JPH08143475A

JPH08143475A - 難溶性薬物の溶解方法

Info

Publication number: JPH08143475A
Application number: JP6305694A
Authority: JP
Inventors: Tetsunori Yamakawa; 哲規山川; Mariko Tanimoto; 真理子谷本; Kazumi Iguro; 和美井黒; Masaru Tai; 賢田井
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-11-16
Filing date: 1994-11-16
Publication date: 1996-06-04

Abstract

(57)【要約】本発明は、セファロスポリン、ピリドンカルボン酸、ジ
ピリダモール、ミコナゾールなどの難溶性薬物を生理的
ｐＨ付近で溶解させる方法を提供する。【構成】溶解剤がＮ−アセチルトリプトファンまたはト
リプトファンである難用性薬物の溶解方法。【効果】本発明によれば、生理的ｐＨ付近で難溶性薬物
の溶解度を著しく向上させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−アセチルトリプト
ファンまたはトリプトファンを溶解剤として用いる難溶
性薬物の溶解方法を提供する。

【０００２】

【従来の技術】セファロスポリン系抗生物質の溶解方法
については、添加剤として、アルギニン、リジンなどの
塩基性アミノ酸、サリチル酸ナトリウムまたは安息香酸
ナトリウムなどを配合する方法（特開平２−１２４８２
２号、同２−１２４８２３号）；セファロスポリン系抗
生物質の酸付加塩に、炭酸水素ナトリウム等の塩基性物
質を添加する方法（特開平１−２５０３２２号）などが
知られている。また、セファロスポリン系抗生物質の各
種の添加剤、たとえば、アミノ酸類、糖類、無機塩類に
よる製剤の安定化の検討も薬学雑誌［第110巻、第3号、
第191-201頁(1990年)］に報告されている。

【０００３】ピリドンカルボン酸およびその塩の溶解方
法としては、アルミニウム、マグネシウムまたは亜鉛を
構成成分とする金属化合物を添加する方法（特開昭６３
−１８８６２６号）などが知られている。

【０００４】その他、難溶性薬物の溶解方法として、ミ
コナゾールについては、尿素を用いる方法（特開昭６３
−２５８８１４号公報）；ジピリダモールについては、
プリンヌクレオチドまたはピリミジンヌクレオチドを用
いる方法（特開昭４７−３９６１９号公報）；また、炭
素数６〜１２の脂肪族アシルでアシル化されたアミノ酸
を難溶性の解熱消炎鎮痛剤の溶解に用いる方法（特開平
５−１７８７６３号公報）などが知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】セファロスポリン系抗
生物質は、選択毒性に優れ、広範囲な抗菌スペクトルを
有するため、薬剤として広く使用されている。特にベタ
イン構造を有する化合物は、グラム陽性菌のみならずグ
ラム陰性菌に対しても強い抗菌力を示す。さらに、近
年、問題となっているメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲ
ＳＡ）に対しても極めて有効である。また、ピリドンカ
ルボン酸およびその塩は、グラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して優れた抗菌力を有し、β−ラクタマーゼ産
生菌に対しても有効であることから現在、感染症治療剤
として広く用いられている薬剤である。しかし、このよ
うな化合物は抗菌力に優れるが、難溶性であり、注射剤
としての開発は非常に困難である。難溶性薬物を、医薬
品製剤として開発するのに十分な濃度を与え、かつ、生
理的ｐＨ付近の溶液となる溶解方法の開発が望まれてい
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】かかる状況下において、
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、難溶性薬物に、
Ｎ−アセチルトリプトファンまたはトリプトファンを配
合することにより、難溶性薬物の溶解性が著しく改善さ
れることを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おける難溶性薬物は、特に限定されないが、たとえば、
一般式［１］

【化３】「式中、Ｒ¹は、保護されていてもよいアミノ基を；Ｒ²
は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルアルキ
ル、アリールもしくは複素環式基を；Ａは、ＣＨ、ＣＸ
（Ｘは、ハロゲン原子を示す。）または窒素原子を；Ｒ
³は、置換されていてもよいヘテロニオまたはヘテロニ
オチオ基を示す。」で表わされるセファロスポリン誘導
体などのベタイン構造を有する化合物；一般式［２］

【化４】「式中、Ｒ⁴は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ア
リールまたは複素環式基を；Ｒ⁵は、水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、アルコキシ基、保護されてい
てもよいヒドロキシル、アミノもしくは低級アルキルア
ミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を；Ｒ⁶は、置
換されていてもよいシクロアルキル、ビニルまたは環状
アミノ基を；

【外８】は、

【外９】または

【外１０】（式中、Ｘ¹は、水素原子またはハロゲン原子を示
す。）を意味するか、またはＲ⁴と一緒になって式

【外１１】（式中、Ｒ⁷は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄ
は、酸素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基
を示し；

【外１２】は、

【外１３】または

【外１４】（式中、Ｘ²は、水素原子またはハロゲン原子を示
す。）で表わされる基を示す。」で表わされるピリドン
カルボン酸誘導体などの両性化合物；ミコナゾールまた
はジピリダモールなどが挙げられる。

【０００８】本発明における溶解剤としては、Ｎ−アセ
チルトリプトファンまたはトリプトファンおよびそれら
の薬理学的に許容される塩基性塩もしくは酸性塩などが
挙げられ、好ましくは、Ｎ−アセチルトリプトファンが
挙げられる。

【０００９】なお、本明細書において、特にことわらな
い限り、アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、
n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘ
プチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-10アルキル
基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチルまたはペンチルなどの直
鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-5アルキル基を；アルケニ
ル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イ
ソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニルま
たはヘキセニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_2-10
アルケニル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビ
ニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニ
ル、イソブテニルまたはペンテニルなどの直鎖状または
分枝鎖状のＣ_2-5アルケニル基を；アルキニル基とは、
たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ
ルまたはヘキシニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
_2-10アルキニル基を；低級アルキニル基とは、たとえ
ば、エチニル、プロピニル、ブチニルまたはペンチニル
などの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_2-5アルキニル基
を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキ
シルなどのＣ_3-6シクロアルキル基を；アリール基と
は、たとえば、フェニルまたはナフチル基を；アルアル
キル基とは、たとえば、ベンジル、フェネチルまたはト
リチル基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはジメ
チルアミノなどのようなモノ−またはジ−Ｃ_1-5アルキ
ルアミノ基を；環状アミノ基とは、たとえば、ピペラジ
ニル、ピロリジニル、モルホリニルまたは１,４−ジア
ザビシクロ［３.２.１］オクチルなどのような４−10員
環状アミノ基を；アルコキシ基とは、アルキル−Ｏ−
（アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）で表
わされる基を；低級アルコキシ基とは、低級アルキル−
Ｏ−（低級アルキルは、上記したと同様の意味を有す
る）で表わされる基を；

【００１０】複素環式基とは、酸素原子、硫黄原子およ
び窒素原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含有する
４−７員複素環式基、縮合複素環式基または架橋複素環
式基、たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリ
ニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
チアゾリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミ
ダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、１,２,３―
チアジアゾリル、１,３,４―チアジアゾリル、１,２,４
―チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,
４―オキサジアゾリル、１,２,４―オキサジアゾリル、
１,２,３―トリアゾリル、１,２,４―トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒド
ロピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、チエタニ
ル、チオラニル、テトラヒドロフラニル、１,２,４―ト
リアジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリ
ジニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズチアゾリルもしくはイミダゾ［１,２―
ｂ］［１,２,４］トリアジニルなどを；ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチルも
しくはプロピオニルなどのＣ_2-5アルカノイル基、ベン
ゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル基またはニコ
チノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルもしくはフ
ロイル基などの複素環カルボニル基などのアシル基を；
ヘテロニオ基とは、たとえば、ピリジニオ、ピラジニ
オ、イソキノリオ、モルフォリオ、ピロリジニオ、ピラ
ゾリオ、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジウム、キ
ヌクリジニオ、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニウム
あるいはチエノ［２,３−ｂ］ピリジニオ基などの基
を；ヘテロニオチオ基とは、ヘテロニオ基がＳを介して
結合する基を；

【００１１】アシルアミノ基とは、たとえば、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノまたはブ
チリルアミノなどのようなＣ_1-4アシルアミノ基を；ア
シルオキシ基とは、アシル−Ｏ−（アシルは、上記した
と同様の意味を有する。）で表わされる基を；アミノ低
級アルキル基とは、アミノ基で置換された低級アルキル
基（低級アルキルは、上記したと同様の意味を有す
る。）を；アリールオキシ基とは、アリール−Ｏ−（ア
リールは、上記したと同様の意味を有する。）で表わさ
れる基を；アリールチオ基とは、アリール−Ｓ−（アリ
ールは、上記したと同様の意味を有する。）で表わされ
る基を；アリールスルホニルオキシ基とは、アリール−
ＳＯ₂−Ｏ−（アリールは、上記したと同様の意味を有
する。）で表わされる基を；アルケニルチオ基とは、ア
ルケニル−Ｓ−（アルケニルは、上記したと同様の意味
を有する。）で表わされる基を；アルアルキルオキシカ
ルボニル基とは、アルアルキル−Ｏ−ＣＯ−（アルアル
キル基は、上記したと同様の意味を有する。）で表わさ
れる基を；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、ア
ルコキシ−ＣＯ−（アルコキシ基は、上記したと同様の
意味を有する。）を；シクロアルキルチオ基とは、シク
ロアルキル−Ｓ−（シクロアルキルは、上記したと同様
の意味を有する。）で表わされる基を；シクロアルケニ
ルチオ基とは、たとえば、シクロペンテニルチオまたは
シクロヘキセニルチオなどのシクロアルケニル−Ｓ−で
表わされる基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基と
は、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、エチル
アミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルア
ミノエチルまたはジメチルアミノメチルなどのモノ−ま
たはジ−Ｃ_1- ₅アルキルアミノＣ_1-5アルキル基を；ハロ
ゲノ低級アルキル基とは、たとえば、クロロメチル、ジ
クロロエチル、ブロモエチル、トリクロロメチルまたは
トリフルオロメチルなどのハロゲノ−Ｃ_1-5アルキル基
を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、ヒドロキシル基で
置換された低級アルキル基（低級アルキルは、上記した
と同様の意味を有する。）を；低級アルコキシカルボニ
ルオキシ基とは、低級アルコキシ−ＣＯ−Ｏ−（低級ア
ルコキシは、上記したと同様の意味を有する。）で表わ
される基を；低級アルキルスルホニルオキシ基とは、低
級アルキル−ＳＯ₂−Ｏ−（低級アルキルは、上記した
と同様の意味を有する。）で表わされる基を；低級アル
コキシカルボニル基とは、低級アルコキシ−ＣＯ−（低
級アルコキシは、上記したと同様の意味を有する。）で
表わされる基を；低級アルキルチオ基とは、低級アルキ
ル−Ｓ−（低級アルキルは、上記したと同様の意味を有
する。）で表わされる基を；環状アミノ低級アルキル基
とは、たとえば、１−ピペラジニルメチル、１−ピロリ
ジニルメチル、１−アゼチジニルメチルまたは１−モル
ホリニルメチルなどのような４−６員環状アミノ−Ｃ
_1-5アルキル基を；複素環式チオ基とは、複素環式−Ｓ
−（複素環式基は、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基をそれぞれ意味する。

【００１２】一般式［１］のセファロスポリンまたはそ
の塩において、Ｒ²におけるアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリールも
しくは複素環式基またはＲ³のヘテロニオもしくはヘテ
ロニオチオ基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原
子、アミノ基、オキソ基、カルボキシル基、イミノ基、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アシル基、ア
シルオキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、
スルホ基、低級アルキルチオ基、アルケニルチオ基、シ
クロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、アリー
ルチオ基、アルアルキルオキシカルボニル基、アミジノ
基、ホルムアミジノ基、カルバモイル基、ウレイド基、
アジド基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、シアノ
基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール
基、複素環式チオ基および複素環式基などが挙げられ、
上記した基はこれらの１つまたは２つ以上の置換基で置
換されていてもよい。これらの置換基は、さらにヒドロ
キシル基、低級アルキル基、イミノ基、ハロゲノ低級ア
ルキル基、アミノ低級アルキル基、アシル基、カルボキ
シル基、複素環式チオ基、低級アルコキシ基、スルホ
基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニルオキシ基およびシクロアルキル基
などの１つまたは２つ以上の置換基で置換されていても
よい。

【００１３】一般式［２］の化合物またはその塩におい
て、Ｒ⁴における低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式
基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい
カルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル
基、保護されていてもよいアミノ基、アルキル基、アル
コキシ基、アルコキシカルボニル基、アリール基、シク
ロアルキル基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、低級
アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキル
アミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基などから選ば
れる一つ以上の置換基で置換されていてもよく、また、
Ｒ⁶におけるシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ
基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、保護されていて
もよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキ
シル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されてい
てもよい低級アルキルアミノ基、保護されていてもよい
アミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アル
キルアミノ低級アルキル基、保護されていてもよいヒド
ロキシ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ基、ジ
−低級アルキルアミノ低級アルキル基または環状アミノ
低級アルキル基などから選ばれる一つ以上の置換基で置
換されていてもよい。

【００１４】カルボキシル基の保護基としては、たとえ
ば、生体内において容易に脱離するエステル形成基のよ
うな薬学的に許容されるカルボキシル保護基が挙げられ
る。また、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アミノ低
級アルキル基および低級アルキルアミノ低級アルキル基
の保護基としては、たとえば、アセチル、ベンジルおよ
びtert−ブトキシカルボニル基などの一般に用いられ、
薬学的に許容されるアミノ保護基が挙げられる。さら
に、ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル基の
保護基としては、たとえば、生体内において容易に脱離
する薬学的に許容されるヒドロキシル保護基などが挙げ
られる。

【００１５】これらの薬物は遊離体であっても酸付加塩
であってもよい。酸付加塩を使用する場合には注射剤と
して生理的なｐＨとするため、薬物に対して等モルの塩
基性物質で中和することもできる。この場合、使用され
る塩基性物質は薬理的に許容される塩基性物質であれば
特に限定されないが、炭酸水素ナトリウムのような弱塩
基性物質が好ましい。これらの化合物において異性体
（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体
など）が存在する場合、本発明で使用される化合物は、
それら全ての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物お
よびすべての結晶形を包含するものである。

【００１６】本発明で使用されるＮ−アセチルトリプト
ファンまたはトリプトファンは、単独で使用しても２種
以上混合して使用してもよい。また、これらの溶解剤
は、溶解性を高める目的で塩として用いてもよい。使用
される塩としては、薬理的に許容される塩であれば、特
に限定されないが、たとえば、ナトリウムあるいはカリ
ウムなどのアルカリ金属との塩；塩酸、硫酸およびリン
酸などの無機酸との塩；酢酸、乳酸、メタンスルホン酸
およびクエン酸などの有機酸との塩が好ましい。

【００１７】一般式［１］のセファロスポリンの化合物
としては、たとえば、以下の化合物を挙げることができ
る。・７β−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−［７−（３−シクロプロピルチエノ［２,３
−ｂ］ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・７β−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノアセタミ
ド］−３−［７−（３−シクロプロピルチエノ［２,３
−ｂ］ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・７β−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−（１−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・（−）−１−［［（６Ｒ,７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノアセタミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２−エン−
３−イル］メチル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピ
リジニウムヒドロキサイドインナーサルト・（６Ｒ,７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセタミド］−
３−（１−メチルピロリジニオメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート・（−）−１−［［（６Ｒ,７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド］−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４.２.
０］オクト−２−エン−３−イル］メチル］イミダゾ
［１,２−ｂ］ピリダジニウムヒドロキサイドインナー
サルト・（６Ｒ,７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセタミド］−
３−［４−（オキサゾール−５−イル）−１−ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・（６Ｒ,７Ｒ）−７−［２−（５−アミノ−１,２,４
−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセタミド］−３−［（４−カルバモイル−１−
キヌクリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート

【００１８】・５−アミノ−２−［［（６Ｒ,７Ｒ）−
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセタミド］−２−カルボキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４.２.０］オ
クト−２−エン−３−イル］メチル］−１−（２−ヒド
ロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾリウム・（６Ｒ,７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（１Ｓ）−１−カルボキシエ
トキシイミノ］アセタミド］−３−［［（１−エチル−
４−ピリジノ）チオ］メチル］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・７β−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシイミノ）アセタミド］−３−［３−アミ
ノ−２−（ヒドロキシエチル）ピラゾリオ］メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・２−［［（６Ｒ,７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシ）イミノ］アセタミド］−２−カルボキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４.２.０］
オクト−２−エン−３−イル］メチル］−６,７−ジヒ
ドロキシイソキノリニウムヒドロキサイドインナーサル
ト・７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エ
トキシイミノアセタミド］−３−［［１−（カルボキシ
メチル）ピリジニウム−４−イル］チオメチル］−３−
セフェム−４−カルボキシレート・７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキシアミ
ド）アセタミド］−３−（１−メチル−４−ピリジノチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）
アセタミド］−３−（５,６−ジヒドロキシ−２−メチ
ル−２−イソインドリウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート・１−［［７−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−［（カルボキシメトキシ）
イミノ］アセタミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２−
エン−３−イル］メチル］ピリジニウムヒドロキサイド
インナーサルト

【００１９】一般式［２］の化合物としては、具体的
に、ナフチリジンまたはキノリンの７位塩基性基が結合
する化合物、たとえば、以下の化合物を挙げることがで
きる。・１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１,８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル
−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８
−ナフチリジン−３−カルボン酸・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸・７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン
酸・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチ
ルアミノ−１−ピロリジニル）−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸

【００２０】・７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−
３−カルボン酸・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペ
ラジニル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸・７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−
３−カルボン酸・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２,
４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸・１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸

【００２１】・１−エチル−６,８−ジフルオロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−１,４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−（２−フルオロエチル）−６,８−ジフルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・５−アミノ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオ
ロ−７−（３,５−ジメチル−１−ピペラジニル）−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・７−（３−アミノメチル−１−モルホリノ）−１−シ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸

【００２２】・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７
−（１−ピペラジニル）−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）
−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−エチル
アミノメチル−１−ピロリジニル）−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸・１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル
−１−ピロリジニル）−５,６,８−トリフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸

【００２３】・１−エチル−６−フルオロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−１,４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸・１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸・（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸・（Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸

【００２４】一般式［１］の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシ
ル、スルホもしくはヒドロキシル基などの酸性基におけ
る塩あるいは分子内塩が挙げられる。塩基性基における
塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸もしくは硫酸などの鉱酸類との塩；過塩素酸との塩；
ホウフッ化水素酸との塩；リン酸との塩；ギ酸、トリク
ロロ酢酸もしくはトルフルオロ酢酸などの有機カルボン
酸類との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフ
タレン―２―スルホン酸もしくはナフタレン―１，５―
ジスルホン酸などのスルホン酸類との塩；またはグルタ
ミン酸もしくはアスパラギン酸などの酸性アミノ酸類と
の塩などが挙げられる。また、酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールア
ミン、ジイソプロパノールアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ―
ジメチルアニリン、Ｎ―メチルピペリジンもしくはＮ―
メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基との塩；または
リジンもしくはアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩
などが挙げられる。さらに、一般式［１］の化合物が分
子内において、分子内のチエノピリジニオ基並びにこの
他にオニウム基を有する場合、該オニウム基は、通常、
前述したＲ⁵におけるカルボキシラト基と分子内塩を形
成していてもよく、ハロゲンアニオン、低級アルキルス
ルホニルオキシアニオンまたは低級アルキル基もしくは
ハロゲン原子などで置換されていてもよいアリールスル
ホニルオキシアニオンなどと塩を形成していてもよい。

【００２５】一般式［２］の化合物の塩としては、塩
酸、硫酸もしくはリン酸などのような無機酸との塩；酢
酸、乳酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、マレイン酸、マロン酸もしくはグルコン酸な
どのような有機酸との塩；並びにアスパラギン酸もしく
はグルタミン酸などのアミノ酸との塩；またはナトリウ
ムもしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩；マグネ
シウムもしくはカルシウムなどのアルカリ土類金属との
塩などが挙げられる。

【００２６】難溶性薬物と溶解剤との配合割合は薬物の
種類により変動するが、通常、薬物に対する溶解剤の量
は、０．０５−５０倍量の範囲で選択される。製剤時、
最初に溶解剤を溶媒に溶解するが、その際に、調製され
る溶解剤の濃度は、溶媒の量に対して、高ければ高いほ
ど、薬物の溶解効果は高くなるが、好ましくは、溶解剤
の溶媒の量に対する濃度で、０．１−５０％（Ｗ／Ｗ）
の範囲が挙げられる。

【００２７】本発明方法は、薬物に溶解剤を添加するこ
とにより実施できる。さらに具体的には、たとえば、本
発明は、薬剤と溶解剤とを水に溶解し、必要に応じてｐ
Ｈを調整することにより実施できる。調節すべきｐＨ値
は薬剤によって変わるが、たとえば、５．０−８．０の
生理的ｐＨの範囲から適宜選択される。また、本発明方
法は注射剤、点眼剤、点耳剤および点鼻剤などの製剤化
に広く適用され、好ましくは、注射剤を調製する際に適
用される。いったん調製された溶液は、凍結乾燥するこ
とも可能である。さらに、溶解剤の他に、安定化剤、緩
衝剤、抗酸化剤およびｐＨ調整剤など薬学的に許容され
る補助剤を添加してもよい。

【００２８】

【実施例】つぎに、本発明組成物を具体的に実施例を挙
げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。薬物Ａ、Ｂ、Ｃ、ジピリダモールおよびミコナゾ
ールを例にとって本発明を更に詳細に説明する。なお、
薬物Ａ、ＢおよびＣは、以下の化合物を示す。

【００２９】薬物Ａ：７β−［２−（５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−［７−（３−シクロ
プロピルチエノ［２,３−ｂ］ピリジニオ）メチル］−
３−セフェム−４−カルボキシレート薬物Ｂ：７β−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノア
セトアミド］−３−［７−（３−シクロプロピルチエノ
［２,３−ｂ］ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−
４−カルボキシレート薬物Ｃ：シプロフロキサシン

【００３０】実施例１Ｌ−アセチルトリプトファン（ＡｃＴｒｙ）と等モルの
炭酸水素ナトリウムを配合し、注射用蒸留水を加え、ア
セチルトリプトファンの１％、10％、20％溶液を調製す
る。この溶液１mlに、薬物（Ａ、ＢまたはＣ）を100mg
ずつ加え、25℃で２分間攪拌する。薬物が完全に溶解す
れば、さらに薬物を100mgずつ加え、溶解しなくなるま
でこの操作を繰り返す。この懸濁液をメンブランフィル
ター(0.22μm)で濾過する。得られた濾液の薬物濃度を
高速液体クロマトグラフィーを用いて測定する。対照と
して、薬物（Ａ、ＢまたはＣ）100mgを注射用蒸留水１m
lに加え、25℃で２分間攪拌し、メンブランフィルター
(0.22μm)で濾過し、得られた濾液を用いた。その結果
を表１に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】実施例２Ｌ−アセチルトリプトファン（ＡｃＴｒｙ）と等モルの
炭酸水素ナトリウムを配合し、注射用蒸留水を加え、ア
セチルトリプトファンの10％または20％溶液を調製す
る。この溶液１mlに、薬物（ジピリダモールまたは硝酸
ミコナゾール）を100mgずつ加え、25℃で２分間攪拌す
る。薬物が完全に溶解すれば、さらに薬物をそれぞれ10
0mgずつ加え、溶解しなくなるまでこの操作を繰り返
す。この懸濁液をメンブランフィルター(0.22μm)で濾
過する。得られた濾液の薬物濃度を高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて測定する。対照として、薬物100mgを
注射用蒸留水１mlに加え、25℃で２分間攪拌し、メンブ
ランフィルター(0.22μm)で濾過し、得られた濾液を用
いた。その結果を表２に示す。

【００３３】

【表２】

【００３４】実施例３トリプトファンと等モルの炭酸水素ナトリウムを配合
し、注射用蒸留水を加え、１％溶液を調製する。この溶
液１mlに、薬物Ａのメタンスルホン酸塩200mgと等モル
の炭酸水素ナトリウムの混合物を加え、25℃で２分間攪
拌する。１時間後、この懸濁液をメンブランフィルター
(0.22μm)で濾過する。得られた濾液の薬物濃度を高速
液体クロマトグラフィーを用いて測定する。対照は、薬
物Ａのメタンスルホン酸塩200mgと等モルの炭酸水素ナ
トリウムの混合物を注射用蒸留水１mlに加え、25℃で２
分間攪拌し、メンブランフィルター(0.22μm)で濾過
し、得られた濾液を用いた。その結果を表３に示す。

【００３５】

【表３】

【００３６】製剤例１薬物Ａ 1.0g、Ｌ−アセチルトリプトファン1.0gおよび
炭酸水素ナトリウム0.49gに注射用蒸留水を加え、全量
を10mlにする。これを完全に溶解した後、メンブランフ
ィルター（0.22μm）で濾過する。得られた濾液を１バ
イアル当り1ml充填し、一次乾燥温度-36〜-20℃、二次
乾燥温度14〜24℃で常法に従い凍結乾燥を行い、凍結乾
燥製剤を得る。本製剤に注射用蒸留水1mlを加えたとこ
ろ、ただちに透明な注射用溶液が得られた。

【００３７】

【発明の効果】本発明によれば、生理ｐＨ付近で難溶性
薬物の溶解度を著しく向上させることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/415 31/435 31/47 31/505 ＡＢＲ 31/535 31/54 31/545 ＡＤＺＣ０７Ｄ 215/56 233/60 １０３ 471/04 １１４ 487/04 １４８ 7019−4Ｃ 498/06 501/36 7602−4Ｃ 513/06 519/06

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｎ−アセチルトリプトファンまたはトリプ
トファンを溶解剤とする難用性薬物の溶解方法。
【請求項２】難溶性薬物が両性化合物である請求項１記
載の溶解方法。
【請求項３】両性化合物がベタイン構造を有する化合物
である請求項２記載の溶解方法。
【請求項４】ベタイン構造を有する化合物が一般式【化１】「式中、Ｒ¹は、保護されていてもよいアミノ基を；Ｒ²
は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルアルキ
ル、アリールもしくは複素環式基を；Ａは、ＣＨ、ＣＸ
（Ｘは、ハロゲン原子を示す。）または窒素原子を；Ｒ
³は、置換されていてもよいヘテロニオまたはヘテロニ
オチオ基を示す。」で表わされるセファロスポリン誘導
体である請求項３記載の溶解方法。
【請求項５】両性化合物が一般式【化２】「式中、Ｒ⁴は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ア
リールまたは複素環式基を；Ｒ⁵は、水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、アルコキシ基、保護されてい
てもよいヒドロキシル、アミノもしくは低級アルキルア
ミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を；Ｒ⁶は、置
換されていてもよいシクロアルキル、ビニルまたは環状
アミノ基を；【外１】は、【外２】または【外３】（式中、Ｘ¹は、水素原子またはハロゲン原子を示
す。）を意味するか、またはＲ⁴と一緒になって式【外４】（式中、Ｒ⁷は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄ
は、酸素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基
を示し；【外５】は、【外６】または【外７】（式中、Ｘ²は、水素原子またはハロゲン原子を示
す。）で表わされる基を示す。」で表わされるピリドン
カルボン酸誘導体である請求項２記載の溶解方法。
【請求項６】難溶性薬物が、ミコナゾールまたはジピリ
ダモールである請求項１記載の溶解方法。
【請求項７】溶解剤がＮ−アセチルトリプトファンであ
る請求項１−６のいずれかの項に記載の溶解方法。
【請求項８】溶解剤の重量が難溶性薬物に対して、０．
０５−５０倍量である請求項１−７いずれかの項に記載
の溶解方法。