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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Stabilisieren
einer Arylcarbonsäure,
die eine saure Verbindung ist und die eine entzündungshemmende Aktivität aufweist,
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Von
einer Arylcarbonsäure
und pharmakologisch annehmbaren Salzen davon ist bekannt, daß sie sehr überlegene
entzündungshemmende
Mittel sind. Die Arylcarbonsäuren,
insbesondere Pranoprofen, Diclofenac und Bromfenac, sind jedoch
mit dem Problem verbunden, daß sie
in wäßriger Lösung instabil
werden.
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Von
einer Arylcarbonsäure
und pharmakologisch annehmbaren Salzen davon ist auch bekannt, daß sie durch
Zusetzen eines Antioxidationsmittels, durch Einstellen deren pH,
Konzentration und Ionenstärke, durch
Lichtabschirmung und dergleichen stabilisiert werden. Diese Verfahren
können
nichtsdestotrotz keine ausreichende Stabilität bei niedrigeren Temperaturen
liefern.
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Somit
ist keine wäßrige Lösung bereitgestellt
worden, die eine Arylcarbonsäure
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, insbesondere Pranoprofen,
Diclofenac oder Bromfenac enthält
und die bei niedrigeren Temperaturen eine ausreichende Stabilität aufweist.
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Obschon
die WO96/32941 A1 mit einem organischen Amin kombiniertes Pranoprofen
offenbart, offenbart sie nicht die in der vorliegenden Erfindung
verwendete heterocyclische Base.
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Die
JP-08 333 246 (PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, Bd. 1977, Nr. 04) offenbart
ein Verfahren zum Stabilisieren einer Arylcarbonsäure, das
das Zusetzen einer Purinbase umfaßt.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Ein
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher das Bereitstellen
eines Verfahrens zum Stabilisieren einer Arylcarbonsäure und
eines pharmakologisch an nehmbaren Salzes davon.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wurde nun gefunden, daß der Zusatz einer Pyridoncarbonsäure zu einer
Arylcarbonsäure
oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon zu deren erfolgreicher
Stabilisierung, insbesondere Pranoprofen, in jedem Temperaturbereich,
insbesondere bei niedrigen Temperaturen führt.
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Somit
stellt die vorliegende Erfindung Folgendes bereit:
ein Verfahren
zum Stabilisieren einer Arylcarbonsäure oder eines pharmakologisch
annehmbaren Salzes davon in einer wäßrigen Lösung, das das Zufügen
- (a) einer Pyridoncarbonsäure der Formel (IV): worin
X ein Kohlenstoffatom
oder ein Stickstoffatom ist und
R12,
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils
ein Wasserstoffatom, ein Halogen, eine Carboxygruppe, eine gegebenenfalls
substituierte C1-C6-Alkylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte C3-C9-Cycloalkylgruppe, eine aus der aus Formyl,
Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Benzoyl, Naphthoyl,
Toluoyl und Salicyloyl bestehenden Gruppe ausgewählte Acylgruppe, die durch
C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C2-Alkylthio, C1-C3-Alkylamino, Cyclo(C3-C6)alkyl, Cyclo(C3-C6)alkenyl, Halogen,
Amino, eine Aminoschutzgruppe, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Cyan, Nitro,
Carboxy, geschütztes
Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Imino, Oxo, Amino(C1-C2)alkyl, Carbamoyloxy oder Hydroxy(C1-C3)alkyl substituiert
sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Aryl gruppe oder eine
gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe sind,
worin
R12 und R13 gegebenenfalls
mit dem benachbarten Stickstoffatom und X eine 4- bis 6gliedrige
heterocyclische Gruppe bilden und R14 und
R15 gegebenenfalls mit dem benachbarten
Kohlenstoffatom eine 4- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe bilden,
vorausgesetzt, daß wenn
X ein Stickstoffatom ist, R13 abwesend ist
oder
- (b) von Cinoxacin oder Sparfloxacin oder eines pharmakologisch
annehmbaren Salzes davon zu einer Arylcarbonsäure der Formel (I): L1-R1COOH (I)worin
L1 eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische
Gruppe oder Arylgruppe mit nicht mehr als 14 Kohlenstoffatomen ist
und
R1 eine gegebenenfalls substituierte
Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Einfachbindung
ist, oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon umfaßt.
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GENAUE BESCHREIBUNG DER
ERFINDUNG
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Das
Stabilisierungsverfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt den Zusatz
eines eine Pyridoncarbonsäure
als aktiven Bestandteil enthaltenden Stabilisators zu einer Arylcarbonsäure, die
eine saure Verbindung ist und die eine entzündungshemmende Aktivität aufweist,
oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon. Zum Beispiel
wird einer Arylcarbonsäure
oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon eine Pyridoncarbonsäure zugesetzt.
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Genauer
werden eine Arylcarbonsäure
und eine Pyridoncarbonsäure
in Wasser gelöst
und dessen pH wird mit Borsäure,
Essigsäure
oder Phosphorsäure
eingestellt, was bei Bedarf von einer Lyophilisierung gefolgt wird.
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Obschon
der pH in Abhängigkeit
von der Art der Arylcarbonsäure
schwankt, ist er im allgemeinen 5–9, vorzugsweise etwa 6–8.
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Die
Pyridoncarbonsäure
kann jedwede sein, solange sie die vorstehend definierte Formel
(IV) aufweist.
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Das
Alkyl der „gegebenenfalls
substituierten C1-6-Alkylgruppe" kann ein gerades
oder verzweigtes wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl,
Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl und Isohexyl sein.
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Das
Cycloalkyl der „gegebenenfalls
substituierten C3-9-Cycloalkylgruppe" wird durch Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl veranschaulicht.
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Die
Substituenten der vorstehend angeführten C1-6-Alkylgruppe
und C3-9-Cycloalkylgruppe
schließen eine
C1-6-Alkylgruppe und Halogen ein.
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Das
Niederacyl der „gegebenenfalls
substituierten Niederacylgruppe" kann
zum Beispiel eine Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe,
Isobutyrylgruppe, Valerylgruppe, Benzoylgruppe, Naphthoylgruppe,
Toluoylgruppe und Salicyloylgruppe sein.
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Das
vorstehend angeführte
Acyl kann durch geeignete Substituenten, die gleich oder verschieden
sein können,
wie etwa
Niederalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl),
Niederalkoxy
(z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy),
Niederalkylthio (z. B. Methylthio,
Ethylthio),
Niederalkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino
und Propylamino),
Cyclo(nieder)alkyl wie etwa Cyclo(C3-6)alkyl (z. B. Cyclopentyl und Cyclohexyl),
Cyclo(nieder)alkenyl
wie etwa Cyclo(C3-6)alkenyl (z. B. Cyclohexenyl
und Cyclohexadienyl),
Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom und
Iod),
Amino, Aminoschutzgruppe, Hydroxy, geschütztes Hydroxy,
Cyan, Nitro, Carboxy, geschütztes
Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Imino, Oxo,
Amino(nieder)alkyl (z.
B. Aminomethyl, Aminoethyl), Carbamoyloxy und Hydroxy(nieder)alkyl
(z. B. Hydroxymethyl, 1- oder 2-Hydroxyethyl, 1- oder 2- oder 3-Hydroxypropyl) substituiert
sein.
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Das
Aryl der „gegebenenfalls
substituierten Arylgruppe" wird
durch Phenyl und Naphthyl veranschaulicht, wobei Naphthyl der Vorzug
gegeben wird.
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Die
heterocyclische Gruppe der gegebenenfalls substituierten heterocyclischen
Gruppe kann neben dem Kohlenstoffatom wenigstens ein aus der aus
einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom bestehenden
Gruppe ausgewähltes
Heteroatom als Ringatom enthalten und kann eine gesättigte oder
ungesättigte,
heteromonocyclische oder heteropolycyclische Gruppe sein.
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Die
bevorzugten heterocyclischen Gruppen sind die folgenden:
eine
3- bis 6gliedrige, ungesättigte,
heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen wie etwa
Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl und 2H-1,2,3-Triazolyl),
Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl), Triazinyl (z. B. 1,2,4-Triazinyl),
eine
3- bis 7gliedrige, gesättigte,
heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen wie etwa
Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl,
eine
gesättigte,
heteropolycyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen wie etwa
Chinuclidinyl,
eine ungesättigte,
heteropolycyclische Gruppe mit 1 bis 5 Stickstoffatomen wie etwa
Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl,
Isochinolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl,
Cinnolinyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl),
Pteridinyl, Carbazolyl, Phenanthridinyl, Acridinyl und Perimidyl,
eine
3- bis 6gliedrige, ungesättigte,
heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und 1 oder
2 Sauerstoffatomen wie etwa Oxazolyl, Isooxazolyl, Oxadiazolyl (z.
B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl),
eine
3- bis 6gliedrige, gesättigte,
heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und 1 oder
2 Sauerstoffatomen wie etwa Morpholinyl und Sydnolyl,
eine
ungesättigte,
kondensierte, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen
und 1 oder 2 Sauerstoffatomen wie etwa Benzofurazanyl, Benzoxazolyl,
Benzoxazinyl und Benzoxadiazolyl,
eine 3- bis 6gliedrige, ungesättigte,
kondensierte, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen
und 1 oder 2 Schwefelatomen wie etwa Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl
(z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und 1,2,5-Thiadiazolyl),
eine
3- bis 6gliedrige, gesättigte,
heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und 1 oder
2 Schwefelatomen wie etwa Thiazolidinyl,
eine ungesättigte,
kondensierte, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen
und 1 oder 2 Schwefelatomen wie etwa Benzothiazolyl und Benzothiadiazolyl,
eine
3- bis 6gliedrige, ungesättigte,
heteromonocyclische Gruppe mit 1 Sauerstoffatom wie etwa Furyl und
Pyranyl,
eine 3- bis 6gliedrige, ungesättigte, heteromonocyclische
Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen wie etwa Thienyl und Dihydrothienyl,
eine
ungesättigte,
kondensierte, heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen
wie etwa Benzothienyl.
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Die
Arylgruppe und heterocyclische Gruppe sind gegebenenfalls durch
einen oder mehr Substituenten substituiert, die aus der aus einer
Hydroxygruppe, einem Halogenatom, aliphatischen Alkylgruppe, aromatischen
Alkylgruppe, aliphatischen Carbonsäuregruppe, aromatischen Carbonsäuregruppe,
aliphatischen Carboxylatgruppe, aromatischen Carboxylatgruppe, aliphatischen
Ethergruppe, aromatischen Ethergruppe, aliphatischen Alkoholgruppe,
aromatischen Alkoholgruppe, aliphatischen Aldehydgruppe, aromatischen
Aldehydgruppe, aliphatischen Aminogruppe und aromatischen Aminogruppe,
die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert sind, bestehenden
Gruppe ausgewählt
sind.
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Der
durch R12 und R13 mit
dem benachbarten Stickstoffatom und X gebildete 4- bis 6gliedrige Ring
und der durch R14 und R15 mit
dem benachbarten Kohlenstoffatom gebildete 4- bis 6gliedrige, heterocyclische
Ring kann zum Beispiel eine Thienylgruppe, Furylgruppe, Pyrrolylgruppe,
Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe,
Oxazolylgruppe, Isooxazolylgruppe, Oxadiazolylgruppe, Thiadiazolylgruppe, Triazolylgruppe,
Pyridylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyridazinylgruppe,
Triazinylgruppe, Dithiazolylgruppe, Dioxolanylgruppe (z. B. 1,3-Dioxolanylgruppe),
Dithiolylgruppe, Pyrrolidinylgruppe, Thiadiazinylgruppe, Dithiadiazinylgruppe,
Morpholinylgruppe, Oxazinylgruppe, Thiazinylgruppe, Piperazinylgruppe,
Piperidinylgruppe, Pyranylgruppe und Thiopyranylgruppe sein.
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Beispiele
der Pyridoncarbonsäure
schließen
Norfloxacin (1-Ethyl-6-fuor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure], Ofloxacin
[(±)-9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure], Enoxacin
[1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure], Cinoxacin
[1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-[1,3]-dioxolo[4,5-g]cinnolin-3-carbonsäure], Ciprofloxacin
[1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure], Sparfloxacin
[5-Amino-1-cyclopropyl-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure], Tosufloxacin
[(±)-7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-naphthyridin-3-carbonsäure], Fleroxacin
[6,8-Difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure], Levofloxacin
[(–)-(S)-9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure], Lomefloxacin
[1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure], 5,8-Dihydro-8-ethyl-2-(1-piperazinyl)-5-oxopyrido[2,3,-d]pyrimidincarbonsäure, 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fuor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
7-(3-Amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
Salze davon ein.
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Die
pharmakologisch annehmbaren Salze der Pyridoncarbonsäure schließen zum
Beispiel Säureadditionssalze
mit einer anorganischen Säure
wie etwa Salzsäure,
Schwefelsäure
und Phosphorsäure,
organischen Säure
wie etwa Essigsäure,
Milchsäure,
Bernsteinsäure,
Methansulfonsäure,
Maleinsäure,
Malonsäure und
Gluconsäure
oder Aminosäure
wie etwa Asparaginsäure
und Glutaminsäure
und Metallsalze wie etwa ein Natriumsalz und Kaliumsalz ein.
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Die
zur Stabilisierung verwendete Arylcarbonsäure der vorliegenden Erfindung
kann jede Verbindung sein, solange sie die folgende Formel (I) aufweist: L'-R'COOH (I)worin
L' eine gegebenenfalls
substituierte heterocyclische Gruppe oder Arylgruppe mit höchstens
14 Kohlenstoffatomen ist und
R' eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe
mit höchstens
4 Kohlenstoffatomen oder eine Einfachbindung ist.
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Die
heterocyclische Gruppe in der gegebenenfalls substituierten heterocyclischen
Gruppe mit höchstens
14 Kohlenstoffatomen kann durch die vorstehend angeführten veranschaulicht
werden und die Substituenten der heterocyclischen Gruppe werden
ebenfalls durch die vorstehend angeführten veranschaulicht.
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Das
Aryl der „gegebenenfalls
substituierten Arylgruppe mit höchstens
14 Kohlenstoffatomen" kann ebenfalls
durch die vorstehend angeführten
veranschaulicht werden und die Substituenten der Arylgruppe werden
ebenfalls durch die vorstehend angeführten veranschaulicht.
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Das
Alkyl der „gegebenenfalls
substituierten Alkylgruppe mit höchstens
4 Kohlenstoffatomen" kann zum
Beispiel ein gerades oder verzweigtes wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert-Butyl sein.
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Beispiele
der Arylcarbonsäure
schließen
mit Naphthoesäure
verwandte Verbindungen, mit Salicylsäure verwandte Verbindungen,
mit Phenylessigsäure
verwandte Verbindungen, mit Pyrazolon verwandte Verbindungen, mit
Anthranilsäure
verwandte Verbindungen, mit Indolessigsäure verwandte Verbindungen,
mit Fenclozinsäure
verwandte Verbindungen und Salze davon ein.
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Beispiele
der mit Naphthoesäure
verwandten Verbindungen schließen
2-Naphthoesäure, 2-Naphthylessigsäure und
2-Naphthoxyessigsäure
ein.
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Beispiele
der mit Salicylsäure
verwandten Verbindungen schließen
Salicylsäure,
Aspirin, Flufenisal, Ethenzamid und Benorylat ein.
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Beispiele
der mit Phenylessigsäure
verwandten Verbindungen schließen
Ibufenac, Alclofenac, Flurbiprofen, Ketoprofen, Naproxen, Ibuprofen,
Bromfenac, Pranoprofen, Namoxylat und Fenoprofen ein.
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Beispiele
der mit Pyrazolon verwandten Verbindungen schließen Aminopyrin, Phenylbutazon,
Azapropazon und Cinopentazon ein.
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Beispiele
der mit Anthranilsäure
verwandten Verbindungen schließen
Mefenaminsäure,
Nifluminsäure,
Diclofenac, Metiazinsäure,
Protizinsäure,
Clonixin, Flufenaminsäure
und Ketoprofen ein.
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Beispiele
der mit Indolessigsäure
verwandten Verbindungen schließen
Indomethacin und Intrazol ein.
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Die
der Arylcarbonsäure
oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon zuzusetzende Menge
der heterocyclischen Base ist vorzugsweise 0,001–5 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile
der Arylcarbonsäure
oder des pharmakologisch annehmbaren Salzes davon.
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Der
Stabilisator der Arylcarbonsäure
und eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon enthält eine
heterocyclische Base als aktiven Bestandteil und deren Menge ist
etwa dieselbe wie die vorstehend angeführte Menge.
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Das
zu der wäßrigen Lösung der
vorliegenden Erfindung zu verwendende Lösungsmittel kann zum Beispiel
gereinigtes Wasser, insbesondere destilliertes Wasser zur Injektion
sein. Die Konzentration des aktiven Bestandteils der wäßrigen Lösung, d.
h. Arylcarbonsäure,
kann durch eine heterocyclische Base merk lich, vorzugsweise auf
0,1–10
(Gew./Vol.)-% erhöht
werden.
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Die
zu der wäßrigen Lösung der
vorliegenden Erfindung zu verwendende heterocyclische Base kann die
vorstehend angeführten
sein.
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Die
wäßrige Lösung kann
soweit erforderlich verschiedene Additive wie etwa Puffer, Isotoniemittel, Löslichmacher,
Antiseptika, Verdickungsmittel, Chelatisierungsmittel und Aromastoffe
enthalten.
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Beispiele
des Puffers schließen
Phosphatpuffer, Boratpuffer, Citratpuffer, Tartratpuffer, Acetatpuffer und
eine Aminosäure
ein.
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Beispiele
des Isotoniemittels schließen
Zucker wie etwa Sorbit, Glucose und Mannit, mehrwertige Alkohole
wie etwa Glycerin und Propylenglykol und Salze wie etwa Natriumchlorid
ein.
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Beispiele
des Löslichmachers
schließen
nicht-ionische Tenside wie etwa Polyoxyethylensorbitanmonooleat,
Polyoxyethylenoxystearinsäuretriglycerid,
Polyethylenglykol und Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl ein.
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Beispiele
des Antiseptikums schließen
quaternäre
Ammoniumsalze wie etwa Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid
und Cetylpyridiniumchlorid, p-Hydroxybenzoate wie etwa Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat,
Propyl-p-hydroxybenzoat
und Butyl-p-hydroxybenzoat, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Sorbinsäure, Salze
davon, Thimerosal, Chlorbutanol und Natriumdehydroacetat ein.
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Beispiele
des Verdickungsmittels schließen
Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose
und Salze davon ein.
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Beispiele
des Chelatisierungsmittels schließen Natriumedetat und Citronensäure ein.
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Beispiele
des Aromastoffs schließen
1-Menthol, Borneol, Campher und Eukalyp tusöl ein.
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Die
wäßrige Lösung der
vorliegenden Erfindung wird als Augentropfen, Nasentropfen oder
Ohrentropfen verwendet. Wenn sie als Augentropfen verwendet wird,
wird ihr pH im allgemeinen auf 3,5–8,5, vorzugsweise 6–7 eingestellt;
wenn sie als Nasentropfen verwendet wird, wird ihr pH im allgemeinen
auf 3,5–8,5,
vorzugsweise 6–7
eingestellt und wenn sie als Ohrentropfen verwendet wird, wird ihr
pH im allgemeinen auf 3,5–8,5,
vorzugsweise 6–7
eingestellt.
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Obschon
das Verfahren zum Herstellen der wäßrigen Lösung der vorliegenden Erfindung
von der Art einer gewünschten
Lösung
schwankt, kann ein bekanntes Verfahren zum Herstellen einer derartigen
wäßrigen Lösung verwendet
werden.
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Wenn
die wäßrige Lösung der
vorliegenden Erfindung zum Beispiel als Augentropfen verwendet wird, muß deren
Dosis nur zum wirksamen Unterdrücken
einer Entzündung
am Auge ausreichend sein und kann gemäß den Symptomen, der Art der
Entzündung,
den Patienten (Mensch oder Tier), die dieser Lösung bedürfen, schwanken. Eine typische
Dosis ist 20–200 μl, vorzugsweise
50–100 μl, die 1
bis 12 Mal täglich
verabreicht werden kann.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch Beispiele und Versuchsbeispiele
genauer beschrieben.
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Versuchsbeispiel 1: Stabilisierung
von Pranoprofen – 1
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Lösungen (Beispiel
1–3 nachstehend)
von 0,5 Gew./Vol.-% Pranoprofen wurden jeweils in farblose 5-ml-Glasampullen
eingetragen und 1 und 2 Wochen bei 80°C, 1 Woche und 2 Wochen bei
60°C und
1 Woche bei 4°C
stehen lassen. Der Prozentsatz des nach dem Stehen in den Ampullen
verbliebenen Pranoprofens wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt. Die Werte
in der Tabelle beziehen sich auf die als 100 angenommene Pranoprofenmenge
bei ihrer Herstellung.
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Wie
aus den in Tabelle 1 dargestellten Ergebnissen offensichtlich ist,
wurde Pranoprofen durch den Zusatz von Ofloxacin und Enoxacin gegen
Wärme merklich
stabilisiert. Die Zersetzung von Pranoprofen, die bei niedrigen
Temperaturen auftritt, wurde durch Norfloxacin, Ofloxacin und Enoxacin
bedeutend unterdrückt.
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Beispiel 1
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Es
wurden Augentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
| Pranoprofen | 1,0
g |
| Norfloxacin | 0,6
g |
| Borsäure | 3,2
g |
| Natriumhydroxid | erforderliche
Menge |
| steriles
gereinigtes Wasser | erforderliche
Menge |
| Gesamtmenge | 200
ml (pH 7) |
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Beispiel 2
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Es
wurden Ohrentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
| Pranoprofen | 1,0
g |
| Ofloxacin | 0,6
g |
| Borsäure | 3,2
g |
| Natriumhydroxid | erforderliche
Menge |
| steriles
gereinigtes Wasser | erforderliche
Menge |
| Gesamtmenge | 200
ml (pH 7) |
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Beispiel 3
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Es
wurden Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
| Pranoprofen | 1,0
g |
| Enoxacin | 0,6
g |
| Phosphorsäure | 3,2
g |
| Natriumhydroxid | erforderliche
Menge |
| steriles
gereinigtes Wasser | erforderliche
Menge |
| Gesamtmenge | 200
ml (pH 7) |
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Beispiel 4
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Es
wurden Augentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
| Pranoprofen | 0,1
g |
| Ofloxacin | 0,3
g |
| Borsäure | 1,8
g |
| Sorbinsäure | 0,1
g |
| steriles
gereinigtes Wasser | erforderliche
Menge |
| Gesamtmenge | 100
ml (pH 7) |
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Beispiel 5
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Es
wurden Augentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
| Pranoprofen | 0,1
g |
| Enoxacin | 0,3
g |
| Borsäure | 1,8
g |
| Benzalkoniumchlorid | 0,002
g |
| Natriumcitrat | 0,1
g |
| steriles
gereinigtes Wasser | erforderliche
Menge |
| Gesamtmenge | 100
ml (pH 7) |
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Beispiel 6
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Es
wurden Ohrentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
| Pranoprofen | 1,0
g |
| Ofloxacin | 0,6
g |
| Phosphorsäure | 0,1
g |
| Natriumhydroxid | erforderliche
Menge |
| steriles
gereinigtes Wasser | erforderliche
Menge |
| Gesamtmenge | 200
ml (pH 7) |
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Gemäß dem Stabilisierungsverfahren
der vorliegenden Erfindung können
eine Arylcarbonsäure
und pharmakologisch annehmbare Salze davon, insbesondere Pranoprofen,
in jedem Temperaturbereich, insbesondere bei niedrigeren Temperaturen
stabilisiert werden, wodurch die Herstellung einer als Augentropfen,
Nasentropfen und Ohrentropfen zu verwendenden wäßrigen Lösung ermöglicht wird.
