載の経口投薬形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
プラルセチニブの結晶形態Ａ。
前記結晶形態は、５．０±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、及び１６．１±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項６１に記載の結晶形態Ａ。
前記結晶形態は、５．０±０．２°、６．８±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、１６．１±０．２°、１９．２±０．２°、１９．５±０．２°、及び２３．５±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項６１に記載の結晶形態Ａ。
前記結晶形態は、５．０±０．２°、６．８±０．２°、９．７±０．２°、１２．７±０．２°、１３．６±０．２°、１４．８±０．２°、１６．１±０．２°、１７．２±０．２°、１７．８±０．２°、１９．２±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．６±０．２°、２３．１±０．２°、２３．５±０．２°、２４，８±０．２°、２５．６±０．２°、２６．０±０．２°、２７．９±０．２°、及び２９．４±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項６１に記載の結晶形態Ａ。
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、請求項６１～６４のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
前記結晶形態は、図１Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、請求項６１に記載の結晶形態Ａ。
前記結晶形態は、表１Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項６１に記載の結晶形態Ａ。
前記結晶形態は、図１Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、請求項６１～６７のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
約２０５℃±２℃での吸熱事象がＤＳＣサーモグラムで観察される、請求項６１～６８のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
前記結晶形態は、図１Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する、請求項６１～６９のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
前記結晶形態は、図１Ｃに示されるＤＶＳパターンと実質的に同じＤＶＳパターンを有する、請求項６１～７０のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
前記結晶形態は、２～９５％の相対湿度の間のＤＶＳによる約１０％の可逆的質量変化によって特性化される、請求項６１～７１のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
請求項６１～７２のいずれか１項に記載の結晶形態Ａを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、（ａ）アルコール、アセトン、またはＡＣＮ中でのスラリー化；（ｂ）ＩＰＡ及び１－プロパノール中での蒸発結晶化及び冷却結晶化；（ｃ）アセトン：水中での再結晶化；（ｄ）形態Ｂのサンプルを少なくとも約１９０℃に加熱すること；または（ｅ）プラルセチニブ形態Ｃのサンプルを形態Ａを生成するのに好適な条件下で少なくとも約１９０℃に加熱することからなる群から選択される工程を含む、前記プロセス。
プラルセチニブの結晶形態Ｂ。
前記結晶形態は、５．９±０．２°、８．８±０．２°、１１．６±０．２°、１４．７±０．２°、及び１９．５±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項７４に記載の結晶形態Ｂ。
前記結晶形態は、５．９±０．２°、８．８±０．２°、１１．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１７．６±０．２°、１９．５±０．２°、及び２２．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または少なくとも８個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項７４に記載の結晶形態Ｂ。
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、請求項７４～７６のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
前記結晶形態は、図１Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、請求項７４に記載の結晶形態Ｂ。
前記結晶形態は、表２Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項７４に記載の結晶形態Ｂ。
前記結晶形態は、図２Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、請求項７４～７９のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
前記結晶形態Ｂは、ＤＳＣ：１４９℃±２℃でのオンセットを有する吸熱、１６２℃±２℃でのオンセットを有する発熱、及び２０５℃±２℃でのオンセットを有する溶融によって特性化される、請求項７４～８０のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
前記結晶形態は、図２Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する、請求項７４～８１のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
前記結晶形態は、質量損失が０．５％であったことを示すＴＧＡパターンを有する、請求項７４～８２のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
前記結晶形態は、図２Ｃに示されるＤＶＳパターンと実質的に同じＤＶＳパターンを有する、請求項７４～８３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
前記結晶形態は、２％～９５％の相対湿度の間で１．４重量％の総質量変化を示した、請求項７４～８４のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
請求項７４～８５のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、形態Ｃのサンプルを約１５０℃に加熱する工程を含む、前記プロセス。
プラルセチニブの結晶形態Ｃ。
前記結晶形態は、５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１３．６±０．２°、及び２０．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項８７に記載の結晶形態Ｃ。
前記結晶形態は、５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、２０．２±０．２°、２２．２±０．２°、及び２３．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項８７に記載の結晶形態Ｃ。
前記結晶形態は、５．８±０．２°、８．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１２．０±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１９．５±０．２°、２０．２±０．２°、２０．６±０．２°、２１．３±０．２°、２２．２±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２４．２±０．２°、２４．５±０．２°、２６．０±０．２°、２６．８±０．２°、及び２８．１±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項８７に記載の結晶形態Ｃ。
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、請求項８７に記載の結晶形態Ｃ。
前記結晶形態は、図３Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、請求項８７に記載の結晶形態Ｃ。
前記結晶形態は、表３Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項８７に記載の結晶形態Ｃ。
前記結晶形態は、図１Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、請求項８７～９３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
１２２°±２℃、１２７°±２℃、及び２０６°±２℃で生じるオンセットが、ＤＳＣサーモグラムで見られる、請求項８７～９４のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
前記結晶形態は、図３Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する、請求項８７～９５のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
約３重量％の質量損失が、形態ＣのＴＧＡサーモグラムで観察される、請求項８７～９６のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
前記結晶形態は、図３Ｃに示されるＤＶＳパターンと実質的に同じＤＶＳパターンを有する、請求項８７～９７のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
前記結晶形態のＤＶＳは、２％～９５％の相対湿度の間で１．４重量％の総質量変化を示した、請求項８７～９８のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
請求項８７～９９のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、ａ）様々な水含有溶媒系（アセトン：水、ＭｅＯＨ：水、ＩＰＡ：水、ＤＭＡｃ：水、ＴＨＦ：水）中での再結晶化；ｂ）水のメタノールに対する高い比及びより低い温度でのメタノール：水中での競合スラリー実験中の形態Ａからの変換からなる群から選択される工程を含む、前記プロセス。
結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態Ｉ。
前記結晶形態は、．０±０．２°、６．１±０．２°、９．１±０．２°、９．９±０．２°、及び１４．７±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項１０１に記載の結晶形態Ｉ。
前記結晶形態は、５．０°±０．２、６．１°±０．２、９．１°±０．２、９．９°±０．２、１３．８°±０．２、１４．７±０．２°、１５．３±０．２°、１７．２±０．２°、１８．１±０．２°、１９．６±０．２°、２０．３±０．２°、２０．７±０．２°、２１．８±０．２°、２４．２±０．２°、２５．６±０．２°、及び２６．３±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項１０１に記載の結晶形態Ｉ。
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、請求項１０１～１０３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｉ。
前記結晶形態は、図４Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、請求項１０１に記載の結晶形態Ｉ。
前記結晶形態は、表４Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１０１に記載の結晶形態Ｉ。
前記結晶形態は、図４Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、請求項１０１～１０６のいずれか１項に記載の結晶形態Ｉ。
請求項１０１～１０７のいずれか１項に記載の結晶形態Ｉを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、ＥｔＯＨまたはＩＰＡ：水（９：１Ｖｏｌ）中のＨＣｌ塩のスラリーから固体を単離する工程を含む、前記プロセス。
結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩ。
前記結晶形態は、６．１±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１５．０±０．２°、１６．６±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項１０９に記載の結晶形態ＩＩ。
前記結晶形態は、６．１±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１５．０±０．２°、１６．６±０．２°、１７．２±０．２°、１７．９±０．２°、１８．４±０．２°、１９．８±０．２°、２５．８±０．２°、及び２６．８±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項１０９に記載の結晶形態ＩＩ。
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、請求項１０９～１１１のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩ。
前記結晶形態は、図５Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、請求項１０９に記載の結晶形態ＩＩ。
前記結晶形態は、表５Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１０９に記載の結晶形態ＩＩ。
前記結晶形態は、図５Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、請求項１０９～１１４のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩ。
前記結晶形態は、８８．７℃±２℃のオンセットを有する広い吸熱及び２４４．２℃±２℃のオンセットを有していた溶融を有することがＤＳＣサーモグラムで観察された、請求項１０９～１１５のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩ。
前記結晶形態は、図５Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する、請求項１０９～１１６のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩ。
９４．４℃±２℃のオンセットを有する広い吸熱に関連する３．４重量％の初期質量損失及び６．７重量％の第２の質量損失事象が、ＴＧＡサーモグラムで最初の広い吸熱の最後から２４４．２℃±２℃のオンセットを有していた溶融の最後までで観察された、請求項１０９～１１７のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩ。
請求項１０９～１１８のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、ＥｔＯＡｃ及びＩＰＡ：水（９：１ｖｏｌ）から固体を単離する工程を含む、前記プロセス。
結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩＩ。
前記結晶形態は、６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、及び１７．３±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項１２０に記載の結晶形態ＩＩＩ。
前記結晶形態は、６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、１１．５±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、及び１９．２±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、または少なくとも９個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項１２０に記載の結晶形態ＩＩＩ。
前記結晶形態は、６．０±０．２°、６．４±０．２°、８．５±０．２°、８．９±０．２°、９．６±０．２°、１１．５±０．２°、１２．７±０．２°、１５．９±０．２°、１６．７±０．２°、１７．３±０．２°、１９．２±０．２°、２１．０±０．２°、及び２６．９±０．２°から選択される２シータ角度での少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のｘ線粉末回折ピークによって特性化される、請求項１２０に記載の結晶形態ＩＩＩ。
前記ピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する、請求項１２０～１２３のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
前記結晶形態は、図６Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、請求項１２０に記載の結晶形態ＩＩＩ。
前記結晶形態は、表６Ａにおけるピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１２０に記載の結晶形態ＩＩＩ。
前記結晶形態は、図６Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する、請求項１２０～１２６のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
前記結晶形態は、８６．８℃±２℃、２２４．１℃±２℃、及び２４１．７℃±２℃のＤＳＣオンセットを観察した、請求項１２０～１２７のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
前記結晶形態は、図６Ｂに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する、請求項１２０～１２８のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
３．４重量％の初期質量損失及び２重量％の第２の質量損失事象がＴＧＡサーモグラムで観察された、請求項１２０～１２９のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
請求項１２０～１３０のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、単離されたプラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩを乾燥させる工程を含む、前記プロセス。
化合物（Ｉ）：

の薬学的に許容可能な塩酸塩。