KR20230017229A - 프랄세티닙 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20230017229A
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고든 디. 윌키
데브라 엘. 마자이크
차나드 엠. 바르가
리아 로갈
로렌 맥이천
킴벌리 진 밀러
셸리 릭비-싱글톤
이안 에이. 바커
로버트 제이. 해리스
에이미 제이. 스펜슬리
디팍 고르단
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Abstract

본 개시내용은 1) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체를 포함하는 비결정성 고체 분산물; 및 2) 발포 커플; 및 RET 선택적 저해제로서 유용한 프랄세티닙 및 프랄세티닙 염산염의 결정질 형태를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 결정질 형태를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.

Description

프랄세티닙 약제학적 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 29일자로 출원된 미국 가출원 특허 제63/032,030호에 대한 유익 및 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
프랄세티닙(pralsetinib)은 특허 공개 WO2017/079140에서 다수의 RET 저해제 화합물 중 하나로서 개시된다. 진행 중인 임상시험(NCT03037385)은 명칭이 "Phase 1/2 Study of the Highly-selective RET Inhibitor, Pralsetinib (BLU-667), in Patients with Thyroid Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Advanced Solid Tumors (ARROW)"이다. 프랄세티닙은 대부분의 우세한 RET 융합 및 특정 RET 활성화 돌연변이를 보유하는 암을 갖는 환자를 포함하는, 특정 암 환자에서 종양형성 RET 변경을 선택적으로 표적화하기 위해 경구 투약 형태로 제공되는 강력하고 선택적인 RET 저해제이다. 프랄세티닙은 또한 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드로서 지칭될 수 있으며, 다음의 화학적 구조를 갖는다:
Figure pct00001
그러나, 프랄세티닙은 낮은 수용해도를 가져서, 수용해도를 향상시킬 뿐만 아니라 투여 시 즉각적인 방출을 제공하는 프랄세티닙의 약제학적 조성물에 대한 요구가 있다.
본 발명은 1) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체를 포함하는 비결정성 고체 분산물; 및 2) 발포 커플(effervescent couple)을 포함하는, 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
일 양상에서, 1) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 양친매성 중합체를 포함하는 비결정성 고체 분산물; 및 2) 발포 커플을 포함하는, 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 양상에서, 1) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 친수성 및 양친매성 중합체를 포함하는, 비결정성 고체 분산물; 및 2) 발포 커플을 포함하는, 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 (a) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 비결정성 고체 분산물; (b) 희석제; (c) 중탄산나트륨; (d) 시트르산; (e) 수분 제거제(moisture scavenger); 및 (f) 윤활제를 포함하는 경구 투약 형태를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 (a) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 비결정성 고체 분산물; (b) 희석제; (c) 중탄산나트륨; (d) 시트르산; 및 (e) 윤활제를 포함하는, 경구 투약 형태를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 (a) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)의 비결정성 고체 분산물; (b) 희석제; (c) 중탄산나트륨; (d) 시트르산; (e) 수분 제거제; 및 (f) 윤활제를 포함하는, 경구 투약 형태를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 (a) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 비결정성 고체 분산물; (b) 미정질 셀룰로스(MCC); (c) 전호화 전분; (d) 중탄산나트륨; (e) 시트르산; 및 (f) 스테아르산마그네슘을 포함하는, 경구 투약 형태를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 (a) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 비결정성 고체 분산물; (b) 미정질 셀룰로스(MCC); (c) 중탄산나트륨; (d) 시트르산; 및 (e) 스테아르산마그네슘을 포함하는 경구 투약 형태를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시형태는 비결정성 고체 분산물을 달성하기 위해 적합한 제조 방법을 이용하여, 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 친수성 중합체와 함께, 예를 들어, 1:1 비로 용해시키는 단계를 포함하는, 비결정성 고체 분산물의 제조 방법을 특징으로 한다.
또한 비결정성 고체 분산물을 달성하기 위해 적합한 제조 방법을 이용하여, 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 양친매성 중합체와 함께, 예를 들어, 1:1 비로 용해시키는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비결정성 고체 분산물의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다.
비결정성 고체 분산물은 고온 용융 압출법, 동결건조, 분무건조, 용매 주조 또는 용융 ?칭(melt quenching)에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태는 제조 방법으로서 적합한 용매를 이용하여(예를 들어, 적합한 용매를 첨가하고 가열에 의해 용매를 제거함) 분무건조를 사용한다.
본 발명의 다른 실시형태는 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 조성물 및 경구 투약 형태를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, RET-변경 암의 치료 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시형태는 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 조성물 및 경구 투약 형태를 비소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 형질감염 동안 재배열된(rearranged during transfection: RET)-양성 국소 진행 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 환자의 치료 방법을 특징으로 한다. 특정 양상에서, (RET)-양성 국소 진행 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)은 FDA 승인 검사에 의해 검출된다.
본 발명의 다른 실시형태는 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 조성물 및 경구 투약 형태를 갑상선 수질암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, RET-돌연변이 양성 국소 진행 또는 전이성 갑상선 수질암(MTC)을 갖는 환자의 치료 방법을 특징으로 한다. 특정 양상에서, 환자는 12세 이상이다.
본 발명의 다른 실시형태는 전신 요법을 필요로 하는 RET-융합 양성 국소 진행 또는 전이성 갑상선 암을 갖는 환자의 치료 방법을 특징으로 하며, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 조성물 및 경구 투약 형태를 갑상선 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 만족스러운 대안의 치료 선택은 없다. 특정 양상에서, 환자는 12세 이상이다.
도 1A는 프랄세티닙 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한 도면.
도 1B는 프랄세티닙 형태 A의 DSC 및 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 1C는 프랄세티닙 형태 A의 DVS 서모그램을 도시한 도면.
도 2A는 프랄세티닙 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한 도면.
도 2B는 프랄세티닙 형태 B의 DSC 및 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 2C는 프랄세티닙 형태 B의 DVS 서모그램을 도시한 도면.
도 3A는 프랄세티닙 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한 도면.
도 3B는 프랄세티닙 형태 C의 DSC 및 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 3C는 프랄세티닙 형태 C의 DVS 서모그램을 도시한 도면.
도 4A는 프랄세티닙 HCl 염 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 패턴을 도시한 도면.
도 4B는 프랄세티닙 HCl 염 형태 I의 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 5A는 프랄세티닙 HCl 염 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 패턴을 도시한 도면.
도 5B는 프랄세티닙 HCl 염 형태 II의 DSC 및 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 6A는 프랄세티닙 HCl 염 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 패턴을 도시한 도면.
도 6B는 프랄세티닙 HCl 염 형태 III의 DSC 및 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 7A는 프랄세티닙 비결정성 고체 분산물의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한 도면.
도 7B는 프랄세티닙 비결정성 고체 분산물의 DSC 서모그램을 도시한 도면.
프랄세티닙은 강력한 키나제 저해제이지만, 낮은 수용해도를 갖는다. 불량하게 수용성인 활성 약제학적 성분(API), 예컨대, 프랄세티닙의 생체이용률을 향상시키기 위해, API는 중합체 기질 시스템에 분자적으로 분산되어, 고체 분산물을 생성할 수 있다. 중합체 중 API를 용해시키는 것은 중합체 기질에 따라서 전반적인 용해도를 개선시키지만, API는 기질로부터 방출될 필요가 있기 때문에, API 용해의 개시를 지연시킬 수 있다. 조성물이 즉각적인 방출을 위해 의도되는 경우에 이런 지연은 제형 문제를 야기한다. 예를 들어, 위킹(wicking), 팽창 및 또는 변형률 회복을 통해 붕괴를 촉진시키는 붕괴제는 API의 방출 속도를 증가시키는 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 기질의 분해를 촉진시키기 위해 고체 경구 투약 형태에 통상적으로 첨가된다. 그러나, 기질 함량에 따라서, API의 즉각적인 방출을 지지하기 위해 모든 유형의 붕괴제가 기질을 충분하게 분해시키지는 않을 것이다.
프랄세티닙은 강력한 키나제 저해제이지만, 낮은 수용해도를 갖는다. 프랄세티닙의 용해도를 향상시키기 위해, 이는 중합체 기질 시스템에 분자적으로 분산된다. 기질 시스템에서의 함입이 프랄세티닙의 용해도를 개선시켰지만, 이는 또한 중합체 기질의 수화, 팽창 및 겔화로 인해 이의 방출 속도를 늦추어서, 확산성 방출 메커니즘을 초래한다. 느려진 방출 속도는 즉시 방출 투약 형태를 제형화하는 데 문제를 나타냈다. 팽창에 의해 기질을 분해하는 작용을 하는 통상적인 초붕괴제(예를 들어, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨 및 전분 글리콜산나트륨)는 프랄세티닙-중합체 기질을 효과적으로 분해시키지 않는다. 놀랍게도, 발포 커플의 첨가는 기질을 효과적으로 분해하여, 즉시 방출 고체 경구 투약 형태에 적합한 속도로 프랄세티닙 방출을 허용한다.
약제학적 조성물
본 발명은 1) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체를 포함하는 비결정성 고체 분산물; 및 2) 발포 커플을 포함하는, 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 1) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 양친매성 중합체를 포함하는 비결정성 고체 분산물; 및 2) 발포 커플을 포함하는, 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 1) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 친수성 및 양친매성 중합체를 포함하는 비결정성 고체 분산물; 및 2) 발포 커플을 포함하는, 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
아래에 나타내는 바와 같은 프랄세티닙, 또는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드(또는 "화합물 (I)")는 유리 염기의 고체 형태로서 또는 다양한 염 형태로 제조될 수 있다:
Figure pct00002
프랄세티닙은 또한 CAS 번호: 2097132-94-8로도 지칭될 수 있다. 프랄세티닙은 종양형성 RET 융합 및 활성화 돌연변이의 임상단계, 고도로 강력하고 선택적인 저해제이다. 생체내에서, 프랄세티닙은 VEGFR2를 저해하는 일 없이 다양한 RET 돌연변이 및 융합에 의해 유도되는 NSCLC 및 갑상선 암 이종이식물의 성장을 강력하게 저해한다.
"친수성 중합체"는 물에 용해되거나 물에 의해 팽창되는 중합체이다. "양친매성 중합체"는 소수성 성분과 친수성 성분을 둘 다 함유하는 중합체이다. 본 발명의 비결정성 고체 분산물에서 사용하는 데 적합한 친수성 중합체 및/또는 양친매성 중합체는 N-비닐 락탐의 동종중합체 또는 공중합체, 예컨대, N-비닐 피롤리돈의 동종중합체 또는 공중합체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 또는 N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체); 셀룰로스 에스터 또는 셀룰로스 에터, 예컨대, 알킬셀룰로스(예를 들어, 메틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스), 하이드록시알킬셀룰로스(예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스), 하이드록시알킬알킬셀룰로스(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 및 셀룰로스 프탈레이트 또는 석시네이트(예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트); 고분자 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체; 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트, 예컨대, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 뷰틸 메타크릴레이트/2-다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트) 및 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트); 폴리아크릴아마이드; 비닐 아세테이트 중합체, 예컨대, 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 및 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(부분적으로 비누화된 "폴리비닐 알코올"로도 지칭됨); 폴리비닐 알코올; 올리고당 또는 다당류, 예컨대, 카라기난, 갈락토만난 및 잔탄검; 폴리하이드록시알킬아크릴레이트; 폴리하이드록시알킬-메타크릴레이트; 메틸 메타크릴레이트와 아크릴산의 공중합체; 폴리비닐 그래프 공중합체를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 양상에서, 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(또는 하이프로멜로스), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 E5(HPMC-E5), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 E3(HPMC-E3), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(KOLLIDON VA64 또는 KOLLIDON K30), 다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트-공중합체(EUDRAGIT EPO), 폴리(에틸렌) 옥사이드(POLYOX) 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 접합 공중합체(SOLUPLUS)이다. HPMC E3은 점성도가 약 2.4 내지 3.6 mPa s(수 중 2%)인 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 지칭한다. HPMC E5는 점성도가 약 4 내지 6 mPa s(수 중 2%)인 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 지칭한다. 특정 양상에서, 친수성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 특정 양상에서, 친수성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E5 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E3이다.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 성분의 양, 반응 조건, 데이터 지점(예를 들어, 온도, 각도 등) 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 예에서 용어 "약"에서 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 대조적으로 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부되는 청구범위에서 제시된 수치적 파라미터는 본 발명에 의해 얻어지도록 추구되는 목적하는 특성에 따라 다를 수 있는 근사치이다.
일 양상에서, 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 친수성 중합체는 약 1:1의 중량비이며, 예를 들어, 개시된 조성물은 약 100㎎ 프랄세티닙 및 약 100㎎의 친수성 중합체, 예컨대 본 명세서에 개시된 것을 포함할 수 있다. 다른 양상에서, 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 양친매성 중합체는 약 1:1의 중량비이며, 예를 들어, 개시된 조성물은 약 100㎎ 프랄세티닙 및 약 100㎎의 중합체, 예컨대 본 명세서에 개시된 것을 포함할 수 있다. 다른 양상에서, 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 친수성 중합체는 약 1:5 내지 약 5:1의 중량 백분율이다. 다른 양상에서, 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 양친매성 중합체는 약 1:5 내지 약 5:1의 중량 백분율이다.
일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 25중량% 내지 약 75중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 25중량% 내지 약 65중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 25중량% 내지 약 35중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 35중량% 내지 약 45중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 45중량% 내지 약 55중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 55중량% 내지 약 65중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 65중량% 내지 약 75중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 20중량% 내지 약 30중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 30중량% 내지 약 40중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 40중량% 내지 약 50중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 50중량% 내지 약 60중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 60중량% 내지 약 70중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 70중량% 내지 약 75중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 25%, 약 35%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70% 또는 약 75중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함한다.
일 양상에서, 비결정성 고체 분산물은 고온 용융 압출법, 동결건조, 분무건조, 용매 주조 또는 용융 ?칭에 의해 제조된다.
일 양상에서, 발포 커플은 수용성 산 및 수용성 염기를 포함한다. 다른 양상에서, 발포 커플은 수용성 염기를 포함한다. 일 양상에서, 수용성 산은 시트르산, 타르타르산, 퓨마르산, 아디프산, 석신산, 말론산, 벤조산, 옥살산, 말산 및 글루타르산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 양상에서, 수용성 염기는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨 및 탄산마그네슘을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 양상에서, 수용성 산은 시트르산이고, 수용성 염기는 중탄산나트륨이다. 특정 양상에서, 수용성 산은 무수 시트르산이고, 수용성 염기는 중탄산나트륨이다.
일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 0중량% 내지 약 20중량%의 수용성 산을 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 1중량% 내지 약 20중량%의 수용성 산을 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 1중량% 내지 약 5중량%의 수용성 산을 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 5중량% 내지 약 10중량%의 수용성 산을 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 10중량% 내지 약 15중량%의 수용성 산을 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 15중량% 내지 약 20중량%의 수용성 산을 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 3중량% 내지 약 10중량%의 수용성 산을 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 10중량% 내지 약 20중량%의 수용성 산을 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 5중량% 내지 약 15중량%의 수용성 산을 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 약 9중량%, 약 10중량%, 약 11중량%, 약 12중량%, 약 13중량%, 약 14중량%, 약 15중량%, 약 16중량%, 약 17중량%, 약 18중량%, 약 19중량% 또는 약 20중량%의 수용성 산을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 1중량% 내지 약 35중량%의 수용성 염기를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 1중량% 내지 약 10중량%의 수용성 염기를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 10중량% 내지 약 20중량%의 수용성 염기를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 20중량% 내지 약 30중량%의 수용성 염기를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 30중량% 내지 약 35중량%의 수용성 염기를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 10중량% 내지 약 25중량%의 수용성 염기를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 12중량% 내지 약 35중량%의 수용성 염기를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 20중량% 내지 약 35중량%의 수용성 염기를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 약 9중량%, 약 10중량%, 약 11중량%, 약 12중량%, 약 13중량%, 약 14중량%, 약 15중량%, 약 16중량%, 약 17중량%, 약 18중량%, 약 19중량%, 약 20중량%, 약 21중량%, 약 22중량%, 약 23중량%, 약 24중량%, 약 25중량%, 약 26중량%, 약 27중량%, 약 28중량%, 약 29중량%, 약 30중량%, 약 31중량%, 약 32중량%, 약 33중량%, 약 34중량%, 약 35중량%, 약 36중량%, 약 37중량%, 약 38중량%, 약 39중량% 또는 약 40중량%의 수용성 염기를 포함한다.
특정 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 5중량% 내지 약 15중량%의 수용성 산, 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 12중량% 내지 약 35중량%의 수용성 염기를 포함한다.
일 양상에서, 조성물은 수분 제거제를 더 포함한다. 적합한 수분의 비제한적 예는 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 실리카 및 실리카 유도체를 포함한다. 구체적인 예는 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 흄드(fumed) 이산화규소를 포함하는 실리카이다. 특히, 미정질 셀룰로스는 Avicel™일 수 있고/있거나 흄드 이산화규소는 Cabosil™일 수 있다. 일 양상에서, 수분 제거제는 전분이다. 특정 양상에서, 전분은 전호화 전분이다.
일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 0중량% 내지 약 30중량%의 수분 제거제를 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 0.5중량% 내지 약 30중량%의 수분 제거제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 수분 제거제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 5중량% 내지 약 10중량%의 수분 제거제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 10중량% 내지 약 15중량%의 수분 제거제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 15중량% 내지 약 20중량%의 수분 제거제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 20중량% 내지 약 25중량%의 수분 제거제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 25중량% 내지 약 30중량%의 수분 제거제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 5중량% 내지 약 15중량%의 수분 제거제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 2중량% 내지 약 4중량%의 수분 제거제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 0.5중량%, 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 약 9중량%, 약 10중량%, 약 11중량%, 약 12중량%, 약 13중량%, 약 14중량%, 약 15중량%, 약 16중량%, 약 17중량%, 약 18중량%, 약 19중량%, 약 20중량%, 약 21중량%, 약 22중량%, 약 23중량%, 약 24중량%, 약 25중량%, 약 26중량%, 약 27중량%, 약 28중량%, 약 29중량% 또는 약 30중량%의 수분 제거제를 포함한다. 대안의 양상에서, 조성물은 수분 제거제를 포함하지 않는다.
일 양상에서, 조성물은 희석제(충전제로도 지칭됨)를 더 포함한다. 적합한 희석제의 비제한적 예는 전분(예를 들어, 셀룰로스, 감자 또는 옥수수 전분), 염(예를 들어, 인산수소칼슘, 산화마그네슘), 당 유사 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물), 규산염(예를 들어, 이산화규소), 활석, 아이소말트 또는 폴리비닐 알코올이다. 일 양상에서, 희석제는 셀룰로스이다. 특정 양상에서, 희석제는 미정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel 또는 구체적으로, Avicel PH-102)이다.
일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 5중량% 내지 약 70중량%의 희석제를 포함한다. 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 5중량% 내지 약 60중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 5중량% 내지 약 10중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 10중량% 내지 약 15중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 15중량% 내지 약 20중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 20중량% 내지 약 25중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 25중량% 내지 약 30중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 30중량% 내지 약 35중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 35중량% 내지 약 40중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 40중량% 내지 약 45중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 45중량% 내지 약 50중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 50중량% 내지 약 55중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 55중량% 내지 약 60중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 60중량% 내지 약 65중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 65중량% 내지 약 70중량%의 희석제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 약 60중량% 또는 약 65중량% 또는 약 70중량%의 희석제를 포함한다.
일 양상에서, 조성물은 윤활제를 더 포함한다. 적합한 윤활제의 비제한적 예는 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨, 스테아릴퓨마르산나트륨 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 양상에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 윤활제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 0.1중량% 내지 약 1중량%의 윤활제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 1중량% 내지 약 2중량%의 윤활제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 2중량% 내지 약 3중량%의 윤활제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 3중량% 내지 약 4중량%의 윤활제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 4중량% 내지 약 5중량%의 윤활제를 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 경구 투약 형태는 조성물 또는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 조성물 또는 경구 투약 형태의 약 0.1중량%, 약 0.5중량%, 약 1중량%, 약 1.5중량%, 약 2중량%, 약 2.5중량%, 약 3중량%, 약 3.5중량%, 약 4중량%, 약 4.5중량% 또는 약 5중량%의 윤활제를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 (a) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 비결정성 고체 분산물; (b) 미정질 셀룰로스(MCC); (c) 전호화 전분; (d) 중탄산나트륨; (e) 시트르산; 및 (f) 스테아르산마그네슘을 포함하는, 경구 투약 형태를 특징으로 한다. 일 양상에서, 비결정성 고체 분산물의 양은 위에 기재한 바와 같다. 일 양상에서, 미정질 셀룰로스(MCC)의 양은 희석제에 대해 위에 기재한 바와 같다. 일 양상에서, 전호화 전분의 양은 수분 제거제에 대해 위에 기재한 바와 같다. 일 양상에서, 중탄산나트륨의 양은 수용성 염기에 대해 위에 기재한 바와 같다. 일 양상에서, 시트르산의 양은 수용성 산에 대해 위에 기재한 바와 같다. 일 양상에서, 스테아르산마그네슘의 양은 윤활제에 대해 위에 기재한 바와 같다.
일 양상에서, 조성물은 경구 투약 형태로 제조된다. 경구 투약 형태는 임의의 적합한 투약 형태, 예컨대, 캡슐, 드라제, 과립, 분말 또는 정제로 제조될 수 있다. 특정 양상에서, 경구 투약 형태는 캡슐이다. 특정 양상에서, 경구 투약 형태는 정제이다. 특정 양상에서, 경구 투약 형태는 즉각적인 방출을 위한 것이다. 조성물 또는 경구 투약 형태가 즉시 방출 제형인지의 여부는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 USP 표준에 기반하여 확인될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "경구 투약 형태의 총 중량"은 경구 투약 형태 내의(예를 들어, 캡슐 내의) 물질 또는 임의의 코팅이 없는(예를 들어, 정제 코팅이 없는) 경구 투약 형태를 의미한다.
경구 투약 형태는 임의의 적합한 투약 형태, 예컨대, 캡슐, 드라제, 과립, 분말 또는 정제로 제조될 수 있다. 특정 양상에서, 경구 투약 형태는 캡슐이다. 일 실시형태에서, 캡슐의 크기는 크기 4에서 크기 00까지이다. 다른 실시형태에서, 캡슐의 크기는 크기 4에서 크기 0까지이다. 특정 실시형태에서, 캡슐의 크기는 크기 3에서 크기 0까지이다. 일부 실시형태에서, 캡슐의 크기는 0이다. 다른 실시형태에서, 캡슐의 크기는 00이다. 특정 실시형태에서, 캡슐의 크기는 1이다. 일부 실시형태에서, 캡슐의 크기는 2이다. 다른 실시형태에서, 캡슐의 크기는 3이다. 특정 실시형태에서, 캡슐의 크기는 4이다.
일 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 경구 투약 형태 또는 조성물은 약 10㎎, 약 20㎎, 약 30㎎, 약 40㎎, 약 50㎎, 약 60㎎, 약 70㎎, 약 80㎎, 약 90㎎, 약 100㎎ 또는 약 200㎎의 프랄세티닙, 또는 이의 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태(예를 들어, 정제)는 약 50㎎의 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일 양상에서, 경구 투약 형태 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 약 110㎎, 120㎎, 130㎎, 140㎎, 150㎎, 200㎎, 300㎎ 또는 400㎎의 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 경구 투약 형태(예를 들어, 정제)는 약 200㎎의 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일 양상에서, 본 개시내용은,
a) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E3을 포함하는 비결정성 고체 분산물로서, 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 E3은 약 1:1 중량비인, 비결정성 고체 분산물;
b) 약 3 내지 약 13 w/w% 시트르산 및 약 7 내지 약 30 w/w% 중탄산나트륨을 포함하는 발포 커플로서; w/w%는 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 하는, 발포 커플;
c) 희석제; 및 선택적으로
d) 수분 제거제 및/또는 윤활제
를 포함하는 즉시 방출 경구 투약 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 비결정성 고체 분산물은 약 30㎎, 약 50㎎, 약 60㎎, 약 100㎎의 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 프랄세티닙의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%는 타입 2 장치(Type 2 Apparatus), 900㎖ 0.1M HCl을 함유하는 매질, 및 100rpm의 패들 속도로 USP) <711>을 이용하여 45분에 방출된다. 특정 실시형태에서, 프랄세티닙의 적어도 80%는 타입 2 장치, 900㎖ 0.1M HCl을 함유하는 매질 및 100rpm의 패들 속도로 USP) <711>을 이용하여 45분에 방출된다. 특정 실시형태에서, 프랄세티닙의 적어도 85%는 타입 2 장치, 900㎖ 0.1M HCl을 함유하는 매질 및 100rpm의 패들 속도로 USP) <711>을 이용하여 45분에 방출된다. 특정 실시형태에서, 프랄세티닙의 적어도 90%는 타입 2 장치, 900㎖ 0.1M HCl을 함유하는 매질 및 100rpm의 패들 속도로 USP) <711>을 이용하여 45분에 방출된다. 특정 실시형태에서, 프랄세티닙의 적어도 95%는 타입 2 장치, 900㎖ 0.1M HCl을 함유하는 매질 및 100rpm의 패들 속도로 USP) <711>을 이용하여 45분에 방출된다.
특정 실시형태에서, 투약 형태는 캡슐이되, 캡슐은 Basket 타입 A 및 37℃±2℃에서 온도를 유지한 디스크로 USP <701>을 이용하여 약 5 내지 15분(예를 들어, 약 7 내지 15분, 약 6분, 약 7분, 약 10분, 약 15분)에 붕괴된다. 다른 실시형태에서, 투약 형태는 캡슐이되, 캡슐은 Basket 타입 A 및 37℃±2℃에서 온도를 유지한 디스크로 USP <701>을 이용하여 15분 미만(예를 들어, 10분 미만, 5분 미만)에 붕괴된다.
일부 실시형태에서, 투약 형태는 캡슐이되, 캡슐은 USP <701>을 이용하여 약 5 내지 약 15분(예를 들어, 약 7 내지 15분, 예를 들어, 약 6분, 약 7분, 약 10분, 약 15분)에 붕괴되며, 캡슐은 디스크와 함께 바스켓(Basket 타입 A)의 6개 관 각각에 배치되고, 분석용 등급수가 첨가되고, 온도는 37℃±2℃에서 유지된다.
일부 실시형태에서, 투약 형태는 캡슐이되, 프랄세티닙의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%는 0.5% CTAB와 함께 900㎖ pH 6.8 인산나트륨 완충제를 함유하는 매질 및 75rpm±2rpm의 패들 속도로 USP II 장치를 이용하여, 약 120분 또는 대안적으로 45분에 방출된다.
일부 실시형태에서, 투약 형태는 캡슐이되, 프랄세티닙의 적어도 80%는, 0.5% CTAB와 함께 900㎖ pH 6.8 인산나트륨 완충제를 함유하는 매질 및 75rpm±2rpm의 패들 속도로 USP II 장치를 이용하여, 약 45분에 방출된다. 일부 실시형태에서, 투약 형태는 캡슐이되, 프랄세티닙의 적어도 85%는, 0.5% CTAB와 함께 900㎖ pH 6.8 인산나트륨 완충제를 함유하는 매질 및 75rpm±2rpm의 패들 속도로 USP II 장치를 이용하여, 약 45분에 방출된다. 일부 실시형태에서, 투약 형태는 캡슐이되, 프랄세티닙의 적어도 90%는, 0.5% CTAB와 함께 900㎖ pH 6.8 인산나트륨 완충제를 함유하는 매질 및 75rpm±2rpm의 패들 속도로 USP II 장치를 이용하여, 약 45분에 방출된다. 일부 실시형태에서, 투약 형태는 캡슐이되, 프랄세티닙의 적어도 95%는, 0.5% CTAB와 함께 900㎖ pH 6.8 인산나트륨 완충제를 함유하는 매질 및 75rpm±2rpm의 패들 속도로 USP II 장치를 이용하여, 약 45분에 방출된다.
본 발명의 다른 실시형태는 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 친수성 중합체와 약 1:1 비로 혼합하는 단계; 용매를 첨가하는 단계, 및 용매를 가열에 의해 제거하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 비결정성 고체 분산물의 제조 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시형태는 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 양친매성 중합체와 약 1:1 비로 혼합하는 단계; 용매를 첨가하는 단계, 및 용매를 가열에 의해 제거하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 비결정성 고체 분산물의 제조 방법을 특징으로 한다.
고체 형태
화합물 (I)은 비결정성 고체 형태로 또는 상이한 고체 형태로, 또는 추가적으로 1 당량 이상의 물(예를 들어, 무수 또는 수화 형태)을 포함할 수 있는 고체 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 프랄세티닙은 비결정성 고체 형태이다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 화합물 (I)의 결정질 고체 형태(들)는 화합물 (I)의 이전의 개시내용에서 특징이 아닌 별개의 XRPD 피크에 의해 확인될 수 있다. 화합물 (I)의 특정 결정질 형태 및 이들 고체 형태 물질의 제조 및 이용을 위한 관련된 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 화합물 (I)의 이들 결정질 형태는 프랄세티닙 및 친수성 중합체를 함유하는 비결정성 고체 분산물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 화합물 (I)의 이들 결정질 형태는 프랄세티닙 및 양친매성 중합체를 함유하는 비결정성 고체 분산물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
단독으로 사용될 때 용어 "형태 A"는 프랄세티닙의 결정질 다형체 형태 A를 지칭한다. 용어 "형태 A", "프랄세티닙의 형태 A", "((시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 형태 A" 또는 "화합물 (I)의 형태 A"는 상호 호환적으로 사용된다. 형태 A는, 예를 들어, XRPD 단독 또는 DSC, DVS 및 TGA 중 어느 하나 이상과 조합한 XRPD에 의해 특성규명될 수 있다. 형태 A는 무수이다.
단독으로 사용될 때 용어 "형태 B"는 프랄세티닙의 결정질 다형체 형태 B를 지칭한다. 용어 "형태 B", "프랄세티닙의 형태 B", "((시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 형태 B" 또는 "화합물 (I)의 형태 B"는 상호 호환적으로 사용된다. 형태 B는, 예를 들어, XRPD 단독 또는 DSC, DVS 및 TGA 중 어느 하나 이상과 조합한 XRPD에 의해 특성규명될 수 있다. 형태 B는 탈수물이다.
단독으로 사용될 때 용어 "형태 C"는 프랄세티닙의 결정질 다형체 형태 C를 지칭한다. 용어 "형태 C", "프랄세티닙의 형태 C", "((시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 형태 C" 또는 "화합물 (I)의 형태 C"는 상호 호환적으로 사용된다. 형태 C는, 예를 들어, XRPD 단독 또는 DSC, DVS 및 TGA 중 어느 하나 이상과 조합한 XRPD에 의해 특성규명될 수 있다. 형태 C는 수화물이다.
단독으로 사용될 때, 용어 "형태 I" 또는 "프랄세티닙 HCl 염 형태 I"은 프랄세티닙의 염산염의 결정질 다형체 형태 I을 지칭한다. 용어 "형태 I", "프랄세티닙의 염산염의 형태 I", "((시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 염산염의 형태 I" 또는 "화합물 (I)의 염산염의 형태 I"는 상호 호환적으로 사용된다. 형태 I은, 예를 들어, XRPD 단독 또는 DSC, DVS 및 TGA 중 어느 하나 이상과 조합한 XRPD에 의해 특성규명될 수 있다.
단독으로 사용될 때, 용어 "형태 II" 또는 "프랄세티닙 HCl 염 형태 II"는 프랄세티닙의 염산염의 결정질 다형체 형태 I을 지칭한다. 용어 "형태 II", "프랄세티닙의 염산염의 형태 II", "((시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 염산염의 형태 II" 또는 "화합물 (I)의 염산염의 형태 II"는 상호 호환적으로 사용된다. 형태 II는, 예를 들어, XRPD 단독 또는 DSC, DVS 및 TGA 중 어느 하나 이상과 조합한 XRPD에 의해 특성규명될 수 있다.
단독으로 사용될 때, 용어 "형태 III" 또는 "프랄세티닙 HCl 염 형태 IIII"는 프랄세티닙의 염산염의 결정질 다형체 형태 III을 지칭한다. 용어 "형태 III", "프랄세티닙의 염산염의 형태 III", "((시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 염산염의 형태 III" 또는 "화합물 (I)의 염산염의 형태 III"은 상호 호환적으로 사용된다. 형태 III은, 예를 들어, XRPD 단독 또는 DSC, DVS 및 TGA 중 어느 하나 이상과 조합한 XRPD에 의해 특성규명될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "결정질"은 결정 구조를 갖는 고체를 지칭하되, 개개 분자는 고도로 균질한 규칙적 잠금(locked-in) 화학적 입체배치를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "무수"는 결정질 형태는 결정 격자에 실질적으로 물을 포함하지 않으며, 예를 들어, Karl Fisher(KF)에 의해 결정할 때 1중량% 미만, 또는 다른 정량적 분석에 의해 결정할 때 1중량% 미만을 포함한다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "수화물"은 화합물 (I)을 함유하는 결정질 고체 형태 및 결정 구조 내에 혼입된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 지칭한다. "탈수물"은 결정 구조 내에 혼입된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물이 제거된 화합물 (I)을 함유하는 결정질 고체 형태를 지칭한다. 존재하는 물의 양을 결정하기 위한 당업자에게 공지된 기법은, 예를 들어, TGA 및 KF를 포함한다.
고체의 고체 상태 배열은 당업계에 공지된 표준 기법에 의해, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 시차주사 열량측정법(DSC), 열중량 분석법(TGA), 동적 증기 수착(DVS) 또는 진동 분광법에 의해 결정될 수 있다. 비결정성 고체는 또한 결정질 고체로부터, 예를 들어, 편광 현미경 검사법을 이용하여 복굴절에 의해 회절될 수 있다. 비결정성 고체는 무질서한 배열의 분자로 이루어지며, 구별 가능한 결정 격자를 갖지 않는다.
상대 강도는 관심 피크의 최대 피크 강도 대 가장 큰 피크의 최대 피크 강도의 비로서 계산된다. 특정 실시형태에서, 피크의 상대 강도는 샘플의 바람직한 배향으로 인해 다를 수 있다. 표본의 바람직한 배향은 완전히 무작위 표본으로부터 예상되는 것에 비해서, 일부는 더 강렬하고 나머지는 덜 강렬한 다양한 반영 강도에 영향을 미친다. 일반적으로, 다수의 결정질 입자의 형태는 표본 홀더에서 바람직한 일부 배향 정도를 나타내는 표본을 제공하는 경향이 있다. 이는 크기 감소가 더 미세한 바늘 또는 혈소판을 수득할 때 바늘유사 또는 플레이트-유사 결정에 대해 특히 분명하다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 A의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 A의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
일부 실시형태에서, 형태 B는 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 B의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 B의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
일부 실시형태에서, 형태 C는 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 C의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 C의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
일부 실시형태에서, 형태 I은 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 I의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 I의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
일부 실시형태에서, 형태 II는 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 II의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 II의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
일부 실시형태에서, 형태 III은 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 III의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 III의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
본 출원에 개시된 결정질 형태, 예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 I, 형태 II 및 형태 III은 수많은 이점을 갖는다. 특히, 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 I, 형태 II 및 형태 III의 이점은 단리의 용이함, 공정 재현성, 대규모 제조 과정에 대한 적합성 등을 포함한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 프랄세티닙의 결정질 형태 A를 제공한다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 A는 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다. x-선 분말 회절 패턴은 본 명세서에 기재된 바와 같은 Bruker D8 Advance를 이용하여 획득될 수 있다. 일 실시형태에서, 결정질 형태 A는 5.0±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2° 및 16.1±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 형태 A는 5.0±0.2°, 6.8±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2°, 16.1±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2° 및 23.5±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 형태 A는 2-θ 각도 5.0±0.2°, 6.8±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2°, 16.1±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2° 및 23.5±0.2°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 형태 A는 5.0±0.2°, 6.8±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2°, 14.8±0.2°, 16.1±0.2°, 17.2±0.2°, 17.8±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.5±0.2°, 21.6±0.2°, 23.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24,8±0.2°, 25.6±0.2°, 26.0±0.2°, 27.9±0.2° 및 29.4±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 대안에서, 결정질 형태 A는 2-θ 각도 5.0±0.2°, 6.8±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2°, 14.8±0.2°, 16.1±0.2°, 17.2±0.2°, 17.8±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.5±0.2°, 21.6±0.2°, 23.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24,8±0.2°, 25.6±0.2°, 26.0±0.2°, 27.9±0.2° 및 29.4±0.2°에서x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태 A에 대해 상기 기재한 피크는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%의 상대 강도를 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 A는 도 1A에 나타낸 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 A는 표 1A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 A는 도 1B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는다. 특히, 약 205℃±2℃에서 흡열 사건을 갖는 결정질 형태 A(DSC) 서모그램이 관찰되었다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 A는 도 1B에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 A는 도 1C에 나타낸 실질적으로 동일한 DVS 패턴인 DVS 패턴을 갖는다. 특히, 프랄세티닙의 형태 A는 2 내지 95%의 상대 습도에서 DVS에 의해 약 10%의 가역적 질량 변화를 특징으로 한다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 A는, 선택적으로 형태 A에 대해 위에 열거한 TGA, DSC, DVS 파라미터 중 1, 2 또는 3가지와 함께, 5.0±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2° 및 16.1±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 형태 A는, 선택적으로 형태 A에 대해 위에 열거한 TGA, DSC, DVS 파라미터 중 1, 2 또는 3가지와 함께, 5.0±0.2°, 6.8±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2°, 16.1±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2° 및 23.5±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 형태 A는, 선택적으로 형태 A에 대해 위에 열거한 TGA, DSC, DVS 파라미터 중 1, 2 또는 3가지와 함께, 5.0±0.2°, 6.8±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2°, 14.8±0.2°, 16.1±0.2°, 17.2±0.2°, 17.8±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.5±0.2°, 21.6±0.2°, 23.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24,8±0.2°, 25.6±0.2°, 26.0±0.2°, 27.9±0.2° 및 29.4±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 A는 다음의 특징 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 대략(±0.2°) 5.0±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2° 및 16.1±0.2°의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 약 205℃±2℃에서 관찰된 흡열 사건을 갖는 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램; 및/또는 (c) 2 내지 95%의 상대 습도에서 동적 증기 수착 (DVS)에 의해 약 10%의 가역적 질량.
형태 A는 (a) 알코올, 아세톤 또는 ACN에서 슬러리화; (b) IPA 및 1-프로판올 중의 증발 결정화 및 냉각 결정화; 및 (c) 아세톤:물에서의 재결정화로 이루어진 군으로부터 선택된 단계를 포함하는 과정에 의해 얻어진 고체 형태일 수 있다. 형태 A는 또한 형태 A(예를 들어, IPA와 같은 알코올 중 슬러리)를 수득하기 위한 적합한 조건 하에 형태 B의 샘플을 적어도 약 190℃까지 가열하거나; 또는 형태 A(예를 들어, 알코올, 아세톤 또는 ACN 중 슬러리)를 수득하기 위한 적합한 조건 하에 프랄세티닙 형태 C의 샘플을 적어도 약 190℃까지 가열함으로써 얻을 수 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 프랄세티닙의 결정질 형태 B를 제공한다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 B는 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다. x-선 분말 회절 패턴은 본 명세서에 기재된 바와 같은 Bruker D8 Advance를 이용하여 획득될 수 있다. 일 실시형태에서, 결정질 형태 B는 5.9±0.2°, 8.8±0.2°, 11.6±0.2°, 14.7±0.2° 및 19.5±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 형태 B는 5.9±0.2°, 8.8±0.2°, 11.6±0.2°, 14.7±0.2°, 17.0±0.2°, 17.6±0.2°, 19.5±0.2° 및 22.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7 또는 적어도 8개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 형태 B는 2-θ 각도 5.9±0.2°, 8.8±0.2°, 11.6±0.2°, 14.7±0.2°, 17.0±0.2°, 17.6±0.2°, 19.5±0.2° 및 22.2±0.2°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태 B에 대해 상기 기재한 피크는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%의 상대 강도를 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 B는 도 2A에 나타낸 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 B는 표 2A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 B는 도 2B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는다. 특히, 결정질 형태 B가 DSC에 의해 특성규명될 때 3가지 특징이 관찰된다: 149℃±2℃에서 개시되는 흡열, 162℃±2℃에서 개시되는 발열 및 205℃±2℃에서 개시되는 용융.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 B는 도 2B에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는다. 특히, 질량 상실은 TGA에 의해 특성규명하였을 때 0.5%였다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 B는 도 2C에 나타낸 실질적으로 동일한 DVS 패턴인 DVS 패턴을 갖는다. 특히, 결정질 형태 B는 2% 내지 95%의 상대 습도로 1.4 중량%의 총 질량 변화를 나타냈다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 B는, 선택적으로 형태 B에 대해 위에 열거한 TGA, DSC, DVS 파라미터 중 1, 2 또는 3가지와 함께, 5.9±0.2°, 8.8±0.2°, 11.6±0.2°, 14.7±0.2° 및 19.5±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 형태 B는, 선택적으로 형태 B에 대해 위에 열거한 TGA, DSC, DVS 파라미터 중 1, 2 또는 3가지와 함께, 5.9±0.2°, 8.8±0.2°, 11.6±0.2°, 14.7±0.2°, 17.0±0.2°, 17.6±0.2°, 19.5±0.2° 및 22.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7 또는 적어도 8개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 B는 다음의 특징 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 대략 (±0.2°) 5.9±0.2°, 8.8±0.2°, 11.6±0.2°, 14.7±0.2° 및 19.5±0.2°의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 결정질 형태 B가 DSC에 의해 특성규명될 때 3가지 특징이 관찰됨: 149℃±2℃에서 개시되는 흡열, 162℃±2℃에서 개시되는 발열 및 205℃±2℃에서 개시되는 용융; (c) 질량 상실은 TGA에 의해 특성규명될 때 0.5%임; 및/또는 (c) DVS에 의해 2% 내지 95%의 상대 습도 1.4중량%의 총 질량 변화.
형태 B는 형태 C 내지 약 150℃의 샘플을 가열하는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻을 수 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 프랄세티닙의 결정질 형태 C를 제공한다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 C는 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다. x-선 분말 회절 패턴은 본 명세서에 기재된 바와 같은 Bruker D8 Advance를 이용하여 획득될 수 있다. 일 실시형태에서, 결정질 형태 C는 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 13.6±0.2° 및 20.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 형태 C는 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 11.6±0.2°, 13.6±0.2°, 14.5±0.2°, 20.2±0.2°, 22.2±0.2° 및 23.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 형태 C는 2-θ 각도 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 11.6±0.2°, 13.6±0.2°, 14.5±0.2°, 20.2±0.2°, 22.2±0.2° 및 23.2±0.2°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 형태 C는 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 11.6±0.2°, 12.0±0.2°, 13.6±0.2°, 14.5±0.2°, 17.1±0.2°, 18.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, 20.6±0.2°, 21.3±0.2°, 22.2±0.2°, 22.6±0.2°, 23.2±0.2°, 24.2±0.2°, 24.5±0.2°, 26.0±0.2°, 26.8±0.2° 및 28.1±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 대안에서, 결정질 형태 C는 2-θ 각도 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 11.6±0.2°, 12.0±0.2°, 13.6±0.2°, 14.5±0.2°, 17.1±0.2°, 18.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, 20.6±0.2°, 21.3±0.2°, 22.2±0.2°, 22.6±0.2°, 23.2±0.2°, 24.2±0.2°, 24.5±0.2°, 26.0±0.2°, 26.8±0.2° 및 28.1±0.2°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태 C에 대해 상기 기재한 피크는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%의 상대 강도를 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 C는 도 3A에 나타낸 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 C는 표 3A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 C는 도 3B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는다. 특히, 결정질 형태 C는 DSC 개시가 122°, 127° 및 206°에서 일어난다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 C는 도 3B에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는다. 특히, 형태 C TGA 서모그램에서 약 3중량%의 질량 상실이 관찰되었다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 C는 도 3C에 나타낸 실질적으로 동일한 DVS 패턴인 DVS 패턴을 갖는다. 특히, 결정질 형태 C는 2% 내지 95%의 상대 습도로 1.4 중량%의 총 질량 변화를 나타냈다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 C는, 선택적으로 형태 C에 대해 위에 열거한 TGA, DSC, DVS 파라미터 중 1, 2 또는 3가지와 함께, 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 13.6±0.2° 및 20.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 형태 C는, 선택적으로 형태 C에 대해 위에 열거한 TGA, DSC, DVS 파라미터 중 1, 2 또는 3가지와 함께, 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 11.6±0.2°, 13.6±0.2°, 14.5±0.2°, 20.2±0.2°, 22.2±0.2° 및 23.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 형태 C는, 선택적으로 형태 C에 대해 위에 열거한 TGA, DSC, DVS 파라미터 중 1, 2 또는 3가지와 함께, 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 11.6±0.2°, 12.0±0.2°, 13.6±0.2°, 14.5±0.2°, 17.1±0.2°, 18.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, 20.6±0.2°, 21.3±0.2°, 22.2±0.2°, 22.6±0.2°, 23.2±0.2°, 24.2±0.2°, 24.5±0.2°, 26.0±0.2°, 26.8±0.2° 및 28.1±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 C는 다음의 특징 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 대략 (±0.2°) 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 13.6±0.2° 및 20.2±0.2°의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 122°, 127° 및 206°에서 개시가 일어나는 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램; (c) TGA 서모그램에서 관찰된 약 3중량%의 질량 상실; 및/또는 (d) DVS에 의해 2% 내지 95% 상대 습도의 1.4 중량%의 총 질량 변화.
형태 C는: a) 다양한 물 함유 용매 시스템(아세톤:물, 메탄올(MeOH):물, 아이소프로필 알코올(IPA):물, 다이메틸아세트아마이드(DMAc):물, 테트라하이드로퓨란(THF):물) 중 재결정화; b) 물 대 메탄올의 높은 비 및 보다 저온에서 메탄올:물 중 경쟁적 슬러리 실험 동안 형태 A로부터의 전환으로 이루어진 군으로부터 선택된 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어진 고체 형태일 수 있다. 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 C는 슬러리화 및 이어서, 무수 고체 형태 중 프랄세티닙 유리 염기의 샘플(예를 들어, 물 및 메탄올 중 프랄세티닙 유리 염기 고체 형태 A의 슬러리, 이어서, 프랄세티닙 유리 염기의 수화된 결정질 고체 형태 C를 얻기 위해 아세톤/IPA/메탄올 및 물 중 재결정화)을 재결정화함으로써 얻어질 수 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I를 제공한다. 일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I은 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다. 본 명세서에 기재된 Rigaku MiniFlex 600을 이용하여 x-선 분말 회절 패턴이 획득될 수 있다. 일 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I은 5.0±0.2°, 6.1±0.2°, 9.1±0.2°, 9.9±0.2° 및 14.7±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I은 5.0±0.2°, 6.1±0.2°, 9.1±0.2°, 9.9±0.2°, 13.8±0.2°, 14.7±0.2°, 15.3±0.2°, 17.2±0.2°, 18.1±0.2°, 19.6±0.2°, 20.3±0.2°, 20.7±0.2°, 21.8±0.2°, 24.2±0.2°, 25.6±0.2° 및 26.3±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I은 2-θ 각도 5.0±0.2°, 6.1±0.2°, 9.1±0.2°, 9.9±0.2°, 13.8±0.2°, 14.7±0.2°, 15.3±0.2°, 17.2±0.2°, 18.1±0.2°, 19.6±0.2°, 20.3±0.2°, 20.7±0.2°, 21.8±0.2°, 24.2±0.2°, 25.6±0.2° 및 26.3±0.2°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I에 대해 위에 기재한 피크는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%의 상대 강도를 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I은 도 4A에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I은 표 4A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 HCl 염 형태 I은 도 4B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는다. 특히, 프랄세티닙 HCl 염 형태 I은 70.9℃±2℃의 개시 온도에 의해 매우 광범위한 흡열 및 240.5±2℃에서의 급격한 흡열을 갖는 것으로 관찰되었다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I은, 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 I에 대해 상기 열거한 TGA 및 DSC 파라미터와 함께, 5.0±0.2°, 6.1±0.2°, 9.1±0.2°, 9.9±0.2° 및 14.7±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I은, 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 I에 대해 상기 열거한 DSC 파라미터와 함께, 5.0±0.2°, 6.1±0.2°, 9.1±0.2°, 9.9±0.2°, 13.8±0.2°, 14.7±0.2°, 15.3±0.2°, 17.2±0.2°, 18.1±0.2°, 19.6±0.2°, 20.3±0.2°, 20.7±0.2°, 21.8±0.2°, 24.2±0.2°, 25.6±0.2° 및 26.3±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I은 다음의 특징 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 대략(±0.2°) 5.0°, 6.1°, 9.1°, 9.9° 및 14.7°의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및/또는 (b) 70.9℃±2℃의 개시 온도로 매우 광범위한 흡열 및 240.5℃±2°에서 급격한 흡열을 갖는 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램.
프랄세티닙 HCl 염 형태 I은 EtOH 또는 IPA:물(9:1 Vol)에서 HCl 염의 슬러리로부터 고체를 단리시키는 것을 포함하는 공정에 의해 얻을 수 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II를 제공한다. 일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다. x-선 분말 회절 패턴은 본 명세서에 기재된 바와 같은 Bruker D8을 이용하여 획득될 수 있다. 일 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는 6.1±0.2°, 8.9±0.2°, 9.5±0.2°, 15.0±0.2° 및 16.6±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는 6.1±0.2°, 8.9±0.2°, 9.5±0.2°, 15.0±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.8±0.2°, 25.8±0.2° 및 26.8±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는 2-θ 각도 6.1±0.2°, 8.9±0.2°, 9.5±0.2°, 15.0±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.8±0.2°, 25.8±0.2° 및 26.8±0.2°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II에 대해 위에 기재한 피크는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%의 상대 강도를 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는 도 5A에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는 표 5A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 HCl 염 형태 II는 도 5B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는다. 특히, 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는 88.7℃±2℃의 개시를 갖는 광범위한 흡열 및 244.2℃±2℃의 개시를 갖는 용융을 갖는 것으로 관찰되었다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 HCl 염 형태 II는 도 5B에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는다. 특히, 94.4℃±2℃의 개시에 의해 광범위한 흡열과 연관된 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 제1 광범위 흡열의 종료로부터 244.2℃±2℃의 개시를 갖는 용융의 종료까지 6.7 중량%의 제2 질량 상실이 관찰되었고, 이는 프랄세티닙 HCl 염 형태 II TGA 서모그램에서 관찰되었다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는, 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 II에 대해 상기 열거한 1 또는 2개의 TGA 및 DSC 파라미터와 함께, 6.1±0.2°, 8.9±0.2°, 9.5±0.2°, 15.0±0.2° 및 16.6±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는, 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 II에 대해 위에 열거한 TGA, DSC 파라미터 중 1, 2 또는 3개와 함께, 6.1±0.2°, 8.9±0.2°, 9.5±0.2°, 15.0±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.8±0.2°, 25.8±0.2° 및 26.8±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는 다음의 특징 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 대략(±0.2°) 6.1°, 8.9°, 9.5°, 15.0°, 16.6°의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 88.7℃±2℃의 개시로 광범위 흡열 및 244.2℃±2℃의 개시를 갖는 용융을 갖는 DSC 서모그램; 및/또는 (c) 88.7℃의 개시로 광범위 흡열과 연관된 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 제1 광범위 흡열의 종료로부터 244.2℃±2℃의 개시를 갖는 용융의 종료까지 6.7 중량%의 제2 질량 상실이 관찰됨.
프랄세티닙 HCl 염 형태 II는 EtOAc 및 IPA:물(9:1 vol)로부터 고체를 단리시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻을 수 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III을 제공한다. 일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다. x-선 분말 회절 패턴은 본 명세서에 기재된 바와 같은 Bruker D8 Advance를 이용하여 획득될 수 있다. 일 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2° 및 17.3±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2°, 11.5±0.2°, 16.7±0.2°, 17.3±0.2° 및 19.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은 2-θ 각도 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2°, 11.5±0.2°, 16.7±0.2°, 17.3±0.2° 및 19.2±0.2°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은 6.0±0.2°, 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2°, 11.5±0.2°, 12.7±0.2°, 15.9±0.2°, 16.7±0.2°, 17.3±0.2°, 19.2±0.2°, 21.0±0.2° 및 26.9±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 대안에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은 6.0±0.2°, 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2°, 11.5±0.2°, 12.7±0.2°, 15.9±0.2°, 16.7±0.2°, 17.3±0.2°, 19.2±0.2°, 21.0±0.2° 및 26.9±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III에 대해 위에 기재한 피크는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%의 상대 강도를 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은 도 6A에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는 표 6A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 HCl 염 형태 III은 도 5C에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는다. 특히, 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은 86.8℃±2℃, 224.1℃±2℃ 및 241.7℃±2℃의 DSC 개시가 관찰되었다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 HCl 염 형태 III은 도 5C에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는다. 특히, 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 2 중량%의 제2 질량 상실 사건이 프랄세티닙 HCl 염 형태 III TGA 서모그램에서 관찰되었다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은, 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 III에 대해 상기 열거한 1 또는 2개의 TGA 및 DSC 파라미터와 함께, 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2° 및 17.3±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은, 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 III에 대해 위에 열거한 TGA, DSC, DVS 파라미터 중 1, 2 또는 3개와 함께, 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2°, 11.5±0.2°, 16.7±0.2°, 17.3±0.2° 및 19.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은, 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 III에 대해 위에 열거한 TGA, DSC 파라미터 중 1 또는 2개와 함께, 6.0±0.2°, 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2°, 11.5±0.2°, 12.7±0.2°, 15.9±0.2°, 16.7±0.2°, 17.3±0.2°, 19.2±0.2°, 21.0±0.2° 및 26.9±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III은 다음의 특징 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 대략(±0.2°) 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2° 및 17.3±0.2°의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및 (b) 86.8℃±2℃, 224.1℃±2℃ 및 241.7℃±2℃의 관찰된 DSC 개시, 및/또는 (c) 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 2중량%의 제2 질량 상실이 프랄세티닙 HCl 염 형태 III TGA 서모그램에서 관찰됨.
프랄세티닙 HCl 염 형태 III은 단리된 프랄세티닙 HCl 염 형태 II를 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻을 수 있다.
결정질 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 I, 형태 II 및 형태 III에 대한 X-선 분말 회절 패턴의 2-쎄타 값은 기기 간에 그리고 샘플 제조의 변형 및 배취 대 배취 변형에 따라 약간 다를 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 표 1A, 1B, 1C, 2A, 2B, 3A, 3B, 3C, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B 및 6C에서 결정질 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 I, 형태 II, 및 형태 III에 대한 XRPD 피크 위치는 절대값으로 해석되지 않으며, ±0.2° 변할 수 있다.
본 명세서에서 의도되는 바와 같이, "도 1A에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴" 및 "도 2A에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴" 및 "도 3A에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴" 및 "도 4A에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴" 및 "도 5A에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴" 및 "도 6A에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴"은 비교 목적을 위해, 도 1A, 도 2A, 도 3A, 도 4A, 도 5A 및 도 6A에 나타낸 피크의 적어도 90%가 존재한다는 것을 의미한다. 추가로 비교 목적을 위해 도 1A, 도 2A, 도 3A, 도 4A, 도 5A 및 도 6A에 나타낸 것으로부터의 피크 위치의 일부 가변성, 예컨대, +0.2°가 허용된다는 것이 이해될 것이다.
일 양상에서, 본 개시내용은 결정질 형태 A, 형태 B 또는 형태 C를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 특정 양상에서, 형태 A는 알코올, 아세톤 및 아세토나이트릴 중 슬러리화에 의해 얻을 수 있거나, 또는 형태 A는 다중 용매 중 증발적 결정화 및 아이소프로판올 및 1-프로판올 중 냉각 결정화에 의해 제조되었다. 형태 A는 또한 아세톤:물 중 재결정화에 의해 생성될 수 있다. 형태 C는 다양한 물 함유 용매 시스템(아세톤:물, 메탄올:물, 아이소프로판올:물, 다이메틸아세트아마이드:물, 테트라하이드로퓨란:물) 중 화합물 (I)을 재결정화함으로써 얻을 수 있다. 형태 C는 진공 하에 50℃에서 안정적으로 건조되고, 150℃까지 가열 시 형태 B (무수)로 전환되었다. 이어서, 형태 B는 용융 전에 형태 A로 전환되었다. 형태 C는 습도 검사 동안 X-선 분말 회절에 의해 안정적으로 남아있었다(1주 동안 75% 상대 습도 및 40℃, 및 동적 증기 수착에 의해 2% 상대 습도에 이르기까지 순환). 형태 C를 동적 증기 수착 측정 동안 형태 A로서 흡수성이 아니었고, 1.44% 물만을 얻었다. 형태 C는 모의 장액 및 물에서 형태 A보다 더 낮은 용해도를 나타냈지만, 모의 위액에서는 더 높은 용해도를 나타냈다(HCl 염으로의 전환으로 인한 것일 가능성이 있음). 형태 C는 아세톤 및 아이소프로판올 중 경쟁적 슬러리 실험 동안 형태 A로 전환되었다.
치료 방법
본 발명의 다른 실시형태는 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 조성물 및 경구 투약 형태를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, RET-변경 암의 치료 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시형태는 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 조성물 및 경구 투약 형태를 비소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 형질감염 동안 재배열된(rearranged during transfection: RET)-양성 국소 진행 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 환자의 치료 방법을 특징으로 한다. 특정 양상에서, (RET)-양성 국소 진행 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)은 FDA 승인 검사에 의해 검출된다.
본 발명의 다른 실시형태는 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 조성물 및 경구 투약 형태를 갑상선 수질암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, RET-돌연변이 양성 국소 진행 또는 전이성 갑상선 수질암(MTC)을 갖는 환자의 치료 방법을 특징으로 한다. 특정 양상에서, 환자는 12세 이상이다.
본 발명의 다른 실시형태는 전신 요법을 필요로 하는 RET-융합 양성 국소 진행 또는 전이성 갑상선 암을 갖는 환자의 치료 방법을 특징으로 하며, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 조성물 및 경구 투약 형태를 갑상선 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 만족스러운 대안의 치료 선택은 없다. 특정 양상에서, 환자는 12세 이상이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "환자"는 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 포유류(예를 들어, 뮤린, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등), 일부 실시형태에서, 인간을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 양상에서, 환자 또는 대상체는 비정상적 RET 발현(즉, RET를 통한 신호전달에 의해 야기되는 증가된 RET 활성) 또는 생물학적 활성과 연관된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 앓고 있는 것으로 의심된다. 특히, 질환 또는 장애는 암이다. 다수의 암은 비정상적 RET 발현과 연관되었다(Kato et al., Clin. Cancer Res. 23(8): 1988-97 (2017)). 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "암"의 비제한적 예는 폐암, 두경부암, 위장암, 유방암, 피부암, 비뇨생식관, 부인과 암, 혈액암, 중추 신경계(CNS) 암, 말초 신경계암, 자궁내막암, 결장직장암, 뼈암, 육종, 스피츠양(spitzoid) 신생물, 샘편평세포암종, 크롬친환성세포종 (PCC), 간세포암종, 다발성 내분비 신생물(MEN2A 및 MEN2B), 및 염증성 근섬유아세포 종양을 포함한다. 다른 예에 대해, 문헌[Nature Reviews Cancer 14: 173-86 (2014)]을 참조한다.
이러한 질환 또는 장애를 "치료하다" 및 "치료하는"은 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 호전시키는 것을 지칭한다. 암과 같은 병태와 관련하여 사용될 때 이들 용어는 암 성장의 지연, 암의 중량 또는 용적이 수축되는 것을 야기함, 환자의 예상 생존 시간 연장, 종양 성장의 저해, 종양 질량의 감소, 전이성 병변의 크기 또는 수의 감소, 새로운 전이성 병변 발생의 저해, 생존 연장, 무진행 생존의 연장, 진행까지의 시간 연장 및/또는 삶의 질 향상 중 하나 이상을 지칭한다.
용어 "치료 효과"는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 야기되는 동물, 특히 포유류, 더 구체적으로는 인간에서 유리한 국소 또는 전신 효과를 지칭한다. 어구 "치료적 유효량"은 합리적인 유해/유익비로 RET 또는 비정상적 RET 생물학적 활성의 과발현에 의해 야기되는 질환 또는 병태를 치료하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 이러한 물질은 치료 중인 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 다를 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
실시예
실시예 1: 화합물 (I)의 합성
본 명세서의 실시예 2에 기재된 화합물 (I)(즉, 프랄세티닙)의 형태 및 본 명세서의 실시예 3에 기재된 화합물 (I)의 HCl 염 각각에 대해, 화합물 (I)은 공개 WO2017/079140에 개시된 화합물 130에 대해 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 2: 화합물 (I)의 고체 형태의 합성
형태 A(무수)를 메탄올/물 시스템에서 결정화하였다. 화합물 (I)(2 내지 3g)을 용기에 첨가하고, 이어서, 6.5 vol의 MeOH를 용기에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 전체적으로 후퇴 곡선 임펠러에 의해 350rpm(대략 0.25 W/㎏)에서 교반을 유지하였다. 혼합물을 35분의 기간에 걸쳐 60 내지 65℃까지 가열하였고, 63 내지 64℃에서 용해가 관찰되었다. 이어서, 용액을 44 내지 45℃까지 냉각시키고, 1 용적의 물을 20분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 포화 메탄올:물(1:1 vol) 중 0.5중량% 형태 A로 있는 그대로 파종하였다. 6시간에 걸쳐, 4.5 vol 물을 첨가하여, 최종 조성물 메탄올:물(54:46 vol)을 생성하였다. 용액을 45℃에서 6 내지 10시간 동안 보유하고, 이어서, 25℃까지 2시간(-10℃/h)에 걸쳐 냉각시키고, 이어서, 25℃에서 1 내지 2시간에 보유하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고 2×2 용적의 메탄올:물(1:1 vol)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 85 내지 88% w/w 무수 형태 A를 수득하였다.
형태 A는 연장된 습도 노출에 대해 형태 C로 전환되지 않았다. 형태 A는 물 대 메탄올의 높은 비 및 저온에서 메탄올:물 중 경쟁적 슬러리 실험 동안 형태 C로 전환되었다. 형태 A는 모의 장액 및 물에서 낮은 용해도를 나타냈지만, 모의 위액에서는 더 높은 용해도를 나타냈다(HCl 염으로의 전환으로 인한 것일 가능성이 있음).
a) 형태 C(수화물)를 아세톤/물 시스템에서 결정화하였다. 화합물 (I)을 10 용적의 아세톤/물 87:13 v/v에 첨가하고, 혼합물을 용해를 위해 50 내지 55℃까지 가열하였다. 온도를 40℃까지 조정하고, 3 용적의 물을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하여(2.5g 척도에서 15㎖/시간의 속도), 아세톤/물 67:33 v/v인 용매 시스템을 초래하였다. 용액을 0.5중량%의 형태 C로 파종하고, 씨드를 수 중 초음파 처리 슬러리로서 첨가하였다. 슬러리를 6시간 동안 보유하고, 이어서, 7용적의 물을 8시간의 기간에 걸쳐 첨가하여(2.5 g 척도에서 2.2㎖/시간의 속도), 아세톤/물 43:57 v/v의 용매 시스템을 초래하였다. 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 여과하였고, 수율이 85 내지 90%였다.
b) 형태 C(수화물)는 50℃에서 건조 시, 탈수물 형태 B로 전환되었다.
실시예 3: 화합물 (I) HCl 염의 고체 형태의 합성
a) 프랄세티닙 HCl 염 형태 I
화합물 (I) 용액을 MeOH(60㎎/㎖) 중에서 제조하였다. 2.2 당량의 HCl을 0.6㎖의 EtOH에 첨가하였다. 0.5㎖의 MeOH/화합물 (I) 용액을 EtOH/HCl 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 습식 고체의 XRPD를 취하였다(도 4A). 이 형태를 HCl 염의 형태 I로서 확인하였다. 형태 I은 건조까지 안정적이었지만, 상승된 습도에서 액화되었다.
b) 프랄세티닙 HCl 염 형태 II 및 프랄세티닙 HCl 염 형태 III
화합물 (I) 용액을 MeOH(60㎎/㎖) 중에서 제조하였다. 2.2 당량의 HCl을 0.6㎖(25 용적)의 IPA/물(9:1)에 첨가하였다. 0.5㎖의 MeOH/화합물 (I) 용액을 IPA/HCl 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 습식 고체의 XRPD를 취하였다. 이 습식 형태를 HCl 염의 형태 II로서 확인하였다. 이어서 이 물질을 진공하에 3시간 동안 50℃에서 건조시켜 임의의 남아있는 용매를 제거하였다. 일단 건조되면, 형태 II는 습기에 안정적이고 안정성이 있는 형태 III으로 전환되었다.
실시예 4: 프랄세티닙 비결정성 고체 분산물 제조
공급 용기에 메탄올을 첨가하였다. 이 공급 용기에 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 결정질 형태(예를 들어, 형태 A, B 및 C)로 또는 비결정성 형태로서) 프랄세티닙 유리 염기 및 HPMC-E3을 1:1 w/w 비로 첨가하고 혼합물을 교반하여 용액을 제공하였다.
Figure pct00003
실시예 5: 즉시 방출 조성물
수용성 염기(예를 들어, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨)와 조합하여 수용성 산(예를 들어, 시트르산)을 이용하는 발포 붕괴 메커니즘을 사용하여, 수성 환경에 노출 시 실시예 4로부터 얻은 프랄세티닙/HPMC 비결정성 고체 분산물(ASD) 제제에서 HPMC 겔 네트워크의 빠른 형성을 극복하였다. 실시예 5에 기재한 실험에 대해, 제한된 API를 보존하기 위한 캡슐 프로토타이핑을 위해 HPMC-E3 위약 ASD를 이용하였다. 캡슐을 0.1M HCl에 노출시켰을 때, 정적 붕괴 검사를 수행하였다. 캡슐이 붕괴되는 데 걸린 시간을 기록하였다.
5a. 중탄산나트륨/무수 시트르산 발포 커플
다음의 제형을 이용하여 중탄산나트륨 및 시트르산의 발포 시스템을 수행하였다:
Figure pct00004
성분을 배합하고, "슬래깅(slugging)" 방법을 이용하여 건조 과립화하여 대략 0.6g/㎖의 벌크 밀도를 달성하였다. 과립외 성분은 포함되지 않았다. 과립을 손으로 젤라틴 캡슐에 채우고, 기재된 정적 붕괴 검사를 실시하였다. 캡슐은 분명한 발포 징후와 함께 3분에 붕괴되기 시작하였다.
5b. 희석제 및 윤활제의 첨가
제조 공정에 도움을 주기 위해, 희석제 및 윤활제를 첨가하였다:
Figure pct00005
5a에 기재한 것과 동일한 과립 공정을 사용하였다. 과립외 스테아르산마그네슘을 2분 동안 배합하였다. 실시예 5a와 동등한 최종 배합물 벌크 밀도를 달성하였다. 조성물을 손으로 젤라틴 캡슐에 채우고, 기재된 정적 붕괴 검사를 실시하였다. 중탄산나트륨 및 무수 시트르산 양의 감소에 의해, 캡슐은 5a 동안 제조한 것보다 붕괴하는 데 약간 더 긴 시간이 걸렸지만, 여전히 바람직한 시간틀 이내였다.
5c. 탄산나트륨/무수 시트르산 발포 커플
탄산나트륨이 중탄산나트륨보다 약간 덜 흡수성인 것으로 알려져 있기 때문에, 중탄산나트륨을 탄산나트륨으로 대체하였고, 이는 제형 불안정성에 대한 가능성을 감소시킬 수 있었다. 조성물은 다음과 같다:
Figure pct00006
5b에 기재한 것과 동일한 제조 공정을 사용하여, 실시예 5b와 동등한 최종 배합물 벌크 밀도를 달성하였다. 조성물을 손으로 젤라틴 캡슐에 채우고, 기재된 정적 붕괴 검사를 실시하였다. 5b 및 5c에 대해 동등한 붕괴 거동이 관찰되었다.
5d. Effer-Soda®/무수 시트르산 발포 커플
Effer-Soda®는 주로 중탄산나트륨이며, 개질된 표면은 8 또는 12 % 탄산나트륨을 함유한다. 이 표면 변형은 중탄산나트륨과의 접촉으로부터 부수적인 수분을 방지하는데, 이는 제형 불안정성을 야기할 수 있었다. Effer-Soda® 조성은 다음과 같다:
Figure pct00007
5b에 기재한 것과 동일한 제조 공정을 사용하여, 실시예 5b와 동등한 최종 배합물 벌크 밀도를 달성하였다. 조성물을 손으로 젤라틴 캡슐에 채우고, 기재된 정적 붕괴 검사를 실시하였다. 5b, 5c 및 5d에 대해 동등한 붕괴 거동이 관찰되었다.
5e. 및 5f. 탄산나트륨 (5e) 및 Effer-Soda®(5f) 양의 감소
조성물 내에서 흡수성 부형제 수준을 최소화하기 위해, 보다 저수준의 탄산나트륨 및 Effer-Soda®를 연구하였다. 얻어진 조성물을 각각 5e 및 5f에 나타낸다:
Figure pct00008
5b에 기재한 것과 동일한 제조 공정을 사용하여, 실시예 5b와 동등한 최종 배합물 벌크 밀도를 달성하였다. 최종 배합물을 1㎜ 시브를 통해 배합시키고, 젤라틴 캡슐에 충전하고, 기재된 정적 붕괴 검사를 실시하였다. 캡슐 껍질의 붕괴 시, 즉시 발포가 관찰되었고, 45분까지 완전한 붕괴 및 용해가 달성되었다.
Figure pct00009
조성물 5f는 5e에 대해 상술한 바와 동일한 제조 공정을 따랐고, 또한 대략 0.6g/㎖의 벌크 밀도를 달성하였다. 최종 배합물을 1㎜ 시브를 통해 배합시키고, 젤라틴 캡슐에 충전하고, 기재된 정적 붕괴 검사를 실시하였다. 캡슐 껍질의 붕괴 시, 즉시 발포가 관찰되었고, 45분까지 완전한 붕괴 및 용해가 달성되었다. 5e 및 f에 대해 동등한 붕괴 거동이 관찰되었다. 0.1M HCl 중 조성물의 정적 붕괴에 대해 감소된 수준의 발포 커플의 분명한 영향은 없었다.
5g. 수분 제거제의 첨가
발포 커플의 흡수성 특성으로 인해 장기간 안정성을 촉진시키기 위해 전호화 전분을 조성물에 도입하였다. 다음의 조성물을 제조하였다:
Figure pct00010
5b에 기재한 것과 동일한 제조 공정을 사용하여, 실시예 5b와 동등한 최종 배합물 벌크 밀도를 달성하였다. 최종 배합물을 1㎜ 시브를 통해 배합시키고, 젤라틴 캡슐에 충전하고, 기재된 정적 붕괴 검사를 실시하였다. 캡슐 및 내용물이 붕괴되고, 40분 이내에 용해되었다.
5h. 수분 제거제 양의 감소
바람직한 물질 특성, 예를 들어, 벌크 밀도 및 유량을 갖는 최종 배합물을 생산하는 데 필요한 적합한 수준의 전호화 전분을 확립하기 위해 다음의 조성물을 제조하였다:
Figure pct00011
5b에 기재한 것과 동일한 제조 공정을 사용하여, 실시예 5b와 동등한 최종 배합물 벌크 밀도를 달성하였다. 최종 배합물을 1㎜ 시브를 통해 배합하였다. 배합물을 5a 내지 5f에 대해 사용한 크기 0 젤라틴 캡슐보다는 크기 1 HPMC 캡슐 껍질(예를 들어, Vcaps® Plus)에 손으로 충전하였다. HPMC 캡슐(Vcaps® Plus)을 최대 용량까지 충전하여 빽빽하게 패킹된 캡슐이 여전히 적합하게 붕괴되는지의 여부를 연구하였다. 얻어진 캡슐에 기재된 정적 붕괴 검사를 실시하였다. 크기 1 Vcaps® Plus 캡슐을 이의 최대 용량까지 충전하였지만, Starch 1500®, Effer-Soda® 및 시트르산을 함유하는 크기 0 젤라틴 캡슐과 비슷한 붕괴가 관찰되었다.
5i. 조성물 1, 2 및 3: 추가적인 조성물
실시예 4에 기재한 프랄세티닙 비결정성 고체 분산물을 포함하는 조성물 1, 2 및 3을 또한 제조하였다.
Figure pct00012
Figure pct00013
조성물 1 내지 3에 대한 제조 공정은 다음과 같다:
1) 23rpm에서 3분 동안 Turbula 배합기를 이용하여 함유된 과립내 성분을 적합한 크기로 배합하였다.
2) 22×9㎜ 캐플릿 툴링(caplet tooling)을 구비한 Riva 미니프레스를 이용하여 고밀도화에 의해 과립내 배합물을 건식 과립화하였다.
3) 991㎛ 선별을 구비한 Comil 193을 이용하여 얻어진 물질을 밀링하였다.
4) 과립 벌크 밀도를 결정하고, 0.55 내지 0.6g/㎖ 이내가 아니라면, 목적하는 벌크 밀도가 달성될 때까지 고밀도화 및 밀링을 반복하였다.
5) 과립외 성분을 23rpm에서 2분 동안 Turbula 배합기에서 과립과 배합하였다.
6) 최종 배합물을 크기 0 HPMC 캡슐(Vcaps® Plus)에 손으로 충전하였다.
7) 캡슐을 4g 건조제 캡이 있는 60㎖ HDPE 보틀에 보틀당 30개 캡슐로 패킹하였다.
8) 패킹된 제품을 4주 동안 40℃/75% RH에서 가속화된 안정성에 두었다.
모든 조성물은 연구한 저장 조건 및 시험틀에 걸쳐 물리적 및 화학적 안정성이 입증되었다. X-선 분말 회절(XRPD)은 프랄세티닙이 40℃/75% RH에서 4주에 걸쳐 비결정성 고체 분산물로서 남아있다는 것을 나타낸다. 조성물 3은 조성물 1 및 2에 비해 더 빠른 약물 방출을 나타내어, 45분 내에 85% 초과로 방출되는 것을 달성하였다(타입 2 장치, 900㎖ 0.1M HCl을 함유하는 매질 및 100rpm의 패들 속도를 이용하여 미국 약전(USP) <711>).
5j. 조성물 4
실시예 4에 기재한 프랄세티닙 비결정성 고체 분산물을 포함하는 조성물 4를 또한 제조하였다.
Figure pct00014
롤러 컴팩터를 이용하여 과립내 배합물을 건조 과립화하고, 대략 1㎜ 스크린을 통해 리본을 밀링하였다. 과립을 과립외 물질과 배합하고, 최종 배합물을 Profill을 이용하여 크기 0 HPMC 캡슐에 충전하였다.
붕괴 시간. USP <701> 붕괴를 이용하여 조성물 4로서 기재한 캡슐을 붕괴시키는 시간을 결정하고, 특히, 비코팅 또는 플레인-코팅된 정제에 대한 절차를 사용하였다. 구체적으로는, 단일 캡슐을 원판과 함께 바스켓(Basket 타입 A)의 6개관 각각에 넣었다. 분석 등급수를 첨가하고, 온도를 37℃±2℃에서 유지하였다. 조성물 4 캡슐에 대한 붕괴 시간은 6분 14초인 것으로 결정되었다.
용해 시간. 다음의 용해 프로토콜을 이용하여 조성물 4의 캡슐에 대한 용해 시간을 결정하였다:
Figure pct00015
결과:
Figure pct00016
5k. 정제 제형
2가지 투약량 강도[50㎎ (정제 크기: 8.5㎜ 원형) 및 200㎎(정제 크기: 22×9㎜ 캐플릿)]에서 다음의 표에 기재한 조성에 따라 정제 제형(발포 커플 정제)을 제조하였다.
Figure pct00017
ASD를 상기 표에 나타낸 부형제와 배합하고, 모든 부형제를 제공하고, 1㎜ 시브를 통과시키고, 30RPM에서 15분 동안 배합하였다. 과립내 배합물에 건식 과립화를 실시하고, 1㎜ 스크린을 통해 밀링하였다.
얻어진 과립을 과립외 부형제와 배합하였다. 200㎎ 용량 강도에 대해 15±3kp 및 50㎎ 용량 강도에 대해 12±3kp의 목표 경도 및 코팅된 필름을 갖는 최종 배합물로부터 정제를 생산하였다. 30분에 0.5% CTAB가 있는 pH 6.8 완충제, USP 75rpm의 패들 속도에서 80% 초과의 약물 방출이 일어났다.
실시예 6: 발포 커플이 없는 비교 제형
발포 커플이 없는 비교 제형을 제조하였다. 중합체 기질을 분해하기 위해 발포 커플 대신에, 붕괴제를 사용하였다. 시험한 붕괴제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨 및 전분 글리콜산나트륨을 포함하였다.
크로스포비돈 및 크로스카멜로스나트륨을 포함하는 원형 캡슐의 물에서의 붕괴 검사 동안에 HPMC 겔 기질 형성으로 인한 빠른 겔화가 관찰되었다. 붕괴제 크로스포비돈 및 크로스카멜로스나트륨을 함유하는 제형은 0.1M HCl에서 용해 검사 동안 붕괴되지 않았고, 오히려 45-분 검사 기간에 걸쳐 "플러그" 제형을 나타냈다. 15-분 시간 기간에 걸친 붕괴는 즉시 방출 제형에 전형적이다.
실시예 6a 및 6b: 붕괴제와의 비교 제형
실시예 5에 기재한 바와 같은 발포 커플을 포함하는 조성물과 대조적으로, "플러그"는 붕괴제인 크로스카멜로스나트륨 및 크로스포비돈이 발포 커플 대신 사용된 조성물로부터 형성되었다.
6a. 크로스카멜로스 나트륨(Ac-di-sol®) 조성:
Figure pct00018
6b. 크로스포비돈(Polyplasdone XL 10®) 조성:
Figure pct00019
제형의 제조 방법은 유동 특성을 향상시키기 위해 ASD 입자를 코팅하는 시도에서 ASD를 처음에 Aerosil® 200과 배합하는 단계를 수반하였다. 1분 동안 분당 23회전(rpm)으로 설정한 Turbula® 배합기를 이용하여 배합을 수행하였다. 이 다음에 Turbula® 배합기 내 23rpm에서 3분 동안 남아있는 과립내 성분을 배합하는 것이 이어졌다. 다음에, 최대 압축 설정의 적용과 함께 22×9㎜ 캐플릿 형상 툴링을 이용하는 "슬러깅" 공정을 통해 Riva Minipress를 이용하여 건식 과립화를 시뮬레이션하였다. 막자 사발을 사용하여 최종 슬러그를 과립으로 분해("밀링")한 다음, Turbula® 배합기에서 3분 동안 과립외 성분과 배합하였다. 캡슐의 제조 전에, 최종 배합물의 벌크 밀도가 대략 0.6g/㎖이 되는 것을 결정하였다. 이어서, 얻어진 배합물을 크기 0 젤라틴 캡슐에 손으로 충전하고, 세(3)개의 캡슐에 다음의 용해 연구를 실시하였다:
Figure pct00020
산성 pH에서 프랄세티닙 유리 염기의 상대적으로 높은 용해도에 기반하여 pH 1.2 배지를 선택하였다. 고체 투약 형태의 USP 용해 검사에 대한 전형으로서 다른 방법 파라미터를 선택하였다.
용해 연구를 개시하였지만, 대상 캡슐이 붕괴되지 않고 플러그를 형성하는 것이 시각적으로 관찰되었기 때문에 45분에 의도되는 샘플링을 중단하였다. 이런 관찰은 실험 6a 및 6b에서 약술된 제형이 실행 가능하지 않았다는 결정을 야기하였다.
실시예 7: X-선 분말 회절(XRPD)
Lynxeye 검출기(즉, Bragg-Brentano 기하학)를 구비한 Bruker D8 Advance를 이용하여 형태 A, B 및 C 및 HCl 염 형태 II 및 III에 대한 X-선 분말 회절을 수행하였다. Si 제로-리턴 웨이퍼(Si zero-return wafer) 상에서 샘플을 제조하였다. XRPD에 대한 파라미터를 아래의 표 A-1에 나타낸다:
[표 A-1]
Figure pct00021
반사 모드(즉, Bragg-Brentano 기하학)에서 Rigaku MiniFlex 600을 이용하여 HCl 염 형태 I에 대한 X-선 분말 회절을 수행하였다. Si 제로-리턴 웨이퍼 상에서 샘플을 제조하였다. 사용한 XRPD 방법에 대한 파라미터를 아래의 표 A-2에 열거한다.
[표 A-2]
Figure pct00022
프랄세티닙 형태 A의 XRPD 패턴을 도 1A에 나타낸다. 프랄세티닙 형태 B의 XRPD 패턴을 도 2A에 나타낸다. 프랄세티닙 형태 C의 XRPD 패턴을 도 3A에 나타낸다. 프랄세티닙 HCl 염 형태 I의 XRPD 패턴을 도 4A에 나타낸다. 프랄세티닙 HCl 염 형태 II의 XRPD 패턴을 도 5A에 나타낸다. 프랄세티닙 HCl 염 형태 III의 XRPD 패턴을 도 6A에 나타낸다.
[표 1A]
Figure pct00023
[표 1B]
Figure pct00024
[표 1C]
Figure pct00025
[표 2A]
Figure pct00026
[표 2B]
Figure pct00027
[표 3A]
Figure pct00028
[표 3B]
Figure pct00029
[표 3C]
Figure pct00030
[표 4A]
Figure pct00031
[표 5B]
Figure pct00032
[표 5A]
Figure pct00033
[표 5B]
Figure pct00034
[표 6A]
Figure pct00035
[표 6B]
Figure pct00036
[표 6C]
Figure pct00037
실시예 8: 시차주사 열량측정법(DSC)
Mettler Toledo DSC3+을 이용하여 시차주사 열량측정법을 행하였다. 목적하는 양의 샘플을 핀홀이 있는 밀폐된 알루미늄 팬에서 직접 칭량하였다. 전형적인 샘플 질량은 3 내지 5㎎이다. 전형적인 온도 범위는 분당 10℃의 가열 속도(총 27분의 시간)에서 30℃ 내지 300℃이다. DSC에 대한 전형적인 파라미터를 아래의 표 B에 열거한다.
[표 B]
Figure pct00038
실시예 9: 열중량분석 및 시차주사 열량측정법(TGA 및 DSC)
Mettler Toledo TGA/DSC3+을 이용하여 열중량분석 및 시차주사 열량측정법을 행하였다. 목적하는 양의 샘플을 핀홀이 있는 밀폐된 알루미늄 팬에서 직접 칭량하였다. 측정을 위한 전형적인 샘플 질량은 5 내지 10㎎이다. 전형적인 온도 범위는 분당 10℃의 가열 속도(총 27분의 시간)에서 30℃ 내지 300℃(또는 350℃)이다. 보호 및 퍼지 기체는 질소이다(20 내지 30㎖/분 및 50 내지 100㎖/분). DSC/TGA에 대한 전형적인 파라미터를 아래의 표 C에 열거한다.
[표 C]
Figure pct00039
도 1B는 약 205℃±2℃에서 흡열 사건을 갖는 형태 A DSC 서모그램이 관찰되었다는 것을 나타낸다.
도 2B는 다음의 3가지 특징을 갖는 형태 B DSC 서모그램을 나타낸다: 149℃±2℃에서 개시되는 흡열, 162℃±2℃에서 개시되는 발열 및 205℃±2℃에서 개시되는 용융.
도 3B는 122°±2℃, 127°±2℃ 및 206°±2℃에서 개시가 일어나는 형태 C DSC 서모그램을 나타낸다.
도 4B는 70.9℃±2℃의 개시 온도에서 매우 광범위한 흡열 및 240.5℃±2℃에서 급격한 흡열을 갖는 형태 I DSC 서모그램을 나타낸다.
도 5B는 88.7℃±2℃에서 개시되는 광범위 흡열 및 244.2℃±2℃의 개시를 갖는 용융을 갖는 형태 II DSC 서모그램을 나타낸다.
도 6B는 86.8℃±2℃, 224.1℃±2℃ 및 241.7℃±2℃의 형태 III DSC 개시를 나타낸다.
도 1B는 0.8의 질량 상실이 관찰된 형태 A의 TGA 패턴을 나타낸다.
도 2B는 0.5%의 질량 상실이 관찰된 형태 B의 TGA 패턴을 나타낸다.
도 3B는 약 3중량%의 질량 상실이 관찰된 형태 C의 TGA 패턴을 나타낸다.
도 5B는 약 3.4중량%의 제1 질량 상실뿐만 아니라 6.7중량%의 제2 질량 상실이 관찰된 형태 II의 TGA 패턴을 나타낸다.
도 5C는 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 2중량%의 제2 질량 상실 사건이 관찰된 형태 III의 TGA 패턴을 나타낸다.
실시예 10: 동적 증기 수착(DVS)
DVS 고유 1을 이용하여 동적 증기 수착(DVS)을 행하였다. 샘플을 샘플 팬에 로딩하고, 미세저울에 달았다. DVS 측정을 위한 전형적인 샘플 질량은 25㎎이다. 증류수를 통해 버블링한 질소 기체는 목적하는 상대 습도를 제공한다. 전형적인 측정은 단계들을 포함한다:
1- 50% RH에서 평형상태
2- 50% 내지 2%. (50%, 40%, 30%, 20%, 10% 및 2%)
a. 각 습도에서 최소 5분 및 최대 60분을 유지한다. 통과 기준이 0.002% 미만의 변화임
3- 2% 내지 95%(2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%)
a. 각 습도에서 최소 5분 및 최대 60분을 유지한다. 통과 기준이 0.002% 미만의 변화임
4- 95% 내지 2%(95%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 2%)
a. 각 습도에서 최소 5분 및 최대 60분을 유지한다. 통과 기준이 0.002% 미만의 변화임
5- 2% 내지 50%(2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%)
a. 각 습도에서 최소 5분 및 최대 60분을 유지한다. 통과 기준이 0.002% 미만의 변화임
도 1C는 2 내지 95% 상대 습도의 DVS에 의해 약 10%의 가역적 질량 변화가 보이는 형태 A의 DVS 서모그램을 나타낸다.
도 2C는 2% 내지 95%의 상대 습도로 1.4 중량%의 총 질량 변화를 나타낸 형태 B의 DVS 서모그램을 나타낸다.
도 3C는 2% 내지 95%의 상대 습도로 1.4 중량%의 총 질량 변화가 보이는 형태 C의 DVS 서모그램을 나타낸다.
본 발명의 다수의 실시형태를 기재하였다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일 없이 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 당업자가 인식하는 다른 실시형태는 다음의 청구범위의 범주 이내이다.

Claims (132)

  1. 약제학적 조성물로서, 1) 프랄세티닙(pralsetinib) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체를 포함하는 비결정성 고체 분산물; 및 2) 발포 커플(effervescent couple)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 약제학적 조성물로서, 1) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 양친매성 중합체를 포함하는 비결정성 고체 분산물; 및 2) 발포 커플을 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(KOLLIDON VA64 또는 KOLLIDON K30), 다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트-공중합체(EUDRAGIT EPO), 폴리(에틸렌) 옥사이드(POLYOX) 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 접합 공중합체(SOLUPLUS)로 이루어진 군으로부터 선택된, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 E3(HPMC-E3) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 E5(HPMC-E5)인, 조성물.
  6. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 상기 친수성 중합체는 약 1:1의 중량 백분율 비인, 조성물.
  7. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 상기 양친매성 중합체는 약 1:1의 중량 백분율 비인, 조성물.
  8. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 상기 친수성 중합체는 약 1:5 내지 약 5:1의 중량 백분율 비인, 조성물.
  9. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 상기 양친매성 중합체는 약 1:5 내지 약 5:1의 중량 백분율 비인, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 조성물의 약 25중량% 내지 약 65중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함하는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 조성물의 약 50중량% 내지 약 60중량%의 상기 비결정성 고체 분산물을 포함하는, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비결정성 고체 분산물은 고온 용융 압출법, 동결건조, 분무건조, 용매 주조 또는 용융 ?칭(melt quenching)에 의해 제조된, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포 커플은 수용성 산 및 수용성 염기를 포함하는, 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포 커플은 수용성 염기를 포함하는, 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 수용성 산은 시트르산, 타르타르산, 퓨마르산, 아디프산, 석신산, 말론산, 벤조산, 옥살산, 말산 및 글루타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된, 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 염기는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨 및 탄산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된, 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 상기 수용성 산은 시트르산이고, 수용성 염기는 중탄산나트륨인, 조성물.
  18. 제13항 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 조성물의 약 1중량% 내지 약 20중량%의 수용성 산을 포함하는, 조성물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 조성물의 약 1중량% 내지 약 35중량%의 수용성 염기를 포함하는, 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 수분 제거제(moisture scavenger)를 더 포함하는, 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 수분 제거제는 전분인, 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 전분은 전호화 전분인, 조성물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 30중량%의 상기 수분 제거제를 포함하는, 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 희석제를 더 포함하는, 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 희석제는 셀룰로스인, 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 셀룰로스는 미정질 셀룰로스인, 조성물.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 조성물의 약 5중량% 내지 약 60중량%의 희석제를 포함하는, 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 윤활제를 더 포함하는, 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 윤활제는 스테아르산마그네슘인, 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 상기 윤활제를 포함하는, 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투약 형태로 제조된, 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 캡슐인, 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 정제인, 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 즉시 방출 조성물인, 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 10㎎, 약 20㎎, 약 30㎎, 약 40㎎, 약 50㎎, 약 60㎎, 약 70㎎, 약 80㎎, 약 90㎎, 약 100㎎ 또는 약 200㎎의 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  36. 경구 투약 형태로서, a) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 비결정성 고체 분산물; b) 미정질 셀룰로스(MCC); c) 전호화 전분; d) 중탄산나트륨; e) 시트르산; 및 f) 스테아르산마그네슘을 포함하는, 경구 투약 형태.
  37. 제36항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 상기 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 상기 경구 투약 형태의 약 25중량% 내지 약 65중량%의 비결정성 고체 분산물을 포함하는, 경구 투약 형태.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 상기 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 상기 경구 투약 형태의 약 5중량% 내지 약 60중량%의 상기 미정질 셀룰로스(MCC)를 포함하는, 경구 투약 형태.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 상기 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 상기 경구 투약 형태의 약 0.5중량% 내지 약 30중량%의 상기 전호화 전분을 포함하는, 경구 투약 형태.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 상기 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 상기 경구 투약 형태의 약 1중량% 내지 약 35중량%의 상기 중탄산나트륨을 포함하는, 경구 투약 형태.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 상기 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 상기 경구 투약 형태의 약 1중량% 내지 약 20중량%의 상기 시트르산을 포함하는, 경구 투약 형태.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 상기 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 상기 경구 투약 형태의 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 상기 스테아르산마그네슘을 포함하는, 경구 투약 형태.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 상기 친수성 중합체는 약 1:1의 중량 백분율 비인, 경구 투약 형태.
  44. 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비결정성 고체 분산물은 고온 용융 압출법, 동결건조, 분무건조, 용매 주조 또는 용융 ?칭에 의해 제조된, 경구 투약 형태.
  45. 제36항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 캡슐인, 경구 투약 형태.
  46. 제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐 크기는 0인, 경구 투약 형태.
  47. 제36항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 정제인, 경구 투약 형태.
  48. 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 약 10㎎, 약 20㎎, 약 30㎎, 약 40㎎, 약 50㎎, 약 60㎎, 약 70㎎, 약 80㎎, 약 90㎎, 약 100㎎ 또는 약 200㎎의 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 경구 투약 형태.
  49. 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 즉시 방출 경구 투약 형태인, 경구 투약 형태.
  50. 즉시 방출 경구 투약 형태로서,
    a) 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E3을 포함하는 비결정성 고체 분산물로서, 상기 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 상기 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 E3은 약 1:1 중량비인, 상기 비결정성 고체 분산물;
    b) 약 3 내지 약 13 w/w% 시트르산 및 약 7 내지 약 30 w/w% 중탄산나트륨을 포함하는 발포 커플로서; w/w%는 상기 경구 투약 형태의 총 중량을 기준으로 하는, 상기 발포 커플;
    c) 희석제; 및 선택적으로
    d) 수분 제거제 및/또는 윤활제
    를 포함하는, 즉시 방출 경구 투약 형태.
  51. 제50항에 있어서, 상기 비결정성 고체 분산물은 약 30㎎, 약 50㎎, 약 60㎎, 약 100㎎의 프랄세티닙 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 경구 투약 형태.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프랄세티닙의 적어도 80%는 타입 2 장치(Type 2 Apparatus), 900㎖ 0.1M HCl을 함유하는 매질 및 100rpm의 패들 속도로 USP) <711>을 이용하여 45분에 방출되는, 조성물 또는 경구 투약 형태.
  53. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투약 형태는 캡슐이되, 상기 캡슐은 Basket 타입 A 및 37℃±2℃에서 온도를 유지한 디스크로 USP <701>을 이용하여 약 7 내지 15분에 붕괴되는, 조성물 또는 경구 투약 형태.
  54. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투약 형태는 캡슐이되, 상기 프랄세티닙의 적어도 80%는, 0.5% CTAB와 함께 900㎖ pH 6.8 인산나트륨 완충제를 함유하는 매질 및 75rpm±2rpm의 패들 속도로 USP II 장치를 이용하여, 약 120분에 방출되는, 조성물 또는 경구 투약 형태.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 비결정성 고체 분산물의 제조 방법으로서, 프랄세티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 친수성 중합체와 약 1:1 비로 혼합하는 단계; 용매를 첨가하는 단계, 및 상기 용매를 가열에 의해 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
  56. RET-변경 암의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제36항 내지 제54항 중 어느 한 항의 경구 투약 형태를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  57. 형질감염 동안 재배열된(rearranged during transfection: RET)-양성 국소 진행 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 환자의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제36항 내지 제54항 중 어느 한 항의 경구 투약 형태를 비소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 (RET)-양성 국소 진행 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)은 FDA 승인 검사에 의해 검출된, 방법.
  59. RET-돌연변이 양성 국소 진행 또는 전이성 갑상선 수질암(MTC)을 갖는 환자의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제36항 내지 제54항 중 어느 한 항의 경구 투약 형태를 갑상선 수질암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  60. 전신 요법을 필요로 하거나 만족스러운 대안의 치료 선택이 없는 RET-융합 양성 국소 진행 또는 전이성 갑상선 암을 갖는 환자의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제36항 내지 제54항 중 어느 한 항의 경구 투약 형태를 갑상선 수질암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  61. 프랄세티닙의 결정질 형태 A.
  62. 제61항에 있어서, 상기 결정질 형태는 5.0±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2° 및 16.1±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
  63. 제61항에 있어서, 상기 결정질 형태는 5.0±0.2°, 6.8±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2°, 16.1±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2° 및 23.5±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
  64. 제61항에 있어서, 상기 결정질 형태는 5.0±0.2°, 6.8±0.2°, 9.7±0.2°, 12.7±0.2°, 13.6±0.2°, 14.8±0.2°, 16.1±0.2°, 17.2±0.2°, 17.8±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.5±0.2°, 21.6±0.2°, 23.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24,8±0.2°, 25.6±0.2°, 26.0±0.2°, 27.9±0.2° 및 29.4±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피크는 상대 강도가 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%인, 결정질 형태 A.
  66. 제61항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 1A에 나타낸 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 A.
  67. 제61항에 있어서, 상기 결정질 형태는 표 1A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 A.
  68. 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 1B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는, 결정질 형태 A.
  69. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DSC 서모그램에서 약 205℃±2℃에서의 흡열 사건이 관찰된, 결정질 형태 A.
  70. 제61항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 1B에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는, 결정질 형태 A.
  71. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 1C에 나타낸 실질적으로 동일한 DVS 패턴인 DVS 패턴을 갖는, 결정질 형태 A.
  72. 제61항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 2 내지 95%의 상대 습도에서 DVS에 의해 약 10%의 가역적 질량 변화를 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
  73. 제61항 내지 제72항 중 어느 한 항의 결정질 형태 A의 제조 방법으로서, (a) 알코올, 아세톤 또는 ACN에서의 슬러리화 단계; (b) IPA 및 1-프로판올 중의 증발 결정화 및 냉각 결정화 단계; 및 (c) 아세톤:물에서의 재결정화 단계; (d) 형태 B의 샘플을 적어도 약 190℃까지 가열하는 단계; 또는 (e) 형태 A를 수득하기 위한 적합한 조건 하에 프랄세티닙 형태 C의 샘플을 적어도 약 190℃까지 가열하는 단계로 이루어진 군으로부터 선택된 단계를 포함하는, 방법.
  74. 프랄세티닙의 결정질 형태 B.
  75. 제74항에 있어서, 상기 결정질 형태는 5.9±0.2°, 8.8±0.2°, 11.6±0.2°, 14.7±0.2° 및 19.5±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  76. 제74항에 있어서, 상기 결정질 형태는 5.9±0.2°, 8.8±0.2°, 11.6±0.2°, 14.7±0.2°, 17.0±0.2°, 17.6±0.2°, 19.5±0.2° 및 22.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7 또는 적어도 8개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피크는 상대 강도가 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%인, 결정질 형태 B.
  78. 제74항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 1A에 나타낸 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 B.
  79. 제74항에 있어서, 상기 결정질 형태는 표 2A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 B.
  80. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 2B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는, 결정질 형태 B.
  81. 제74항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 B가 DSC에 의해, 149℃±2℃에서 개시되는 흡열, 162℃±2℃에서 개시되는 발열 및 205℃±2℃에서 개시되는 용융을 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  82. 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 2B에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는, 결정질 형태 B.
  83. 제74항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 질량 상실인 0.5%였다는 것을 나타내는 TGA 패턴을 갖는, 결정질 형태 B.
  84. 제74항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 2C에 나타낸 실질적으로 동일한 DVS 패턴인 DVS 패턴을 갖는, 결정질 형태 B.
  85. 제74항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 2% 내지 95% 상대 습도에서 1.4중량%의 총 질량 변화를 나타낸, 결정질 형태 B.
  86. 제74항 내지 제85항 중 어느 한 항의 결정질 형태 B의 제조 방법으로서, 형태 C의 샘플을 약 150℃까지 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
  87. 프랄세티닙의 결정질 형태 C.
  88. 제87항에 있어서, 상기 결정질 형태 C는 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 13.6±0.2° 및 20.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 C.
  89. 제87항에 있어서, 상기 결정질 형태는 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 11.6±0.2°, 13.6±0.2°, 14.5±0.2°, 20.2±0.2°, 22.2±0.2° 및 23.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 C.
  90. 제87항에 있어서, 상기 결정질 형태는 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 11.0±0.2°, 11.6±0.2°, 12.0±0.2°, 13.6±0.2°, 14.5±0.2°, 17.1±0.2°, 18.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, 20.6±0.2°, 21.3±0.2°, 22.2±0.2°, 22.6±0.2°, 23.2±0.2°, 24.2±0.2°, 24.5±0.2°, 26.0±0.2°, 26.8±0.2° 및 28.1±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 C.
  91. 제87항에 있어서, 상기 피크는 상대 강도가 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%인, 결정질 형태 C.
  92. 제87항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 3A에 나타낸 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 C.
  93. 제87항에 있어서, 상기 결정질 형태는 표 3A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 C.
  94. 제87항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 1B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는, 결정질 형태 C.
  95. 제87항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DSC 서모그램에서 122°±2℃, 127°±2℃ 및 206°±2℃에서 개시가 일어나는 것이 보이는, 결정질 형태 C.
  96. 제87항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 3B에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는, 결정질 형태 C.
  97. 제87항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형태 C TGA 서모그램에서 약 3중량%의 질량 상실이 관찰된, 결정질 형태 C.
  98. 제87항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 3C에 나타낸 실질적으로 동일한 DVS 패턴인 DVS 패턴을 갖는, 결정질 형태 C.
  99. 제87항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태의 상기 DVS는 2% 내지 95% 상대 습도에서 1.4중량%의 총 질량 변화를 나타낸, 결정질 형태 C.
  100. 제87항 내지 제99항 중 어느 한 항의 결정질 형태 C의 제조 방법으로서, a) 다양한 물 함유 용매 시스템(아세톤:물, MeOH:물, IPA:물, DMAc:물, THF:물) 중 재결정화 단계; b) 물 대 메탄올의 높은 비 및 보다 저온에서 메탄올:물 중 경쟁적 슬러리 실험 동안 형태 A로부터의 전환 단계로 이루어진 군으로부터 선택된 단계를 포함하는, 방법.
  101. 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 I.
  102. 제101항에 있어서, 상기 결정질 형태는 .0±0.2°, 6.1±0.2°, 9.1±0.2°, 9.9±0.2° 및 14.7±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 I.
  103. 제101항에 있어서, 상기 결정질 형태는 5.0°±0.2, 6.1°±0.2, 9.1°±0.2, 9.9°±0.2, 13.8°±0.2, 14.7±0.2°, 15.3±0.2°, 17.2±0.2°, 18.1±0.2°, 19.6±0.2°, 20.3±0.2°, 20.7±0.2°, 21.8±0.2°, 24.2±0.2°, 25.6±0.2° 및 26.3±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 I.
  104. 제101항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피크는 상대 강도가 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%인, 결정질 형태 I.
  105. 제101항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 4A에 나타낸 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 I.
  106. 제101항에 있어서, 상기 결정질 형태는 표 4A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 I.
  107. 제101항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 4B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는, 결정질 형태 I.
  108. 제101항 내지 제107항 중 어느 한 항의 결정질 형태 I의 제조 방법으로서, EtOH 또는 IPA:물(9:1 Vol) 중 HCl염의 슬러리로부터 고체를 단리시키는 단계를 포함하는, 방법.
  109. 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II.
  110. 제109항에 있어서, 상기 결정질 형태는 6.1±0.2°, 8.9±0.2°, 9.5±0.2°, 15.0±0.2°, 16.6±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 II.
  111. 제109항에 있어서, 상기 결정질 형태는 6.1±0.2°, 8.9±0.2°, 9.5±0.2°, 15.0±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.8±0.2°, 25.8±0.2° 및 26.8±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 II.
  112. 제109항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피크는 상대 강도가 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%인, 결정질 형태 II.
  113. 제109항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 5A에 나타낸 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 II.
  114. 제109항에 있어서, 상기 결정질 형태는 표 5A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 II.
  115. 제109항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 5B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는, 결정질 형태 II.
  116. 제109항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 88.7℃±2℃의 개시를 갖는 광범위 흡열 및 DSC 서모그램에서 244.2℃±2℃의 개시를 갖는 용융을 갖는 것으로 관찰된, 결정질 형태 II.
  117. 제109항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 5B에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는, 결정질 형태 II.
  118. 제109항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 94.4℃±2℃의 개시에 의해 광범위한 흡열과 연관된 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 제1 광범위 흡열의 종료로부터 244.2℃±2℃의 개시를 갖는 용융의 종료까지 6.7 중량%의 제2 질량 상실이 관찰되며, 이는 상기 TGA 서모그램에서 관찰되는, 결정질 형태 II.
  119. 제109항 내지 제118항 중 어느 한 항의 결정질 형태 II의 제조 방법으로서, EtOAc 및 IPA:물(9:1 Vol)로부터 고체를 단리시키는 단계를 포함하는, 방법.
  120. 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 III.
  121. 제120항에 있어서, 상기 결정질 형태는 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2° 및 17.3±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 III.
  122. 제120항에 있어서, 상기 결정질 형태는 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2°, 11.5±0.2°, 16.7±0.2°, 17.3±0.2° 및 19.2±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 III.
  123. 제120항에 있어서, 상기 결정질 형태는 6.0±0.2°, 6.4±0.2°, 8.5±0.2°, 8.9±0.2°, 9.6±0.2°, 11.5±0.2°, 12.7±0.2°, 15.9±0.2°, 16.7±0.2°, 17.3±0.2°, 19.2±0.2°, 21.0±0.2° 및 26.9±0.2°로부터 선택된 2-θ 각도에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태 III.
  124. 제120항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피크는 상대 강도가 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%인, 결정질 형태 III.
  125. 제120항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 6A에 나타낸 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 III.
  126. 제120항에 있어서, 상기 결정질 형태는 표 6A에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태 III.
  127. 제120항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 6B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는, 결정질 형태 III.
  128. 제120항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 86.8℃±2℃, 224.1℃±2℃ 및 241.7℃±2℃의 DSC 개시가 관찰된, 결정질 형태 III.
  129. 제120항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 6B에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는, 결정질 형태 III.
  130. 제120항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TGA 서모그램에서 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 2중량%의 제2 질량 상실 사건이 관찰된, 결정질 형태 III.
  131. 제120항 내지 제130항 중 어느 한 항의 결정질 형태 III의 제조 방법으로서, 단리된 프랄세티닙 HCl 염 형태 II를 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
  132. 하기 화합물 (I)의 약제학적으로 허용 가능한 염산염:
    Figure pct00040
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