JP2015199720A - セフテラムピボキシルを含む粒状固形製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
近年、小児科領域および耳鼻咽喉科領域では、肺炎球菌およびインフルエンザ菌の耐性菌が増加していることが報告されている(非特許文献2、3、4)。
このような現状を踏まえ、セフテラムピボキシルなどの経口セファロスポリンエステルの高用量投与が必須となることが予測される(非特許文献4、5)。
(1)芯物質、および
(2)芯物質を被覆する薬物含有層、
を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、
薬物含有層は、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含み、
セフテラムピボキシルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40%であり、
崩壊剤は、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上である、粒状固形製剤が、薬物含率が高いにもかかわらず、溶出性および安定性に優れ、苦味が軽減された製剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。
[1] (1)芯物質、および(2)芯物質を被覆する薬物含有層、を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、薬物含有層は、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含み、セフテラムピボキシルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40%であり、崩壊剤は、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上である、粒状固形製剤。
[2] 崩壊剤が、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる一種または二種である、[1]に記載の粒状固形製剤。
[3] 崩壊剤が、クロスポビドンである、[1]に記載の粒状固形製剤。
[4] 粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである、[1]〜[3]のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
[5] さらに、薬物含有層に、硬化油、高級アルコール、高級脂肪酸、ロウ、植物性または動物性脂肪、エチレンオキサイド重合体および糖またはグリセリンの脂肪酸エステルから選ばれる一種または二種以上の熱溶融物質を含む、[1]〜[4]のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
[6] 熱溶融物質が、ショ糖脂肪酸エステルである、[5]に記載の粒状固形製剤。
[7] 熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して11〜18%である、[5]または[6]に記載の粒状固形製剤。
なお、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載され
る数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書中に使用される%は、特に断らない限り、質量%を意味する。
「薬物顆粒」とは、「芯物質および芯物質を被覆する薬物含有層を含む顆粒」を意味する。
「薬物含有層」とは、「芯物質を被覆する、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含む層」を意味する。
「Aを被覆する」とは、「Aの表面の少なくとも一部に存在する」ことを意味する。
本発明で使用される芯物質としては、たとえば、精製白糖、D−マンニトール、乳糖、エリスリトール、キシリトールおよびソルビトールが挙げられ、精製白糖およびD−マンニトールが好ましく、精製白糖がより好ましい。
芯物質の含有率は、粒状固形製剤の質量に対して30〜60%であることが好ましく、35〜55%であることがより好ましく、37〜53%であることがさらに好ましい。
本発明で使用されるセフテラムピボキシルは、体内で代謝され、セフテラムとなり抗菌力を示す。
セフテラムピボキシルは、たとえば、特公昭60−52755号に記載の方法により製造することができる。
セフテラムピボキシルの含有率が、粒状固形製剤の質量に対して20〜40%であることが好ましく、22〜38%であることがより好ましく、23〜35%であることがさらに好ましい。
本発明に使用されるセフテラムピボキシルは、水和物、溶媒和物および種々の形状の結晶ならびに非晶質体を包含する。
本発明で使用される崩壊剤としては、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種であることが好ましく、クロスポビドンであることがより好ましい。
崩壊剤の含有率が、粒状固形製剤の質量に対して1〜7%であることが好ましく、2〜4%であることがより好ましい。
薬物含有層は、芯物質を被覆し、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含む。
薬物含有層は、芯物質の表面の少なくとも一部に存在する。
薬物含有層が、芯物質の表面の1/4以上を被覆していることが好ましく、1/2以上を被覆していることがより好ましく、芯物質の表面の全体を被覆していることがさらに好ましい。
薬物含有層は、熱溶融物質を含むことが好ましい。
熱溶融物質は、加熱により溶融し、造粒末表面に薬物を含む層を形成させる際の造粒末表面の被覆剤として作用する。
熱溶融物質としては、たとえば、硬化ヒマシ油、硬化大豆油および硬化ナタネ油などの硬化油;ステアリルアルコールおよびセタノールなどの高級アルコール;ステアリン酸およびパルミチン酸などの高級脂肪酸;カルナウバロウなどのロウ;カカオ脂および牛脂などの植物性または動物性脂肪;マクロゴール4000およびマクロゴール6000などのエチレンオキサイド重合体;ならびにショ糖脂肪酸エステルなどの糖またはグリセリンの脂肪酸エステルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。好ましい熱溶融物質としては、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して10〜20%であることが好ましく、11〜18%であることがより好ましい。
粒状固形製剤は、(1)芯物質、および(2)芯物質を被覆する薬物含有層、を含む薬物顆粒を含む。
粒状固形製剤としては、たとえば、散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどが挙げられる。粒状固形製剤は、薬物顆粒の他に、薬物を含まない固形物を含んでもよい。
薬物を含まない固形物としては、たとえば、甘味を目的とした固形物が挙げられる。
本発明においては、本発明の効果を害さない範囲で、一般に薬剤に用いられる添加物を使用することができる。このような添加物としては、たとえば、甘味剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、界面活性剤および懸濁化剤などが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸などが挙げられ、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸が好ましく、含水二酸化ケイ素がより好ましい。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油;オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス;チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー;アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料;バニリンならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、たとえば、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート80、トラガント末、カラギーナンおよびキサンタンガムが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。添加物の配合量は、特に限定がなく、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
本発明の粒状固形製剤は、薬物含有層が、甘味剤を含有する層で被覆されていることが好ましい。
溶融造粒法としては、転動撹拌造粒および転動流動撹拌造粒などが挙げられるが、熱効率の点から、転動流動撹拌造粒法がより好ましい。
溶融造粒法により、芯物質の上に薬物含有層を被覆形成した後、必要に応じて甘味剤など所望の機能を有する成分の混合物を添加し、薬物含有層の上に多重層を形成してもよい。
セフテラムピボキシル(富山化学工業株式会社)
精製白糖:シュクレーヌSR80/100(塩水港精糖株式会社)
精製白糖粉砕品:グラニュ糖(塩水港精糖株式会社)
ショ糖脂肪酸エステル:リョートーシュガーエステルS-370F(三菱化学フーズ株式会社)
結晶セルロース・カルメロースナトリウム:セオラスRC-A591NF(旭化成ケミカルズ株式会社)
カルメロースカルシウム:E.C.G-505(ニチリン化学工業株式会社)
カルメロースナトリウム:CMCダイセル1190J(ダイセルファインケム株式会社)
クロスポビドン:ポリプラスドンXL-10(アイエスピー・ジャパン株式会社)
クロスカルメロースナトリウム:プリメロース(DMVジャパン)
アスパルテーム(味の素株式会社)
アセスルファムカリウム:サネットPharma Grade D(MCフードスペシャリティーズ株式会社)
スクラロース(三栄源エフ・エフ・アイ)
ソーマチン:サンスィートT(三栄源エフ・エフ・アイ株式会社)
含水二酸化ケイ素:カープレックス80(DSL.ジャパン株式会社)
着色剤:三二酸化鉄(癸巳化成株式会社)
着香剤:ストロベリーミクロン1591(高砂香料工業株式会社)
転動流動造粒コーティング装置:マルチプレックスMP-10(株式会社パウレック)
着色シュクレーヌ40.2部を温度90〜98℃に設定した乳鉢に仕込み、乳棒で撹拌しながら、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびクロスポビドン3.2部の混合物を添加して粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部の混合物を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例1と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびカルメロースカルシウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例1と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびクロスカルメロースナトリウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
着色シュクレーヌ38.6部をジャケット温度85℃に設定した転動流動造粒コーティング装置に仕込み、250rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびカルメロースカルシウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例4と同様に、着色シュクレーヌ38.6部、セフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびクロスポビドン3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例4と同様に、着色シュクレーヌ38.6部、セフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびクロスカルメロースナトリウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
着色シュクレーヌ48.8部をジャケット温度80℃に設定した転動流動造粒コーティング装置に仕込み、350rpmで撹拌しながら、セフテラムピボキシル26部、ショ糖脂肪酸エステル11.2部およびカルメロースカルシウム2.4部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.3部、精製白糖粉砕品3.9部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物に、アスパルテーム2部、アセスルファムカリウム1部、スクラロース(スクラロース;三栄源エフ・エフ・アイ)1部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.5部および着香剤0.1部を添加し、混合して、粒状固形製剤を得た。
実施例7と同様に、着色シュクレーヌ48.8部、セフテラムピボキシル26部、ショ糖脂肪酸エステル11.2部およびクロスポビドン2.4部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.3部および精製白糖粉砕品3.9部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物に、アスパルテーム2部、アセスルファムカリウム1部、スクラロース1部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.5部および着香剤0.1部を添加し、混合して、粒状固形製剤を得た。
精製白糖51.8部をジャケット温度79℃に設定した転動流動造粒コーティング装置(マルチプレックスMP-200;株式会社パウレック)に仕込み、110rpmで撹拌しながら、セフテラムピボキシル26.6部、ショ糖脂肪酸エステル11.7部、クロスポビドン2.5部および着色剤0.015部を用いて粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品3.0部、カルメロースナトリウム1部、アスパルテーム1.75部、アセスルファムカリウム1部および着色剤0.005部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させた。さらにアスパルテーム0.25部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.25部および着香剤0.1部を混合し、粒状固形製剤を得た。
精製白糖50.0部を、ジャケット温度80℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数250rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル22.5部、ショ糖脂肪酸エステル16.8部およびクロスポビドン3.2部の混合物を8分間かけて添加した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部およびカルメロースナトリウム1.9部の混合物を1分間かけて添加し撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
精製白糖40.5部を、ジャケット温度80℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数300rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル37.1部、ショ糖脂肪酸エステル11.7部およびクロスポビドン3.2部の混合物を10分間かけて添加した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部およびカルメロースナトリウム1.9部の混合物を1分間かけて添加し撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
実施例1と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-11;信越化学工業)3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
実施例1と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびカルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル;DMVジャパン)3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
比較例1および2は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる崩壊剤を含有する製剤である。
実施例7〜9は、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる崩壊剤を含有し、さらに各種甘味剤を添加した製剤である。
試験製剤として、実施例1〜11で得られた製剤を用いた。
セフテラムピボキシル50mgを含む試験製剤を正確に量り、10mLスピッツ管に入れ、蒸留水10mLを加え、ボルテックスミキサーで20秒間撹拌した。得られた懸濁液1mLを分取し、フィルター(Millex-LH、親水性ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)製、孔径0.45μm、直径25mm;メルクミリポア)で濾過した。得られた濾液中のセフテラムピボキシルの濃度を以下の条件で測定した。
検出器:紫外吸光光度計
測定波長:254nm
カラム:COSMOSIL 4.6×150mm 5C18 (ナカライテスク)
プレカラム:Develosil ODS-UG-5 4.0×10mm (野村化学)
カラム温度:25℃
移動相:水/アセトニトリル/pH5.0 酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液(日本薬局方)(525:375:100)
流速:1.4mL/分
試験製剤として、実施例1〜11および比較例2で得られた製剤を用いた。
試験液として溶出試験第1液900mLを用い、第16改正日本薬局方の溶出試験法第2法(パドル法)に従い、各試験製剤0.75g(セフテラムとして200mgを含有する)を加え、37℃、50rpmで溶出試験を行った。15分後に試験液をとり、メンブランフィルター(フルフローフィルター、ポリビニリデンジフルオライド(PVDF)製、孔径35μm;Lab ECX)で濾過し、紫外可視吸光度法<日局一般試験法2.24>により、溶出率(単位;%)を測定した。
結果を表4に示す。
試験製剤として、実施例1〜3ならびに比較例1および2で得られた製剤を用いた。
試験製剤10gを、ガラス瓶に入れ、40℃で保存した。試験開始3箇月後に、各試験製剤のセフテラムピボキシルの残存率を測定した。
また、試験例1および試験例2と同様な方法で、各製剤の初期溶解度および溶出率を測定した。
なお、アセトニトリル水溶液は、アセトニトリル1000mLに水を加え、全体を2000mLとしたものを使用した。
測定した含率から、以下の式によって残存率(%)を求めた。
残存率(%)=(試験開始3箇月後のセフテラムピボキシルの含率(%)/試験開始時のセフテラムピボキシルの含率(%))×100
結果を、表5に示す。
試験製剤として、実施例4〜9で得られた製剤を用いた。
試験製剤100gおよび乾燥剤7.5g(ゼオライト製)を、ポリ瓶(ボディ:HDPE;キャップ:PP)に入れ、40℃75%RHで保存した。試験例1〜3と同様な方法で、試験開始3箇月後の各試験製剤のセフテラムピボキシルの残存率、初期溶解度および溶出率を測定した。
結果を表6に示す。
試験製剤として、実施例8および9で得られた製剤を用いた。
試験製剤100gおよび乾燥剤15g(ゼオライト製)を、ポリ瓶(ボディ:HDPE;キャップ:PP)に入れ、40℃75%RHで保存した。試験例1〜3と同様な方法で、試験開始6箇月後に、各製剤のセフテラムピボキシルの残存率、初期溶解度および溶出率を測定した。
結果を表7に示す。
Claims (4)
- (1)芯物質、および
(2)芯物質を被覆する薬物含有層、
を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、
薬物含有層は、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含み、
セフテラムピボキシルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40%であり、
崩壊剤は、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上である、粒状固形製剤。 - 崩壊剤が、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる一種または二種である、請求項1に記載の粒状固形製剤。
- 崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項1に記載の粒状固形製剤。
- 粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
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JPWO2015152190A1 (ja) * | 2014-03-31 | 2017-04-13 | 富山化学工業株式会社 | セファロスポリンエステルを含む粒状固形製剤およびその製造方法 |
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- 2015-03-31 JP JP2015071538A patent/JP2015199720A/ja active Pending
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