TW537897B - Oral pharmacological composition - Google Patents

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537897 Λ7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明為關於將藥物之不悅味道，尤其是苦味改善之口 服製劑。 背景技術 以往，若服用具有不悅味道（苦味、辣味、澀味等）之藥 物的口腋製劑，則因最初之味道令人不悅，故具有難Μ歆 用等之問題。因此，為了遮掩服用時藥物之不悅味道，乃 將其以膠囊劑、糖衣錠、薄膜塗層錠、三層錠、糖漿劑等 劑型予以製劑化。 又，對於具有不悅味道之藥物的顆粒劑、散劑、細粒劑 ，將藥物不悅味道遮掩之功夫，乃採用1)施以薄膜塗層之 方法、2)於熔融之蠘類中將藥物分散、固化並且弄碎之方 法等。但是，Ml)之方法製成之製劑因在口腔内不崩壞， 故有粗澀感，或有進入假牙間引起疼痛之問題。又，K 2) 之方法製成之製劑為在消化道中之藥物溶出性差，且具有 所謂降低生物利用率之問題。 經濟部中央標準局員工消费合作社印象 上述之方法K外，亦已知數種經由添加劑將藥物之不悅 味道，尤其是苦味改舂之方法。 例如，於特開平2-7 68 26號公報中，記載若對具有苦味 之酸性藥物（鹼性藥物之酸加成鹽）添加薄荷醇及鹼性物質 ，則不會感到苦味，而於特開平4-327 529號公報中，記載 令含有鹼性藥物之酸加成鹽之核，K弱鹼性化合物覆蓋所 形成之苦味被改善之口服劑。又，於特開平6-206824號公 報中，記載對具有苦味之藥劑添加鹼土類氧化物及鹼土類 本纸張尺度適用中國國家標準（〇奶）/\4規格（210'乂 297公#_) _ 4 - 537897 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7五、發明説明（2 ) 氫氧化物之苦味減少的藥劑組成物，而於特開平6- 1 573 1 2 號公報中，記載添加木糖醇所構成之苦味改善的特非那定 (Terfenadine)無水糖獎顆粒劑。再者，於特開平8-99904 號公報中，記載添加溶解熱為-60KJ/kgK下之糖醇所構成 之苦味改善且易服用性之H2封阻劑固形製劑。 經由添加劑改善苦味時，可使用砂糖、葡萄糖、果糖等 之糖類、赤蘚糖醇、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、木糖醇、 多元醇、麥芽糖、乳糖、遷原麥芽糖糖漿等之糖醇類、糖 精、阿斯巴甜、甘草酸、蛇菊、Somatiri等之甘味料。 但是，經由上逑糖類和糖醇類等之添加而改善苦味時， 則具有必須配合大量之糖類和糖醇類之問題。即，對於具 有苦味之藥物1重量份，則必須配合至少2 5重量份以上之 糖類和糖醇類，又，為了更加改善苦味，則必須配合50重 量份以上或100重量份Μ上。此情況之劑型為糖漿劑、錠 劑、滴劑（糖）等，具有不得不作成較大製劑之缺點。特別 ，對於投予量為1回100毫克以上之藥物，Κ添加糖類和糖 醇類之方法雖具有降低苦味之效果，但改善至完全不感苦 味之程度，則因為可服用之製劑大小及份量具有限制，故 將其製劑化成錠劑、顆粒劑、散劑、细粒麵等，則在實際 上有困難。 又，鹼性物質之添加，雖具有降低苦味之效果，但即使 大量配合鹼性物質，對於苦味之降低效果亦具有限度，Κ 單獨之鹼性物質乃難Κ改善至完全不感苦味之程度。 近年，乃嘗試開發出即使無水亦可腋用，且對兒童和老 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公锬） (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) 537897 Λ7 B7 五、發明説明（3 人而言亦可輕易服用劑型之口腔内迅速溶解或崩壞之錠劑 由於許多藥物為具有苦味，故此苦味 發中的大課題，且並未取得可令人充 和顆粒劑等。但是 之改善乃 分滿足之 本發明 不悅味道 發明之揭 經過致 之藥物， 調節劑， 之程度， 即，本 -20卡/克 簧施發明 成為製劑開 製劑。 之目的為提 改善至全無 力研究之结 經由併用添 則可將不悅 並且完成本 發明為關於 Μ下之糖醇 之最佳形態 供經由少量之添加劑* 感覺程度之服用性優異 而可將藥物之 之口腋製劑。 具有不悅味道 下之糖醇及ρ Η 至完全無感覺 果，本發明者等發現對 加溶解熱為-20卡/克Μ 味道、尤其是苦味改善 發明。 含有具有不悅味道之藥物、溶解熱為 及pH調節劑之口服製劑。

頁 訂 本發明 味道所添 服製劑。 為提供經由 加之糖醇的 具體而言， 併用Ρ Η調節劑，令用以 添加量減低，且易於服 為提供經由併用pH調節 改善藥物不悅 用之小型的口 劑，比單獨使 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 少 至 低 減 量 加 添 令 可 ο 況 情 之 醇 糖 用 為 佳 更 2 / 定 〇 限 劑別 製特 服無 口並 的物 少藥 更 之 量道 用味 服悅 之 不 式有 型具 劑之 製關 之 相 )/ 所 明 為發 佳本 再 至 物 有 合 具化 中該 造 、 構鹽 其成 擧加 列酸 可 之 物物 藥合 之 化 味該 苦 、 是物 別 八Π 特化 、 之 道基 味性 悅鹼 不個 有 一 具少 等基 物胺 化鈒 劑三 溶 、 的基 鹽胺 成級 加 二 酸 、 之 基 物胺 合級 化 一 該指 、 意 物為 化基 劑性 溶鹼 之 謂 尚 胺 级 四 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) 6 537897 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 Β7五、發明説明（4 ) 基等基，具體而言可列舉胺基、脒基、甲胺基等。 本發明減低藥物不悅味道之方法，可依據藥物之種類分 成三種[a)〜c)]。即， a) 藥物為其構造中具有鹼性基之化合物時，經由pH調節 劑，令口腔內之pH提高至藥物之pKa值以上，抑制鹼之解 離，並以非解離（分子型）降低於口腔內之溶解度。又，提 高藥物之脂溶性，令呈現出的味道變化（以油脂的味道）， 進而降低藥物所具有之不悅味道。 b) 藥物為其構造中具有鹼性基及鹼性基之兩性化合物時 ，經由pH調節劑，令口腔內之pH提高至構造中之酸性基（ 例如，羧基）之pKa值Μ上，並解離形成分子内鹽及與pH調 節劑之鹽，令其圼現出的味道變化。又，將口腔内之pH提 高至鹼性基之pKa值Μ上，抑制解離，進而降低藥物所具 有之不悅味道。 c ) 藥物為具有鹼性基之化合物的酸加成鹽及兩性化合物 之酸加成鹽時，由於為了提高此等藥物對水之溶解度，乃 多作成化合物之酸加成鹽，故經由ρ Η調節劑，令此酸加成 鹽解離成游離體，使得口腔内之溶解度降低，進而降低藥 物所具有之不悅味道。 本發明所相關之不悅味道、尤其是具有苦味之藥物可列 擧下列藥物為例。構造中具有鹼性基之化合物可列舉例如 西咪替丁（ C i m e t i d i n e )、法莫丁（ F a m 〇 t ί d i n e )、尼扎替丁 (Nizatidine)、醋氨酚（Acetaminophen)、结核菌素純蛋 白衍生物（Aplisol)、咐11丹醯胺（Pyrazinamide)、咖啡因 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公# ) (請先閱讀背面之注意事項\^^寫本頁) 寫丄 、-口 d -7 - 537897 Λ7 B7 五、發明説明（6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Hydrochloride)、鹽酸 醫粟驗（Papaverine Hydrochloride)、鹽酸氫氯噻研（Hydrazine Hydrochloride)、氫溴酸美沙芬（Dextromethorphan Hydrobromide)、溴化噻甲派嗤（Tim epidium Bromide)、 馬來酸氯苯那敏（Chlorphenamine Maleate)、異丁研酒石 酸鹽（Alimemazine Tatrate)、鹽酸匹西尼特 (Pilsicainide Hydrochloride) 、 N-甲基茛蓉驗（N-laethyl Scopolamine)甲基硫酸鹽、硫酸克羅皮革雷及馬 來酸肉桂哌_院（Cinepazide Maleate)等。 兩性化合物之酸加成鹽可列舉鹽酸、硝酸、硫酸等無機 酸與兩性化合物之鹽、及醋酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸 等有機酸與兩性化合物之鹽，可列擧例如鹽酸西曲酸酯（ Cetraxate Hydrochloride)、鹽酸精胺酸、鹽酸組胺酸、 鹽酸離胺酸及醋酸離胺酸等。又，於本發明中，含有具鹼 性基化合物或兩性化合物作為成分之生藥及該生藥之萃取 物（浸膏、酊等）亦包含於本發明之具有不悅味道之藥物中 。生藥可列舉例如延胡索、黃檗、黃蓮、馬錢子、鬼王、 吐根、莨菪根、顛茄及苦參等。 於本發明中，雖可經由添加P Η調節劑而進行改善藥物所 具有之不悅味道，但若Ρ Η調節劑之ρ Η值大，則在服用本發 明之口服製劑時，於口腔内感覺到pH調節劑本身的剌激感 。因此，於本發明中，具有不悅味道之藥物的pKa值或具 有不悅味道之藥物1% U / v )水溶液或1S： ( w / v )水懸浮液之ρ Η 值為2〜11為佳，且Κ3〜10為較佳，4〜9為更佳。 請 閲 讀 背 冬 i 事 項 再 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 537897 Λ7 H7 五、發明説明（7 ) 於本發明中，具有不悅味道，特別為苦味之藥物可舉出 西眯替丁、法莫丁、尼扎替丁及鹽酸雷尼替丁等之H2封阻 劑、氨甲環酸、鹽酸噻氯匹定、硫酸克羅皮革雷及鹽酸西 曲酸酯等為本發明中所應用之較佳藥物。 於本發明中所謂的pH調節劑，若為可抑制口腔内具有不 悅味道之藥物之具有鹼性基之化合物的鹼性基解離，成為 非解離（分子型）者、或若為可令具有鹼基之化合物的酸加 成鹽和兩性化合物之酸加成鹽成為游離體者，則無特別限 制0 具體而言，pH調節劑之l%U/v)水溶液或1S!(W/V)懸浮液 之pH值，為具有鹼性基之化合物或具有鹸性基及酸性基之 兩性化合物藥物之p Ka值，或者為具有鹼性基之化合物的 酸加成鹽或具有鹼性基及酸性基之兩性化合物的酸加成鹽 藥物之1 % U / v )水溶液或1 % ( w / v )水懸浮液之P Η值K上之值 為佳，且以藥物之上述pKa值或pH值更大值為更佳。其中 以pH調節劑之上述PH值為比藥物之上述pKa值或pH值大於 0 . 5〜7之值為佳，且以大於1〜3之值為特佳。本發明之p Η 調節劑的pH值Κ3至12為佳，且Κ4〜11為更佳，5〜10為 特佳。 此處所謂的1ί：(ν/ν)水溶液為意指於溶劑100毫升中溶解 1克溶質。懸浮液之情形亦與水溶液同樣。 ρ Η調節劑可列舉例如有機酸之鹼金屬鹽、有機酸之鹼土 金屬鹽、胺基酸、胺基酸之金屬鹽、及弱酸性〜弱鹼性， 具體而言為ρ Η 5〜1 0之無機化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公餘） -]〇 - (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) 丨_裝· mi 537897 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 8 ) 1 I 具 體 而 言 j 有 Wk m 酸 之 鹼 金 屬 鹽 可 列 舉 檸 檬 酸 Λ 蘋 果 酸 Λ 1 1 酒 石 酸 Λ 琥 珀 酸 Λ 馬 來 酸 m 馬 酸 丙 二 酸 、 醋 酸 、 乳 酸 1 1 I 等 之 有 機 酸 與 納 Λ 鉀 等 鹼 金 屬 之 鹽 f 而 有 機 酸 之 鹼 土 金 屬 ，^、 請 先 1 1 鹽 可 列 擧 上 述 之 有 抛 m 酸 與 鎂 、 鈣 等 鹼 土 金 屬 之 鹽 0 閱 讀 背 1 胺 基 酸 可 列 舉 出 甘 胺 酸 Λ 丙 胺 酸 白 胺 酸 Λ 異 白 胺 酸 、 面 之 注 纈 胺 酸 絲 胺 酸 蘇 胺 酸 天 冬 胺 酸 Λ 麩 胺 酸 Λ 天 冬 醯 胺 意 事 項 Λ 麩 胺 醯 胺 Λ 離 胺 酸 Λ 精 胺 酸 及 組 胺 酸 等 贅 胺 基 酸 之 鹸 金 1 屬 鹽 可 列 擧 上 述 胺 基 酸 與 鈉 鉀 等 鹼 金 屬 之 鹽 0 /½ 本 頁 又 弱 酸 性 弱 鹼 性 之 無 機 化 合 物 可 列 擧 乾 燥 氫 氧 化 鋁 1 膠 Λ 矽 酸 鋁 酸 鎂 矽 酸 鎂 合 成 矽 酸 鋁 合 成 氫 化 Λ 氧 化 I 鎂 氫 氧 化 鋁 鎂 、 氫 氧 化 鋁 膠 > 氫 氧 化 鋁 Λ 碳 酸 氫 鈉 共 沈 I 1 訂 澱 產 物 Λ 氫 氧 化 鋁 Λ 碳 酸 鎂 混 合 乾 燥 膠 > 氫 氧 化 鋁 -碳酸 1 鎂 -碳酸鈣共沈澱產物ί 、氫氧化鎂， 、碳酸氫納、 、碳酸鎂、 1 1 沈 澱 碳 酸 鈣 Λ 偏 矽 酸 鋁 酸 鎂 無 水 73^ m 酸 氫 鈣 Λ 磷 酸 氫 鈣 \ 1 1 鳥 賊 骨 Λ 石 決 明 Λ 硼 酸 酯 磷 酸 二 鉀 Λ 磷 酸 二 氫 鉀 Λ 磷 酸 氫 # 鈉 無 水 磷 酸 一 氫 鈉 Λ 磷 酸 二 氫 納 Λ 磷 酸 三 納 Λ 碳 酸 鈣 Λ I 碳 酸 氫 鉀 碳 酸 鈉 及 多 磷 酸 納 等 0 1 _| 其 中 亦 以 擰 樣 酸 納 蘋 果 酸 納 Λ 酒 石 酸 鈉 Λ 碳 酸 氫 納 1 無 水 磷 酸 -氫納及沈澱碳酸鈣為更佳、 1 1 於 本 發 明 中 之 p W 丨調 節 劑 為 僅 將 Ρ 腔 內 之 pH值 調 節 至 藥 物 1 | 之 ρΚ :a值或藥物之U ( :W / v) 水 溶 液 或 1¾ ;(VI 丨/ V )水懸浮液之ρ Η 1 I 值 上 % 並 不 需 要 大 量 添 加 0 相 對 於 具 有 不 悅 味 道 之 藥 物 1 1 I 1重量ί 分 ，f > Η調節劑可添加C 、· 1 2 0 0重量份 、較佳為C 丨♦ 2 丨·-''w 1 1 50重 量 份 Λ 更 佳 為 0 ♦ 3〜1 0重量f 分 、再佳為C 7重量t 分0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公摄） —ι ι — 537897 Λ7 Β7 五、發明説明（9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由於未大量添加pH調節劑，故可調節口腔内之pH值，令 具有不悅味道之藥物於口腔內之溶解度降低，但因為該藥 物之溶解度為依賴於pH值且為可逆的，故若進入胃內則被 胃酸中和，並且恢復本來之溶解度。因此，pH調節劑對於 藥物之吸收幾乎不產生影響。 適用於本發明之較佳的具有不悅味道（苦味）藥物之一之 西米替丁的pKa值為7.1。對水之溶解度，於pH6.5雖為30 毫克/毫升（25t：)，但於PH8.3，則降低至5.3毫克/毫升 (25 °C)。又，鹽酸西曲酸酯為兩性化合物的酸加成鹽，其 pKa值為4.5(狻基）和10.5(胺基）。對水之溶解度，於 PH2 + 8為27毫克/毫升（22°C)，於PH3.3為4.4毫克/毫升（22 °C )，於p Η 5 . 9則降低至0 . 4毫克/毫升（2 2它）。根據此些發 現，經由pH調節劑可控制藥物於口腔内之溶解，進而降低 藥物之不抱味道（苦味）。再者，經由添加溶解熱為-2 0卡/ 克Μ下之糖醇，可將藥物所具有之不悅味道改善至完全無 感覺之程度。 於本發明中，所謂溶解熱為-20卡/克Κ下之糖醇，為指 糖醇溶解於水時，吸收之溶解熱為20卡/克或更大者。此 類糖醇可列舉例如赤蘚糖醇（溶解熱：-42.9卡/克）、木糖 醇（溶解熱：-35卡/克）、甘露糖醇（溶解熱：-28.9卡/克） 及山梨糖醇（溶解熱：-24.1卡/克）等，吸收之溶解熱愈大 ，則不悅味道之改善效果愈大，又因添加量少，故上述之 糖醇中，以赤蘚糖醇為特佳。 若不為溶解熱為-20卡/克以下之糖醇，則因不悅味道之 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公漦） 12 537897 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7五、發明説明（10 ) 改善效果小，故若添加量不為頗多，則無法取得良好的服 用感。例如，溶解熱不為-20卡/克以下之糖醇多元醇（溶 解熱：-5·5卡/克），相對於具有不悅味道（苦味）之藥物1 重量份，即使添加20重量份，亦無法取得良好的不悅味道 (苦味）改善效果（參照後逑試驗例3)。又，糖類之白糖（溶 解熱：-4.5卡/克）和葡萄糖（溶解熱：-13.8卡/克）等，亦 儘管其甜味度高，但對於藥物所具有之不悅味道（苦味）改 善效果小，且無法取得良好的服用感（參照後述試驗例3)。 但是，經由使用溶解熱為-20卡/克以下之糖醇，則可改 善藥物所具有之不悅味道，具清涼感，且為具有良好服用 感之口服製劑。 於本發明中，溶解熱為-20卡/克以下之糖醇添加量，相 對於具有不悅味道之藥物1重量份，以0.1〜50重量份為佳 ，更佳為1〜2 5重量份，再佳為5〜1 0重量份。又，相對於 製劑全重量，Μ 30重量上為佳，更佳為30〜90重量％， 再佳為40〜70重量％。 於本發明中，對於溶解熱-20卡/克Μ下之糖醇的粒徑並 無特別限制，於作成口服固形製劑時，由口中之粗澀等方 面而言，粒徑為5 0 0 /imM下者為佳。 本發明之口服製劑之劑形並無特別限定，可列舉例如錠 劑、顆粒劑、散劑、细粒劑、液劑及糖漿劑等。尚，於錠 劑中包含可咀嚼錠、片劑、滴劑和在口腔内迅速溶解、崩 壞，且即使無水亦可服用之成形物，且亦包含於用時溶解 供使用之發泡錠。於顆粒劑、散劑及細粒劑中包含於用時 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公摄) ~ (請先閱讀背面之注意事項

、11 d 537897 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（U ) 溶解供使用之乾式敷料劑，且亦包含於口腔內迅速溶解、 崩壞，無水亦可服用之粒狀物。 於本發明之口服製劑中，在不妨礙本發明效果之程度上 ，亦可含有一般所用的各種製劑添加物。製劑添加物可列 擧例如賦形劑、崩壞劑、黏合劑、潤滑劑、著色劑、著香 劑、甘味劑及矯味劑等。 賦形劑可列擧乳糖、白糖、澱粉、结晶纖維素、輕質無 水矽酸及矽酸鈣等。崩壞劑可列舉低取代度羥丙基纖維素 、狻甲基纖維素鈉、Crosspopidone、羧甲基纖維素鈣及 交聯羧甲基纖維素納等。黏合劑可列舉羥丙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。潤滑劑 可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及蔗糖脂肪酸酯等。著 色劑可列舉食用黃色5號色素、食用紅色2號色素、食用藍 色2號色素、食用胭脂紅色素、黃色三二氧化鐵及氧化鈦 等。著香劑可列舉橙、檸檬、各種香料等。 甘味劑可列擧阿斯巴甜、蛇菊、Somatin、糖精納及甘 草酸二鉀等。甘味劑之中亦Μ阿斯巴甜可在添加P Η調節劑 鈉鹽時，具有抵消此添加所產生之鹽味效果，故為特佳。 阿斯巴甜之添加量相對於製劑全重量，以0 . 0 1〜2重量％、 較佳為0 . 0 5〜1重量％、更佳為0 . 1〜0 . 5重量％。矯味劑可 列舉L-薄荷醇、轉腦、薄荷、L-麩胺酸納、肌酸二鈉及氯 化鎂等。其中，K L -薄荷醇因具有清涼感，且更加提高苦 味改善效果，故為特佳。L-薄荷醇之添加量相對於製劑全 重量，Κ 0 . 0 1〜2重量％、較佳為0 . 0 5〜1重量％、更佳為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公t ) _ . 1 _ (請先閱讀背面之注意事 項寫. 裝ί β本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 537897 Λ 7 Β7 五、發明説明（12 ) (K 1〜0 . 5重量％。 此些製劑添加物於製造口服製劑時，Μ適宜適當之工程 添加即可。 本發明之口服製劑可依據公知的口服製劑之製造方法進 行製造。例如，於固形製劑之製粒方法可使用流動層製粒 法、攪拌製粒法、轉動流層製粒法、擠出製粒法、噴霧製 粒法及破碎製粒法等。以下，詳细說明使用流動層製粒法 之製造方法。 對具有不悅味道之藥物，添加溶解熱為-2 0卡/克以下之 糖醇、ρ Η調節劑、視需要之乳糖、玉米澱粉等之賦形劑， 使用羥丙基纖維素、聚乙烯醇等黏合劑之水溶液，Μ流動 層製粒乾燥機予以製粒，視需要加入阿斯巴甜，並以混合 機混合，作成散劑、顆粒劑或细粒劑即可。又，於所得之 製粒物中添加必須量之硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑，混合後 ，依常法Κ打錠機打錠，作成錠劑和可咀嚼錠亦可。 又，視需要，於調製顆粒劑時，可將具有不悅味道之藥 物與ρ Η調節劑於各別之顆粒劑中調製，並將其混合亦可（ 多顆粒法）。 本發明之較佳態樣為如下。 1. 一種口服製劑，其為含有具有不悅味道之藥物、溶解 熱為-2 0卡/克Μ下之糖醇及ρ Η調節劑。 2. 如上述態樣1記載之口服製劑，其中具有不悅味道之 藥物為於構造中具有鹼性基者。 3. 如態樣1中記載之口服製劑，其中具有不悅味道之藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公俊） -j 5 - (請先閱讀背面之注意事項㉟填寫本頁) 裝 _ 寫太

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 537897 Λ7 五、發明説明（13 ) 物為具有苦味之藥物。 4. 如態樣1中記載之口服製劑，其中具有不悅味道之藥 物為Η 2封阻劑。 5. 如態樣4中記載之口服製劑，其中Η 2封阻劑為由西眯 替丁 （Cimetidine)、法莫丁 （Famotidine)、尼扎替丁（ Nizatidine)及鹽酸雷尼替丁 （Ranitidine Hydrochloride )所組成群中選出一種或二種K上之混合物。 6. 如態樣1中記載之口服製劑，其中具有不悅味道之藥 物為由西眯替丁、氨甲環酸（Tranexamic Acid)及鹽酸西 曲酸酯（Cetraxate Hydrochloride)所組成群中選出一種 或二種K上之混合物。 7. 如態樣1中記載之口服製劑，其中溶解熱為-20卡/克 K下之糖醇為由赤蘚糖醇、木糖醇、甘露糖醇及山梨糖醇 所組成群中選出一種或二種K上之混合物。 8. 如態樣1中記載之口腋製劑，其中溶解熱為-20卡/克 以下之糖醇為赤蘚糖醇。 9. 如態樣1中記載之口服製劑，其中相對於具有不悅味 道之藥物1重量份，溶解熱為_20卡/克以下之糖醇為0.1〜 50重量份。 10. 如態樣1中記載之口服製劑，其中相對於具有不悅味 道之藥物1重量份，溶解熱為-20卡/克以下之糖醇為5〜10 重量份。 11. 如態樣1中記載之口服製劑，其中p Η調節劑之1 % ( w / v ) 水溶液或1S： ( w / ν )水懸浮液之ρ Η值為具有不悅味道之藥物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公f ) _ i _ 批衣 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 537897 A7 B7 五、發明説明（U ) 的P K a值以上或1 % U / v )水溶液或1S： U / v )水懸浮液之p Η值 以上。 12. 如態樣1中記載之口服製劑，其中pH調節劑為由碳酸 氫鈉、無水磷酸氫二納及沈澱碳酸鈣所組成群中選出一種 或二種K上之混合物。 13. 如態樣1中記載之口服製劑，其中相對於具有不悅味 道之藥物1重量份，pH調節劑為0.1〜200重量份。 14. 如態樣1中記載之口服製劑，其中相對於具有不悅味 道之藥物1重量份，p Η調節劑為0 . 5〜7重量份。 15. —種口服製劑，其為相對於Η 2封阻劑1重量份，含有 5〜10重量份之溶解熱為-20卡/克以下之糖醇及0.5〜7重 量份之ρ Η調節劑。 16. 如態樣1或1 5中記載之口服製劑，其為再含有甘味劑 和/或矯味劑。 17. 如態樣1或15中記載之口服製劑，其為再含有阿斯巴 甜和/或L -薄荷醇。 18. 如態樣1或1 5中記載之口服製劑，其中劑型為錠劑、 顆粒劑、散劑、细粒劑、液劑或或糖漿劑。 19. 一種方法，其為對具有不悅味道之藥物，經由併用 添加溶解熱為-20卡/克Κ下之糖醇及pH調節劑，而改善含 有具有不悅味道藥物之口服製劑的服用性。 2 0. 如態樣1 9中記載之方法，其為再含有甘味劑和/或矯 味劑。 以下列舉實施例及試驗例，更詳细說明本發明，但本發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) , 7 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. π再填寫太 、1Τ 537897 Λ7 B7 五、發明説明（15 ) 明並非僅限定於此些實施例。 [簧施例1 ] 量取西眯替丁（pKa : 7 · 1 ) 50克、赤蘚糖醇（日研化學（株 )製；開孔350/i m之過篩品）250克、沈澱碳酸鈣225克、碳 酸氫鈉7 5克、玉米澱粉3 3 . 5克及阿斯巴甜6 . 5克，並投入 流動層製粒乾燥機中，混合3分鐘後，使用羥丙基纖維素 之5 $ ( w / v )水溶液2 0 0毫升，並Μ噴霧壓1 . 5 k g / c in 2 、噴霧 液速度1 5毫升/分下進行製粒。乾燥後，將所得之製粒物 K開孔lOOOum之篩予以篩過，取得散劑（散爾1.3克中含 有1 0 0毫克西蹄替丁）。 [實施例2 ] 量取西眯替丁（pKa : 7. 1)50克、赤蘚糖醇（日研化學（株 )製；開孔350 /i in之過篩品）350克、沈澱碳酸鈣100克、碳 酸氫鈉75克、玉米澱粉32. 1克、结晶纖維素30克及阿斯巴 甜6 . 5克-，並投入流動層製粒乾燥機中，混合3分鐘後，使 用經丙基孅維素之2.5 % (w/v)水溶液100毫升，並Μ噴霧壓 1 . 5 k g / c in 2 、噴霧液速度1 5毫升/分下進行製粒。乾燥後 請 閲 讀 背 ιέ 冬 意 事 項

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ 鎂 00酸 ο g 一—- 5U« 孔硬 開之 量 物 粒 製 ο 之加 得添 所合 將混 ， 中 重 其 於 並 過 節 Μ 予 篩 之 劑 錠 打 發 單 用 使 次 其 克 毫 ο ο Λυ \—/ 13丁 量替 重眯 劑西 錠克 將毫 ο ， ο 伏 含 環 一中 之 m 錠 ffl11 6 ," 徑錠 穴嚼 、 咀 mm可 18得 徑取 外， Μ 錠 ’ 打 驗 試 2 能例 官施 之實 味及 苦«1 ] f 1施 例 試 替 眯 西 有 含 之 得 所 劑 製 形 固 之 行 進 員 審 評 名 度 程 之 味 苦 定 判 準 Μ 基 為價 驗評 試之 能述 官下 〇 Μ 驗並 試， 能鐘 官秒 之20 味含 苦内 行腔 進口 於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦） 537897 Λ7 Β7 五、發明説明（1β ) 结果不於表1。 A :不感苦味。 B :幾乎不感苦味 C :稍感苦味。 D :感到苦味。 E :強烈感到苦味

表 評 審 員 1 2 3 4 5 簧 施 例1 A A A A A 實 施 例2 A A A A A 請 先 閲 讀 背 面 5 意 事 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由表1之結果所閫明般，關於實施例1之散劑及實施例2 之可咀嚼錠，5名評審員均未感苦味。 [試驗例2 ]苦味之官能試驗（2 ) 將西眯替丁、赤蘚糖醇、碳酸氫鈉、沈澱碳酸鈣、阿斯 巴甜粉末K表2所示之重量比量取，以乳鉢混合後，對於 所得之混合粉末進行苦味之官能試驗。官能試驗為Μ 2名 評審員進行，於口腔内含約20秒鐘，並以下述之評價基準 判定苦味之程度。結果示於表2。 A :不感苦味。 A * :雖不感苦味但感到鹽味。 B :幾乎不感苦味。 C :稍感苦味。 C* :稍感苦味，且亦感鹽味。 D :感到苦味。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公發） 一 19 - 537897 五、發明説明（17 ) E :強烈感到苦味。 表 2

組成編號 a b C d e f g h 1 j k [成分] 西咪替丁 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 赤蘚糖醇 一 25 50 100 - 4 5 6 7 7 10 碳酸氫鈉 - - 一· — 2 1 . 5 1,5 1.5 2 2 2 沈澱碳酸氫鈉 4.5 4.5 4. 5 一 - - 阿斯巴甜 0,01 0.01 [官能試驗結果] 評審員A E C A A C念 B A A A A 評審員B E C B A C令 D A A A冶 A A (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 一 寫木 、言

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如表2之結果所闡明般，為了僅添加糖醇之赤蘚糖醇改 善西眯替丁之苦味，則相對於西眯替丁_ 1重量份，赤蘚糖 醇為5 0重量份K上，為了更進一步改善苦味，則必須為 100重量份（參照組成c及d)。另一方面，於併用糖醇及pH 調節劑之情形中，相對於西咪替丁 1重量份，若添加4重量 份以上、更改善苦味為添加5重量份K上之赤蘚糖醇、p Η 調節劑之碳酸氫納以2重量份或碳酸氫納1 . 5重量份及沈澱 碳酸鈣4 . 5重量份，則可改善西咪替丁之苦味（參照組成f〜 i )。尚，可知添加2重量份之碳酸氫鈉時，雖感到鹽味， 但若添加阿斯巴甜0 . 0 1重量份，則具有抵消此鹽味之效果 ，故為特佳（參照組成j及k )。 [試驗例3 ]苦味之官能試驗（3 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公籍） -20 - 537897 Λ7 Β7 將 醇、 之重 苦味 内含 果示 五、發明説明（18 西眯替丁、木糖醇、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、多元 葡萄糖、白糖、碳酸氫鈉、阿斯巴甜粉末以表3所示 量比量取，Μ乳鉢混合後，對於所得之混合粉末進行 之官能試驗。官能試驗為M2名評審員進行，於口腔 約2 0秒鐘，並Μ下述之評價基準判定苦味之程度。结 於表2。 不感苦味。 幾乎不感苦味。 稍感苦味。 感到苦味。 強烈感到苦味。 表 3 請 閱 讀 背 面 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 組成編號 1 m η 0 Ρ Q [成分（溶解熱卡/克）] 西眯替丁 1 1 1 1 1 1 木糖醇（-35) 20 - - 一 - 一 D-甘露糖醇（_28. 9) - 20 - — 一 一 D -山梨糖醇（-2 4 . 1) - - 20 一 一 - 多元醇（-5+5) 一 - 一 20 - - 葡萄糖（-1 3 ♦ 8 ) 一 一 一 - 20 一 白糖（-4.5) - 一 一 - - 20 碳酸氫納 2 2 2 2 2 2 阿斯巴甜 0,02 0.02 0,02 0.02 0.02 0.02 [官能試驗結果] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公楚 一 21 - 537897 Λ7 B7 五、發明説明（19 評審員 評審員

A

A

A

C

C

D 如表3之結果所閜明般，使用碳酸氫鈉作為p H調節劑， 並且併用溶解熱為-20卡/克K下之木糖醇、D-甘露糖醇、 D-山梨糖醇作為糖醇時，可將西眯替丁之苦味改善至無感 覺之程度（參照組成1〜η)。但是，溶解熱未在-20卡/克Μ 下之糖醇多元醇則無法改善西眯替丁之苦味（參照組成。） 又，糖類之葡萄糖和白糖則無法改善西眯替丁之苦味（參 照組成Ρ及q )。 [試驗例4]苦味之官能試驗（4) 將鹽酸西曲酸酯（pKa: 4·5(狻基）、pKa: 10·5(胺基）） •、鹽酸噻氯匹定（口1(3:6.93)、氨甲環酸（口1(3:4.33(羧基 )、pKa: 10.65(胺基））、赤蘚糖醇、無水磷酸氫二鈉、碳 酸氫鈉、阿斯巴甜、L-薄荷醇之各粉末Μ表4所示之重量 比量取，Μ乳鉢混合後，對於所得之混合粉末進行苦味之 官能試驗。官能試驗為Κ 2名評審員進行，於口腔內含約 20秒鐘，並Κ下述之評價基準判定苦味之程度。结果示於 請 先 閱 讀 背 面 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 味 苦 感 不 感 激 剌 的 烈 強 到 感 但 味 ί古 感 不 雖 味 味 苦。 。苦 感 味味到 不 苦苦感 乎感到烈 幾稍感強 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公楚） 537897 五、發明説明（20 ) E ^ :感到強烈苦味和強烈剌激感。

表 4 組成编號 Γ S t υ V W X y [成分] 鹽酸西曲酸酯 1 1 - - 一 - 1 1 鹽酸噻氯匹定 - 一 1 1 - - — 一 氨甲環酸 — - 一 1 1 - - 赤蘚糖醇 - 1 - 8 - 2 1 1 無水磷酸氫二納 一 0,5 - 1 - (K 5 一 - 碳酸氫鈉 一 - 一 - 一 一 0.5 0 . 5 L -博荷醇 - 一 一 - 一 一 0.01 (KOI 阿斯巴甜 一 0.01 一 (K01 一 0.01 - 0.01 [官能試驗结果] 評審員A E A E * A右 D A A A 評審員B E A E * A洽 D A A A (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如表4之结果所闊明般，經由併用糖醇與p Η調節劑，則 可改善鹽酸西曲酸酯、鹽酸_氯匹定及氨甲環酸的苦味（ 參照組成S、U及W ) ϋ 產業上之可利用性 若依據本發明，則可取得藥物所具有之不悅味道，經由 併用添加溶解熱為-20卡/克Μ下之糖醇及pH調節劑，而將 不悅味道改善至完全不感覺之程度之口服製劑。又，因為 可減低糖醇之添加量，故可將製劑小型化，且為腋用性優 異。再者，本發明之口服製劑因為不需要工程數多等之複 一 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 537897 Λ7 B7 五、發明説明（21 ) 雜的製造方法，可經一般性之製造方法而予K製造，故在 經濟上之工業生產性高。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公楚） -24 - 申請曰期 87.9.30 案 號 87116241 類 別 Α^ίΚ ^/〇 (以上各欄由本局填註） A4 91. 12. 24替換頁 537897 月 Ei 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 备I專利説明書 發明 一、名稱 新型 中文 口服醫藥組成物 英文 Oral Pharmacological Composition 姓 名 (1)井紀孝 ⑵村上敏男 國 籍 日 本 一發明 一、創作 住、居所 (1)曰本國東京都江戶川區北葛西1 丁目16番13號 第一製藥株式会社東京硏究開發七>夕一內 ⑵同⑴ 姓 名 第一製藥股份有限公司 (名稱） (第一製藥株式會社） 國 籍 日 本 三、申請人 住、居所 (事務所） 日本國東京都中央區日本橋3 丁目14番10號 代表人 姓 名 鈴木正 -裝· 訂 、線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 537897 ΒΓ .ir- «1. 12· 2 4替換頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) .................—一 (C a f f e 1 n e )、乙硫異烟胺（E t h 1 ο n a m i d e ) '卡維地洛 (Carvedilol)、氨茶驗（Aminophylline)、安乃近 (Sulpyrine)、茶鹼（Theophylline)、茶海拉明 (Diphenhydranune)、甲氧氯普胺（Metoclopramide)、保泰 松（Phenylbutazone)、苯巴比妥（Phe 11 obarbi tal )及氯霉素 丨 （Ch1〇ramphenica 1 )等。 I 所謂於構造中具有鹼性基及酸性基之兩性化合物，爲於 構造中具有前述之鹼性基及羧基、磺基、膦基等酸性基者， 可列舉例如氨甲環酸、ε -胺基己酸、r -胺基丁酸、萘D定 酮酸、左氟沙星（Levofloxacin)、氧贏沙星（Ofloxacin)、 L -色胺酸、L -白胺酸、L -異白胺酸、安比西林及依諾沙星 (Enoxacin)等。 具有鹼性基化合物之酸加成鹽可列舉鹽酸、硝酸、硫酸 等無機酸與具有鹼性基化合物之鹽，及醋酸、酒石酸、順 丁烯二酸、檸檬酸等有機酸與具有鹼性基化合物之鹽，可 列舉例如鹽酸噻氯匹定（Ticlopidine Hydrochloride)、鹽 酸雷尼替丁（Rani t idme Hydrochloride)、鹽酸醋酸羅沙 替丁（Roxatidine Acetate Hydrochloride)、鹽酸丙咪哄 (Imipr amine Hydrochloride)、鹽酸麻黃鹼（Ephedrine Hydrochloride)、鹽酸氯丙哄（Chlor promazine Hydrochloride)、鹽酸苯海拉明（Diphenhydramine Hydrochloride)、鹽酸四環霉素、鹽酸多西環素 (Doxycycline Hydrochloride)、鹽酸萘甲 π坐啉 (Naphazoline Hydrochlor ide)、鹽酸樂咳平（Noscapine 本纸張尺度適用中國國家標準（CNShVl規格（2]ϋχ 297公釐） ------—.------------訂—------^ ^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 537897 Αδ Β8 C8 D8 替換本 t、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 . 一種改善苦味之口服醫藥組成物，其爲相對於含有具 有苦味之藥物1重量份，溶解熱爲-20卡/克以下之赤蘚糖 醇、木糖醇、甘露糖醇及山梨糖醇所組成群中選出一種或 二種以上之混合物爲0.1〜50重量份，及pH調節劑爲〇.1 〜2 0 0重量份，且p Η調節劑之1 % (w / v )水溶液或1 % (w / v) 水懸浮液之pH値爲具有苦味之藥物的pKa値以上或 l%(w/v)水溶液或l%(w/v)水懸浮液之pH値以上。 2 .如申請專利範圍第1項之改善苦味之口服醫藥組成 物，其中，具有苦味之藥物爲於構造中具有鹼性基者。 3 .如申請專利範圍第1項之改善苦味之口服醫藥組成 物，其中，具有苦味之藥物爲H2封阻劑。 4 .如申請專利範圍第3項之改善苦味之口服醫藥組成 物，其中，H2封阻劑爲由西咪替丁（Cimetidine)、法莫丁 (Famotidine)、尼扎替丁（Nizatidine)及鹽酸雷尼替丁 (Ranitidine Hydrochloride)所組成群中選出一種或二種以 上之混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 .如申請專利範圍第1項之改善苦味之口服醫藥組成 物，其中，具有苦味之藥物爲由西咪替丁、氨甲環酸 (Tranexamic Acid)及鹽酸西曲酸酯（Cetraxate Hydro chloride)所組成群中選出一種或二種以上之混合物。 6.如申請專利範圍第1項之改善苦味之口服醫藥組成 物，其中，相對於具有苦味之藥物1重量份，溶解熱爲-20 卡/克以下之赤蘚糖醇、木糖醇、甘露糖醇及山梨糖醇所組 成群中選出一種或二種以上之混合物爲5〜1 0重量份。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 537897 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7 ·如申請專利範圍第1項之改善苦味之口服醫藥組成 物，其中，pH調節劑爲由碳酸氫鈉、無水磷酸二氫鈉及沈 澱碳酸鈣所組成群中選出一種或二種以上之混合物。 8 ·如申請專利範圍第1項之改善苦味之口服醫藥組成 物’其中，相對於具有苦味之藥物1重量份，pH調節劑爲 0 · 5〜7重量份。 9 ·如申請專利範圍第1項之改善苦味之口服醫藥組成 物’其爲再倂用添加甘味劑和/或矯味劑。 10·如申請專利範圍第1項之改善苦味之口服醫藥組成 物，其爲再倂用添加阿斯巴甜和/或L-薄荷醇。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之改善苦味之口服醫藥組成 物，其中，該組成物可製成口服製劑，劑型可爲錠劑、顆 粒劑、散劑、細粒劑 '液劑或糖漿劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）