JP2015199720A - セフテラムピボキシルを含む粒状固形製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】小児および／または高齢者の服薬コンプライアンス向上のため、溶出性に優れ、安定性に優れたセフテラムピボキシルを含有する粒状固形製剤を提供すること【解決手段】（１）芯物質、ならびに（２）芯物質を被覆する、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含む薬物含有層、を含む粒状固形製剤であって、崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上である、粒状固形製剤は、溶出性に優れ、安定性に優れたセフテラムピボキシルを含有する製剤であり、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスが向上した製剤として有用である。【選択図】なし
Description
本発明は、溶出性および安定性に優れたセフテラムピボキシルの粒状固形製剤に関する。
散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどの粒状固形製剤は、投薬の際、投与量を自由に変えることができる。そのため、これらの製剤は、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスの向上において重要である。小児および／または高齢者が服用しやすい粒状固形製剤においては、薬効成分の渋味および苦味などの不快な味を抑制することが求められている（非特許文献１）。
近年、小児科領域および耳鼻咽喉科領域では、肺炎球菌およびインフルエンザ菌の耐性菌が増加していることが報告されている（非特許文献２、３、４）。
このような現状を踏まえ、セフテラムピボキシルなどの経口セファロスポリンエステルの高用量投与が必須となることが予測される（非特許文献４、５）。
近年、小児科領域および耳鼻咽喉科領域では、肺炎球菌およびインフルエンザ菌の耐性菌が増加していることが報告されている（非特許文献２、３、４）。
このような現状を踏まえ、セフテラムピボキシルなどの経口セファロスポリンエステルの高用量投与が必須となることが予測される（非特許文献４、５）。
セフテラムピボキシルは、苦味を有することが知られている。これまでにセフテラムピボキシルの苦味が軽減された複合粒固形製剤が知られている（特許文献１）。
小児科診療、2000年、第63巻、11号、p.1692−1704
小児科領域における薬剤耐性化の2012年全国調査（中間報告）〜Streptococcus pneumoniaeの薬剤感受性〜、佐藤 吉壮 他
小児科領域における薬剤耐性化の2012年全国調査（中間報告）〜Haemophilus influenzaeの薬剤感受性〜、豊永 義清 他
小児急性中耳炎診療ガイドライン 2013年版、日本耳科学会 他
急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン 2010年版、日鼻誌 49（2）、 2010
小児が服用しやすいセフテラムピボキシルの細粒剤などの粒状固形製剤の薬物の含率は、10％に留まっている。そのため、高用量投与を行う場合、薬剤師会の調剤指針での推奨される1回服用量の上限（1g）を超える場合がある。このため、薬物含率が20％以上であり、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された、セフテラムピボキシルを含有する粒状固形製剤の開発が強く望まれている。
本発明は、薬物含率が高く、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された、セフテラムピボキシルを含む粒状固形製剤を提供することを課題とする。
このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、
（１）芯物質、および
（２）芯物質を被覆する薬物含有層、
を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、
薬物含有層は、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含み、
セフテラムピボキシルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％であり、
崩壊剤は、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上である、粒状固形製剤が、薬物含率が高いにもかかわらず、溶出性および安定性に優れ、苦味が軽減された製剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。
（１）芯物質、および
（２）芯物質を被覆する薬物含有層、
を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、
薬物含有層は、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含み、
セフテラムピボキシルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％であり、
崩壊剤は、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上である、粒状固形製剤が、薬物含率が高いにもかかわらず、溶出性および安定性に優れ、苦味が軽減された製剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下を提供する。
［１］ （１）芯物質、および（２）芯物質を被覆する薬物含有層、を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、薬物含有層は、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含み、セフテラムピボキシルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％であり、崩壊剤は、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上である、粒状固形製剤。
［２］ 崩壊剤が、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる一種または二種である、［１］に記載の粒状固形製剤。
［３］ 崩壊剤が、クロスポビドンである、［１］に記載の粒状固形製剤。
［４］ 粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである、［１］〜［３］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
［１］ （１）芯物質、および（２）芯物質を被覆する薬物含有層、を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、薬物含有層は、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含み、セフテラムピボキシルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％であり、崩壊剤は、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上である、粒状固形製剤。
［２］ 崩壊剤が、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる一種または二種である、［１］に記載の粒状固形製剤。
［３］ 崩壊剤が、クロスポビドンである、［１］に記載の粒状固形製剤。
［４］ 粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである、［１］〜［３］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
本発明は、また以下を提供する。
［５］ さらに、薬物含有層に、硬化油、高級アルコール、高級脂肪酸、ロウ、植物性または動物性脂肪、エチレンオキサイド重合体および糖またはグリセリンの脂肪酸エステルから選ばれる一種または二種以上の熱溶融物質を含む、［１］〜［４］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
［６］ 熱溶融物質が、ショ糖脂肪酸エステルである、［５］に記載の粒状固形製剤。
［７］ 熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して11〜18％である、［５］または［６］に記載の粒状固形製剤。
［５］ さらに、薬物含有層に、硬化油、高級アルコール、高級脂肪酸、ロウ、植物性または動物性脂肪、エチレンオキサイド重合体および糖またはグリセリンの脂肪酸エステルから選ばれる一種または二種以上の熱溶融物質を含む、［１］〜［４］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
［６］ 熱溶融物質が、ショ糖脂肪酸エステルである、［５］に記載の粒状固形製剤。
［７］ 熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して11〜18％である、［５］または［６］に記載の粒状固形製剤。
本発明の粒状固形製剤は、薬物含率が高く、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された、セフテラムピボキシルを含む製剤であり、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスが向上した製剤として有用である。
以下に本発明について詳細に説明する。
なお、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載され
る数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量％を意味する。
なお、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載され
る数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量％を意味する。
本発明の「粒状固形製剤」とは、「薬物顆粒を含む製剤」を意味する。
「薬物顆粒」とは、「芯物質および芯物質を被覆する薬物含有層を含む顆粒」を意味する。
「薬物含有層」とは、「芯物質を被覆する、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含む層」を意味する。
「Ａを被覆する」とは、「Ａの表面の少なくとも一部に存在する」ことを意味する。
「薬物顆粒」とは、「芯物質および芯物質を被覆する薬物含有層を含む顆粒」を意味する。
「薬物含有層」とは、「芯物質を被覆する、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含む層」を意味する。
「Ａを被覆する」とは、「Ａの表面の少なくとも一部に存在する」ことを意味する。
＜芯物質＞
本発明で使用される芯物質としては、たとえば、精製白糖、Ｄ−マンニトール、乳糖、エリスリトール、キシリトールおよびソルビトールが挙げられ、精製白糖およびＤ−マンニトールが好ましく、精製白糖がより好ましい。
芯物質の含有率は、粒状固形製剤の質量に対して30〜60％であることが好ましく、35〜55％であることがより好ましく、37〜53％であることがさらに好ましい。
本発明で使用される芯物質としては、たとえば、精製白糖、Ｄ−マンニトール、乳糖、エリスリトール、キシリトールおよびソルビトールが挙げられ、精製白糖およびＤ−マンニトールが好ましく、精製白糖がより好ましい。
芯物質の含有率は、粒状固形製剤の質量に対して30〜60％であることが好ましく、35〜55％であることがより好ましく、37〜53％であることがさらに好ましい。
＜セフテラムピボキシル＞
本発明で使用されるセフテラムピボキシルは、体内で代謝され、セフテラムとなり抗菌力を示す。
セフテラムピボキシルは、たとえば、特公昭６０−５２７５５号に記載の方法により製造することができる。
セフテラムピボキシルの含有率が、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％であることが好ましく、22〜38％であることがより好ましく、23〜35％であることがさらに好ましい。
本発明に使用されるセフテラムピボキシルは、水和物、溶媒和物および種々の形状の結晶ならびに非晶質体を包含する。
本発明で使用されるセフテラムピボキシルは、体内で代謝され、セフテラムとなり抗菌力を示す。
セフテラムピボキシルは、たとえば、特公昭６０−５２７５５号に記載の方法により製造することができる。
セフテラムピボキシルの含有率が、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％であることが好ましく、22〜38％であることがより好ましく、23〜35％であることがさらに好ましい。
本発明に使用されるセフテラムピボキシルは、水和物、溶媒和物および種々の形状の結晶ならびに非晶質体を包含する。
＜崩壊剤＞
本発明で使用される崩壊剤としては、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種であることが好ましく、クロスポビドンであることがより好ましい。
崩壊剤の含有率が、粒状固形製剤の質量に対して1〜7％であることが好ましく、2〜4％であることがより好ましい。
本発明で使用される崩壊剤としては、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種であることが好ましく、クロスポビドンであることがより好ましい。
崩壊剤の含有率が、粒状固形製剤の質量に対して1〜7％であることが好ましく、2〜4％であることがより好ましい。
＜薬物含有層＞
薬物含有層は、芯物質を被覆し、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含む。
薬物含有層は、芯物質の表面の少なくとも一部に存在する。
薬物含有層が、芯物質の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、芯物質の表面の全体を被覆していることがさらに好ましい。
薬物含有層は、熱溶融物質を含むことが好ましい。
熱溶融物質は、加熱により溶融し、造粒末表面に薬物を含む層を形成させる際の造粒末表面の被覆剤として作用する。
熱溶融物質としては、たとえば、硬化ヒマシ油、硬化大豆油および硬化ナタネ油などの硬化油；ステアリルアルコールおよびセタノールなどの高級アルコール；ステアリン酸およびパルミチン酸などの高級脂肪酸；カルナウバロウなどのロウ；カカオ脂および牛脂などの植物性または動物性脂肪；マクロゴール4000およびマクロゴール6000などのエチレンオキサイド重合体；ならびにショ糖脂肪酸エステルなどの糖またはグリセリンの脂肪酸エステルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。好ましい熱溶融物質としては、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して10〜20％であることが好ましく、11〜18％であることがより好ましい。
薬物含有層は、芯物質を被覆し、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含む。
薬物含有層は、芯物質の表面の少なくとも一部に存在する。
薬物含有層が、芯物質の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、芯物質の表面の全体を被覆していることがさらに好ましい。
薬物含有層は、熱溶融物質を含むことが好ましい。
熱溶融物質は、加熱により溶融し、造粒末表面に薬物を含む層を形成させる際の造粒末表面の被覆剤として作用する。
熱溶融物質としては、たとえば、硬化ヒマシ油、硬化大豆油および硬化ナタネ油などの硬化油；ステアリルアルコールおよびセタノールなどの高級アルコール；ステアリン酸およびパルミチン酸などの高級脂肪酸；カルナウバロウなどのロウ；カカオ脂および牛脂などの植物性または動物性脂肪；マクロゴール4000およびマクロゴール6000などのエチレンオキサイド重合体；ならびにショ糖脂肪酸エステルなどの糖またはグリセリンの脂肪酸エステルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。好ましい熱溶融物質としては、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して10〜20％であることが好ましく、11〜18％であることがより好ましい。
＜粒状固形製剤＞
粒状固形製剤は、（１）芯物質、および（２）芯物質を被覆する薬物含有層、を含む薬物顆粒を含む。
粒状固形製剤としては、たとえば、散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどが挙げられる。粒状固形製剤は、薬物顆粒の他に、薬物を含まない固形物を含んでもよい。
薬物を含まない固形物としては、たとえば、甘味を目的とした固形物が挙げられる。
粒状固形製剤は、（１）芯物質、および（２）芯物質を被覆する薬物含有層、を含む薬物顆粒を含む。
粒状固形製剤としては、たとえば、散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどが挙げられる。粒状固形製剤は、薬物顆粒の他に、薬物を含まない固形物を含んでもよい。
薬物を含まない固形物としては、たとえば、甘味を目的とした固形物が挙げられる。
＜添加物＞
本発明においては、本発明の効果を害さない範囲で、一般に薬剤に用いられる添加物を使用することができる。このような添加物としては、たとえば、甘味剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、界面活性剤および懸濁化剤などが挙げられる。
本発明においては、本発明の効果を害さない範囲で、一般に薬剤に用いられる添加物を使用することができる。このような添加物としては、たとえば、甘味剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、界面活性剤および懸濁化剤などが挙げられる。
甘味剤としては、たとえば、ショ糖、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、トレハロース、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられ、好ましくは、ショ糖、アスパルテーム、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。これらは組み合わせて使用してもよく、組み合わせて使用することが好ましい。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸などが挙げられ、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸が好ましく、含水二酸化ケイ素がより好ましい。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸などが挙げられ、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸が好ましく、含水二酸化ケイ素がより好ましい。
着色剤としては、たとえば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色4号および食用黄色5号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリンならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、たとえば、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート80、トラガント末、カラギーナンおよびキサンタンガムが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。添加物の配合量は、特に限定がなく、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリンならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、たとえば、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート80、トラガント末、カラギーナンおよびキサンタンガムが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。添加物の配合量は、特に限定がなく、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
本発明の粒状固形製剤は、服用時の苦味が軽減された製剤として有用である。
本発明の粒状固形製剤は、薬物含有層が、甘味剤を含有する層で被覆されていることが好ましい。
本発明の粒状固形製剤は、薬物含有層が、甘味剤を含有する層で被覆されていることが好ましい。
本発明の粒状固形製剤は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により散剤、顆粒剤、細粒剤またはドライシロップなどの製剤として利用できるが、たとえば、直接、口内服用のための散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップとして使用することが好ましい。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常、小児に対しては、セフテラムピボキシルとして1日量9〜18mg(力価)／kgを3回に分割して経口投与すればよい。成人に対しては、通常、セフテラムピボキシルとして1日150〜600mg（力価）を3回に分割して食後経口投与すればよい。
本発明の粒状固形製剤の製造法は、特に限定されない。たとえば、本発明の散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどは、上記必須成分およびその他の添加物を混合し、流動層造粒、押出造粒、湿式破砕造粒、撹拌造粒または乾式造粒など常法にしたがって製造することができる。本発明の製造方法としては、加熱により溶融する熱溶融物質を用いて造粒する加熱撹拌造粒法（以下、溶融造粒法）が好ましい。
溶融造粒法としては、転動撹拌造粒および転動流動撹拌造粒などが挙げられるが、熱効率の点から、転動流動撹拌造粒法がより好ましい。
溶融造粒法により、芯物質の上に薬物含有層を被覆形成した後、必要に応じて甘味剤など所望の機能を有する成分の混合物を添加し、薬物含有層の上に多重層を形成してもよい。
溶融造粒法としては、転動撹拌造粒および転動流動撹拌造粒などが挙げられるが、熱効率の点から、転動流動撹拌造粒法がより好ましい。
溶融造粒法により、芯物質の上に薬物含有層を被覆形成した後、必要に応じて甘味剤など所望の機能を有する成分の混合物を添加し、薬物含有層の上に多重層を形成してもよい。
以下に、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
特に断らない限り、各成分は、以下のものを使用した。
セフテラムピボキシル（富山化学工業株式会社）
精製白糖：シュクレーヌSR80/100（塩水港精糖株式会社）
精製白糖粉砕品：グラニュ糖（塩水港精糖株式会社）
ショ糖脂肪酸エステル：リョートーシュガーエステルS-370F（三菱化学フーズ株式会社）
結晶セルロース・カルメロースナトリウム：セオラスRC-A591NF（旭化成ケミカルズ株式会社）
カルメロースカルシウム：E.C.G-505（ニチリン化学工業株式会社）
カルメロースナトリウム：CMCダイセル1190J（ダイセルファインケム株式会社）
クロスポビドン：ポリプラスドンXL-10（アイエスピー・ジャパン株式会社）
クロスカルメロースナトリウム：プリメロース（DMVジャパン）
アスパルテーム（味の素株式会社）
アセスルファムカリウム：サネットPharma Grade D（MCフードスペシャリティーズ株式会社）
スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ）
ソーマチン：サンスィートT（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）
含水二酸化ケイ素：カープレックス80（DSL.ジャパン株式会社）
着色剤：三二酸化鉄（癸巳化成株式会社）
着香剤：ストロベリーミクロン1591（高砂香料工業株式会社）
セフテラムピボキシル（富山化学工業株式会社）
精製白糖：シュクレーヌSR80/100（塩水港精糖株式会社）
精製白糖粉砕品：グラニュ糖（塩水港精糖株式会社）
ショ糖脂肪酸エステル：リョートーシュガーエステルS-370F（三菱化学フーズ株式会社）
結晶セルロース・カルメロースナトリウム：セオラスRC-A591NF（旭化成ケミカルズ株式会社）
カルメロースカルシウム：E.C.G-505（ニチリン化学工業株式会社）
カルメロースナトリウム：CMCダイセル1190J（ダイセルファインケム株式会社）
クロスポビドン：ポリプラスドンXL-10（アイエスピー・ジャパン株式会社）
クロスカルメロースナトリウム：プリメロース（DMVジャパン）
アスパルテーム（味の素株式会社）
アセスルファムカリウム：サネットPharma Grade D（MCフードスペシャリティーズ株式会社）
スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ）
ソーマチン：サンスィートT（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）
含水二酸化ケイ素：カープレックス80（DSL.ジャパン株式会社）
着色剤：三二酸化鉄（癸巳化成株式会社）
着香剤：ストロベリーミクロン1591（高砂香料工業株式会社）
特に断らない限り、各装置は、以下のものを使用した。
転動流動造粒コーティング装置：マルチプレックスMP-10（株式会社パウレック）
転動流動造粒コーティング装置：マルチプレックスMP-10（株式会社パウレック）
芯物質として、実施例および比較例に用いる着色シュクレーヌは、精製白糖78.0kgを、フィルムコーティング装置（ドリアコーターDRC1200；パウレック）に仕込み、これに食用黄色５号（三栄化学株式会社）0.0063kg、精製白糖0.755kgおよび精製水0.499kgよりなる着色液を噴霧し、乾燥させて製造した。
実施例１
着色シュクレーヌ40.2部を温度90〜98℃に設定した乳鉢に仕込み、乳棒で撹拌しながら、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびクロスポビドン3.2部の混合物を添加して粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部の混合物を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
着色シュクレーヌ40.2部を温度90〜98℃に設定した乳鉢に仕込み、乳棒で撹拌しながら、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびクロスポビドン3.2部の混合物を添加して粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部の混合物を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例２
実施例１と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびカルメロースカルシウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例１と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびカルメロースカルシウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例３
実施例１と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびクロスカルメロースナトリウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例１と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびクロスカルメロースナトリウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例４
着色シュクレーヌ38.6部をジャケット温度85℃に設定した転動流動造粒コーティング装置に仕込み、250rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびカルメロースカルシウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
着色シュクレーヌ38.6部をジャケット温度85℃に設定した転動流動造粒コーティング装置に仕込み、250rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびカルメロースカルシウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例５
実施例４と同様に、着色シュクレーヌ38.6部、セフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびクロスポビドン3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例４と同様に、着色シュクレーヌ38.6部、セフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびクロスポビドン3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例６
実施例４と同様に、着色シュクレーヌ38.6部、セフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびクロスカルメロースナトリウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例４と同様に、着色シュクレーヌ38.6部、セフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびクロスカルメロースナトリウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
実施例７
着色シュクレーヌ48.8部をジャケット温度80℃に設定した転動流動造粒コーティング装置に仕込み、350rpmで撹拌しながら、セフテラムピボキシル26部、ショ糖脂肪酸エステル11.2部およびカルメロースカルシウム2.4部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.3部、精製白糖粉砕品3.9部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物に、アスパルテーム2部、アセスルファムカリウム1部、スクラロース（スクラロース；三栄源エフ・エフ・アイ）1部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.5部および着香剤0.1部を添加し、混合して、粒状固形製剤を得た。
着色シュクレーヌ48.8部をジャケット温度80℃に設定した転動流動造粒コーティング装置に仕込み、350rpmで撹拌しながら、セフテラムピボキシル26部、ショ糖脂肪酸エステル11.2部およびカルメロースカルシウム2.4部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.3部、精製白糖粉砕品3.9部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物に、アスパルテーム2部、アセスルファムカリウム1部、スクラロース（スクラロース；三栄源エフ・エフ・アイ）1部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.5部および着香剤0.1部を添加し、混合して、粒状固形製剤を得た。
実施例８
実施例７と同様に、着色シュクレーヌ48.8部、セフテラムピボキシル26部、ショ糖脂肪酸エステル11.2部およびクロスポビドン2.4部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.3部および精製白糖粉砕品3.9部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物に、アスパルテーム2部、アセスルファムカリウム1部、スクラロース1部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.5部および着香剤0.1部を添加し、混合して、粒状固形製剤を得た。
実施例７と同様に、着色シュクレーヌ48.8部、セフテラムピボキシル26部、ショ糖脂肪酸エステル11.2部およびクロスポビドン2.4部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.3部および精製白糖粉砕品3.9部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物に、アスパルテーム2部、アセスルファムカリウム1部、スクラロース1部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.5部および着香剤0.1部を添加し、混合して、粒状固形製剤を得た。
実施例９
精製白糖51.8部をジャケット温度79℃に設定した転動流動造粒コーティング装置（マルチプレックスMP-200；株式会社パウレック）に仕込み、110rpmで撹拌しながら、セフテラムピボキシル26.6部、ショ糖脂肪酸エステル11.7部、クロスポビドン2.5部および着色剤0.015部を用いて粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品3.0部、カルメロースナトリウム1部、アスパルテーム1.75部、アセスルファムカリウム1部および着色剤0.005部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させた。さらにアスパルテーム0.25部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.25部および着香剤0.1部を混合し、粒状固形製剤を得た。
精製白糖51.8部をジャケット温度79℃に設定した転動流動造粒コーティング装置（マルチプレックスMP-200；株式会社パウレック）に仕込み、110rpmで撹拌しながら、セフテラムピボキシル26.6部、ショ糖脂肪酸エステル11.7部、クロスポビドン2.5部および着色剤0.015部を用いて粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品3.0部、カルメロースナトリウム1部、アスパルテーム1.75部、アセスルファムカリウム1部および着色剤0.005部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させた。さらにアスパルテーム0.25部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.25部および着香剤0.1部を混合し、粒状固形製剤を得た。
実施例１０
精製白糖50.0部を、ジャケット温度80℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数250rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル22.5部、ショ糖脂肪酸エステル16.8部およびクロスポビドン3.2部の混合物を8分間かけて添加した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部およびカルメロースナトリウム1.9部の混合物を1分間かけて添加し撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
精製白糖50.0部を、ジャケット温度80℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数250rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル22.5部、ショ糖脂肪酸エステル16.8部およびクロスポビドン3.2部の混合物を8分間かけて添加した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部およびカルメロースナトリウム1.9部の混合物を1分間かけて添加し撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
実施例１１
精製白糖40.5部を、ジャケット温度80℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数300rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル37.1部、ショ糖脂肪酸エステル11.7部およびクロスポビドン3.2部の混合物を10分間かけて添加した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部およびカルメロースナトリウム1.9部の混合物を1分間かけて添加し撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
精製白糖40.5部を、ジャケット温度80℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数300rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル37.1部、ショ糖脂肪酸エステル11.7部およびクロスポビドン3.2部の混合物を10分間かけて添加した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部およびカルメロースナトリウム1.9部の混合物を1分間かけて添加し撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
比較例１
実施例１と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11；信越化学工業）3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
実施例１と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11；信越化学工業）3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
比較例２
実施例１と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびカルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル；ＤＭＶジャパン）3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
実施例１と同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびカルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル；ＤＭＶジャパン）3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
実施例および比較例の処方の一覧を表１および表２に示す。
実施例１〜１１は、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる崩壊剤を含有する製剤である。
比較例１および２は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる崩壊剤を含有する製剤である。
実施例７〜９は、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる崩壊剤を含有し、さらに各種甘味剤を添加した製剤である。
比較例１および２は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる崩壊剤を含有する製剤である。
実施例７〜９は、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる崩壊剤を含有し、さらに各種甘味剤を添加した製剤である。
試験例１ 初期溶解度
試験製剤として、実施例１〜１１で得られた製剤を用いた。
セフテラムピボキシル50mgを含む試験製剤を正確に量り、10mLスピッツ管に入れ、蒸留水10mLを加え、ボルテックスミキサーで20秒間撹拌した。得られた懸濁液1mLを分取し、フィルター（Millex-LH、親水性ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）製、孔径0.45μm、直径25mm；メルクミリポア）で濾過した。得られた濾液中のセフテラムピボキシルの濃度を以下の条件で測定した。
試験製剤として、実施例１〜１１で得られた製剤を用いた。
セフテラムピボキシル50mgを含む試験製剤を正確に量り、10mLスピッツ管に入れ、蒸留水10mLを加え、ボルテックスミキサーで20秒間撹拌した。得られた懸濁液1mLを分取し、フィルター（Millex-LH、親水性ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）製、孔径0.45μm、直径25mm；メルクミリポア）で濾過した。得られた濾液中のセフテラムピボキシルの濃度を以下の条件で測定した。
測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：254nm
カラム：COSMOSIL 4.6×150mm 5C18 （ナカライテスク）
プレカラム：Develosil ODS-UG-5 4.0×10mm (野村化学)
カラム温度：25℃
移動相：水／アセトニトリル／pH5.0 酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（日本薬局方）（525：375：100）
流速：1.4mL/分
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：254nm
カラム：COSMOSIL 4.6×150mm 5C18 （ナカライテスク）
プレカラム：Develosil ODS-UG-5 4.0×10mm (野村化学)
カラム温度：25℃
移動相：水／アセトニトリル／pH5.0 酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（日本薬局方）（525：375：100）
流速：1.4mL/分
結果を表３に示す。
実施例１〜１１で得られた製剤は、服用時の苦味を感じる指標となる初期溶解度は十分に低く、優れた服用性が示された。
試験例２ 溶出性試験
試験製剤として、実施例１〜１１および比較例２で得られた製剤を用いた。
試験液として溶出試験第1液900mLを用い、第16改正日本薬局方の溶出試験法第2法（パドル法）に従い、各試験製剤0.75g（セフテラムとして200mgを含有する）を加え、37℃、50rpmで溶出試験を行った。15分後に試験液をとり、メンブランフィルター（フルフローフィルター、ポリビニリデンジフルオライド（PVDF）製、孔径35μm；Lab ECX）で濾過し、紫外可視吸光度法＜日局一般試験法2.24＞により、溶出率（単位；％）を測定した。
結果を表４に示す。
試験製剤として、実施例１〜１１および比較例２で得られた製剤を用いた。
試験液として溶出試験第1液900mLを用い、第16改正日本薬局方の溶出試験法第2法（パドル法）に従い、各試験製剤0.75g（セフテラムとして200mgを含有する）を加え、37℃、50rpmで溶出試験を行った。15分後に試験液をとり、メンブランフィルター（フルフローフィルター、ポリビニリデンジフルオライド（PVDF）製、孔径35μm；Lab ECX）で濾過し、紫外可視吸光度法＜日局一般試験法2.24＞により、溶出率（単位；％）を測定した。
結果を表４に示す。
実施例１〜１１の製剤は、15分後の溶出率がいずれも85％以上を示した。これらの製剤は、優れた溶出の基準である85％を大きく上回り、比較例２の製剤に対し、極めて良好な溶出性を示した。
試験例３ 安定性試験
試験製剤として、実施例１〜３ならびに比較例１および２で得られた製剤を用いた。
試験製剤10gを、ガラス瓶に入れ、40℃で保存した。試験開始３箇月後に、各試験製剤のセフテラムピボキシルの残存率を測定した。
また、試験例１および試験例２と同様な方法で、各製剤の初期溶解度および溶出率を測定した。
試験製剤として、実施例１〜３ならびに比較例１および２で得られた製剤を用いた。
試験製剤10gを、ガラス瓶に入れ、40℃で保存した。試験開始３箇月後に、各試験製剤のセフテラムピボキシルの残存率を測定した。
また、試験例１および試験例２と同様な方法で、各製剤の初期溶解度および溶出率を測定した。
試験開始時および試験開始３箇月後の試験製剤0.75g（セフテラムとして200mgを含有する）を正確に量り、アセトニトリル水溶液を加えて正確に200mLとした。超音波処理して粒子を分散させた後、メンブランフィルター（Millex-LH、親水性ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）製、孔径0.45μm、直径25mm；メルクミリポア）を用いて濾過し、得られた濾液を試験例１と同様な測定条件で高速液体クロマトグラフィー法によってセフテラムピボキシルの含率を測定した。
なお、アセトニトリル水溶液は、アセトニトリル1000mLに水を加え、全体を2000mLとしたものを使用した。
測定した含率から、以下の式によって残存率（％）を求めた。
残存率（％）＝（試験開始３箇月後のセフテラムピボキシルの含率（％）／試験開始時のセフテラムピボキシルの含率（％））×１００
結果を、表５に示す。
なお、アセトニトリル水溶液は、アセトニトリル1000mLに水を加え、全体を2000mLとしたものを使用した。
測定した含率から、以下の式によって残存率（％）を求めた。
残存率（％）＝（試験開始３箇月後のセフテラムピボキシルの含率（％）／試験開始時のセフテラムピボキシルの含率（％））×１００
結果を、表５に示す。
実施例１〜３の製剤は、残存率が95％以上であり、初期溶解度は十分に低く、溶出率が96％以上であり、保存安定性に優れていた。一方、比較例１および２の製剤は、残存率が95％未満であり、十分な安定性を示さなかった。
試験例４ 安定性試験
試験製剤として、実施例４〜９で得られた製剤を用いた。
試験製剤100gおよび乾燥剤7.5g（ゼオライト製）を、ポリ瓶（ボディ：HDPE；キャップ：PP）に入れ、40℃75％RHで保存した。試験例１〜３と同様な方法で、試験開始３箇月後の各試験製剤のセフテラムピボキシルの残存率、初期溶解度および溶出率を測定した。
結果を表６に示す。
試験製剤として、実施例４〜９で得られた製剤を用いた。
試験製剤100gおよび乾燥剤7.5g（ゼオライト製）を、ポリ瓶（ボディ：HDPE；キャップ：PP）に入れ、40℃75％RHで保存した。試験例１〜３と同様な方法で、試験開始３箇月後の各試験製剤のセフテラムピボキシルの残存率、初期溶解度および溶出率を測定した。
結果を表６に示す。
実施例４〜９の製剤は、残存率が95％以上であり、保存安定性に優れていた。また、初期溶解度は十分に低く、溶出率が85％以上であり、保存安定性に優れていた。
試験例５ 安定性試験
試験製剤として、実施例８および９で得られた製剤を用いた。
試験製剤100gおよび乾燥剤15g（ゼオライト製）を、ポリ瓶（ボディ：HDPE；キャップ：PP）に入れ、40℃75％RHで保存した。試験例１〜３と同様な方法で、試験開始６箇月後に、各製剤のセフテラムピボキシルの残存率、初期溶解度および溶出率を測定した。
結果を表７に示す。
試験製剤として、実施例８および９で得られた製剤を用いた。
試験製剤100gおよび乾燥剤15g（ゼオライト製）を、ポリ瓶（ボディ：HDPE；キャップ：PP）に入れ、40℃75％RHで保存した。試験例１〜３と同様な方法で、試験開始６箇月後に、各製剤のセフテラムピボキシルの残存率、初期溶解度および溶出率を測定した。
結果を表７に示す。
実施例８および９の製剤は、残存率が97％以上であり、初期溶解度は十分に低く、溶出率が95％以上であり、保存安定性に優れていた。
本発明の粒状固形製剤は、溶出性に優れ、安定性に優れたセフテラムピボキシルを含有する製剤であり、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスが向上した製剤として有用である。
Claims (4)
- （１）芯物質、および
（２）芯物質を被覆する薬物含有層、
を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、
薬物含有層は、セフテラムピボキシルおよび崩壊剤を含み、
セフテラムピボキシルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％であり、
崩壊剤は、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上である、粒状固形製剤。 - 崩壊剤が、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる一種または二種である、請求項１に記載の粒状固形製剤。
- 崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項１に記載の粒状固形製剤。
- 粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2015071538A JP2015199720A (ja) | 2014-03-31 | 2015-03-31 | セフテラムピボキシルを含む粒状固形製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014074303 | 2014-03-31 | ||
| JP2014074303 | 2014-03-31 | ||
| JP2015071538A JP2015199720A (ja) | 2014-03-31 | 2015-03-31 | セフテラムピボキシルを含む粒状固形製剤 |
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2015152190A1 (ja) * | 2014-03-31 | 2017-04-13 | 富山化学工業株式会社 | セファロスポリンエステルを含む粒状固形製剤およびその製造方法 |
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| JP2002226363A (ja) * | 2000-11-30 | 2002-08-14 | Toyama Chem Co Ltd | 難溶性薬物を含有する複合粒固形製剤 |
| JP2004067606A (ja) * | 2002-08-08 | 2004-03-04 | Zensei Yakuhin Kogyo Kk | イトラコナゾール経口投与製剤 |
| JP2005104844A (ja) * | 2003-09-26 | 2005-04-21 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | システイン類の不快な臭気又は味が軽減された組成物 |
| WO2012074042A1 (ja) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | 日本曹達株式会社 | ヒドロキシアルキルセルロース |
-
2015
- 2015-03-31 JP JP2015071538A patent/JP2015199720A/ja active Pending
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