KR20200101898A - 인진쑥 수용성 추출물, 그 용도 및 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물. 이를 함유하는 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물, 더욱 상세하게는 위장관 점막 시스템의 유지, 보호 및 재생을 통하여 위산 과다 및 스트레스 등에 의해 유발되는 점막 손상성 위장관계 질환의 예방 또는 개선 효과를 가지는 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물, 식품 조성물 및 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인진쑥 (Artemisia capillaris) 수용성 추출물, 이를 함유하는 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물, 더욱 상세하게는 위장관 점막시스템의 유지, 보호 및 재생을 통하여 위산 과다 및 스트레스 등에 의해 유발되는 점막 손상성 위장관계 질환의 예방 또는 개선 효과를 가지는 수용성 인진쑥 추출물을 함유하는 식품 조성물 및 약학 조성물에 관한 것이다.
한국의 자생 쑥은 30여 가지로, 식용과 약용으로 구분해서 사용하고 있다. 그 중에 대표적인 것이 인진쑥(Artemisia capillaris)과 애엽(Artemisia asiatica)이다. 이들은 서로 성질이 달라 전통 한방에서는 서로 다른 용도로 사용해왔다. 인진쑥은 차가운 성질 때문에 주로 간질환이나 위장병 등에 사용해온 반면에 애엽은 따뜻한 성질 때문에 뜸을 뜰 때 사용한다.
인진쑥은 예로부터 지방간, 만성 간염, 위장병, 변비, 황달, 신경통 등에 사용하였고, 알코올 분해와 지방 축적 억제 작용이 있어 음주가 많은 사람과 간 질환자에게 좋고, 소염, 이뇨, 담석 억제 작용이 알려져 있다.
애엽은 인진쑥과 달리 성질이 따뜻하여 아랫배가 차갑거나 이로 인해 생리가 고르지 못한 경우에 사용하며, 지혈 효과가 있어서 육혈(코피), 토혈(입으로 토하는 피), 하혈(항문으로 쏟아내는 피). 궁에서 나오는 출혈의 치료에 쓰이고, 통증을 억제하는 구급약으로도 쓰인다.
종래에 애엽 추출물은 항산화 및 NF-κB 억제 효능을 가지며, 이를 기반으로 위 손상 및 염증 억제 작용을 나타낸다는 것이 보고되었다. 그 예로서, NSAIDS로 인한 위 손상 모델에서 PGE2, GSH의 항산화 효과에 기인한 위 손상 방지 효과(World J Gastroenterol 2005; 11(47): 7450-7456), 만성 역류성 위염 모델에서 PGE2, GSH의 항산화 효과에 기인한 위 손상 방지 효과(World J Gastroenterol 2005; 11(47): 7430-7435), 급성 알콜성 위염 모델에서 위 보호 효과를 갖는 호르몬인 그렐린(Ghrelin) 분비 증가(Gut and liver 2011;5(1):52-56), TNF-α 매개 위상피 세포 염증 모델에서 p38 억제 및 NF-κB 억제를 통해 il-8과 CCL20을 감소시킨다는 것(World J Gastroenterol 2006;12(30):4850-4858)이 보고되었다.
인진쑥(Artemisia capillaris) 추출물의 경우 LPS 매개 염증 모델에서 NF-κB 억제를 통해 iNOS, COX2, TNF-α 등을 감소시킨다는 것(INT J MOL MED 13: 717-720, 2004)과, 헬리코박터에 의한 위장 질환 치료 효과 (대한민국 공개특허공보 제10-2002-0046488호, 일본 공개특허 공보 H08-295632)가 보고되었다.
이와 같이 애엽 추출물이나 인진쑥 추출물은 염증 반응의 억제를 통해 급성 위염 또는 세균성 위염을 개선하는 효과를 나타내는 것으로 보인다. 그러나 위장관 점막의 손상을 예방하거나 개선하는 데에 애엽이나 인진쑥 추출물이 효과가 있는지에 대해서는 보고된 적이 없다.
Gut and Liver, Vol. 5, No. 1, March 2011, pp.52-56
International Journal of Molecular Medicine 13: 717-720, 2004
본 발명의 목적은 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선 작용을 나타내는 천연물 유래의 추출물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 한 가지 목적은 위장관 점막 시스템의 개선 및 보호를 통하여 위산 과다 및/또는 스트레스 등에 의해 유발되는 점막 손상성 위장 질환에 대해 개선 효과를 가지는 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 한 가지 목적은 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 한 가지 목적은 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 기술적 과제를 해결하는 본 발명의 과제 해결 수단은 다음과 같다.
1. 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물.
2. 인진쑥을 열수로 추출한 것인 상기 1의 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물.
3. 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물을 함유하는 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물.
4. 위장관 점막 시스템의 항상성 유지 및 개선 효과를 통해 위 점막 손상성 위장 질환을 예방 또는 개선하는 것인 상기 3의 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물.
5. 위산 과다, 스트레스 또는 이들의 조합에 의해 유발되는 점막 손상성 위장관계 질환을 개선하는 것인 상기 3의 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물.
6. 위산, 에탄올 또는 이들의 조합에 의해 유발되는 위염 또는 위궤양에 의한 점막 손상을 예방 또는 억제하는 것인 상기 3의 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물.
7. 위 점막 단백질 또는 점막 면역 인자의 발현 증가를 통해 위 점막 손상을 억제 또는 개선하는 것인 상기 3의 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물.
8. 상기 위 점막 단백질 또는 점막 면역 인자는 MUC5AC, MUC6, rPigr, TFF1, TFF2 및 TFF3로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것인 상기 3의 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물.
9. 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물을 함유하는 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
10. 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물을 함유하는 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
11. 위 점막 단백질 또는 점막 면역 인자의 발현 증가를 통해 위 점막 손상을 억제 또는 개선하는 것인 상기 10의 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
12. 상기 위 점막 단백질 또는 점막 면역 인자는 MUC5AC, MUC6, rPigr, TFF1, TFF2 및 TFF3로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것인 상기 11의 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
13. 인진쑥(Artemisia capillaris)을 열수로 추출하는 단계,
추출액을 상온까지 냉각시켜 여과하고, 여액을 부피가 10±5%가 될 때까지 1차 농축 한 후 침전물을 제거하는 단계, 및
침전물이 제거된 농축액을 수분 함량이 55±5%가 될 때까지 2차 농축하여 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물을 얻는 단계
를 포함하는, 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물의 제조 방법.
본 발명에 따른 인진쑥 수용성 추출물(aqueous extract of Artemisia capillaris, 이하, 'AEAC'로 지칭되기도 함)은 위장관 점막 시스템의 주요 조절 인자인 TFF(Trefoil factor)1, 2, 3를 비롯하여 위점막 뮤신 단백질 (MUC6와 MUC5AC), 점막 면역 관련 인자 rPigr 등을 증가시킨다. 위장관 점막 시스템의 주요 조절 인자들의 발현을 증가시킴으로써 염산-에탄올에 의해 유발된 위염/위궤양에 대한 점막 손상의 예방 및 억제 효과를 나타내므로, 점막 생성 촉진을 통한 위장관 보호 작용과, 이를 통한 스트레스 또는 위산에 의한 위 손상을 방지하기 위한 천연물 의약품, 건강 기능 식품, 기능성 음료 등으로 이용될 수 있다. 또한, 자극적인 맵고 짠 음식을 주로 섭취하는 것으로 인해 발생할 수 있는 위염이나 위궤양의 예방 및 치료, 잦은 음주나 NSAIDs 투약에 따른 점막의 생성 저하로 인한 위산 과다, 소화 불량, 가스 팽만 등의 예방 및 치료, 스트레스로 인한 위산 과다 분비 및 위염, 위궤양의 예방 및 치료에도 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 뿐만 아니라 인진쑥 수용성 추출물은 TFF3의 증가를 통하여 위암, 대장암에 대한 예방 및 치료에도 응용이 가능하다.
도 1은 탄산칼슘, 감초 추출물(AC), 애엽 추출물(AEAA) 및 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)의 중화 능력 비교 실험 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 경우 위 점막 단백질 MUC6 발현 실험 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 경우 위 점막 단백질 MUC5AC 발현 실험 결과이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 경우 위 점막 면역 관련 인자 rPigr 발현 실험 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 경우 위 점막 보호 및 치료에 관여하는 TFF1, 2 및 3의 발현 실험 결과이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 경우 위 점막 단백질 MUC6 발현 실험 결과이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 경우 위 점막 단백질 MUC5AC 발현 실험 결과이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 경우 위 점막 면역 관련 인자 rPigr 발현 실험 결과이다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 경우 위 점막 보호 및 치료에 관여하는 TFF1, 2 및 3의 발현 실험 결과이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 후에 위의 대만부를 절개하여 발생된 손상 정도를 비교한 사진이다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 후에 위의 대만부를 절개하여 발생된 손상 길이를 정량 분석한 결과이다.
도 12는 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 후에 위의 대만부를 절개하여 발생된 손상 정도를 비교한 사진이다.
도 13은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 후에 위의 대만부를 절개하여 발생된 손상 길이를 정량 분석한 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 경우 위 점막 단백질 MUC6 발현 실험 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 경우 위 점막 단백질 MUC5AC 발현 실험 결과이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 경우 위 점막 면역 관련 인자 rPigr 발현 실험 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 경우 위 점막 보호 및 치료에 관여하는 TFF1, 2 및 3의 발현 실험 결과이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 경우 위 점막 단백질 MUC6 발현 실험 결과이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 경우 위 점막 단백질 MUC5AC 발현 실험 결과이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 경우 위 점막 면역 관련 인자 rPigr 발현 실험 결과이다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 경우 위 점막 보호 및 치료에 관여하는 TFF1, 2 및 3의 발현 실험 결과이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 후에 위의 대만부를 절개하여 발생된 손상 정도를 비교한 사진이다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 투여한 후에 위의 대만부를 절개하여 발생된 손상 길이를 정량 분석한 결과이다.
도 12는 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 후에 위의 대만부를 절개하여 발생된 손상 정도를 비교한 사진이다.
도 13은 본 발명의 실시예에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 반복 투여한 후에 위의 대만부를 절개하여 발생된 손상 길이를 정량 분석한 결과이다.
위장관 점막 시스템은 다양한 인자들에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. 그 중에 대표적인 조절인자는 TFF(Trefoil factor) 패밀리에 속하는 TFF1, TFF2 및 TFF3이다. TFF1은 위암과 관련하여 암 억제 유전자로 여겨지고 있을 뿐 아니라, 위장관 점막을 다양한 손상으로부터 보호하고, 점막층의 안정화 및 위장관 상피조직의 치유 과정을 조절하는 것으로 보고되었다. TFF2는 TFF1이 갖는 위장관 점막에 대한 보호 효과 뿐 아니라 위산 분비를 억제하는 기능도 갖는다. TFF3은 위장관 점막 뿐 아니라 모유에도 함유되어 있으며, 탁월한 염증 억제 작용을 나타내는 것으로 보고되었다. 이외에도 뮤신 단백질 (MUC6 및 MUC5AC)은 직접적으로 위장관 점막을 구성하면서 위장관 상피조직을 보호하며, 점막 면역 관련 인자인 rPigr 등은 위장관 점막 시스템의 주요 인자로 여겨진다. 하지만, 이러한 위장관 점막 시스템의 기능을 조절하는 의약품이나 천연물 유래의 추출물은 아직까지 알려진 것이 없다.
이에 본 발명의 발명자들은 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물이 점막 단백질 또는 점막 면역 인자, 구체적으로는 MUC5AC, MUC6, rPigr 및 TFF3 중에서 선택되는 1종 이상의 점막 단백질 또는 점막 면역 인자의 발현 증가시키고, 이를 통해 위장관 점막 시스템의 항상성 유지 및 개선 효과를 나타냄으로써, 위 점막 손상성 위장 질환을 예방 또는 개선한다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물, 이를 포함하는 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물 및 식품 조성물, 위 점막 손상성 위장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 첫 번째 측면은 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물은 인진쑥을 열수로 추출한 것으로, 점막 단백질 또는 점막 면역 인자, 구체적으로는 MUC5AC, MUC6, rPigr, TFF1, TFF2 및 TFF3 중에서 선택되는 1종 이상의 단백질 또는 점막 면역 인자의 발현 증가시키고, 이를 통해 위장관 점막 시스템의 항상성을 유지하거나 개선한다.
따라서 본 발명의 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물은 예를 들면 위산 과다, 스트레스, 또는 이들의 조합에 의해 유발되는 점막 손상성 위장관계 질환의 예방 또는 개선, 위산, 에탄올 또는 이들의 조합에 의해 유발되는 위염 또는 위궤양에 의해 점막이 손상되는 것을 예방하거나 억제하는 용도로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명의 두 번째 측면은 상기 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물을 함유하는 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 세 번째 측면은 상기 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물을 함유하는 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 네 번째 측면은 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물을 함유하는 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물을 유효 성분으로 함유함으로써 위 점막 단백질 또는 점막 면역 인자, 구체적으로는 MUC5AC, MUC6, rPigr, TFF1, TFF2 및 TFF3 중에서 선택되는 1종 이상의 위 점막 단백질 또는 점막 면역 인자의 발현 증가시키고, 이를 통해 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물 이외에, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 희석제 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물을 그대로 함유하거나 추출물 중에 함유되어 있는 성분들의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수도 있다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물을 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 위 점막 손상성 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 통상의 방법 및 필요에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사 용액 등 어떠한 형태로도 사용될 수 있다.
또한 본 발명 다섯 번째 측면은 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물의 제조 방법은,
(1) 인진쑥(Artemisia capillaris)을 열수로 추출하는 단계,
(2) 추출액을 상온까지 냉각시켜 여과하고, 여액을 부피가 10±5%가 될 때까지 1차 농축 한 후 침전물을 제거하는 단계, 및
(3) 침전물이 제거된 농축액을 수분 함량이 55±5%가 될 때까지 2차 농축하여 인진쑥(Artemisia capillaris) 수용성 추출물을 얻는 단계를 포함한다.
상기 단계 (1)에서는 건조 및 적절한 크기로 절단된 인진쑥(Artemisia capillaris)에 10-14배의 물, 바람직하게는 정제수를 가하고, 바람직하게는 80±20℃, 더욱 바람직하게는 90±10℃에서 3-5 시간 동안 추출한다. 따라서 상기 단계 (1)의 열수는 바람직하게는 80±20℃, 더욱 바람직하게는 90±10℃의 물일 수 있다.
상기 단계 (2)에서는 단계 (1)에서 얻은 추출액을 상온까지 냉각되도록 한 다음 여과하고, 여액을 60℃ 미만의 온도에서 1차 감압 농축한 후, 4000 내지 7000 rpm 이상으로 원심분리하고, 침전물을 여과하여 제거한다.
단계 (3)에서는 침전물이 제거된 농축액을 60℃ 미만에서 수분 함량이 55±5%가 될 때까지 2차 감압 농축하여 인진쑥 수용성 추출물을 얻는다.
본 발명에 있어서, 원료로 사용되는 인진쑥(Artemisia capillaris)은 국내에서 자생하는 것이면 어떤 것이라도 사용 가능하다.
이하에서는 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 시약, 시료 및 실험동물 준비
1-1. 시약
NaOH, 메틸 오렌지, 탄산칼슘, 염산, 에탄올은 Sigma-Aldrich사(St. Louis, MO, USA)로부터 구입하였다. Polymerase chain reaction(PCR) 분석에서 이용된 oligo(dT), dNTP, RNase-free water 및 Superscript III First-Strand Synthesis는 Invitrogen(Carlsbad, CA, USA)에서 구입하였다. RNeasy Mini Kit, Rotor-Gene SYBR Green PCR Kit은 Qiagen(Valencia, CA, USA)에서, oligonucleotide primer는 Bioneer(Daejeon, Korea)에서 각각 구입하여 사용하였다.
1-2. 시료
쑥 원료로는 경북 청송산 인진쑥(Artemisia capillaris)을 ㈜두손애약초에서 구입하여 사용하였고, 대조 물질인 감초 추출물(추출물 고형분 40% 함유 분말)은 (주)서흥으로부터 제공받아 사용하였다. 시료는 수용성 쑥 추출물(AEAC) 또는 대조 물질(감초 추출물, AC)을 물에 녹여 농도별로 제조하여 사용하였다.
1-3. 실험동물
실험동물로는 생후 7주령 내외의 수컷 Sprague Dawley계 흰 쥐 ((주)효창, 한국)를 구입하여 온도 23±1˚C, 습도 55±5%로 조정된 항온항습 사육장치 (대종기기상사, 한국)내에서 1주일간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 전 실험 기간 동안 사료(샘타코, 한국)와 음수는 자유 섭취시켰다.
2. 쑥 수용성 추출물(AEAC) 시료 제조
건조 및 절단된 인진쑥(Artemisia capillaris, 경북 청송산)을 추출기에 넣고, 10-14배의 정제수를 가한 다음, 90±5℃에서 3-5 시간 동안 추출하였다. 얻어진 추출액을 1 micron 폴리프로필렌 필터로 여과하고, 여과된 추출액을 60℃ 미만에서 1차 감압 농축한 후, 7000 rpm 이상으로 연속식 원심분리하고, 침전물을 여과하여 제거하였다.
침전물을 제거한 농축액을 60℃ 미만에서 수분 함량이 55±5%가 될 때까지 2차 감압 농축하여 인진쑥 수용성 추출물(AEAC, 고형분 함량 45±5%)을 얻고, 85-90℃에서 30-60분 동안 살균하였다. 이 추출물을 용기에 포장하여 냉장 보관하면서 본 실험을 위한 최종 시료로 사용하였다(수율: 원재료 중량 대비 AEAC의 고형분 함량 기준 8-13%).
C18 칼럼 (4.6×250mm, 100Å, Kinetex)을 이용하여 344nm의 파장에서 Dionex ChromelonTM Chromatography Data System으로 인진쑥 수용성 추출물의 지표 성분인 스코폴레틴(Scopoletin)의 함량을 분석하였다. 이때 이동상으로는 0.05% 포름산 수용액을 A 용매로 하고, 아세토나이트릴을 B 용매로 사용하였다. A/B (90/10), 13min A/B (5/95), 16min (Gradient) - A/B (90/10)의 이동상 조건에서 분석을 실시하였다. HPLC 분석 결과, 인진쑥 수용성 추출물의 스코폴레틴(Scopoletin) 함량은 인진쑥 추출물 1g당 평균 3.502 mg으로 확인되었다.
3. 실험 방법
3-1. 제산력 시험
제산력 시험은 위산과 반응하여 제산 작용을 나타내는 제제의 제산력을 확인하는 시험법으로, 본 발명에서는 대한 약전에 명시된 제산력 시험법에 따라 시험하였다.
0.1N HCl 100ml에 대조 물질인 감초 추출물(AC) 및 애엽 수용성 추출물(AEAA)과, 본 발명에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC) 시료를 각각 1mg씩 혼합하고, 37℃의 진탕 배양기에서 1시간 동안 반응시킨 후, 0.1N NaOH로 적정하였다. 지시약으로는 메틸 오렌지를, 양성 대조 물질로는 탄산칼슘을 사용하였다.
3-2. 급성 위염의 유발 및 샘플 채취
(1) 단회 투여군
체중 200g 내외의 수컷 래트(rat) 6마리를 1군으로 하여 대조군, 양성 대조군 및 실험군의 3군으로 나누고, 일반 환경 조건 하에서 24시간 이상 절식시켰다.
대조군에는 일반식을, 양성 대조군에는 라니티딘(ranitidine) 또는 감초 추출물을, 실험군에는 AEAC를 경구 투여하였다. 30분이 지난 후에 대조군, 양성 대조군, 실험군 각각에 HCl-EtOH (150mM HCl을 함유한 60% EtOH) 1mL를 경구 투여하였다. 절식 및 절수 상태로 1시간 방치한 후, 에테르(ether)로 치사시킨 다음, 위를 적출하였다. 적출한 위를 2% 포르말린 용액 10mL에 10분간 담가서 고정시켰다. 위의 대만부를 절개하여 발생된 손상 길이 (mm) 측정 및 병리적 분석을 실시하였다. 또한 유전자 분석을 위한 위 조직은 고정하지 않은 상태로 분리한 후 분자생물학적 분석에 사용하였다.
(2) 반복 투여군
체중 200g 내외의 수컷 rat 6마리를 1군으로 하여 대조군, 양성 대조군 및 실험군의 3군으로 나누었다.
대조군에는 일반식을, 양성 대조군에는 감초 추출물을, 실험군에는 AEAC를 각각 하루 2회씩 1주일간 경구 투여하였다. 마지막 경구 투여 후 24시간 이상 절식시켰다. 다시 대조군에는 일반식을, 양성 대조군에는 감초 추출물을, 실험군에 AEAC를 각각 경구 투여하고, 30분 후에 HCl-EtOH (150mM HCl을 함유한 60% EtOH) 1mL를 대조군, 양성 대조군, 실험군 모두 경구 투여하였다. 절식 및 절수 상태로 1시간 방치 후, 에테르(ether)로 치사시킨 다음, 위를 적출하였다. 적출한 위를 2% 포르말린 용액 10mL에 10분간 담가서 고정시켰다. 위의 대만부를 절개하여 발생된 손상 길이 (mm)를 측정 및 병리적 분석을 실시하였다. 또한 유전자 분석을 위한 위 조직은 고정하지 않은 상태로 분리한 후 분자생물학적 분석에 사용하였다.
3-3. 유전자 증폭
(1) RNA 추출 및 역전사
Qiagen사 (USA)의 RNeasy 미니 키트(mini kit)를 사용하여 제조사의 지시에 따라 흰쥐의 위 조직으로부터 RNA를 추출하였다. 분리된 RNA에서 Qiagen사 (USA)의cDNA 합성 키트를 사용하여 cDNA를 합성한 후, 실시간 중합효소 연쇄반응 (real-time PCR)에 사용하였다.
(2) 실시간 중합효소 연쇄반응
Qiagen의 Rotor-Gene Q 2 plex 실시간 DNA 증폭기 및 Qiagen사의 two step PCR SYBR 키트를 사용하여 제조사의 지시에 따라 실시간 중합효소 연쇄반응을 수행하고, 증폭된 DNA의 양을 정량적으로 비교하였다. 구체적으로 사이클링 프로토콜(cycling protocol)을 기준으로 95ㅀC에서 5분 동안 pre-denaturation을 실시한 후, 95ㅀC에서 5초, 60ㅀC에서 10초씩 40 사이클을 반복하고, 60ㅀC에서 95ㅀC까지 3분 동안 상승하는 melting 단계의 순서로 수행하였다. 실시간 중합효소 연쇄반응으로 증폭시킨 산물을 Delta delta Ct method를 이용하여 정량하고, 각 시료에 대해 β-actin의 발현량으로 보정하였다. 실험에 사용된 프라이머의 염기 배열은 하기 [표 1]에 나타낸 것과 같다.
| Name | orientation | Sequences (5' → 3') |
| MUC5AC | forward | GGCCAATGCGGCACTTGTACCAAT |
| MUC5AC | reverse | GTCATCTGGACAGAAGCAGCCCTC |
| MUC6 | forward | TCCTACTTGCCAGGTCTTCCAAC |
| MUC6 | reverse | TTGTGGGTGTTGACTTCGGTATAG |
| TFF1 | forward | CCATGGAGCACAAGGTGACCTGTG |
| TFF1 | reverse | GGGAAGCCACAATTTATTCTCTCC |
| TFF2 | forward | CCCACTTCCAAACCAAGCGTCG |
| TFF2 | reverse | CAGCAGTGCCCTTCAGTAGTGA |
| TFF3 | forward | TGCCATGGAGACCAGAGCCTTCTG |
| TFF3 | reverse | TAGAACAGCCTTGTGCTGACTGTA |
| Pigr | forward | AAGAGACACCACCTCGTCCCAGAT |
| Pigr | reverse | TGGTGCCCTTATGGCTTGGGTATG |
3.4. 위 손상 억제율
위 손상 억제율을 확인하기 위해, 10% 중성 포르마린액에 고정된 위의 대만 (great curvature)을 따라 종단면을 만들고, 발생된 손상 길이 (mm)를 측정하였다. 일반적인 조직 처리 과정을 거쳐 파라핀으로 고정하였다. 위 손상 억제율은 다음 식을 이용하여 계산하였다.
억제율(%) = (대조군의 지수 - 시료군의 지수)/대조군의 지수 X 100
4. 실험 결과
도 1에서 보는 것과 같이, 애엽 추출물(AEAA)은 탄산칼슘과 마찬가지로 제산력을 나타내었다. 따라서 AEAA는 중화 반응을 통해 산에 의한 위 손상을 일시적으로 방지하는 효과를 나타내는 것으로 이해된다. 그러나 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)은 중화 관련 기능은 전혀 나타나지 않았는데, 이는 단순 중화 반응에 따른 위산의 과분비 등의 부작용이 전혀 없다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 또는 반복 투여하고, 위점막 보호에 관련된 유전자들의 발현량 차이를 분석한 결과를 도 2 내지 9에 나타내었다.
도 2 내지 5에서 보는 것처럼, AEAC를 단회 투여한 경우, HCl/에탄올만을 투여한 경우에 비하여 점막 단백질인 MUC6은 1.3배, MUC5AC는 2.8배 발현량이 증가하였다. 점막 면역과 관련된 인자인 rPigr은 1.5배, 위점막의 보호 및 치료와 관련된 TFF1은 5.4배, TFF2는 5.5배, TFF3은 1.2배 증가하였다.
도 6 내지 9에서 보는 것처럼, 200mg/kg 또는 400mg/kg의 AEAC를 반복 투여한 경우, HCl/에탄올만을 투여한 경우에 비하여 점막 단백질인 MUC6은 2.4 내지 3.9배, MUC5AC는 3.0 내지 4.6배 발현량이 증가하였으며, 점막 면역과 관련된 인자인 rPigr은 3.9 내지 4.3배, TFF1은 2.5 내지 4.1배, TFF2는 9.4 내지 18.2배, TFF3은 3.2 내지 4.2배 증가하였다.
이와 같이 본 발명에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)을 단회 및 반복 투여한 경우, MUC5AC, MUC6, rPigr, TFF1, TFF2, TFF3 등의 점막 단백질의 생성이 크게 촉진되었고, 이러한 점막 생성 촉진 효과는 지속적으로 유지되었다. 특히 MUC5AC 유전자는 HCl/에탄올만을 투여한 경우에 비하여 AEAC에 의해 4.6배까지 증가하였고 TFF2는 최고 18배까지 증가하였다.
따라서 본 발명에 따른 인진쑥 수용성 추출물(AEAC)은 직접적으로 점막 단백질의 생성을 촉진하며, 이를 통해 지속적 위점막 보호 효과를 갖는 것을 알 수 있다. 특히 점막단백질의 시스템에서 TFF2의 증가에 따른 위장관 점막에 대한 보호 효과 뿐 아니라 위산 분비 억제에 따른 증상 개선 효과가 나타나는 것으로 보인다.
도 10에서 보는 것처럼, 염산-에탄올(HCl/에탄올)로 위염/위궤양을 유도한 경우 염산-에탄올을 투여하지 않은 정상 대조군(Veh)에 비해 굵은 띠 모양으로 선상 출혈 소견을 나타내었다. 여기에 감초 추출물(AC)을 단회 투여한 경우에는 위점막 전체에서 출혈성 점막 손상이 관찰되었으나, AEAC를 단회 투여한 경우에는 용량 의존적으로 염산-에탄올 투여에 의한 위점막 손상이 현저하게 억제되었다. H/E 염색을 통한 병리 조직검사 결과에서도 염산-에탄올을 투여하고 AEAC를 투여한 경우, 염산-에탄올을 투여하지 않은 정상 대조군과 비교할 때 위 상피조직 및 분비 세포들의 형태와 배열에 큰 차이가 없었다.
도 11에서 보는 것처럼, 위 손상 억제율은 HCl/에탄올 투여 후 AC를 단회 투여한 경우 100mg/kg 투여군에서 9.64%로 상대적으로 낮은 효능(potency)을 보였다. 이에 비해 HCl/에탄올 투여 후 AEAC를 단회 투여한 경우 25mg/kg 투여군에서 10.59%, 100mg/kg 투여군에서 76.59%의 억제율을 보였고, 최고 용량인 400mg/kg 투여군에서는 91.46%의 억제율을 나타내었다.
도 12에서 보는 것처럼, 염산-에탄올로 위염/위궤양을 유도하고, AC를 반복 투여한 경우 위점막 전체에서 출혈성 점막 손상이 관찰되었으나, AEAC를 반복 투여한 경우 용량 의존적으로 염산-에탄올 투여에 의한 위 점막 손상이 현저하게 억제되었다. 도 13에서 보는 것처럼, AEAC를 투여한 경우, 200mg/kg 투여군과 400mg/kg 투여군에서 모두 100%의 억제율을 나타내었다.
이상과 같이 본 발명을 실시예를 통하여 설명하였다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자라면 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서 본 명세서와 도면에 개시된 본 발명의 실시예들은 본 발명의 기술 내용을 쉽게 설명하고 본 발명의 이해를 돕기 위해 특정 예를 제시한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 범위는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (6)
- 인진쑥(Artemisia capillaris) 열수 추출물을 함유하는 위 점막 손상 예방 또는 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서, 위장관 점막 시스템의 항상성 유지 및 개선 효과를 통해 위 점막 손상을 예방 또는 개선하는 것인 위 점막 손상 예방 또는 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서, 위산, 에탄올 또는 이들의 조합에 의해 유발되는 위염 또는 위궤양에 의한 점막 손상을 예방 또는 억제하는 것인 위 점막 손상 예방 또는 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서, 위 점막 단백질 또는 점막 면역 인자의 발현 증가를 통해 위 점막 손상을 억제 또는 개선하는 것인 위 점막 손상 예방 또는 개선용 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 위 점막 단백질 또는 점막 면역 인자는 MUC5AC, MUC6, rPigr, TFF1, TFF2 및 TFF3로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것인 위 점막 손상 예방 또는 개선용 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 위 점막 손상 예방 또는 개선을 위한 기능성 식품인 위 점막 손상 예방 또는 개선용 조성물.
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| KR20220037805A (ko) | 2020-09-18 | 2022-03-25 | 대한민국(농촌진흥청장) | 아르테미시닌 대량 생산용 인진쑥 줄기세포 유래 뿌리 배양 방법 |
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