JPH08295632A - 抗菌剤 - Google Patents

抗菌剤

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JPH08295632A
JPH08295632A JP8067128A JP6712896A JPH08295632A JP H08295632 A JPH08295632 A JP H08295632A JP 8067128 A JP8067128 A JP 8067128A JP 6712896 A JP6712896 A JP 6712896A JP H08295632 A JPH08295632 A JP H08295632A
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JP
Japan
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helicobacter pylori
antibacterial agent
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water
extracted
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JP8067128A
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English (en)
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Takeo Hirata
武夫 平田
Masafumi Nakao
雅文 中尾
Masazumi Watanabe
正純 渡辺
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヘリコバクター・ピロリに対して高い抗菌作
用を有する抗菌剤により、胃炎、胃潰瘍又は十二指腸潰
瘍などの胃腸疾患を予防又は治療する。 【解決手段】 ヘリコバクター・ピロリ抗菌剤は、オウ
レン、ビンロウジ、カンゾウ、チンピ、ショウマ、シソ
ヨウ、レンニク、インチンコウ、エンゴサク、サンザ
シ、タンジン、コウブシ、ホウブシ、コウカ、ボタン
ピ、キンギンカ、レンギョウ、ウヤク、ゴボウシ、セン
ナおよびセキリュウカヒからなる群から選ばれる生薬末
又は抽出成分を含む。抽出成分には、水、アルコール又
はこれらの混合液により抽出される成分が含まれ、乾燥
エキスなどであってもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、胃炎、胃および十
二指腸潰瘍などの原因菌であるとされているヘリコバク
ター・ピロリ(Helicobacter pylori, Hp)の増殖を抑
制し、胃腸疾患の発症の予防および治療に有用な抗菌剤
に関する。
【0002】
【従来の技術】ヘリコバクター・ピロリは、1983年
にウォレン(Warren)とマーシャル(Marshall)との共
同研究により、ヒトの慢性胃炎や消化性胃・十二指腸潰
瘍の原因菌として発見され、それ以降、世界的にその因
果関係について研究されている。また、ヘリコバクター
・ピロリは胃幽門前庭部に比較的特異的に見いだされ、
グラム陰性の微好気性桿菌であるとの生物学的性状が明
確化されたこと、胃炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍などの患
者胃粘膜から高い割合で検出されたこと、さらにヒトや
動物での感染実験の結果などから、胃炎、胃・十二指腸
潰瘍の発症に強く関わっていることが報告されている。
さらに、ヘリコバクター・ピロリは、胃・十二指腸疾患
の再発にも大きな原因となっていることが示唆されてい
る。ヘリコバクター・ピロリに起因する各種疾患の治
療、すなわちヘリコバクター・ピロリの除菌には、ビス
マス製剤と抗菌薬(抗生物質)との2剤の併用、もしく
はビスマス製剤−メトロニダゾール−アモキシシリンの
3剤の併用により、80〜94%という高い除菌効果が
得られたとの報告もみられる。
【0003】さらに、近年(1992年9月)、ヨーロ
ッパでの統合消化器病学会では、酸分泌抑制とヘリコバ
クター・ピロリ除菌を目標とする新しいガイドラインが
出され、ヘリコバクター・ピロリ陽性の潰瘍患者全症例
に対してヘリコバクター・ピロリ除菌療法を施すべきで
あり、酸分泌の抑制剤であるプロトンポンプ阻害剤(P
PI)と抗生物質の併用が第1選択であると提唱され
た。英国では、1994年4月に、プロトンポンプ阻害
剤の1つであるオメプラゾールが、十二指腸潰瘍におけ
るヘリコバクター・ピロリの除菌を適応症として承認し
たことが報じられている。また、米国の国立衛生研究所
(National Institute of Health,NIH)は、プロト
ンポンプ阻害剤やヒスタミンH2 受容体阻害剤などとア
モキシシリン、クラリスロマイシンなどとの併用が、ヘ
リコバクター・ピロリの除菌に有効であり、併用すべき
であると発表している。
【0004】このように、ヘリコバクター・ピロリの除
菌が、胃・十二指腸疾患の治癒効果と結び付くような結
果が得られている。しかし、胃・十二指腸疾患は、再発
率が高く、しかも我国では、副作用の点からコロイドビ
スマスの使用が認可されていないだけでなく、プロトン
ポンプ阻害剤の保険適用期限に制限があるため維持療法
が困難である。さらに、2剤以上の併用による悪心、下
痢などの副作用も多発している。そのため、比較的長期
間に亘る治療が必要であるにもかかわらず、不完全な治
療を余儀なくされている。また、治療の繰り返しにより
耐性菌すら見られるようになり、その治療に満足すべき
ものが見られない。従って、より安全性が高く、かつ十
分な治療期間に亘り使用可能なヘリコバクター・ピロリ
抗菌活性剤の出現が望まれている。
【0005】日本薬学会第114年会講演要旨集2(1
994,229頁)には、生薬エタノール抽出エキス
0.5%の添加において、特に、サンナからの抽出物の
うちエーテルとn−ブタノールとの移行部と、シャクヤ
クからの抽出物のうちn−ブタノール移行部とにヘリコ
バクター・ピロリに対する高い成育抑制作用があること
が報告されている。しかし、ヘリコバクター・ピロリの
成育を完全に抑制するためには、0.5%という比較的
高濃度の抽出エキスを必要とする。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、ヘリコバクター・ピロリに対して高い抗菌作用を有
し、安全性の高い抗菌剤、すなわち、胃炎、胃潰瘍又は
十二指腸潰瘍などの胃腸疾患の予防又は治療に有用な抗
菌剤を提供することにある。本発明の他の目的は、低濃
度であってもヘリコバクター・ピロリに対して高い抗菌
作用を有する抗菌剤を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記目的を
達成するため鋭意検討の結果、特定の生薬に高い抗ヘリ
コバクター・ピロリ活性があることを見いだし、本発明
を完成した。すなわち、本発明の抗菌剤は、オウレン
(coptis rhizome)、ビンロウジ(areca)、カンゾウ
(licorice root)、チンピ(citrus unshiu)、ショウ
マ(cimicifuga rhizome)、シソヨウ(ソヨウ,perill
a herb)、レンニク(レンジツlotus seedの殻を除去し
たレンシ)、インチンコウ(artemisiae capillaris he
rba)、エンゴサク(Corydalis tuber)、サンザシ(cr
ataegus)、タンジン(salviae miltiorrhizae)、コウ
ブシ(cyperus rhizome)、ホウブシ、コウカ(cartham
i flos)、ボタンピ(Moutan cortex)、キンギンカ
(スイカズラ,Lonicwra japonica)、レンギョウ(for
sythiae fructus)、ウヤク(Lindera strychnifoli
a)、ゴボウシ(Actium lappa)、センナ(senna)、セ
キリュウカヒ(Punica granatum)からなる群から選ば
れた少なくとも1つの生薬末又は抽出成分を含んでお
り、ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用を有す
る。前記抽出成分には、水、アルコール又はこれらの混
合液により抽出される成分が含まれる。
【0008】
【発明の実施の形態】前記生薬末及び抽出成分(以下、
これらを総称して「生薬成分」という場合がある)はい
ずれもヘリコバクター・ピロリに対して高い抗菌活性を
示す。特に、オウレン(coptis rhizome)、ビンロウジ
(areca)、セキリュウカヒは、生薬成分が低濃度であ
ってもヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性が高
い。
【0009】本発明において、前記生薬成分は、古来よ
り、単味又は方剤として薬用に用いられてきた生薬であ
り、それぞれ慣用法に従って得られる生薬末又は抽出成
分を用いることができる。生薬末又は抽出成分の形態
も、通常の市販品又はその加工品を使用することもでき
る。生薬末としては、例えば、乾燥刻み加工品をさらに
細かく粉砕した粉末状(微粉末状)の乾燥末として使用
してもよい。また、生薬からの抽出成分の形態は特に制
限されず、例えば、乾燥エキス、エキス末、粘稠な軟エ
キス、流エキス、エタノール又はエタノールと水を含む
チンキなどいずれの形態でも使用できる。好ましい生薬
成分には、製剤化の自由度の高い抽出成分、例えば、乾
燥エキス末などが含まれる。
【0010】抽出成分は、慣用の方法、例えば、抽出溶
媒により前記生薬から抗菌作用を有する活性成分を抽出
することにより得ることができる。抽出溶媒としては、
例えば、水、親水性溶媒又はこれらの混合溶媒を使用す
る場合が多い。前記親水性溶媒には、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、イソブタノール、s−ブタノール、t−ブタ
ノールなどのアルコール類;メチルセロソルブ、エチル
セロソルブなどのセロソルブ類;アセトンなどのケトン
類;ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類;ピリジン、モルホリン、アセトニトリル、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メ
チルピロリドンなどの含窒素溶媒などが挙げられる。こ
れらの親水性溶媒は、単独又は二種以上の混合溶媒とし
て使用してもよい。ヘリコバクター・ピロリに対して高
い抗菌作用を有する成分を効率よく抽出するためには、
例えば、メタノール、エタノールなどの炭素数1〜3
程度の水溶性アルコール(特にエタノール)、これら
のアルコール(特にエタノール)と水との混合溶媒を抽
出溶媒として用いるのが有用である。
【0011】水と親水性溶媒との混合溶媒を前記抽出溶
媒として使用する場合、水と親水性溶媒との割合は、広
い範囲、例えば、水/親水性溶媒=95/5〜5/95
(重量比)程度の範囲から適当に選択できる。好ましい
割合は、例えば、水/親水性溶媒=90/10〜50/
50(重量比)、特に85/15〜60/40(重量
比)程度である。抽出操作は、適当な温度、例えば、1
0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは15〜70℃程度で
行なうことができ、室温で冷浸抽出する場合も多い。前
記抽出溶媒により抽出された抽出液は、そのまま使用し
てもよく、水などで希釈してもよく、抽出したエキスを
濃縮した濃縮エキスとしても使用できる。通常、抽出液
を濃縮した濃縮エキス、抽出物に必要により添加剤を添
加して、スプレードライ、凍結乾燥などの方法により粉
末化した乾燥エキスとして使用する場合が多い。
【0012】本発明の抗菌剤は、前記生薬末又は抽出成
分を有効成分として含んでいればよく、他の活性成分を
含んでいてもよい。このような活性成分には、胃腸薬配
合成分、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アル
ミニウム、水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウ
ム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミ
ニウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈
生成物、水酸化マグネシウム・炭酸マグネシウム共沈生
成物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキ
シアルミニウムアミノアセテートなどの制酸剤、ゲンチ
アナ、センブリ、ホミカ、リュウタン、トウヒ、ウイキ
ョウ、塩化カルニチン、グルタミン酸塩酸塩、塩酸ベタ
イン、塩化ベタネコールなどの健胃剤、パンクレアチ
ン、ペプシン、塩酸リモナーゼ、ウルソデヌオキソコー
ル酸、コール酸、胆汁末、デヒドロコール酸などの消化
剤、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノ
ショウコなどの整腸剤、ロペラミド、次硝酸ビスマス、
次炭酸ビスマス、塩化ベルベリンなどの止瀉剤、塩酸ジ
サイクロミン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルア
トロピン、臭化メチルスコポラミン、塩酸パパベリン、
ヨウ化イソプロパミド、ベラドンナエキス、ロートエキ
スなどの鎮痛鎮痙剤、スクラルファート、スルピリド、
ゲファルナート、テプレノンなどの粘膜修復剤などが含
まれる。これらの活性成分は一種又は二種以上使用でき
る。
【0013】また、必要であれば、他の種々の健胃生薬
成分、例えば、ダイオウ、ショウキョウ、モッコウ、ク
ジン、セキショウコン、アセンヤク、アロエ末、サン
ナ、シャクヤク、チョウジ、ケイヒ、コウブシ、サンシ
ョウ、ガジュツ、オウバクなどの生薬末又は抽出成分を
含んでいてもよい。さらに、本発明の抗菌剤は、必要に
応じて、ビスマス製剤、メトロニダゾール、チニダゾー
ル、アモキシシリン、クラリスロマイシンなどの各種抗
菌薬と併用してもよい。さらに、抗潰瘍薬、例えば、シ
メチジン、ラニチジン、ファモチジンなどのヒスタミン
2 受容体拮抗剤やオメプラゾール、ランソプラゾール
などのプロトンポンプ阻害剤などとの併用も可能であ
る。
【0014】本発明の抗菌剤の形態は特に制限されず、
例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤、カプセル
剤、トローチ剤、チュアブル剤などの固形製剤、エリキ
シル剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、注射剤、輸液など
の液剤であってもよい。
【0015】製剤の調製には、製剤の種類に応じて慣用
の担体成分が使用できる。例えば、固形製剤の調製に
は、慣用の成分、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、マ
ンニトール、コーンスターチなどの糖類、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、軽質無水ケイ酸など
の賦形剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビア
ゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどの結合剤;
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカなど
の滑沢剤;デンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウムなどの崩壊剤、崩壊助剤、保湿剤、界面
活性剤などが使用できる。
【0016】液剤の調製には、慣用の成分、例えば、注
射用水、水、エチルアルコール、エチレングリコールな
どの溶剤、エタノール、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、D−マンニトール、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどの溶解補助剤、ステアリルトリエタノー
ルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、モノス
テアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロースなどの親水性高分子などの懸濁
化剤、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール
などの等張化剤、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸
塩などの緩衝剤、ベンジルアルコールなどの無痛化剤、
ブドウ糖、アミノ酸などが使用できる。前記固形製剤や
液剤には、必要に応じて、保存剤、可溶化剤、乳化剤、
分散剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味
矯臭剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用できる。
本発明の抗菌剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混
和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化
などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関
しては、日本薬局方製剤総則の各項を参照できる。
【0017】本発明の抗菌剤は、古来より薬用に用いら
れてきた生薬成分を主成分とするため、毒性や副作用が
なく、極めて安全性の高い薬剤であり、ヒトを含む哺乳
動物に安全に投与できる。本発明の抗菌剤において、生
薬末又は抽出成分の含有量は、ヘリコバクター・ピロリ
に対する抗菌活性が発現する有効量であればよく、例え
ば、投与単位当りおよび成人1日当り、乾燥エキス換算
で、0.1〜5000mg、好ましくは1〜2000m
g、さらに好ましくは10〜500mg程度である。生
薬末又は抽出成分の投与量は、剤形、投与経路、年齢、
胃腸疾患の程度や種類などにより異なるが、ヒトに投与
する場合、通常、成人1日当り、乾燥エキス換算で、約
1〜1000mg、好ましくは10〜300mg程度で
ある。投与回数は特に制限されず、一回又は数回に別け
て投与できる。投与方法は、経口又は非経口のいずれで
あってもよい。本発明の抗菌剤は、先行文献に記載され
ているサンナとシャクヤクとから抽出した生薬成分に比
べて、低濃度であっても高い抗菌活性を示す。すなわ
ち、前記文献には乾燥エキス5%の添加により抗菌活性
が認められることが報告されている。これに対して、本
発明で用いる生薬成分は、0.05〜0.2%、好まし
くは0.01〜0.1%程度の低濃度であっても、胃
炎、胃および十二指腸潰瘍などの原因菌であるとされて
いるヘリコバクター・ピロリに対して高い抗菌活性を示
す。そのため、ヘリコバクター・ピロリの増殖を抑制
し、胃炎、胃又は十二指腸潰瘍などの胃腸疾患の予防お
よび治療に有用であり、人の健康維持に貢献できる。
【0018】
【発明の効果】本発明の抗菌剤は、前記特定の生薬成分
を含んでいるため、ヘリコバクター・ピロリに対して高
い抗菌作用を有するとともに、安全性が高い。さらに低
濃度であってもヘリコバクター・ピロリに対して高い抗
菌活性を有する。そのため、副作用が生じる虞が少な
く、胃炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍などの胃腸疾患の予
防又は治療に有用である。
【0019】
【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。 実施例 1)生薬乾燥エキス末の調製 表に示す24種類の生薬の刻み50gに約7倍量(すな
わち350ml)の30%重量エチルアルコール水溶液
を添加し、30rpmで撹拌しながら50℃で1.5時
間抽出した。標準篩(呼び寸法75μm)を用いて濾過
し、残渣を30重量%エチルアルコール水溶液150m
lで洗浄した。回収した濾液と洗液とを合わせて、吸引
濾過した。回収濾液を温度50℃以下で約50mlとな
るまで減圧濃縮して、軟エキスを得た。この軟エキスを
24時間凍結乾燥した。エキス重量を測定することによ
りエキス収率(%)を算出した。
【0020】2)菌の増殖抑制試験 得られた乾燥エキス末を用い、ヘリコバクター・ピロリ
抗菌活性を以下の方法[寒天平板希釈(Agar Dilution)
方法]によって測定した。エキス末を滅菌蒸留水に溶解
し、さらに同じ滅菌蒸留水で希釈することによって被験
サンプルを調製した。調製した被験サンプル2mlを、
培地としての7%馬血液加のブルーセラ寒天(Brucella
agar )培地18mlと混和し、測定用寒天平板を作製
した。被験菌として、(a)ヘリコバクター・ピロリ菌
株の標準株であるNCTC11637、(b)メトロニ
ダゾールに対して耐性を示すNCTC 11916、
(c)臨床分離菌株であるCPY 433を使用した。
これらの被験菌は2.5%牛胎児血清加のブルーセラブ
ロス(Brucella broth)培地を使用して、カンピーパッ
ク(CampyPakTM(BBLR Beckton Dickinson zmicrobi
ology sysytems))を挿入したガスパックジャー中で、
37℃で20時間振盪培養した。 同培地で濃度約10
6 CFU(コロニー形成単位)/mlに調整した各菌液
5μlを、各々の測定用寒天平板に接種し、CampyPakTM
と水を含ませた脱脂綿を挿入したガスパックジャー中
で、37℃で4日間培養した。培養後、菌株の発育を肉
眼で観察し、菌株の発育が観察されない最低濃度を該被
験エキスのMIC(最少発育阻止濃度)とし、発育阻止
率100%をもって+(ポジティブ)と表記し、発育阻
止が見られない濃度については−(ネガティブ)と表記
した。このような試験をエキス濃度の異なる被験サンプ
ル(抽出エキス濃度:1000μg/ml、100μg
/ml、10μg/mlおよび1μg/ml)について
行なった。なお、菌株の発育の観察は、少なくとも10
00μg/ml及び100μg/mlの2つの抽出エキ
ス濃度において行なった。結果を表1に示す。
【0021】
【表1】 表1から明らかなように、カンゾウ、チンピ、ショウ
マ、シソヨウ、レンニク、インチンコウ、エンゴサク、
サンザシ、タンジン、コウブシ、ホウブシ、コウカ、ボ
タンピ、キンギンカ、レンギョウ、ウヤク、ゴボウシ、
センナからの生薬成分は、1000μg/mlの濃度
で、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性が「+」
であった。特に、オウレン、ビンロウジ、セキリュウカ
ヒからの生薬成分は、100μg/mlの濃度で、ヘリ
コバクター・ピロリに対する抗菌活性を示した。さら
に、ヒトに対する効果が期待されるCPY433株に対
しても抗菌活性を示した。
【0022】3)インビボ(in vivo)での抗ヘリコバ
クター・ピロリ作用試験 ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性を示した生薬
乾燥エキスについて、マウスでのヘリコバクター・ピロ
リの除菌効果を調べた。マウス(Crj:ICR、雄、
5週令)を30時間絶食させた後、ヘリコバクター・ピ
ロリCPY433 F4を、マウス当たり、107 CF
U(colony forming unit)胃内に接種した。感染1週
間後に、0.5%メチルセルロース水溶液に被験生薬エ
キスを懸濁した懸濁液を1回経口投与した。投与翌日に
感染マウスの胃を摘出して粉砕し、その10倍希釈系列
を、活性炭を添加した変法スキロー(Skirrow)培地に
接種し、微好気条件下、37℃で4日間培養し、菌の発
育の程度に基づいて除菌効果を評価した。なお、生薬エ
キスとしては、30%エタノール抽出により生薬から得
られた乾燥末を用い、投与量は、原生薬乾燥末換算で1
0gに相当する。対照群には0.5%メチルセルロース
水溶液を投与した。結果を表2に示す。なお、細菌検索
量は平均±標準偏差で示し、対照群に対してt−検定を
行った。表2において、***はP<0.001、**
はP<0.01、*はP<0.05を示す。
【0023】
【表2】 表2から明らかなように、ビンロウジ、ボタンピ、レン
ギョウは、除菌の傾向が認められ、特に、対照群に比べ
て、オウレンは有意差をもって除菌効果を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 35/78 ACJ A61K 35/78 ACJK ACL ACLC

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 オウレン、ビンロウジ、カンゾウ、チン
    ピ、ショウマ、シソヨウ、レンニク、インチンコウ、エ
    ンゴサク、サンザシ、タンジン、コウブシ、ホウブシ、
    コウカ、ボタンピ、キンギンカ、レンギョウ、ウヤク、
    ゴボウシ、センナおよびセキリュウカヒからなる群から
    選ばれた少なくとも1つの生薬末又は抽出成分を含むヘ
    リコバクター・ピロリ抗菌剤。
  2. 【請求項2】 抽出成分が、水、アルコール又はこれら
    の混合液により抽出される成分である請求項1記載の抗
    菌剤。
  3. 【請求項3】 抽出成分が、水、エタノール又は水−エ
    タノール混合液により抽出される成分である請求項1記
    載の抗菌剤。
JP8067128A 1995-03-02 1996-02-27 抗菌剤 Withdrawn JPH08295632A (ja)

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