KR19980071023A - 아릴카복실산의 안정화 방법, 그의 안정화제 및 안정화된 아릴카복실산을 함유한 수성 액제 - Google Patents

아릴카복실산의 안정화 방법, 그의 안정화제 및 안정화된 아릴카복실산을 함유한 수성 액제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염에 복소환식 염기를 첨가하는 것을 포함하는, 아릴카복실산의 안정화 방법, 그의 안정화제 및 안정화된 아릴카복실산을 함유한 수성 액제에 관한 것이다. 본 발명의 안정화 방법에 따라, 아릴카복실산 및 약리학적으로 허용되는 그의 염, 특히 프라노프로펜은 모든 온도 범위에서, 특히 저온에서 안정화될 수 있으며, 따라서 점안제, 점비제, 점이제 등으로서 사용되는 수성 액제를 제조할 수 있다.

Description

아릴카복실산의 안정화방법, 그의 안정화제 및 안정화된 아릴카복실산을 함유한 수성 액제
본 발명은 산성 화합물이며 항염증 작용이 있는 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 안정화시키는 방법, 그의 안정화제 및 안정화된 아릴카복실산을 함유한 수성 액제에 관한 것이다.
아릴카복실산과 약리학적으로 허용되는 그의 염은 매우 우수한 항염증제로서 알려져 있다. 그러나, 이 아릴카복실산, 특히 프라노프로펜(pranoprofen), 디클로페낙(diclofenac) 및 브롬페낙(bromfenac)은 수용액 중에서 불안정하다는 문제가 있다.
아릴카복실산과 약리학적으로 허용되는 그의 염은 항산화제의 첨가, pH, 농도 및 이온강도의 조절, 차광 등에 의해 안정화된다고 알려져 있다. 그럼에도불구하고, 이들 방법은 저온에서 충분한 안정성을 확보할 수 없다.
따라서, 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 특히 프라노프로펜, 디크로페낙 또는 브롬페낙을 함유하고, 저온에서 안정성이 충분한 수성 액제를 제공하지 못했다.
한편 WO9632941 A1에서는 유기아민을 배합한 프라노프로펜을 개시하고 있지만, 본 발명에서 사용되는 복소환식 염기가 예시되고 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 이릴카복실산과 약리학적으로 허용되는 그의 염을 안정화시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 복소환식 염기를 함유한, 아릴카복실산 및 약리학적으로 허용되는 그의 염의 안정화제를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 안정화된 아릴카복실산과 복소환식 염기를 함유한 수성 액제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염에 복소환식 염기를 첨가함으로서 모든 온도 영역, 특히 저온에서, 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 특히 프라노프로펜의 성공적인 안정화를 얻을 수 있다는 사실을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 다음의 발명을 제공한다.
(1) 다음 화학식 1의 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염에 다음 화학식 2의 복소환식 염기를 첨가하는 것을 포함하는, 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 안정화시키는 방법:
L'-R'COOH
상기식에서
L'은 탄소원자수 14개 이하인 임의로 치환된 복소환기 또는 아릴기이며;
R1은 탄소원자수 4개 이하인 임의로 치환된 알킬기 또는 단일결합이며;
A와 A'은 각각 탄소원자 또는 질소원자이고;
X는 탄소원자 또는 질소원자이고;
Y와 Z는 각각 탄소원자이거나 Y와 Z가 다같이 CH를 형성할 수 있으며;
R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며,
여기서 R4와 R5는 인접 질소원자 및 X와 같이 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R6와 R7은 인접 Y 및 Z와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R5는 없으며;는 단일결합 또는 이중결합이며, 단 A가 탄소원자일 때, Y와 Z는 각각 CH이고는 이중결합이며, A가 질소원자일 때, Y와 Z는 다같이 CH를 형성하고는 단일결합이다.
(2) 복소환식 염기가 다음 화학식 3의 퓨린 염기 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 상기 (1)의 방법:
상기식에서
R9, R10및 R11은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자 또는 임의로 치환된 알킬기이다.
(3) 퓨린 염기가 카페인, 테오브로민 및 테오필린 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 상기 (2)의 방법.
(4) 복소환식 염기가 다음 화학식 4의 피리돈카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 상기 (1)의 방법:
상기식에서
X는 상기에 정의된 것과 같고;
R12, R13, R14및 R15는 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며;
여기서 R12와 R13은 인접 질소원자 및 X와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R14와 R15는 인접 탄소원자와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R13은 없다.
(5) 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 에녹사신, 시프로플록사신 및 토수플록사신 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 상기 (4)의 방법.
(6) 아릴카복실산이 이부프로펜, 디클로페낙, 2-나프토익산, 2-나프틸아세트산, 2-나프톡시아세트산, 브롬페낙, 프라노프로펜, 살리실산, 아스피린, 플루페니살, 이부페낙, 알클로페낙, 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 메페남산, 니플므산, 메티아진산, 프로티진산, 클로닉신, 인도메타신 및 펜클로즈산 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 상기 (1)의 방법.
(7) 복소환식 염기를 아릴카복실산 100 중량부당 0.001 내지 5 중량부의 비율로 첨가하는 상기 (1)의 방법.
(8) 활성 성분으로서 다음 화학식 2의 복소환식 염기를 함유하는, 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 안정화제:
[화학식 2]
상기식에서
A와 A'은 각각 탄소원자 또는 질소원자이고;
X는 탄소원자 또는 질소원자이고;
Y와 Z는 각각 탄소원자이거나 Y와 Z가 다같이 CH를 형성할 수 있으며;
R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카르복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며,
여기서 R4와 R5는 인접 질소원자 및 X와 같이 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R6와 R7은 인접 Y 및 Z와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R5는 없으며;는 단일결합 또는 이중결합이며, 단 A가 탄소원자일 때, Y와 Z는 각각 CH이고는 이중결합이며, A가 질소원자일 때, Y와 Z는 다같이 CH를 형성하고는 단일결합이다.
(9) 복소환식 염기가 다음 화학식 3의 퓨린 염기 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 상기 (8)의 안정화제:
[화학식 3]
상기식에서
R9, R10및 R11은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자 또는 임의로 치환된 알킬기이다.
(10) 퓨린 염기가 카페인, 테오브로민 및 테오필린 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 상기 (9)의 안정화제.
(11) 복소환식 염기가 다음 화학식 4의 피리돈카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 상기 (8)의 안정화제:
[화학식 4]
상기식에서
X는 상기에 정의된 것과 같고;
R12, R13, R14및 R15는 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며;
여기서 R12와 R13은 인접 질소원자 및 X와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R14와 R15는 인접 탄소원자와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R13은 없다.
(12) 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 에녹사신, 시프로플록사신 및 토수플록사신 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 상기 (11)의 안정화제.
(13) 아릴카복실산이 이부프로펜, 디클로페낙, 2-나프토익산, 2-나프틸아세트산, 2-나프톡시아세트산, 브롬페낙, 프라노프로펜, 살리실산, 아스피린, 플루펜니살, 이부페낙, 알클로페낙, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 메페남산, 니플므산, 메티아진산, 프로티진산, 클로닉신, 인도메타신 및 펜클로즈산 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 상기 (8)의 안정화제.
(14) 복소환식 염기를 아릴카복실산 100 중량부당 0.001 내지 5 중량부의 비율로 함유하는 상기 (8)의 안정화제.
(15) 상기 (1)의 방법에 의해 안정화된 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염과 다음 화학식 2의 복소환식 염기를 함유한 수성 액제:
[화학식 2]
상기식에서
A와 A'은 각각 탄소원자 또는 질소원자이고;
X는 탄소원자 또는 질소원자이고;
Y와 Z는 각각 탄소원자이거나 Y와 Z가 다같이 CH를 형성할 수 있으며;
R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카르복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며,
여기서 R4와 R5는 인접 질소원자 및 X와 같이 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R6와 R7은 인접 Y 및 Z와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R5는 없으며;는 단일결합 또는 이중결합이며, 단 A가 탄소원자일 때, Y와 Z는 각각 CH이고는 이중결합이며, A가 질소원자일 때, Y와 Z는 다같이 CH를 형성하고는 단일결합이다.
(16) 복소환식 염기가 다음 화학식 3의 퓨린 염기 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 상기 (15)의 수성 액제:
[화학식 3]
상기식에서
R9, R10및 R11은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자 또는 임의로 치환된 알킬기이다.
(17) 퓨린 염기가 카페인, 테오브로민 및 테오필린 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 상기 (16)의 수성 액제.
(18) 복소환식 염기가 다음 화학식 4의 피리돈카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 상기 (15)의 수성 액제:
[화학식 4]
상기식에서
X는 상기에 정의된 것과 같고;
R12, R13, R14및 R15는 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며;
여기서 R12와 R13은 인접 질소원자 및 X와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R14와 R15는 인접 탄소원자와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R13은 없다.
(19) 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 에녹사신, 시프로플록사신 및 토수플록사신 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 상기 (18)의 수성 액제.
(20) 아릴카복실산이 이부프로펜, 디클로페낙, 2-나프토익산, 2-나프틸아세트산, 2-나프톡시아세트산, 브롬페낙, 프라노프로펜, 살리실산, 아스피린, 플루페니살, 이부페낙, 알클로페낙, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 메페남산, 니플루므산, 메티아진산, 프로피진산, 클로닉신, 인도메타신 및 펜클로즈산 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 상기 (15)의 수성 액제.
(21) 점안제인 상기 (15) 내지 (20)의 어느 하나의 수성 액제.
(22) 점비제인 상기 (15) 내지 (20)의 어느 하나의 수성 액제.
(23) 점이제인 상기 (15) 내지 (20)의 어느 하나의 수성 액제.
본 발명의 안정화 방법은 산성 화합물이며 항염증 작용이 있는 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염에 활성 성분으로서 복소환식 염기를 함유한 안정화제를 첨가하는 것을 포함한다. 예를들어, 복소환식 염기를 아릴카복실산 또는 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염에 첨가한다.
보다 구체적으로는, 아릴카복실산과 복소환식 염기를 물에 용해시키고 그의 pH를 붕산, 초산, 인산 등으로 조절하고, 이어서 필요에 따라 동결건조시킨다.
pH는 아릴카복실산의 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 5 내지 9, 바람직하게는 약 6 내지 8이다.
이 복소환식 염기는 다음 화학식 2로 표시되는 한 제한되지 않는다:
[화학식 2]
상기식에서
A와 A'은 각각 탄소원자 또는 질소원자이고;
X는 탄소원자 또는 질소원자이고;
Y와 Z는 각각 탄소원자이거나 Y와 Z가 다같이 CH를 형성할 수 있으며;
R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카르복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며,
여기서 R4와 R5는 인접 질소원자 및 X와 같이 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R6와 R7은 인접 Y 및 Z와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R5는 없으며;는 단일결합 또는 이중결합이며, 단 A가 탄소원자일 때, Y와 Z는 각각 CH이고는 이중결합이며, A가 질소원자일 때, Y와 Z는 다같이 CH를 형성하고는 단일결합이다.
임의로 치환된 저급 알킬기의 알킬은 탄소원자수가 1 내지 6이며, 직쇄 또는 측쇄 알킬, 이를테면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실 등일 수 있다.
임의로 치환된 시클로알킬기의 시클로알킬은 탄소원자수가 3 내지 9이며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등으로 구체화된다.
상기에 언급된 저급 알킬기 및 시클로알킬기의 치환체는 저급 알킬기, 할로겐 등을 포함한다.
임의로 치환된 저급 아실기의 저급 아실은 예를들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피온일기, 부티릴기, 이소부틸릴기, 발레릴기, 벤조일기, 나프토일기, 톨루오일기, 살리실오일기 등일 수 있다.
상기에 언급된 아실은 같거나 서로 다를 수 있는 적합한 치환체, 이를테면 저급 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 등); 저급 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 등); 저급 알킬티오(예, 메틸티오, 에틸티오, 등); 저급 알킬아미노(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등); 시클로(저급)알킬 이를테면 시클로(C3-C6) 알킬(예, 시클로펜틸, 시클로헥실 등); 시클로(저급)알켄일 이를테면 시클로(C3-C6)알켄일(예, 시클로헥센일, 시클로헥사디엔일 등); 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 및 요드); 아미노; 아미노 보호기; 히드록시; 보호된 히드록시; 시아노; 니트로; 카복시; 보호된 카복시; 술포; 술파모일; 이미노; 옥소; 아미노(저급)알킬(예, 아미노메틸, 아미노에틸 등); 카바모일옥시, 히드록시(저급)알킬(예, 히드록시메틸, 1- 또는 2-히드록시에틸, 1- 또는 2- 또는 3-히드록시프로필 등); 등에 의해 치환될 수 있다.
임의로 치환된 아릴기의 아릴은 페닐, 나프틸 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 나프틸이다.
임의로 치환된 복소환기의 복소환기는 환을 구성하는 원자로서 탄소원자외에도, 질소원자, 황원자 및 산소원자 중에서 선택된 적어도 한가지 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 포화 또는 불포화된 단환식 또는 다환식 복소환기일 수 있다.
바람직한 복소환기는 다음과 같다:
질소원자수 1 내지 4개인 3- 내지 6-원 불포화 단환식 복소환기, 이를테면 피롤릴, 피롤린일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트리아졸일(예, 4H-1,2,4-트리아졸일, 1H-1,2,3-트리아졸일, 2H-1,2,3-트리아졸일 등), 테트라종링(예, 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일 등), 트리아진일(예, 1,2,4-트리아진일 등), 등;
질소원자수 1 내지 4개인 3- 내지 7-원 포화 단환식 복소환기, 이를테면 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 등;
질소원자수 1 내지 4개인 포화 다환식 복소환기, 이를테면 퀴누클리딘일 등;
질소원자수 1 내지 5개인 불포화 다환식 복소환기, 이를테면 인돌일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌리진일, 벤조이미다졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 인다졸일, 프탈라진일, 나프틸리딘일,퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리다진일(예, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일 등), 프테리딘일, 카바졸일, 페난트리니딜, 아크리딘일, 페리미딜, 등;
질소원자수 1 내지 3개이고 산소원자수 1 또는 2개인 3- 내지 6-원 불포화 단환식 복소환기, 이를테면 옥사졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일(예, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일 등), 등;
질소원자수 1 내지 3개이고 산소원자수 1 또는 2개인 3- 내지 6-원 포화 단환식 복소환기, 이를테면 모르폴린일, 시드놀일, 등;
질소원자수 1 내지 3개이고 산소원자수 1 또는 2개인 불포화 축합 복소환기, 이를테면 벤조푸라잔일, 벤족사졸일, 벤족사진일, 벤족사디아졸일, 등;
질소원자수 1 내지 3개이고 황원자 1 또는 2개인 3- 내지 6-원 불포화 축합 복소환기, 이를테면 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일(예, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일 등), 등;
질소원자수 1 내지 3개이고 황원자 1 또는 2개인 3- 내지 6-원 포화 단환식 복소환기, 이를테면 티아졸리딘일 등;
질소원자수 1 내지 3개이고 황원자 1 또는 2개인 불포화 축합 복소환기, 이를테면 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 등;
산소원자수 1개인 3- 내지 6-원 불포화 단환식 복소환기, 이를테면 푸릴, 피란일 등;
황원자수 1 또는 2개인 3- 내지 6-원 불포화 단환식 복소환기, 이를테면 티엔일, 디히드로티엔일, 등;
황원자수 1 또는 2개인 불포화 축합 복소환기, 이를테면 벤조티엔일 등; 등.
아릴기 및 복소환기는 히드록실기, 할로겐원자, 임의로 할로겐원자에 의해 치환되는, 지방족 알킬기, 방향족 알킬기, 지방족 카복실산기, 방향족 카복실산기, 지방족 카복실레이트기, 방향족 카복실레이트기, 지방족 에테르기, 방향족 에테르기, 지방족 알코올기, 방향족 알코올기, 지방족 알데히드기, 방향족 알데히드기, 지방족 아미노기, 방향족 아미노기 등 중에서 선택된 한가지 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
인접 질소원자 및 X와 함께 R4및 R5에 의해 형성된 4- 내지 6-원환, 및 인접 Y 및 Z와 함께 R6와 R7에 의해 형성된 4- 내지 6-원 복소환은 예를들어, 티엔일기, 푸릴기, 피롤릴기, 이미다졸일기, 피라졸일기, 티아졸일기, 이소티아졸일기, 옥사졸일기, 이소옥사졸일기, 옥사디아졸일기, 티아디아졸일기, 트리아졸일기, 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기, 피리다진일기, 트리아진일기, 디티아졸일기, 디옥솔란일기(예, 1,3-디옥솔란일기), 디티올일기, 피롤리딘일기, 티아지아딘일기, 디티아지아딘일기, 모르폴린일기, 옥사진일기, 티아진일기, 피페라진일기, 피페리딘일기, 피란일기, 티오피란일기 등일 수 있다.
상기에 언급된 복소환식 염기는 구체적으로 퓨린 골격이 있는 퓨린 염기 및 피리딘 골격 또는 피리다진 골격이 있는 피리돈카복실산을 들 수 있다.
퓨린 염기는 A가 질소원자이고, Y와 Z가 다같이 CH를 형성할 수 있고는 단일결합인 화학식 2의 화합물이다. 이것은 다음 화학식 3으로 표시되며, 카페인, 테오브로민, 테오필린 및 그의 염을 들 수 있다:
[화학식 3]
상기식에서
R9, R10및 R11은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자 또는 임의로 치환된 알킬기이다.
피리돈카복실산은 A가 탄소원자이고, Y와 Z가 각각 CH이며가 이중결합인 화학식 2의 화합물이다. 이것은 다음 화학식 4로 표시된다:
[화학식 4]
상기식에서
X는 상기에 정의된 것과 같고;
R12, R13, R14및 R15는 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며;
여기서 R12와 R13은 인접 질소원자 및 X와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R14와 R15는 인접 탄소원자와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R13은 없다.
피리돈카복실산의 일예는 노르플록사신: [1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라진일)-3-퀴놀린카복실산], 오플록사신: [(±)-9-플루오로-2,2-디히드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라진일)-7-옥소-7H-[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카복실산], 에녹사신: [1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-페페라진일)-1,8-나프티리딘-3-카복실산], 시녹사신: [1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-[1,3-디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카복실산], 시프로플록사신: [1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라진일)-3-퀴놀린-카복실산], 스파르플록사신: [5-아미노-1-시클로프로필-7-(sis-3,5-디메틸-1-피페라진일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산], 토수플록사신: [(±)-7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-나프티리딘-3-카복실산], 플레록사신: [6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라진일)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산], 레보플록사신: [(-)-(S)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라진일)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤족사진-6-카복실산], 로메플록사신: [1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라진일)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산], 5,8-디히드로-8-에틸-2-(1-피페라진일)-5-옥소피리도[2,3-d]피리미딘카복실산, 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸-아미노-1-피롤리딘일)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 7-(3-아미노-3-메틸-1-피롤리딘일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 등, 및 그의 염 등을 포함한다.
퓨린 염기와 피리돈카복실산의 약리학적으로 허용되는 염은 에를들어 무기산 이를테면 염산, 황산, 인산 등, 유기산 이를테면 초산, 락트산, 숙신산, 메탄술폰산, 말레인산, 말론산, 글루콘산 등, 또는 아미노산 이를테면 아스파르트산, 글루탐산 등과 산부가염; 소디움 염, 포타슘 염 등과 같은 금속염; 등을 들 수 있다.
본 발명의 안정화에 사용될 아릴카복실산은 이것이 다음 화학식 1로 표시되는 한 제한되지 않는다:
[화학식 1]
L'-R'COOH
상기식에서
L'은 탄소원자수 14개 이하인 임의로 치환된 복소환기 또는 아릴기이며;
R1은 탄소원자수 4개 이하인 임의로 치환된 알킬기 또는 단일결합이다.
탄소원자수 14개 이하인 임의로 치환된 복소환기에서 복소환기는 상기에 언급된 것들을 들 수 있으며, 이 복소환기의 치환체도 상기에 언급된 치환체를 들 수 있다.
탄소원자수 14개 이하인 임의로 치환된 아릴기의 아릴은 상기에 언급된 것들을 들 수 있으며, 이 아릴기의 치환체도 상기에 언급된 것들을 들 수 있다.
탄소원자수 4개 이하인 임의로 치환된 알킬기의 알킬은 예를들어 직쇄 또는 측쇄 알킬 이를테면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등일 수 있다.
아릴카복실산의 일예는 나프토익산-관련 화합물, 살리실산-관련 화합물, 페닐아세트산-관련 화합물, 피라졸론-관련 화합물, 안트라닐릭산-관련 화합물, 인돌아세트산-관련 화합물, 펜클로즈산-관련 화합물 및 그의 염 등을 포함한다.
나프토익산-관련 화합물의 일예는 2-나프토익산, 2-나프틸아세트산, 2-나프톡시아세트산 등을 포함한다.
살리실산-관련 화합물의 일예는 살리실산, 아스피린, 플루페니살, 에텐자미드, 베노릴레이트 등을 포함한다.
페닐아세트산-관련 화합물의 일예는 이부페낙, 알클로페낙, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 이부프로펜, 브롬페낙, 프라노프로펜, 나목실레이트, 페노프로펜 등을 포함한다.
피라졸론-관련 화합물의 일예는 아미노피린, 페닐부타존, 아자프로파존, 시노펜타존 등을 포함한다.
안트라닐릭산-관련 화합물의 일예는 메페남산, 니플루므산, 디클로페낙, 메티아진산, 프로티진산, 클로닉신, 플루페남산, 케토프로펜 등을 포함한다.
인돌아세트산-관련 화합물의 일예는 인도메타신, 인트라졸 등을 포함한다.
아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염에 첨가되는 복소환식 염기의 양은 바람직하게는 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 100 중량부당 약 0.001 내지 5 중량부이다.
아릴카복실산 및 약리학적으로 허용되는 그의 염의 안정화제는 활성 성분으로서 복소환식 염기를 함유하며, 그의 양은 대략 상기에 언급된 양과 동일하다.
본 발명의 수성 액제에 사용되는 용매는 예를들어 정제수, 특히 주사용 증류수일 수 있다. 수성 액제의 활성 성분, 즉 아릴카복실산의 농도는 복소환식 염기에 의해 현저하게 증가될 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 10 (w/v)%이다.
본 발명의 수성 액제에 사용되는 복소환식 염기는 상기에 언급된 것들일 수 있다.
상기 수성 액제는 필요하다면 다양한 첨가제, 이를테면 완충제, 등장화제, 용해보조제, 방부제, 점조제, 킬레이팅제, 방향제 등을 함유할 수 있다.
완충제의 일예는 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 아미노산 등을 포함한다.
등장화제의 일예는 소르비톨, 글루코스, 만니톨 등과 같은 당류, 글리세롤, 프로필렌글리콜 등과 같은 다가알코올, 염화나트륨 등과 같은 염류 등을 포함한다.
용해보조제의 일예는 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌옥시스테아린산 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일 등과 같은 비이온성 계면활성제, 등을 포함한다.
방부제의 일예는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토니움 클로라이드, 세릴피리디늄 클로라이드 등과 같은 사급 암모늄염, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 부틸 p-히드록시벤조에이트 등과 같은 p-히드록시벤조에이트, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 소르빈산, 그의 염, 티메로살, 클로로부탄올, 소디움 데히드로아세테이트 등을 포함한다.
점조제의 일예는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 그의 염 등을 포함한다.
킬레이팅제의 일예는 소디움 에데테이트, 시트르산 등을 포함한다.
방향제의 일예는 1-멘톨, 보르네올, 캄포르, 유칼립투스유 등을 포함한다.
본 발명의 수성 액제는 점안제, 점비제 또는 점이제로서 사용된다. 점안제로서 사용될 때, 그의 pH는 일반적으로 약 3.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 6 내지 7로 조절되며, 점비제로서 사용될 때, 그의 pH는 일반적으로 약 3.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 6 내지 7로 조절되며, 점이제로서 사용될 때, 그의 pH는 일반적으로 약 3.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 6 내지 7로 조절된다.
본 발명의 수성 액제를 제조하는 방법이 원하는 액제의 종류에 따라 다르지만, 공지 방법을 사용하여 이러한 수성 액제를 제조할 수 있다.
본 발명의 수성 액제가 점안제로서 사용될 때, 예를들어, 그의 투여량은 눈의 염증을 유효하게 억제하는데 충분한 정도이면 좋고, 증상, 염증의 종류, 그 액제를 적용하는 환자(사람 또는 동물) 등에 따라 다를 수 있다. 전형적인 투여량은 20 내지 200 ㎕, 바람직하게는 50 내지 100 ㎕이며, 1일 1 내지 12 회 투여될 수 있다.
본 발명을 실시예와 실험예로서 보다 상세히 설명하면 다음과 같으나, 이들 실시예는 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
실험예 1 : 프라노프로펜의 안정화-1
프라노프로펜 0.5 w/v%의 용액(하기 실시예 1 내지 3)을 각각 5 ㎖ 무색 유리 앰플에 충전하고, 80 ℃에서 1 주 및 2 주간, 60 ℃에서 1 주 및 2 주간, 및 4 ℃에서 1 주간 방치하였다. 방치한 후 앰플내 잔류 프라노프로펜의 퍼센트를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 그 결과를 다음 표 1에 제시한다. 표에서 수치는 조제시 프라노프로펜의 양을 100으로 취한 때의 수치이다.
온도-기간 잔류 프라노프로펜(%)
무첨가 노르플록사신 오플록사신 에녹사신
80℃-1주 95.4 91.0 99.5 96.7
80℃-2주 93.0 85.0 100.4 95.9
60℃-1주 98.7 98.0 99.8 99.2
60℃-2주 98.5 93.8 98.8 98.4
4℃-1주 87.5 99.8 99.9 99.2
실험예 2 : 프라노프로펜의 안정화-2
붕산(1.6 w/v%), 카페인(0.3 w/v%) 및 멸균 정제수(적량)를 함유한 프라노프로펜 0.5 w/v%의 용액(실시예 4)을 각각 5 ㎖ 무색 유리 앰플에 충전하고, 80 ℃에서 2주간, 60℃에서 1주, 2주 및 4주간, 및 4℃에서 1주 및 1개월간 방치하였다. 방치한 후 앰플내 잔류 프라노프로펜의 퍼센트를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 그 결과를 다음 표 2에 제시한다. 표에서 수치는 조제시 프라노프로펜의 양을 100으로 취한 때의 수치이다.
온도-기간 잔류 프라노프로펜(%)
무첨가 카페인
80℃-2주 91.9 94.2
60℃-1주 100.1 101.3
60℃-2주 99.2 100.9
60℃-4주 96.7 99.5
4℃-1주 95.0 100.8
4℃-1개월 93.5 97.8
표 1 및 표 2에 제시된 결과로부터 명백하듯이, 프라노프로펜은 오플록사신, 에녹사신 및 카페인의 첨가에 의한 열에 대해 상당히 안정화되었다. 저온에서 일어나는 프라노프로펜의 분해는 노르플록사신, 에녹사신 및 카페인에 의해 상당히 억제되었다.
실시예 1
다음 처방을 가진 점안제를 조제하였다.
프라노프로펜 1.0 g
노르플록사신 0.6 g
붕산 3.2 g
소디움 히드록사이드 적량
멸균 정제수 적량
────────────────────────
총량 200 ㎖(pH 7)
실시예 2
다음 처방을 가진 점이제를 조제하였다.
프라노프로펜 1.0 g
오플록사신 0.6 g
붕산 3.2 g
소디움 히드록사이드 적량
멸균 정제수 적량
────────────────────────
총량 200 ㎖(pH 7)
실시예 3
다음 처방을 가진 점비제를 조제하였다.
프라노프로펜 1.0 g
에녹사신 0.6 g
인산 0.1 g
소디움 히드록사이드 적량
멸균 정제수 적량
─────────────────────────
총량 200 ㎖(pH 7)
실시예 4
다음 처방을 가진 점안제를 조제하였다.
프라노프로펜 0.5 g
카페인 0.3 g
붕산 1.6 g
멸균 정제수 적량
─────────────────────────
총량 100 ㎖(pH 7)
실시예 5
다음 처방을 가진 점안제를 조제하였다.
프라노프로펜 0.1 g
오플록사신 0.3 g
붕산 1.8 g
소르빈산 0.1 g
멸균 정제수 적량
────────────────────────
총량 100 ㎖(pH 7)
실시예 6
다음 처방을 가진 점안제를 조제하였다.
프라노프로펜 0.1 g
에녹사신 0.3 g
붕산 1.8 g
벤잘코늄 클로라이드 0.002 g
소디움 시트레이트 0.1 g
멸균 정제수 적량
─────────────────────────
총량 100 ㎖(pH 7)
실시예 7
다음 처방을 가진 점안제를 조제하였다.
프라노프로펜 0.1 g
카페인 0.3 g
붕산 1.8 g
벤잘코늄 클로라이드 0.002 g
멸균 정제수 적량
────────────────────────
총량 100 ㎖(pH 7)
실시예 8
다음 처방을 가진 점이제를 조제하였다.
프라노프로펜 1.0 g
오플록사신 0.6 g
인산 0.1 g
소디움 히드록사이드 적량
멸균 정제수 적량
─────────────────────────
총량 200 ㎖(pH 7)
본 발명의 안정화 방법에 다라, 아릴카복실산 및 약리학적으로 허용되는 그의 염, 특히 프라노프로펜은 모든 온도 범위에서, 특히 저온에서 안정화될 수 있으며, 따라서 점안제, 점비제, 점이제 등으로서 사용되는 수성 액제의 제조를 가능하게 한다.

Claims (23)

  1. 다음 화학식 1의 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염에 다음 화학식 2의 복소환식 염기를 첨가하는 것을 포함하는, 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 안정화시키는 방법:
    [화학식 1]
    L'-R'COOH
    [화학식 2]
    상기식에서
    L'은 탄소원자수 14개 이하인 임의로 치환된 복소환기 또는 아릴기이며;
    R1은 탄소원자수 4개 이하인 임의로 치환된 알킬기 또는 단일결합이며;
    A와 A'은 각각 탄소원자 또는 질소원자이고;
    X는 탄소원자 또는 질소원자이고;
    Y와 Z는 각각 탄소원자이거나 Y와 Z가 다같이 CH를 형성할 수 있으며;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며,
    여기서 R4와 R5는 인접 질소원자 및 X와 같이 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R6와 R7은 인접 Y 및 Z와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R5는 없으며;는 단일결합 또는 이중결합이며, 단 A가 탄소원자일 때, Y와 Z는 각각 CH이고는 이중결합이며, A가 질소원자일 때, Y와 Z는 다같이 CH를 형성하고는 단일결합이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 복소환식 염기가 다음 화학식 3의 퓨린 염기 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 방법:
    [화학식 3]
    상기식에서
    R9, R10및 R11은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자 또는 임의로 치환된 알킬기이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 퓨린 염기가 카페인, 테오브로민 및 테오필린 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 복소환식 염기가 다음 화학식 4의 피리돈카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 방법:
    [화학식 4]
    상기식에서
    X는 탄소원자 또는 질소원자이고;
    R12, R13, R14및 R15는 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며;
    여기서 R12와 R13은 인접 질소원자 및 X와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R14와 R15는 인접 탄소원자와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R13은 없다.
  5. 제 4 항에 있어서, 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 에녹사신, 시프로플록사신 및 토수플록사신 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 아릴카복실산이 이부프로펜, 디클로페낙, 2-나프토익산, 2-나프틸아세트산, 2-나프톡시아세트산, 브롬페낙, 프라노프로펜, 살리실산, 아스피린, 플루페니살, 이부페낙, 알클로페낙, 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 메페남산, 니플므산, 메티아진산, 프로티진산, 클로닉신, 인도메타신 및 펜클로즈산 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 복소환식 염기를 아릴카복실산 100 중량부당 0.001 내지 5 중량부의 비율로 첨가하는 방법.
  8. 활성 성분으로서 다음 화학식 2의 복소환식 염기를 함유하는, 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 안정화제:
    [화학식 2]
    상기식에서
    A와 A'은 각각 탄소원자 또는 질소원자이고;
    X는 탄소원자 또는 질소원자이고;
    Y와 Z는 각각 탄소원자이거나 Y와 Z가 다같이 CH를 형성할 수 있으며;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카르복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며,
    여기서 R4와 R5는 인접 질소원자 및 X와 같이 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R6와 R7은 인접 Y 및 Z와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R5는 없으며;는 단일결합 또는 이중결합이며, 단 A가 탄소원자일 때, Y와 Z는 각각 CH이고는 이중결합이며, A가 질소원자일 때, Y와 Z는 다같이 CH를 형성하고는 단일결합이다.
  9. 제 8 항에 있어서, 복소환식 염기가 다음 화학식 3의 퓨린 염기 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 안정화제:
    [화학식 3]
    상기식에서
    R9, R10및 R11은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자 또는 임의로 치환된 알킬기이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 퓨린 염기가 카페인, 테오브로민 및 테오필린 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 안정화제.
  11. 제 8 항에 있어서, 복소환식 염기가 다음 화학식 4의 피리돈카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 안정화제:
    [화학식 4]
    상기식에서
    X는 탄소원자 또는 질소원자이고;
    R12, R13, R14및 R15는 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며;
    여기서 R12와 R13은 인접 질소원자 및 X와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R14와 R15는 인접 탄소원자와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R13은 없다.
  12. 제 11 항에 있어서, 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 에녹사신, 시프로플록사신 및 토수플록사신 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 안정화제.
  13. 제 8 항에 있어서, 아릴카복실산이 이부프로펜, 디클로페낙, 2-나프토익산, 2-나프틸아세트산, 2-나프톡시아세트산, 브롬페낙, 프라노프로펜, 살리실산, 아스피린, 플루펜니살, 이부페낙, 알클로페낙, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 메페남산, 니플므산, 메티아진산, 프로티진산, 클로닉신, 인도메타신 및 펜클로즈산 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 안정화제.
  14. 제 8 항에 있어서, 복소환식 염기를 아릴카복실산 100 중량부당 0.001 내지 5 중량부의 비율로 함유하는 안정화제.
  15. 제 1 항의 방법에 의해 안정화된 아릴카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염과 다음 화학식 2의 복소환식 염기를 함유한 수성 액제:
    [화학식 2]
    상기식에서
    A와 A'은 각각 탄소원자 또는 질소원자이고;
    X는 탄소원자 또는 질소원자이고;
    Y와 Z는 각각 탄소원자이거나 Y와 Z가 다같이 CH를 형성할 수 있으며;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카르복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며,
    여기서 R4와 R5는 인접 질소원자 및 X와 같이 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R6와 R7은 인접 Y 및 Z와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R5는 없으며;는 단일결합 또는 이중결합이며, 단 A가 탄소원자일 때, Y와 Z는 각각 CH이고는 이중결합이며, A가 질소원자일 때, Y와 Z는 다같이 CH를 형성하고는 단일결합이다.
  16. 제 15 항에 있어서, 복소환식 염기가 다음 화학식 3의 퓨린 염기 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 수성 액제:
    [화학식 3]
    상기식에서
    R9, R10및 R11은 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자 또는 임의로 치환된 알킬기이다.
  17. 제 16 항에 있어서, 퓨린 염기가 카페인, 테오브로민 및 테오필린 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 수성 액제.
  18. 제 15 항에 있어서, 복소환식 염기가 다음 화학식 4의 피리돈카복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 수성 액제:
    [화학식 4]
    상기식에서
    X는 탄소원자 또는 질소원자이며;
    R12, R13, R14및 R15는 같거나 서로 다를 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐, 카복실기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 복소환기이며;
    여기서 R12와 R13은 인접 질소원자 및 X와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, R14와 R15는 인접 탄소원자와 함께 4- 내지 6-원 복소환기를 형성할 수 있으며, 단 X가 질소원자일 때, R13은 없다.
  19. 제 18 항에 있어서, 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 에녹사신, 시프로플록사신 및 토수플록사신 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 수성 액제.
  20. 제 15 항에 있어서, 아릴카복실산이 이부프로펜, 디클로페낙, 2-나프토익산, 2-나프틸아세트산, 2-나프톡시아세트산, 브롬페낙, 프라노프로펜, 살리실산, 아스피린, 플루페니살, 이부페낙, 알클로페낙, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 메페남산, 니플루므산, 메티아진산, 프로피진산, 클로닉신, 인도메타신 및 펜클로즈산 중에서 선택된 적어도 한가지 화합물인 수성 액제.
  21. 제 15 내지 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 점안제인 수성 액제.
  22. 제 15 내지 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 점비제인 수성 액제.
  23. 제 15 내지 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 점이제인 수성 액제.
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