JPH10279503A - アリールカルボン酸の安定化方法、その安定化剤および安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液剤 - Google Patents
アリールカルボン酸の安定化方法、その安定化剤および安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液剤Info
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- JPH10279503A JPH10279503A JP10022363A JP2236398A JPH10279503A JP H10279503 A JPH10279503 A JP H10279503A JP 10022363 A JP10022363 A JP 10022363A JP 2236398 A JP2236398 A JP 2236398A JP H10279503 A JPH10279503 A JP H10279503A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 アリールカルボン酸またはその薬理学的
に許容される塩に、複素環式塩基を配合することを特徴
とするアリールカルボン酸の安定化方法、その安定化剤
および安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液
剤 【効果】 本発明の安定化方法によれば、すべての温度
領域、特に低温におけるアリールカルボン酸またはその
薬理学的に許容される塩、なかでもプラノプロフェンの
安定性を得ることができ、主として点眼用、点鼻用およ
び点耳用などに適用される水性液剤を調製することがで
きる。
に許容される塩に、複素環式塩基を配合することを特徴
とするアリールカルボン酸の安定化方法、その安定化剤
および安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液
剤 【効果】 本発明の安定化方法によれば、すべての温度
領域、特に低温におけるアリールカルボン酸またはその
薬理学的に許容される塩、なかでもプラノプロフェンの
安定性を得ることができ、主として点眼用、点鼻用およ
び点耳用などに適用される水性液剤を調製することがで
きる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、酸性化合物であっ
て抗炎症作用を有するアリールカルボン酸またはその薬
理学上許容される塩の安定化方法、その安定化剤および
安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液剤に関
する。
て抗炎症作用を有するアリールカルボン酸またはその薬
理学上許容される塩の安定化方法、その安定化剤および
安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】アリールカルボン酸またはその薬理学的
に許容される塩は、極めて優れた抗炎症剤として知られ
ている。しかし、該アリールカルボン酸、特にプラノプ
ロフェン、ジクロフェナックおよびブロムフェナックは
水溶液中において不安定になるという問題がある。
に許容される塩は、極めて優れた抗炎症剤として知られ
ている。しかし、該アリールカルボン酸、特にプラノプ
ロフェン、ジクロフェナックおよびブロムフェナックは
水溶液中において不安定になるという問題がある。
【０００３】従来、水溶液中でアリールカルボン酸また
はその薬理学的に許容される塩を安定化させるために、
例えば、抗酸化剤の添加、ｐＨ、濃度およびイオン強度
の調整、遮光することなどが知られているが、これらの
安定化方法では、低温において充分な安定性を確保する
ことができないという問題がある。したがって、未だす
べての温度領域、特に低温での充分な安定性を有するア
リールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩、
なかでもプラノプロフェン、ジクロフェナックおよびブ
ロムフェナックからなる水性液剤ができていないのが現
状である。なお、特開平８−２９１０６５号公報には有
機アミンを配合したプラノプロフェンが開示されている
が、本発明で用いられる複素環式塩基は具体的に例示さ
れていない。
はその薬理学的に許容される塩を安定化させるために、
例えば、抗酸化剤の添加、ｐＨ、濃度およびイオン強度
の調整、遮光することなどが知られているが、これらの
安定化方法では、低温において充分な安定性を確保する
ことができないという問題がある。したがって、未だす
べての温度領域、特に低温での充分な安定性を有するア
リールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩、
なかでもプラノプロフェン、ジクロフェナックおよびブ
ロムフェナックからなる水性液剤ができていないのが現
状である。なお、特開平８−２９１０６５号公報には有
機アミンを配合したプラノプロフェンが開示されている
が、本発明で用いられる複素環式塩基は具体的に例示さ
れていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アリ
ールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩の安
定化方法を提供することにある。また本発明の他の目的
は、複素環式塩基を有効成分とするアリールカルボン酸
またはその薬理学的に許容される塩の安定化剤を提供す
ることにある。また本発明のさらに他の目的は、安定化
されたアリールカルボン酸に複素環式塩基を配合するこ
とにより得られる水性液剤を提供することにある。
ールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩の安
定化方法を提供することにある。また本発明の他の目的
は、複素環式塩基を有効成分とするアリールカルボン酸
またはその薬理学的に許容される塩の安定化剤を提供す
ることにある。また本発明のさらに他の目的は、安定化
されたアリールカルボン酸に複素環式塩基を配合するこ
とにより得られる水性液剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成すべく鋭意研究を重ねた結果、アリールカルボン酸
またはその薬理学的に許容される塩に複素環式塩基を配
合することにより、すべての温度領域、特に低温におい
てアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される
塩、なかでもプラノプロフェンが安定性を有することを
見出し、本発明を完成するに到った。
達成すべく鋭意研究を重ねた結果、アリールカルボン酸
またはその薬理学的に許容される塩に複素環式塩基を配
合することにより、すべての温度領域、特に低温におい
てアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される
塩、なかでもプラノプロフェンが安定性を有することを
見出し、本発明を完成するに到った。
【０００６】即ち、本発明の要旨およびその好ましい態
様は次の通りである。 （１）一般式（Ｉ）：
様は次の通りである。 （１）一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化２０】
【０００８】（式中、Ｌ1 は炭素数１４以下の置換され
てもよい複素環基またはアリール基を、Ｒ1 は炭素数４
以下の置換されてもよいアルキル基または単結合を意味
する）で表されるアリールカルボン酸またはその薬理学
的に許容される塩に一般式（ＩＩ）：
てもよい複素環基またはアリール基を、Ｒ1 は炭素数４
以下の置換されてもよいアルキル基または単結合を意味
する）で表されるアリールカルボン酸またはその薬理学
的に許容される塩に一般式（ＩＩ）：
【０００９】
【化２１】
【００１０】（式中、ＡおよびＡ’は炭素原子または窒
素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｙお
よびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺ
がいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接す
る窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形
成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４
〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒
素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｙお
よびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺ
がいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接す
る窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形
成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４
〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒
素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
【００１１】
【化２２】
【００１２】は単結合または二重結合を意味する。ただ
し、Ａが炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれＣＨで
あり、
し、Ａが炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれＣＨで
あり、
【００１３】
【化２３】
【００１４】は二重結合である。また、Ａが窒素原子の
場合、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
場合、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
【００１５】
【化２４】
【００１６】は単結合である）で表される複素環式塩基
を配合することを特徴とするアリールカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩の安定化方法。 （２）複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）：
を配合することを特徴とするアリールカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩の安定化方法。 （２）複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化２５】
【００１８】（式中、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一ま
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する）で表されるプリン
塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記
（１）記載のアリールカルボン酸の安定化方法。 （３）プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよび
テオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の
化合物である上記（２）記載のアリールカルボン酸の安
定化方法。 （４）複素環式塩基が一般式（ＩＶ）：
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する）で表されるプリン
塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記
（１）記載のアリールカルボン酸の安定化方法。 （３）プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよび
テオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の
化合物である上記（２）記載のアリールカルボン酸の安
定化方法。 （４）複素環式塩基が一般式（ＩＶ）：
【００１９】
【化２６】
【００２０】（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ12、Ｒ
13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸ
を介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ
15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基
Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のア
リールカルボン酸の安定化方法。 （５）ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノルフ
ロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロフ
ロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選ば
れる少なくとも１種の化合物である上記（４）記載のア
リールカルボン酸の安定化方法。 （６）アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロフ
ェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル酢酸、２−ナ
フトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェン、
サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブフェ
ナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェン、ケ
トプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニフルム
酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシン、イン
ドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群より選ばれ
る少なくとも１種の化合物である上記（１）記載のアリ
ールカルボン酸の安定化方法。 （７）アリールカルボン酸１００重量部に対し複素環式
塩基を０．００１〜５重量部配合することを特徴とする
上記（１）記載のアリールカルボン酸の安定化方法。 （８）一般式（ＩＩ）：
13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸ
を介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ
15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基
Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のア
リールカルボン酸の安定化方法。 （５）ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノルフ
ロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロフ
ロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選ば
れる少なくとも１種の化合物である上記（４）記載のア
リールカルボン酸の安定化方法。 （６）アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロフ
ェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル酢酸、２−ナ
フトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェン、
サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブフェ
ナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェン、ケ
トプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニフルム
酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシン、イン
ドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群より選ばれ
る少なくとも１種の化合物である上記（１）記載のアリ
ールカルボン酸の安定化方法。 （７）アリールカルボン酸１００重量部に対し複素環式
塩基を０．００１〜５重量部配合することを特徴とする
上記（１）記載のアリールカルボン酸の安定化方法。 （８）一般式（ＩＩ）：
【００２１】
【化２７】
【００２２】（式中、ＡおよびＡ’は炭素原子または窒
素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｙお
よびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺ
がいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接す
る窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形
成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４
〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒
素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｙお
よびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺ
がいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接す
る窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形
成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４
〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒
素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
【００２３】
【化２８】
【００２４】は単結合または二重結合を意味する。ただ
し、Ａが炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれＣＨで
あり、
し、Ａが炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれＣＨで
あり、
【００２５】
【化２９】
【００２６】は二重結合である。また、Ａが窒素原子の
場合、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
場合、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
【００２７】
【化３０】
【００２８】は単結合である）で表される複素環式塩基
を有効成分とするアリールカルボン酸またはその薬理学
的に許容される塩の安定化剤。 （９）複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）：
を有効成分とするアリールカルボン酸またはその薬理学
的に許容される塩の安定化剤。 （９）複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）：
【００２９】
【化３１】
【００３０】（式中、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一ま
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する）で表されるプリン
塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記
（８）記載の安定化剤。 （１０）プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよ
びテオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも１種
の化合物である上記（９）記載の安定化剤。 （１１）複素環式塩基が一般式（ＩＶ）：
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する）で表されるプリン
塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記
（８）記載の安定化剤。 （１０）プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよ
びテオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも１種
の化合物である上記（９）記載の安定化剤。 （１１）複素環式塩基が一般式（ＩＶ）：
【００３１】
【化３２】
【００３２】（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ12、Ｒ
13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸ
を介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ
15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基
Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩である上記（８）記載の安
定化剤。 （１２）ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノル
フロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロ
フロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選
ばれる少なくとも１種の化合物である上記（１１）記載
の安定化剤。 （１３）アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロ
フェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル酢酸、２−
ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェ
ン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブ
フェナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェ
ン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニ
フルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシ
ン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群よ
り選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（８）記
載の安定化剤。 （１４）アリールカルボン酸１００重量部に対し複素環
式塩基を０．００１〜５重量部配合することを特徴とす
る上記（８）記載の安定化剤。 （１５）上記（１）記載の安定化方法により得られる安
定化されたアリールカルボン酸またはその薬理学的に許
容される塩および一般式（ＩＩ）：
13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸ
を介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ
15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基
Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩である上記（８）記載の安
定化剤。 （１２）ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノル
フロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロ
フロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選
ばれる少なくとも１種の化合物である上記（１１）記載
の安定化剤。 （１３）アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロ
フェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル酢酸、２−
ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェ
ン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブ
フェナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェ
ン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニ
フルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシ
ン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群よ
り選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（８）記
載の安定化剤。 （１４）アリールカルボン酸１００重量部に対し複素環
式塩基を０．００１〜５重量部配合することを特徴とす
る上記（８）記載の安定化剤。 （１５）上記（１）記載の安定化方法により得られる安
定化されたアリールカルボン酸またはその薬理学的に許
容される塩および一般式（ＩＩ）：
【００３３】
【化３３】
【００３４】（式中、ＡおよびＡ’は炭素原子または窒
素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｙお
よびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺ
がいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接す
る窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形
成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４
〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒
素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｙお
よびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺ
がいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接す
る窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形
成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４
〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒
素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
【００３５】
【化３４】
【００３６】は単結合または二重結合を意味する。ただ
し、Ａが炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれＣＨで
あり、
し、Ａが炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれＣＨで
あり、
【００３７】
【化３５】
【００３８】は二重結合である。また、Ａが窒素原子の
場合、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
場合、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
【００３９】
【化３６】
【００４０】は単結合である）で表される複素環式塩基
からなる水性液剤。 （１６）複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）：
からなる水性液剤。 （１６）複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）：
【００４１】
【化３７】
【００４２】（式中、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一ま
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する）で表されるプリン
塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記（１
５）記載の水性液剤。 （１７）プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよ
びテオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも１種
の化合物である上記（１６）記載の水性液剤。 （１８）複素環式塩基が一般式（ＩＶ）：
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する）で表されるプリン
塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記（１
５）記載の水性液剤。 （１７）プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよ
びテオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも１種
の化合物である上記（１６）記載の水性液剤。 （１８）複素環式塩基が一般式（ＩＶ）：
【００４３】
【化３８】
【００４４】（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ12、Ｒ
13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸ
を介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ
15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基
Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩である上記（１５）記載の
水性液剤。 （１９）ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノル
フロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロ
フロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選
ばれる少なくとも１種の化合物である上記（１８）記載
の水性液剤。 （２０）アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロ
フェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル酢酸、２−
ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェ
ン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブ
フェナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェ
ン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニ
フルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシ
ン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群よ
り選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（１５）
記載の水性液剤。 （２１）点眼剤である上記（１５）〜（２０）のいずれ
かに記載の水性液剤。 （２２）点鼻剤である上記（１５）〜（２０）のいずれ
かに記載の水性液剤。 （２３）点耳剤である上記（１５）〜（２０）のいずれ
かに記載の水性液剤。
13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸ
を介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ
15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基
Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩である上記（１５）記載の
水性液剤。 （１９）ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノル
フロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロ
フロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選
ばれる少なくとも１種の化合物である上記（１８）記載
の水性液剤。 （２０）アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロ
フェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル酢酸、２−
ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェ
ン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブ
フェナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェ
ン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニ
フルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシ
ン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群よ
り選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（１５）
記載の水性液剤。 （２１）点眼剤である上記（１５）〜（２０）のいずれ
かに記載の水性液剤。 （２２）点鼻剤である上記（１５）〜（２０）のいずれ
かに記載の水性液剤。 （２３）点耳剤である上記（１５）〜（２０）のいずれ
かに記載の水性液剤。
【００４５】
【発明の実施の形態】本発明の安定化方法は、酸性化合
物であって抗炎症作用を有するアリールカルボン酸また
はその薬理学的に許容される塩に、複素環式塩基を有効
成分とする安定化剤を配合することによって行われる。
その態様としては、例えばアリールカルボン酸またはそ
の薬理学的に許容される塩に複素環式塩基を添加するこ
となどによって行われる。
物であって抗炎症作用を有するアリールカルボン酸また
はその薬理学的に許容される塩に、複素環式塩基を有効
成分とする安定化剤を配合することによって行われる。
その態様としては、例えばアリールカルボン酸またはそ
の薬理学的に許容される塩に複素環式塩基を添加するこ
となどによって行われる。
【００４６】複素環式塩基の添加は、例えばアリールカ
ルボン酸および複素環式塩基とを水に溶解し、ｐＨをホ
ウ酸、酢酸、リン酸などにより調整し、場合によっては
該溶液を凍結乾燥することにより実施できる。調整すべ
きｐＨ値は、アリールカルボン酸の種類によって変わる
が、５〜９、好ましくは６〜８程度である。
ルボン酸および複素環式塩基とを水に溶解し、ｐＨをホ
ウ酸、酢酸、リン酸などにより調整し、場合によっては
該溶液を凍結乾燥することにより実施できる。調整すべ
きｐＨ値は、アリールカルボン酸の種類によって変わる
が、５〜９、好ましくは６〜８程度である。
【００４７】該複素環式塩基は、下記一般式（ＩＩ）
【００４８】
【化３９】
【００４９】（式中、ＡおよびＡ’は炭素原子または窒
素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｙお
よびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺ
がいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接す
る窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形
成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４
〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒
素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｙお
よびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺ
がいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接す
る窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形
成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４
〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒
素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
【００５０】
【化４０】
【００５１】は単結合または二重結合を意味する。ただ
し、Ａが炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれＣＨで
あり、
し、Ａが炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれＣＨで
あり、
【００５２】
【化４１】
【００５３】は二重結合であり、Ａが窒素原子の場合、
ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
【００５４】
【化４２】
【００５５】は単結合である）で表される化合物であれ
ば、特に制限なく使用できる。
ば、特に制限なく使用できる。
【００５６】「置換されてもよい低級アルキル基」なる
表現中の低級アルキル部分としては、炭素数１〜６個の
アルキル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ
−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルな
どの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。「置換
されてもよいシクロアルキル基」なる表現中のシクロア
ルキル部分としては、炭素数３〜９個のアルキル基であ
り、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ
る。上記低級アルキル基およびシクロアルキル基の置換
基としては、低級アルキル基、ハロゲンなどが挙げられ
る。
表現中の低級アルキル部分としては、炭素数１〜６個の
アルキル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ
−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルな
どの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。「置換
されてもよいシクロアルキル基」なる表現中のシクロア
ルキル部分としては、炭素数３〜９個のアルキル基であ
り、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ
る。上記低級アルキル基およびシクロアルキル基の置換
基としては、低級アルキル基、ハロゲンなどが挙げられ
る。
【００５７】「置換されてもよい低級アシル基」なる表
現中の低級アシル部分としては、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル
基、サリチロイル基などが挙げられる。
現中の低級アシル部分としては、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル
基、サリチロイル基などが挙げられる。
【００５８】上記のアシル部分は、同一または異なる適
当な置換基、例えば、低級アルキル（メチル、エチル、
プロピルなど）；低級アルコキシ（メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなど）；低級アルキルチオ（メチルチ
オ、エチルチオなど）；低級アルキルアミノ（メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど）；シクロ低
級アルキル、例えば、シクロ (Ｃ3 〜Ｃ6 ) アルキル
（シクロペンル、シクロヘキシルなど）；シクロ低級ア
ルケニル、例えば、シクロ (Ｃ3 〜Ｃ6)アルケニル（シ
クロキセニル、シクロヘキサジエニルなど）；ハロゲン
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；アミノ；アミノ保護
基；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ；シアノ；ニト
ロ；カルボキシ；保護されたカルボキシ；スルホ；スル
ファモイル；イミノ；オキソ；アミノ低級アルキル（ア
ミノメチル、アミノエチルなど）；カルバモイルオキ
シ；ヒドロキシ低級アルキル（ヒドロキシメチル、１−
または２−ヒドロキシエチル、１−または２−または３
−ヒドロキシプロピルなど）などで置換されていてもよ
い。
当な置換基、例えば、低級アルキル（メチル、エチル、
プロピルなど）；低級アルコキシ（メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなど）；低級アルキルチオ（メチルチ
オ、エチルチオなど）；低級アルキルアミノ（メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど）；シクロ低
級アルキル、例えば、シクロ (Ｃ3 〜Ｃ6 ) アルキル
（シクロペンル、シクロヘキシルなど）；シクロ低級ア
ルケニル、例えば、シクロ (Ｃ3 〜Ｃ6)アルケニル（シ
クロキセニル、シクロヘキサジエニルなど）；ハロゲン
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；アミノ；アミノ保護
基；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ；シアノ；ニト
ロ；カルボキシ；保護されたカルボキシ；スルホ；スル
ファモイル；イミノ；オキソ；アミノ低級アルキル（ア
ミノメチル、アミノエチルなど）；カルバモイルオキ
シ；ヒドロキシ低級アルキル（ヒドロキシメチル、１−
または２−ヒドロキシエチル、１−または２−または３
−ヒドロキシプロピルなど）などで置換されていてもよ
い。
【００５９】「置換されてもよいアリール基」なる表現
中のアリール部分としては、フェニル、ナフチルなどが
挙げられ、これらのうちで好ましいのはナフチルであ
る。「置換されてもよい複素環基」なる表現中の複素環
部分としては、環を構成する原子として炭素原子以外
に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子のうちから選ば
れる少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものであっ
てよく、飽和または不飽和の単環式または多環式複素環
基を包含する。好ましい複素環基としては、以下のもの
が挙げられる。１〜４個の窒素原子を含有する３〜６員
不飽和複素単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−
１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テト
ラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾ
リルなど）、トリアジニル（例えば、１，２，４−トリ
アジニルなど）など；１〜４個の窒素原子を含有する３
〜７員飽和複素単環基、例えばピロリジニル、イミダゾ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジ
ニルなど；１〜４個の窒素原子を含有する飽和複素多環
基、例えばキヌクリジニルなど；１〜５個の窒素原子を
含有する不飽和複素多環基、例えばインドリル、イソイ
ンドリル、３Ｈ−インドリル、インドリジニル、ベンゾ
イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアゾリル、テ
トラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジニルなど）、プテリジニル、カルバゾリ
ル、フェナントリニジル、アクリジニル、ペリミジルな
ど；１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有す
る３〜６員不飽和複素単環基、例えばオキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４
−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１〜３個の
窒素原子と１〜２個の酸素原子とを含有する３〜６員飽
和複素単環基、例えばモルホリニル、シドノリルなど；
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子とを含有する
不飽和縮合複素環基、例えばベンゾフラザニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジア
ゾリルなど；１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子
とを含有する３〜６員不飽和縮合複素環基、例えばチア
ゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１〜３個
の窒素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する３〜６員
飽和複素単環基（例えばチアゾリジニルなど）；１〜３
個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和
縮合複素環基（例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジ
アゾリルなど）；１個の酸素原子を含有する３〜６員不
飽和複素単環基、例えばフリル、ピラニルなど；１〜２
個の硫黄原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、例
えばチエニル、ジヒドロチエニルなど；１〜２個の硫黄
原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えばベンゾチエ
ニルなど）など。
中のアリール部分としては、フェニル、ナフチルなどが
挙げられ、これらのうちで好ましいのはナフチルであ
る。「置換されてもよい複素環基」なる表現中の複素環
部分としては、環を構成する原子として炭素原子以外
に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子のうちから選ば
れる少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものであっ
てよく、飽和または不飽和の単環式または多環式複素環
基を包含する。好ましい複素環基としては、以下のもの
が挙げられる。１〜４個の窒素原子を含有する３〜６員
不飽和複素単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−
１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テト
ラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾ
リルなど）、トリアジニル（例えば、１，２，４−トリ
アジニルなど）など；１〜４個の窒素原子を含有する３
〜７員飽和複素単環基、例えばピロリジニル、イミダゾ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジ
ニルなど；１〜４個の窒素原子を含有する飽和複素多環
基、例えばキヌクリジニルなど；１〜５個の窒素原子を
含有する不飽和複素多環基、例えばインドリル、イソイ
ンドリル、３Ｈ−インドリル、インドリジニル、ベンゾ
イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアゾリル、テ
トラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジニルなど）、プテリジニル、カルバゾリ
ル、フェナントリニジル、アクリジニル、ペリミジルな
ど；１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有す
る３〜６員不飽和複素単環基、例えばオキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４
−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１〜３個の
窒素原子と１〜２個の酸素原子とを含有する３〜６員飽
和複素単環基、例えばモルホリニル、シドノリルなど；
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子とを含有する
不飽和縮合複素環基、例えばベンゾフラザニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジア
ゾリルなど；１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子
とを含有する３〜６員不飽和縮合複素環基、例えばチア
ゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１〜３個
の窒素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する３〜６員
飽和複素単環基（例えばチアゾリジニルなど）；１〜３
個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和
縮合複素環基（例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジ
アゾリルなど）；１個の酸素原子を含有する３〜６員不
飽和複素単環基、例えばフリル、ピラニルなど；１〜２
個の硫黄原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、例
えばチエニル、ジヒドロチエニルなど；１〜２個の硫黄
原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えばベンゾチエ
ニルなど）など。
【００６０】「アリール基」および「複素環基」は、水
酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい
脂肪族アルキル基、芳香族アルキル基、脂肪族カルボン
酸基、芳香族カルボン酸基、脂肪族カルボン酸エステル
基、芳香族カルボン酸エステル基、脂肪族エーテル基、
芳香族エーテル基、脂肪族アルコール基、芳香族アルコ
ール基、脂肪族アルデヒド基、芳香族アルデヒド基、脂
肪族アミノ基、芳香族アミノ基よりなる群から選ばれた
置換基の１種または２種以上で置換されてもよい。
酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい
脂肪族アルキル基、芳香族アルキル基、脂肪族カルボン
酸基、芳香族カルボン酸基、脂肪族カルボン酸エステル
基、芳香族カルボン酸エステル基、脂肪族エーテル基、
芳香族エーテル基、脂肪族アルコール基、芳香族アルコ
ール基、脂肪族アルデヒド基、芳香族アルデヒド基、脂
肪族アミノ基、芳香族アミノ基よりなる群から選ばれた
置換基の１種または２種以上で置換されてもよい。
【００６１】Ｒ4 およびＲ5 が隣接する窒素原子および
Ｘを介して形成する４〜６員環、ならびにＲ6 およびＲ
7 が隣接するＹおよびＺを介して形成する４〜６員環の
複素環基としては、例えばチエニル基、フリル基、ピロ
リル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾ
リル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリ
アゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル
基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ジチアゾリル
基、ジオキソラニル基（例えば、１，３−ジオキソラニ
ル基など）、ジチオリル基、ピロリジニル基、チアジア
ジニル基、ジチアジアジニル基、モルホリニル基、オキ
サジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、ピペリジ
ニル基、ピラニル基、チオピラニル基などが挙げられ
る。
Ｘを介して形成する４〜６員環、ならびにＲ6 およびＲ
7 が隣接するＹおよびＺを介して形成する４〜６員環の
複素環基としては、例えばチエニル基、フリル基、ピロ
リル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾ
リル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリ
アゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル
基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ジチアゾリル
基、ジオキソラニル基（例えば、１，３−ジオキソラニ
ル基など）、ジチオリル基、ピロリジニル基、チアジア
ジニル基、ジチアジアジニル基、モルホリニル基、オキ
サジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、ピペリジ
ニル基、ピラニル基、チオピラニル基などが挙げられ
る。
【００６２】前記複素環式塩基として、具体的にはプリ
ン骨格を有するプリン塩基、およびピリジン骨格または
ピリダジン骨格を有するピリドンカルボン酸などが例示
される。プリン塩基は、一般式（ＩＩ）において、Ａが
窒素原子であり、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成
し、
ン骨格を有するプリン塩基、およびピリジン骨格または
ピリダジン骨格を有するピリドンカルボン酸などが例示
される。プリン塩基は、一般式（ＩＩ）において、Ａが
窒素原子であり、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成
し、
【００６３】
【化４３】
【００６４】は単結合である場合であり、下記一般式
（ＩＩＩ）
（ＩＩＩ）
【００６５】
【化４４】
【００６６】（式中、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一ま
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する）で表され、例え
ば、カフェイン、テオブロミン、テオフィリンおよびそ
れらの塩などが挙げられる。
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する）で表され、例え
ば、カフェイン、テオブロミン、テオフィリンおよびそ
れらの塩などが挙げられる。
【００６７】ピリドンカルボン酸は、一般式（ＩＩ）に
おいて、Ａが炭素原子であり、ＹおよびＺはそれぞれＣ
Ｈであり、
おいて、Ａが炭素原子であり、ＹおよびＺはそれぞれＣ
Ｈであり、
【００６８】
【化４５】
【００６９】は二重結合である場合であり、下記一般式
（ＩＶ）
（ＩＶ）
【００７０】
【化４６】
【００７１】（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ12、Ｒ
13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸ
を介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ
15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基
Ｒ13は有さない）で表される。
13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸ
を介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ
15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基
Ｒ13は有さない）で表される。
【００７２】ピリドンカルボン酸としては、例えば、ノ
ルフロキサシン〔１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸〕、オフロキサシン〔（±）−９
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ
−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸〕、エノキサシン〔１−エチル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸〕、シノキサシン〔１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｇ］シ
ノリン−３−カルボン酸〕、シプロフロキサシン〔１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸〕、スパルフロキサシン〔５−アミノ−１−シ
クロプロピル−７−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−
ピペラジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸〕、トスフロ
キサシン〔（±）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸〕、フレロキサシン〔６，８−ジフ
ルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒド
ロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸〕、レボフロキサシン
〔（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸〕、ロメ
フロキサシン〔１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〕、５，８−ジ
ヒドロ−８−エチル−２−（１−ピペラジニル）−５−
オキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンカルボン酸、７
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸、７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸、７−（３−アミノ−３−メチル−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸などの化合物およびそれらの塩など
が挙げられる。
ルフロキサシン〔１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸〕、オフロキサシン〔（±）−９
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ
−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸〕、エノキサシン〔１−エチル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸〕、シノキサシン〔１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｇ］シ
ノリン−３−カルボン酸〕、シプロフロキサシン〔１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸〕、スパルフロキサシン〔５−アミノ−１−シ
クロプロピル−７−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−
ピペラジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸〕、トスフロ
キサシン〔（±）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸〕、フレロキサシン〔６，８−ジフ
ルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒド
ロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸〕、レボフロキサシン
〔（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸〕、ロメ
フロキサシン〔１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〕、５，８−ジ
ヒドロ−８−エチル−２−（１−ピペラジニル）−５−
オキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンカルボン酸、７
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸、７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸、７−（３−アミノ−３−メチル−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸などの化合物およびそれらの塩など
が挙げられる。
【００７３】プリン塩基またはピリドンカルボン酸の薬
理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸、酢酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸などの有機酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸などの酸
から形成される酸付加塩やナトリウム塩やカリウム塩な
どの金属塩などが挙げられる。
理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸、酢酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸などの有機酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸などの酸
から形成される酸付加塩やナトリウム塩やカリウム塩な
どの金属塩などが挙げられる。
【００７４】本発明の安定化方法に用いられるアリール
カルボン酸としては、下記一般式（Ｉ）
カルボン酸としては、下記一般式（Ｉ）
【００７５】
【化４７】
【００７６】（式中、Ｌ1 は炭素数１４以下の置換され
てもよい複素環基またはアリール基を、Ｒ1 は炭素数４
以下の置換されてもよいアルキル基または単結合を意味
する）で表される化合物であれば、特に制限なく使用で
きる。
てもよい複素環基またはアリール基を、Ｒ1 は炭素数４
以下の置換されてもよいアルキル基または単結合を意味
する）で表される化合物であれば、特に制限なく使用で
きる。
【００７７】「炭素数１４以下の置換されてもよい複素
環基」なる表現中の複素環基としては、前記例示したも
のが挙げられ、該複素環基の置換基も前記例示したもの
が挙げられる。
環基」なる表現中の複素環基としては、前記例示したも
のが挙げられ、該複素環基の置換基も前記例示したもの
が挙げられる。
【００７８】「炭素数１４以下の置換されてもよいアリ
ール基」なる表現中のアリール部分としては、前記例示
したものが挙げられ、該アリール基の置換基も前記例示
したものが挙げられる。
ール基」なる表現中のアリール部分としては、前記例示
したものが挙げられ、該アリール基の置換基も前記例示
したものが挙げられる。
【００７９】「炭素数４以下の置換されてもよいアルキ
ル基」なる表現中のアルキル部分としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられる。
ル基」なる表現中のアルキル部分としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられる。
【００８０】アリールカルボン酸としては、例えばナフ
トエ酸関連化合物、サリチル酸関連化合物、フェニル酢
酸関連化合物、ピラゾロン関連化合物、アントラニール
酸関連化合物、インドール酢酸関連化合物、フェンクロ
ズ酸関連化合物およびそれらの塩などが挙げられる。
トエ酸関連化合物、サリチル酸関連化合物、フェニル酢
酸関連化合物、ピラゾロン関連化合物、アントラニール
酸関連化合物、インドール酢酸関連化合物、フェンクロ
ズ酸関連化合物およびそれらの塩などが挙げられる。
【００８１】ナフトエ酸関連化合物としては、２−ナフ
トエ酸、２−ナフチル酢酸および２−ナフトキシ酢酸な
どが挙げられる。
トエ酸、２−ナフチル酢酸および２−ナフトキシ酢酸な
どが挙げられる。
【００８２】サリチル酸関連化合物としては、サリチル
酸、アスピリン、フルフェニサール、エテンザミドおよ
びベノリレイトなどが挙げられる。
酸、アスピリン、フルフェニサール、エテンザミドおよ
びベノリレイトなどが挙げられる。
【００８３】フェニル酢酸関連化合物としては、イブフ
ェナック、アルクロフェナック、フルビプロフェン、ケ
トプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロム
フェナック、プラノプロフェン、ナモキシレートおよび
フェノプロフェンなどが挙げられる。
ェナック、アルクロフェナック、フルビプロフェン、ケ
トプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロム
フェナック、プラノプロフェン、ナモキシレートおよび
フェノプロフェンなどが挙げられる。
【００８４】ピラゾロン関連化合物としては、アミノピ
リン、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、シノペンタ
ゾンなどが挙げられる。
リン、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、シノペンタ
ゾンなどが挙げられる。
【００８５】アントラニール酸関連化合物としては、メ
フェナム酸、ニフルム酸、ジクロフェナック、メチアジ
ン酸、プロチジン酸、クロニキシン、フルフェナム酸お
よびケトプロフェンなどが挙げられる。
フェナム酸、ニフルム酸、ジクロフェナック、メチアジ
ン酸、プロチジン酸、クロニキシン、フルフェナム酸お
よびケトプロフェンなどが挙げられる。
【００８６】インドール酢酸関連化合物としては、イン
ドメサシンおよびイントラゾールなどが挙げられる。
ドメサシンおよびイントラゾールなどが挙げられる。
【００８７】アリールカルボン酸またはその薬理学的に
許容される塩に添加させる複素環式塩基の量としては、
アリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩
１００重量部に対し、好ましくは０．００１〜５重量部
程度が例示される。
許容される塩に添加させる複素環式塩基の量としては、
アリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩
１００重量部に対し、好ましくは０．００１〜５重量部
程度が例示される。
【００８８】アリールカルボン酸またはその薬理学的に
許容される塩の安定化剤は、複素環式塩基を有効成分と
するものであり、その添加量は前記記載したものと同程
度が例示される。
許容される塩の安定化剤は、複素環式塩基を有効成分と
するものであり、その添加量は前記記載したものと同程
度が例示される。
【００８９】本発明の水性液剤に使用される溶媒として
は、精製水、特に注射用蒸留水が挙げられる。該水性液
剤の有効成分であるアリールカルボン酸の濃度は、複素
環式塩基によって著しく高められ、好ましくは０．１〜
１０（ｗ／ｖ）％となる。
は、精製水、特に注射用蒸留水が挙げられる。該水性液
剤の有効成分であるアリールカルボン酸の濃度は、複素
環式塩基によって著しく高められ、好ましくは０．１〜
１０（ｗ／ｖ）％となる。
【００９０】本発明の水性液剤に使用される複素環式塩
基としては、前記と同様のものが使用される。
基としては、前記と同様のものが使用される。
【００９１】該水性液剤にはさらに緩衝剤、等張化剤、
溶解補助剤、防腐剤、粘稠剤、キレート剤、芳香剤など
の各種添加剤を適宜添加してもよい。
溶解補助剤、防腐剤、粘稠剤、キレート剤、芳香剤など
の各種添加剤を適宜添加してもよい。
【００９２】緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤、
ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩
緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩
緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
【００９３】等張化剤としては、例えばソルビトール、
グルコース、マンニトールなどの糖類、グリセリン、プ
ロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩化ナト
リウムなどの塩類などが挙げられる。
グルコース、マンニトールなどの糖類、グリセリン、プ
ロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩化ナト
リウムなどの塩類などが挙げられる。
【００９４】溶解補助剤としては、例えばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンオ
キシステアリン酸トリグリセリド、ポリエチレングリコ
ール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン
界面活性剤などが挙げられる。
チレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンオ
キシステアリン酸トリグリセリド、ポリエチレングリコ
ール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン
界面活性剤などが挙げられる。
【００９５】防腐剤としては、例えば塩化ベンザルコニ
ウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムな
どの第四級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安
息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルア
ルコール、ソルビン酸およびそれらの塩、チメロサー
ル、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウムなどが
挙げられる。
ウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムな
どの第四級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安
息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルア
ルコール、ソルビン酸およびそれらの塩、チメロサー
ル、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウムなどが
挙げられる。
【００９６】粘稠剤としては、例えばポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび
それらの塩などが挙げられる。
ドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび
それらの塩などが挙げられる。
【００９７】キレート剤としては、エデト酸ナトリウ
ム、クエン酸などが挙げられる。芳香剤としては、１−
メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油など
が挙げられる。
ム、クエン酸などが挙げられる。芳香剤としては、１−
メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油など
が挙げられる。
【００９８】本発明の水性液剤は、点眼剤、点鼻剤、点
耳剤として使用される。点眼剤として用いる場合、ｐＨ
は通常約３．５〜８．５、好ましくは約６〜７に、点鼻
剤として用いる場合、ｐＨは通常約３．５〜８．５、好
ましくは約６〜７に、点耳剤として用いる場合、ｐＨは
通常約３．５〜８．５、好ましくは約６〜７に調整す
る。
耳剤として使用される。点眼剤として用いる場合、ｐＨ
は通常約３．５〜８．５、好ましくは約６〜７に、点鼻
剤として用いる場合、ｐＨは通常約３．５〜８．５、好
ましくは約６〜７に、点耳剤として用いる場合、ｐＨは
通常約３．５〜８．５、好ましくは約６〜７に調整す
る。
【００９９】本発明の水性液剤の製造方法は、液剤の種
類によって異なるが、各液剤について自体公知の手段を
採用できる。
類によって異なるが、各液剤について自体公知の手段を
採用できる。
【０１００】本発明の水性液剤の投与量は、例えば点眼
剤の態様で用いる場合、眼炎症を有効に消炎させるに充
分な量であればよく、症状、炎症の種類、該液剤を適用
するヒトまたは動物などによって変動しうるが、一般に
２０〜２００μＬ／１回、好ましくは５０〜１００μＬ
／１回を１日１〜１２回の範囲で適宜選択しうる。
剤の態様で用いる場合、眼炎症を有効に消炎させるに充
分な量であればよく、症状、炎症の種類、該液剤を適用
するヒトまたは動物などによって変動しうるが、一般に
２０〜２００μＬ／１回、好ましくは５０〜１００μＬ
／１回を１日１〜１２回の範囲で適宜選択しうる。
【０１０１】
【実施例】以下に実験例、実施例を挙げて、本発明をさ
らに詳細に説明する。
らに詳細に説明する。
【０１０２】実験例１ 〔プラノプロフェンの安定性試験（その１）〕プラノプ
ロフェン０．５ｗ／ｖ％溶液〔下記実施例１〜３〕を、
５ｍｌ容量の無色ガラスアンプルに各々充填し、８０℃
にて１週間および２週間、６０℃にて１週間および２週
間、４℃にて１週間放置した。放置後のアンプル中のプ
ラノプロフェンの残存率を高速液体クロマトグラフ法に
より測定した。その結果を表１に示す。尚、表中の数値
は調製時のプラノプロフェン量を１００とした時の値で
ある。
ロフェン０．５ｗ／ｖ％溶液〔下記実施例１〜３〕を、
５ｍｌ容量の無色ガラスアンプルに各々充填し、８０℃
にて１週間および２週間、６０℃にて１週間および２週
間、４℃にて１週間放置した。放置後のアンプル中のプ
ラノプロフェンの残存率を高速液体クロマトグラフ法に
より測定した。その結果を表１に示す。尚、表中の数値
は調製時のプラノプロフェン量を１００とした時の値で
ある。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】実験例２ 〔プラノプロフェンの安定性試験（その２）〕プラノプ
ロフェン０．５ｗ／ｖ％溶液〔ホウ酸（１．６ｗ／ｖ
％）、カフェイン（０．３ｗ／ｖ％）、滅菌精製水（適
量）〕（実施例４）を、５ｍｌ容量の無色ガラスアンプ
ルに充填し、８０℃にて２週間、６０℃にて１週間、２
週間および４週間、４℃にて１週間および１ヵ月放置し
た。放置後のアンプル中のプラノプロフェンの残存率を
高速液体クロマトグラフ法により測定した。その結果を
表２に示す。尚、表中の数値は調製時のプラノプロフェ
ン量を１００とした時の値である。
ロフェン０．５ｗ／ｖ％溶液〔ホウ酸（１．６ｗ／ｖ
％）、カフェイン（０．３ｗ／ｖ％）、滅菌精製水（適
量）〕（実施例４）を、５ｍｌ容量の無色ガラスアンプ
ルに充填し、８０℃にて２週間、６０℃にて１週間、２
週間および４週間、４℃にて１週間および１ヵ月放置し
た。放置後のアンプル中のプラノプロフェンの残存率を
高速液体クロマトグラフ法により測定した。その結果を
表２に示す。尚、表中の数値は調製時のプラノプロフェ
ン量を１００とした時の値である。
【０１０５】
【表２】
【０１０６】表１および表２に示した結果から明らかな
ように、プラノプロフェンの熱に対する安定性に対し、
オフロキサシン、エノキサシンおよびカフェインで顕著
な効果が認められた。また、低温で起こるプラノプロフ
ェンの分解をノルフロキサシン、オフロキサシン、エノ
キサシンおよびカフェインは顕著に抑制した。
ように、プラノプロフェンの熱に対する安定性に対し、
オフロキサシン、エノキサシンおよびカフェインで顕著
な効果が認められた。また、低温で起こるプラノプロフ
ェンの分解をノルフロキサシン、オフロキサシン、エノ
キサシンおよびカフェインは顕著に抑制した。
【０１０７】実施例１ 下記の処方に従い、点眼剤を調製した。 プラノプロフェン １．０ｇ ノルフロキサシン ０．６ｇ ホウ酸 ３．２ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 全量 ２００ｍｌ（ｐＨ７）
【０１０８】実施例２ 下記の処方に従い、点耳剤を調製した。 プラノプロフェン １．０ｇ オフロキサシン ０．６ｇ ホウ酸 ３．２ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 全量 ２００ｍｌ（ｐＨ７）
【０１０９】実施例３ 下記の処方に従い、点鼻剤を調製した。 プラノプロフェン １．０ｇ エノキサシン ０．６ｇ リン酸 ０．１ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 全量 ２００ｍｌ（ｐＨ７）
【０１１０】実施例４ 下記の処方に従い、点眼剤を調製した。 プラノプロフェン ０．５ｇ カフェイン ０．３ｇ ホウ酸 １．６ｇ 滅菌精製水 適量 全量 １００ｍｌ（ｐＨ７）
【０１１１】実施例５ 下記の処方に従い、点眼剤を調製した。 プラノプロフェン ０．１ｇ オフロキサシン ０．３ｇ ホウ酸 １．８ｇ ソルビン酸 ０．１ｇ 滅菌精製水 適量 全量 １００ｍｌ（ｐＨ７）
【０１１２】実施例６ 下記の処方に従い、点眼剤を調製した。 プラノプロフェン ０．１ｇ エノキサシン ０．３ｇ ホウ酸 １．８ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００２ｇ クエン酸ナトリウム ０．１ｇ 滅菌精製水 適量 全量 １００ｍｌ（ｐＨ７）
【０１１３】実施例７ 下記の処方に従い、点眼剤を調製した。 プラノプロフェン ０．１ｇ カフェイン ０．３ｇ ホウ酸 １．８ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００２ｇ 滅菌精製水 適量 全量 １００ｍｌ（ｐＨ７）
【０１１４】実施例８ 下記の処方に従い、点耳剤を調製した。 プラノプロフェン １．０ｇ オフロキサシン ０．６ｇ リン酸 ０．１ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 全量 ２００ｍｌ（ｐＨ７）
【０１１５】
【発明の効果】本発明の安定化方法によれば、すべての
温度領域、特に低温におけるアリールカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩、なかでもプラノプロフェ
ンの安定性を得ることができ、主として点眼用、点鼻用
および点耳用などに適用される水性液剤を調製すること
ができる。
温度領域、特に低温におけるアリールカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩、なかでもプラノプロフェ
ンの安定性を得ることができ、主として点眼用、点鼻用
および点耳用などに適用される水性液剤を調製すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 Ａ６１Ｋ 31/54 31/60 31/60
Claims (23)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｌ1 は炭素数１４以下の置換されてもよい複素
環基またはアリール基を、Ｒ1 は炭素数４以下の置換さ
れてもよいアルキル基または単結合を意味する）で表さ
れるアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容され
る塩に一般式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、ＡおよびＡ’は炭素原子または窒素原子を、Ｘ
は炭素原子または窒素原子を意味し、ＹおよびＺはそれ
ぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺがいっしょに
なってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一または異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル
基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換
されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環
基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接する窒素原子お
よびＸを介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ6 お
よびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４〜６員環の複
素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場
合、置換基Ｒ5 は有さない。 【化３】 は単結合または二重結合を意味する。ただし、Ａが炭素
原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれＣＨであり、 【化４】 は二重結合である。また、Ａが窒素原子の場合、ＹとＺ
はいっしょになってＣＨを形成し、 【化５】 は単結合である。）で表される複素環式塩基を配合する
ことを特徴とするアリールカルボン酸またはその薬理学
的に許容される塩の安定化方法。 - 【請求項２】 複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）： 【化６】 （式中、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なって
いてもよく、それぞれ水素原子または置換されてもよい
アルキル基を意味する）で表されるプリン塩基およびそ
の薬理学的に許容される塩である請求項１記載のアリー
ルカルボン酸の安定化方法。 - 【請求項３】 プリン塩基が、カフェイン、テオブロミ
ンおよびテオフィリンからなる群より選ばれる少なくと
も１種の化合物である請求項２記載のアリールカルボン
酸の安定化方法。 - 【請求項４】 複素環式塩基が一般式（ＩＶ）： 【化７】 （式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｒ12、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸ
を介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ
15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基
Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸および
その薬理学的に許容される塩である請求項１記載のアリ
ールカルボン酸の安定化方法。 - 【請求項５】 ピリドンカルボン酸がロメフロキサシ
ン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシ
ン、シプロフロキサシンおよびトスフロキサシンからな
る群より選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項
４記載のアリールカルボン酸の安定化方法。 - 【請求項６】 アリールカルボン酸がイブプロフェン、
ジクロフェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル酢
酸、２−ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプ
ロフェン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサー
ル、イブフェナック、アルクロフェナック、フルルビプ
ロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム
酸、ニフルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニ
キシン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる
群より選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項１
記載のアリールカルボン酸の安定化方法。 - 【請求項７】 アリールカルボン酸１００重量部に対し
複素環式塩基を０．００１〜５重量部配合することを特
徴とする請求項１記載のアリールカルボン酸の安定化方
法。 - 【請求項８】 一般式（ＩＩ）： 【化８】 （式中、ＡおよびＡ’は炭素原子または窒素原子を、Ｘ
は炭素原子または窒素原子を意味し、ＹおよびＺはそれ
ぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺがいっしょに
なってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一または異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル
基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換
されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環
基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接する窒素原子お
よびＸを介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ6 お
よびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４〜６員環の複
素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場
合、置換基Ｒ5 は有さない。 【化９】 は単結合または二重結合を意味する。ただし、Ａが炭素
原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれＣＨであり、 【化１０】 は二重結合である。また、Ａが窒素原子の場合、ＹとＺ
はいっしょになってＣＨを形成し、 【化１１】 は単結合である）で表される複素環式塩基を有効成分と
するアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容され
る塩の安定化剤。 - 【請求項９】 複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）： 【化１２】 （式中、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なって
いてもよく、それぞれ水素原子または置換されてもよい
アルキル基を意味する）で表されるプリン塩基およびそ
の薬理学的に許容される塩である請求項８記載の安定化
剤。 - 【請求項１０】 プリン塩基が、カフェイン、テオブロ
ミンおよびテオフィリンからなる群より選ばれる少なく
とも１種の化合物である請求項９記載の安定化剤。 - 【請求項１１】 複素環式塩基が一般式（ＩＶ）： 【化１３】 （式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｒ12、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸ
を介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ
15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基
Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸および
その薬理学的に許容される塩である請求項８記載の安定
化剤。 - 【請求項１２】 ピリドンカルボン酸がロメフロキサシ
ン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシ
ン、シプロフロキサシンおよびトスフロキサシンからな
る群より選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項
１１記載の安定化剤。 - 【請求項１３】 アリールカルボン酸がイブプロフェ
ン、ジクロフェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル
酢酸、２−ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノ
プロフェン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサー
ル、イブフェナック、アルクロフェナック、フルルビプ
ロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム
酸、ニフルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニ
キシン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる
群より選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項８
記載の安定化剤。 - 【請求項１４】 アリールカルボン酸１００重量部に対
し複素環式塩基を０．００１〜５重量部配合することを
特徴とする請求項８記載の安定化剤。 - 【請求項１５】 請求項１記載の安定化方法により得ら
れる安定化されたアリールカルボン酸またはその薬理学
的に許容される塩および一般式（ＩＩ）： 【化１４】 （式中、ＡおよびＡ’は炭素原子または窒素原子を、Ｘ
は炭素原子または窒素原子を意味し、ＹおよびＺはそれ
ぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺがいっしょに
なってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一または異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル
基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換
されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環
基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接する窒素原子お
よびＸを介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ6 お
よびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４〜６員環の複
素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場
合、置換基Ｒ5 は有さない。 【化１５】 は単結合または二重結合を意味する。ただし、Ａが炭素
原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれＣＨであり、 【化１６】 は二重結合である。また、Ａが窒素原子の場合、ＹとＺ
はいっしょになってＣＨを形成し、 【化１７】 は単結合である）で表される複素環式塩基からなる水性
液剤。 - 【請求項１６】 複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）： 【化１８】 （式中、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なって
いてもよく、それぞれ水素原子または置換されてもよい
アルキル基を意味する）で表されるプリン塩基およびそ
の薬理学的に許容される塩である請求項１５記載の水性
液剤。 - 【請求項１７】 プリン塩基が、カフェイン、テオブロ
ミンおよびテオフィリンからなる群より選ばれる少なく
とも１種の化合物である請求項１６記載の水性液剤。 - 【請求項１８】 複素環式塩基が一般式（ＩＶ）： 【化１９】 （式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｒ12、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸ
を介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ
15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基
Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸および
その薬理学的に許容される塩である請求項１５記載の水
性液剤。 - 【請求項１９】 ピリドンカルボン酸がロメフロキサシ
ン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシ
ン、シプロフロキサシンおよびトスフロキサシンからな
る群より選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項
１８記載の水性液剤。 - 【請求項２０】 アリールカルボン酸がイブプロフェ
ン、ジクロフェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル
酢酸、２−ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノ
プロフェン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサー
ル、イブフェナック、アルクロフェナック、フルルビプ
ロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム
酸、ニフルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニ
キシン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる
群より選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項１
５記載の水性液剤。 - 【請求項２１】 点眼剤である請求項１５〜２０のいず
れかに記載の水性液剤。 - 【請求項２２】 点鼻剤である請求項１５〜２０のいず
れかに記載の水性液剤。 - 【請求項２３】 点耳剤である請求項１５〜２０のいず
れかに記載の水性液剤。
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|---|---|---|---|
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| JP2180597 | 1997-02-04 | ||
| JP02236398A JP4489851B2 (ja) | 1997-02-04 | 1998-02-03 | アリールカルボン酸の安定化方法、その安定化剤および安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液剤 |
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|---|---|---|---|---|
| JPH0797325A (ja) * | 1993-06-30 | 1995-04-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定な固形製剤およびその製造法 |
-
1998
- 1998-02-03 JP JP02236398A patent/JP4489851B2/ja not_active Expired - Fee Related
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