DK169772B1 - Intramuskulære injektionsformuleringer af gyraseinhibitorer og deres fremstilling - Google Patents

Intramuskulære injektionsformuleringer af gyraseinhibitorer og deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK169772B1
DK169772B1 DK181389A DK181389A DK169772B1 DK 169772 B1 DK169772 B1 DK 169772B1 DK 181389 A DK181389 A DK 181389A DK 181389 A DK181389 A DK 181389A DK 169772 B1 DK169772 B1 DK 169772B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
intramuscular injection
methyl
oil
acid
lecithin
Prior art date
Application number
DK181389A
Other languages
English (en)
Other versions
DK181389D0 (da
DK181389A (da
Inventor
Norbert Poellinger
Peter Serno
Wolfram Hofmann
Dieter Beermann
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK181389D0 publication Critical patent/DK181389D0/da
Publication of DK181389A publication Critical patent/DK181389A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169772B1 publication Critical patent/DK169772B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 169772 B1 i
Opfindelsen angår intramuskulære injektionsformuleringer, der som aktivt stof indeholder gyrase-inhibitorer, valgt blandt quinolon- og 1,8-naphthyridon-3-carboxylsyrer og fremstillingen deraf.
5 Hidtil har der til rådighed været tabletter til per oral indgift samt infusionsopløsninger med større volumen (0,2%/50, 100 ml) eller infusionskoncentrater (1%/10 ml), som eksempelvis indeholder ciprofloxacin som aktivt stof. Derimod er der indtil dato ikke blevet udviklet nogen til-10 fredsstillende formulering til intramuskulær indgift. Således er opløsninger af eksempelvis ciprofloxacin op til en koncentration på 5%, som skal indgives intramuskulært, på grund af deres ufysiologiske pH-værdier i det sure eller basiske område særdeles dårligt tålelige. Efter intramusku-15 lær injektion af vandige, sure og basiske opløsninger er der konstateret betydelige uforeneligheder, såsom eksempelvis nekroser, i muskelvævet.
Sådanne uønskede bivirkninger kan også konstateres i tilfælde af formuleringer, hvor der er tale om opløsninger 20 af de aktive stoffer i olier eller om olie-i-vand- eller vand-i-olie-emulsioner af præparater af aktivt stof, jf. ΕΡ-Ά-0.210.513.
Det har nu overraskende vist sig, at ciprofloxacin efter intramuskulær indgift er godt foreneligt, når det ind-25 gives i form af en olieagtig suspension af betainet eller salte deraf. Endvidere er det overraskende konstateret, at de olieagtige suspensioner, som indeholder ciprofloxacin i vandopløselig form, eksempelvis i form af hydrochloridet, lactatet, mesylatet, methansulfonatet og andre salte, er i 30 stand til særdeles hurtigt at frigive det aktive stof, især når befugteligheden af det olieagtige bæremedium er forøget ved tilsætning af grænsefladeaktive midler.
I modsætning hertil sikrer vandige suspensioner, som indeholder det aktive stof i betain-formen, en forlænget 35 frigivelse af det aktive stof.
Reguleringen og kontrollen af frigivelsen er mulig DK 169772 B1 2 via valget af det aktive stofs partikelstørrelse eller hjælpestof sammensætningen .
Opfindelsen angår således intramuskulære injektionsformuleringer af gyraseinhibitorer, der er ejendommelige 5 ved, at de indeholder 0,05-70 vægt-% af en gyraseinhibitor med den almene formel
O
XNv^A^XCOOR2
10 i II F (1) I
R1 hvori 15 R1 er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, vinyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluorethyl, methoxy, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, phenyl, 4-fluorphenyl eller 2,4--difluorphenyl, R2 er hydrogen, alkyl med 1-4 c-atomer eller (5-methyl-2-oxo-20 1,3-dioxol-4-yl)-methyl, R3 er methyl eller en cyclisk aminogruppe, såsom R7_ Ré _^N-, V, HO—^ R4-N H-,
25 R* R5W
o[ V, s' V, r4-»^). , r4-nXn- , 30 O- D' a hvor 35 R4 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, 2-hydroxyethyl, allyl, propargyl, 2-oxopropyl, 3-oxobutyl, phenacyl, formyl, 3 DK 169772 B1 CFCI2-S-, CFC12-S02-, CH3O-CO-S-, benzyl, 4-aminobenzyl eller ch3 ργ™2-, s ϋ?—o R5 er hydrogen eller methyl, R6 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, phenyl eller benzyl-oxymethyl, R7 er hydrogen, amino, methylamino, ethylamino, aminomethyl, 10 methylaminomethyl, ethylaminomethyl, dimethylaminomethyl, hydroxy eller hydroxymethyl, R8 er hydrogen, methyl, ethyl eller chlor, X er fluor, chlor eller nitro, og A er N eller C-R6, hvor 15 R6 er hydrogen, halogen, såsom fluor eller chlor, methyl eller nitro, eller også sammen med R1 kan danne en bro med strukturen -0-CH2-CH-CH3, -S-CH2-CH-CH3 eller 20 -ch2-ch2-ch-ch3 eventuelt som salt med en syre eller base, i olieagtig sus-25 pension.
Med de intramuskulære injektioner indeholdende gyrase-inhibitorerne kan der ikke kun opnås en systemisk virkning, som alt efter sammensætningen af formuleringen kan reguleres tidsmæssigt. Man kan desuden ligeledes nå lokale infektions-30 centre på den direkte måde og målrettet behandle dem over længere tidsrum.
Gyraseinhibitorerne kan anvendes i de her omhandlede injektionsformuleringer som sådanne eller som salt med en syre eller base. Man kan ligeledes anvende dem som "Pro-35 Drug", eksempelvis i form af estere.
De her omhandlede formuleringer indeholder 0,05-70 vægt-%, fortrinsvis 2,5-50 vægt-% af det aktive stof.
Især indeholder de her omhandlede suspensioner, der DK 169772 B1 4 skal injiceres intramuskulært, 10-60 vægt-% aktivt stof med den ovennævnte formel.
Især indeholdes ciprofloxacin, norfloxacin, peflox-acin, amifloxacin, pirfloxacin, ofloxacin, fleroxacin, lome-5 floxacin og/eller enoxacin i de nævnte formuleringer. Ganske specielt foretrukket indeholder de her omhandlede formuleringer ligeledes de aktive stoffer fra EP offentliggørelsesskrifterne nr. 153.163, 106.489, 153.828, 195.316, 167.763 eller 126.355.
10 Især skal nævnes de følgende aktive stoffer: 6-Chlor-7-[3 - (4-chlorphenyl) -1-piperazinyl]-1-cyclopropyl- 8-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 6-Chlor-l-cyclopropyl-8-f luor-7-[ 3-(4-fluorphenyl)-1-pipera-zinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 15 7-[3-(4-Bromphenyl)-1-piperazinyl]-6-chlor-l-cyclopropyl-8- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 6- Chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-l,4-dihydro-7-[3-(4-methyl-phenyl)-1-piperazinyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 7- [3-(4-Biphenylyl)-1-piperazinyl]-6-chlor-l-cyclopropyl-8-20 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 6 -Chl or-1 -cycl opropy 1 - 8- fluor-l,4 -dihydro-7- [ 3 - (4-methoxyphe-nyl)-1-piperazinyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 6-Chlor-l-cyclopropyl-8-f luor-1,4-dihydro-7- [3- (4-hydroxyphe-nyl)-1-piperazinyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 25 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-phenyl- 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 8- Chlor-l-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4 -oxo-7-[ (4-nitro-phenyl)-l-piperaz inyl]-3-quinolincarboxylsyre, 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[3-(4- 30 piperidinophenyl)-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre, 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre, 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre, 35 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7-[3-(2-thienyl)-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre, 5 DK 169772 B1 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperidino- 3-quinolincarboxylsyre, 7- (3-Amino-l-pyrrolidinyl) -8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (aktivt stof B), 5 6,8-Dichlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazi- nyl)-3-quinolincarboxylsyre, 7- (4-Acetyl-l-piperazinyl) -6,8-dichlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 7- (4-Acetyl-l-piperazinyl) -6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor- 10 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 6-Chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-(4-isopropyl-l-piperaz iny1)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 6-Chlor-l-cyclopropyl-8-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-morpholino- 3-quinolincarboxylsyre, 15 6-Chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7-thiomor-pholino-3-quinolincarboxylsyre, 8- Chlor-l-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-oxo-l-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazi- 20 nyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 1-Cycl opropy 1 -6,8 -di f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethyl-l-piperaziny1)-3-quinolincarboxylsyre, 25 1-Cycl opropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl-l-piperaz inyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3,4-dimethyl- 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-3-30 methyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre l-Cyclopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-7- [ 4- (2-hydroxy-ethyl)-3-methyl-l-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (3-hydroxy-propyl)-3-methyl-l-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre, 35 l-Cyclopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 2,5-dimethyl- 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, DK 169772 B1 6 l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-quiniXincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7- (3,5-dimethyl- 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre (aktivt stof A), 5 l-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3,4,5-trime-thy1-1-piperaz iny1)-3-quinolincarboxy1syre l-Cyclopropyl-6, 8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-ethyl-l-10 piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7-(3-n-propyl- 1-piperaziny1)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7- (3-aminopyrro-lidinyl)-3-quinolincarboxylsyre (aktivt stof C), 15 l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-isopropyl- 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7-(3-isobutyl- 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l, 4-dihydro-4-oxo- (3-methyl-4-n-20 propyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-methyl-4-isopropyl)-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 1-Cyclopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-n-buty1-3-methyl-1-piperaz iny1)-3-quinolincarboxy1syre, 25 l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7-morpholinyl- 3-quinolincarboxy1syre, og deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte, alka li- og jordalkalimetalsalte eller hydrater.
Især anvendes fortrinsvis endelig ligeledes cipro-30 floxacin eller enrofloxacin som aktivt stof i de her omhandlede formuleringer.
Særligt foretrukne ifølge opfindelsen er under de i det følgende skildrede forudsætninger intramuskulære injektionsformuleringer på olieagtig basis, som indeholder det 35 aktive stof i vandopløselig, krystallinsk eller amorf form, eksempelvis i form af hydrochloridet, lactatet, mesylatet, DK 169772 B1 7 p-tolylsulfonatet og andre salte, fremstillet med fysiologisk acceptable syrer, samt intramuskulære injektionsformer på olieagtig basis, som indeholder grænsefladeaktive stoffer, såsom lecithin i form af soja-, ægge-, cerebral eller raps-5 lecithin eller andre fysiologisk acceptable tensider i en koncentration fra 0,1 til 30 vægt/volumenprocent, især fra 0,2 til 10 vægt/volumenprocent, og ganske specielt foretrækkes fra 0,5 til 5 vægt/volumenprocent, ligeledes intramuskulære in j ekt ions former på olieagtig basis, som ud over de 10 vandopløselige, i form af deres salte anvendte aktive stoffer indeholder et overskud af fysiologisk acceptabel syre, såsom mælkesyre eller citronsyre, i et område fra 1 til 300 mmol pr. liter, især 5-50 mmol pr. liter, fortrinsvis 10-30 mmol pr. liter.
15 Olieagtige suspensioner med gyraseinhibitorer af quinolontypen indeholder det aktive stof enten i betainform eller i form af vandopløselige salte. Til saltdannelse egnede fysiologisk acceptable syrer er nævnt i det foregående.
20 Olieagtige suspensioner kan som ikke-vandige bærer stoffer eksempelvis indeholde mandelolie, arachisolie, olivenolie, valmueolie, sesamolie, bomuldsfrøolie, sojabønneolie, majsolie, ricinusolie, ethyloleat, oleyloleat, isopro-pylmyristat, isopropylpalmitat og triglycerider med middel-25 lange kæder. Som yderligere med de nævnte stoffer forenelige hjælpestoffer kan anvendes ethanol, glycerol, propylenglycol, 1,3-butandiol, benzylalkohol, diethylenglycol og triethylen-glycol af forskellig oprindelse, polyoxyethylen/polyoxypro-pylen-copolymerisater af typen "Pluronic®", polyoxysorbitan-30 fedtsyreestere, sorbitanfedtsyreestere, sorbitanfedtsyre-estre, monoolein, "Cremophor EL®", "Inwitor 742®" og forskellige lecithintyper, såsom sojabønnelecithin, æggelecithin, cerebrallecithin og rapslecithin.
Som antioxidanter finder bl.a. a-, /3-, ί-, og 5-toco-35 pherol, ascorbylpalmitat, ascorbylstearat, L-cystein, thio-dipropionsyre, thiomælkesyre, thioglycolsyre, monothioglyce- DK 169772 B1 8 rol, propylgallat, butylhydroxyanisol og butylhydroxytoluen anvendelse.
Eventuelt kan man opnå en ønsket viskositet med fortyndingsmidler, såsom ethanol eller benzylalkohol, samt med 5 fortykkelsesmidler, såsom aluminiumstearat.
Syrer kan tilsættes som absorptionsforstærkende midler. Egnede syrer er angivet i det foregående.
Viskositetsværdier for olieagtige suspensioner er 5-500 mPa»s, fortrinsvis 10-150 mPa*s.
10 Fremstillingen af olieagtige suspensioner sker på den måde, at den olieagtige bærer forenes og homogeniseres med deri indeholdte hjælpestoffer og det til den ønskede partikelstørrelse findelte aktive stof med egnet apparatur (jvf. ovenfor). Partikelstørrelsen for 90% af partiklernes 15 vedkommende er 0,5-150 μιη, fortrinsvis 4-12 μιη. Såfremt det ikke er muligt med en slutsterilisation i udgangsbeholderen på grund af mulig ændring af det aktive stofs partikelstørrelse, skal fremstillingen af suspensionen atter ske under aseptiske betingelser. En sterilfiltrering af den egnede 20 hjælpestoffer i opløst form indeholdende olieagtige fase kan anvendes, ligesom en antimikrobiel forbehandling af det aktive stof, eksempelvis ved varmebehandling. En slutsterilisation i form af en τ-strålesterilisation kan ligeledes anvendes.
25 Efter en færdigsuspension kan man ligeledes anvende en formulering, der skal tilberedes kort tid før indgift.
Det aktive stof skal i den forbindelse suspenderes til homogen form i den flydende bærer ved omrystning af den beholder, som indeholder formuleringen.
30 Desuden angår opfindelsen suspensionskoncentrater, som kort tid før indgiften omdannes til de her omhandlede formuleringer.
Disse koncentrater kan have forskellige sammensætninger. Opfindelsen angår samtlige yderligere kombinationer 35 af koncentrater og/eller suspensioner og til fortynding nødvendige opløsningsmidler eller opløsninger, som fører 9 DK 169772 B1 til de her omhandlede suspensioner.
Opfindelsen angår også yderligere indgiftsformer eller kombinationer af indgiftsformer, som til slut fører til de her omhandlede injektionsopløsninger - og dette uaf-5 hængigt af fremgangsmåden.
Beholderne, hvori suspensionerne, det aktive stof, opløsningsmidlerne og øvrige indgiftsformer, såsom suspensionskoncentrater, skal påfyldes, kan bestå af glas samt af formstof. I den forbindelse kan beholdermaterialerne 10 indeholde stoffer, som giver indholdet en speciel beskyttelse, såsom en beskyttelse mod lys eller mod oxygen. Foruden beholdere med lille volumen, hvorfra suspensionerne forud for indgiften skal overføres til injektionssprøjten, kan det tillige også dreje sig om færdige injektionssystemer.
15 De her omhandlede injektionsformuleringer finder anvendelse ved den terapeutiske behandling af det menneskelige legeme eller dyrelegemet.
De her omhandlede formuleringer viser i forbindelse med ringe toksicitet et bredt antibakterielt spektrum over 20 for gram-positive og gram-negative kim, især mod Enterobak-teriaceae, frem for alt ligeledes mod sådanne bakterier, som er resistente mod forskellige antibiotika, såsom penicilliner, cephalosporiner, aminoglycosider, sulfonamider og tetracycliner.
25 De her omhandlede formuleringer er virksomme mod et særdeles bredt spektrum af mikroorganismer. Ved hjælp af disse kan man bekæmpe gram-negative og gram-positive bakterier og bakterielignende mikroorganismer, samt hindre, bedre og/eller helbrede de sygdomme, der fremkaldes af disse 30 sygdomsfremkaldere.
Især virksomme er de her omhandlede formuleringer mod bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er således særligt gode til prophylaxe og kemoterapi af lokale og systemiske infektioner, som fremkaldes af disse sygdoms-35 fremkaldere, indenfor human- og veterinærmedicinen.
Eksempelvis kan man behandle og/eller hindre lokale DK 169772 B1 10 og/eller systemiske sygdomme, som forårsages af de følgende sygdomsfremkaldere eller af blandinger af de følgende sygdomsfremkaldere : gram-positive kokker, såsom staphylokokker (Staph, aureus), 5 staph, epidermidis) og Streptokokker (Strept. agalactiae, strept. faecalis, strept. pneumoniae, Strept. pyogenes)? gram-negative kokker (Neisseria gonorrhoeae), samt gramnegative stav-bakterier, såsom Enterobakteriaceae, eksempelvis Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter 10 (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella og Shigella; endvidere Klebsieller (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, samt slægten 15 Acinetobacter. Desuden omfatter det antibakterielle spektrum slægten Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia), samt strikt anaerobe bakterier, såsom Bacteroides fragilis, repræsentant for slægten Peptococcus, Peptostreptococcus, samt slægten Clostridium, endvidere mycoplasmer (M. pneumoniae, 20 M. hominis, M. urealyticum), samt mycobakterier, såsom Myco-bakterium tuberculosis.
Den ovennævnte opregning af sygdomsfremkaldere er udelukkende tænkt som eksempel og skal på ingen måde opfattes som værende begrænsende. Som sygdomme, som forårsages af de 25 nævnte sygdomsfremkaldere eller blandingsinfektioner, og som kan hindres, bedres eller helbredes ved hjælp af de her omhandlede forbindelser, kan eksempelvis nævnes:
Infektionssygdomme hos mennesker, såsom otitis, pharyngitis, pneumonia, peritonitis, pyelonephritis, cystitis, 30 endocarditis, systeminfektioner, bronchitis (akut, kronisk), septiske infektioner, sygdomme i de øvre luftveje, diffus panbronchiolitis, pulmonært emphysem, dysenteri, enteritis, leverabsces, uethritis, prostatitis, epididymitis, gastroin-testinale infektioner, infektioner i knogler og led, cystisk 35 fibrose, hudinfektioner, postoperative infektioner i sår, abscesser, phlegmone, infektioner i sår, inficerede forbræn- DK 169772 B1 11 dinger, brandsår, infektioner i mundhulen, infektioner efter tandoperationer, osteomyelitis, septisk arthritis, cholecystitis, periotonitis med appendicitis, cholangitis, intraabdominal absces, pankreatitis, sinusitis, mastoiditis, 5 mastitis, tonsillitis, tyfus, meningitis og infektioner i nervesystemet, salpingitis, endometritis, genital-infektioner, pelveoperitonitis og øjeninfektioner.
Bakterielle infektioner kan foruden i forbindelse med mennesker ligeledes behandles i forbindelse med andre 10 arter. Eksempelvis kan nævnes:
Svin: coli-diarré, enterotoxæmi, sepsis, dysenteri, salmonel-lose, mastitis-metritis-agalaktisyndrom, mastitis, drøvtyggere (kvæg, får, ged): diarré, sepsis, bronchopneumo-ni, salmonellose, pasteurellose, mycoplasmose, genitalin-15 fektioner, heste: bronchopneumonier, fødselslammelse, puerperale og postpuerperale infektioner, salmonellose, hunde og katte: bronchopneumoni, diarré, dermatitis, otitis, urinvej sinfektioner, prostatitis.
20 Fjerkræ (høns, kalkuner, vagtler, duer, prydfugle og andet): mycoplasmose, E.coli-infektioner, kroniske luftvejssygdomme, salmonellose, pasteurellose og psittakose.
Endvidere kan man behandle bakterielle sygdomme i forbindelse med opdræt og hold af nytte- og prydfisk, idet 25 det antibakterielle spektrum udvides ud over de tidligere nævnte sygdomsfremkaldere til yderligere sygdomsfremkaldere, såsom pasteurella, brucella, Campylobacter, listeria, ery-sipelothrix, corynebakterier, borrrelia, treponema, nocardia, rikettsier og yersinia.
30 De i eksemplerne nævnte hjælpestoffer er tilgængelige i handelen og tildels definerede i H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe flir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebilde, Editio Cantor KG - Aulendorf i. Wurtt. 1971 (såsom "Tween®", "Miglyol®").
35 På tegningen viser fig. 1 og 2 sammenligningsforsøg, som demonstrerer den gode forenelighed af en ciprofloxacin- DK 169772 B1 12 intramuskulær suspension i modsætning til ciprofloxacin-intramuskulær opløsninger.
På fig. l vises forløbet af kreatininkinasen efter intramuskulær indgift af ciprofloxacin-intramuskulær-opløs-5 ninger, en intramuskulær suspension samt af sammenligningsopløsninger.
På fig. 2 vises den lokale irritation efter intramuskulær indgift af ciprofloxacin-opløsninger samt en cipro-floxacin-intramuskulær suspension og sammenligningsopløs-10 ninger.
På fig. 3 vises blodplasmaspejlet efter anvendelse af en olieagtig ciprofloxacin-HCl-suspension (nr. 311) på kaniner.
Den særdeles hurtige absorption af ciprofloxacin-HCl 15 fra en olieagtig suspension (nr. 311) i blodet fremgår tydeligt.
Resultat 1) De lokale irritationer efter intramuskulær indgift af ciprofloxacin-suspensioner i en koncentration på 5 vægt/- 20 volumenprocent (nr. 311, 918) ligger tydeligt under de irritationer, som fås ved intramuskulær-opløsningerne (nr. 401-H, 904).
(Prøve på kaniner) 2) I modsætning til de afprøvede intramuskulære opløsnin-25 ger medfører indgiften af ciprofloxacin-suspensionen ingen stigning af serumkreatininkinasen.
I det følgende (prøve på kaniner) beskrives de til forsøgene benyttede formuleringer.
30 Ciprofloxacin intramuskulær injektion (E-nr. 401-H) opløsning 5 vægt/volumen-%
Ciprofloxacin 50,0 g
Forsæbet mælkesyre 20% 131,0 g
Vand til injektionsformål 840,6 g 35 1021,6 g klar, gullig opløsning; pH 3,9? isotonisk DK 169772 Bl 13
Ciprofloxacin intramuskulær iniektionsopløsnino (E-nr. 904) 5% væcrt/volumen-% 2 ml
Ciprofloxacin 50,0 g 5 Eddikesyre 100% 25,0 g vand til injektionsformål 943.7 g 1018,7 g (1 1) klar, gul opløsning; pH 4,2 10 Ciprofloxacin intramuskulær iniektionsopløsning (E-nr. 902) 5% væqt/volumen-% 2 ml
Ciprofloxacin 50,0 g
Methansulfonsyre 14,5 g
Vandfrit glycerol 12,5 g 15 0,1 N NaOH-opløsning ad pH 4,2
Vand til injektions formål 945,5 cr 1022,5 g (1 1) klar, gul opløsning; pH 4,2 20 Ciprofloxacin intramuskulær suspension (E- nr. 918) 5% væqt/volumen-% 2 ml
Ciprofloxacin 50,0 g 20% vægt-% NaOH-opløsning 55,2 g
Finkornet citronsyre, 17,9 g 25 Tylopur C 300 P 2,0 g
Vand til injektionsformål 907.3 g 1032,4 (1 1)
Suspensioner med en pH-værdi på 7; der fremkommer et 30 bundfald, som atter kan rystes op; partikelstørrelse af krystallerne er hovedsagelig mindre end 10 μιη.
35 DK 169772 B1 14
Ciprofloxacin suspension (E-nr. 311) w 5 væqt/volumen-%
Ciprofloxacin-HCl 58,2 g
Phosphotipon 100 5,0 g 5 Benzylalkohol destilleret 20,0 g
Miglyol 812® 883,8 a 967,0 g olieagtig suspension, 10 Ciprofloxacin Placebo (E-nr. 009 H)
Forsæbet mælkesyre 20% 64,06 g 2 N NaOH-opløsning 38,4 g
Natriumchlorid 1,46 g
Vand til injektionsformål 900,08 σ 15 1004,0 g klar, farveløs opløsning, isotonisk; pH 3,9
Ciprofloxacin Placebo, nr. 954
Ciprofloxacin intramuskulær injektionsopløsning Placebo 20 5 vægt/volumen-% 2 ml
Eddikesyre 50,0 g 1 N NaOH-opløsning ad pH 4,2
Vand til injektionsformål 956.7 g 1006,7 g 25 klar, farveløs opløsning; pH ca. 4,2 30 35 • - -* DK 169772 B1 15
Ciprofloxacin Plac. nr. 952
Ciprofloxacin intramuskulær injektionsopløsning Placebo 5 vægt/volumen-% 2 ml
Methansulfonsyre 14,5 g 5 Vandfri glycerol 12,5 g 1 N NaOH-opløsning ca. 158,06 g
Vand til injektionsformål 825.54 g 1010,6 g klar, næsten farveløs opløsning; 10 pH ca. 4,2
Osmolalitet ca. 425 m Osmol
Ciprofloxacin Plac. nr. 968
Ciprofloxacin intramuskulær injektionsopløsning Placebo 15 5 vægt/volumen-% 2 ml
Finkornet citronsyre 17,9 g 20 vægt-% NaOH-opløsning 55,6 g
Tylopur C 300 P® 2,0 g
Vand til injektionsformål 940,3 g 20 1015,8 g (1 1) farveløs, let opaliserende opløsning; pH 6,8
Eksempler 1.
25 Ciprofloxacin-hydrochlorid 5 g Suspension af ciprofloxacin hydrochlorid
Ethyloleat 50 g 30 2.
Ciprofloxacin-hydrochlorid 10 g
Ethyloleat 50 g 3.
35 Ciprofloxacin-hydrochlorid 30 g
Ethyloleat 50 g 4.
DK 169772 B1 16
Ciprofloxacin-hydrochlorid 25 g
Ethyloleat 50 g 5 5.
Ciprofloxacin-hydrochlorid 5 g
Miglyol 812® 50 g 6.
10 Ciprofloxacin-hydrochlorid 10 g
Miglyol 812® 50 g 7.
Ciprofloxacin-hydrochlorid 15 g 15 Miglyol 812® 50 g 8.
Ciprofloxacin-hydrochlorid 5 g
Jordnøddeolie 50 g 20 _ 9.
Ciprofloxacin-hydrochlorid 5 g
Ethyloleat/phospholipon 100® = 99,5/0,5 50 g 25 _ 10.
Ciprofloxacin-hydrochlorid 30 g
Ethyloleat/phospholipon 100® = 99,5/0,5 50 g 30 _ 11.
Ciprofloxacin-hydrochlorid 10 g
Migloyl 812®/phospholipon 100® = 99,5/0,5 50 g 35 _ 12.
DK 169772 B1 17 tf &
Ciprofloxacin-hydrochlorid 15 g
Migloyl 812®/phospholipon 100® = 99,5/0,5 50 g 5 _ 13.
Ciprofloxacin 30 g
Ethyloleat® 50 g 10 14.
Ciprofloxacin 10 g
Miglyol 812® 50 g 15.
15 Ciprofloxacin 2,5 g
Jordnøddeolie 50 g 16.
Ciprofloxacin-hydrochlorid 30 g 20 Ethyloleat 50 g
Ascorbylpalmitat o, l g
Lecithin (Phospholipon 100)® 0,5 g 17.
25 Ciprofloxacin-hydrochlorid 25 g
Miglyol 812 50 g
Ascorbylpalmitat 0,1 g
Lecithin (Phospholipon 100)® 0,5 g 30 18.
Ciprofloxacin-hydrochlorid 30 g
Ethyloleat 50 g
Ascorbylpalmitat 0,1 g
Lecithin (Phospholipon 100)® 0,5 g 35 Benzylalkohol 3 g DK 169772 B1 18 19.
Ciprofloxacin-hydrochlorid 25 g
Miglyol 812 50 g
Benzylalkohol 3 g 5 Lecithin (Phospholipon 100)® 0,5 g
Ascorbylpalmitat 0,1 g 20.
Norfloxacin 5 g Suspension af 10 norfloxacin i bærerolie 21.
Ofloxacin 10 g 15 Ethyloleat 50 g 22.
Norfloxacin 30 g
Ethyloleat 50 g 20 ----------------------------------------------------------- 23.
Norfloxacin 25 g
Ethyloleat 50 g 25 24.
Ofloxacin 5 g
Miglyol 812® 50 g 25.
30 Pefloxacin 10 g
Miglyol 812® 50 g 26.
Aktivt stof A 15 g 35 Miglyol 812® 50 g 27.
DK 169772 B1 19
Aktivt stof 5 g
Jordnøddeolie 50 g 5 28.
Aktivt stof B 5 g
Ethyloleat/phospholipon 100® = 99,5/0,5 50 g 10 29.
Aktivt stof C 30 g
Ethyloleat/phospholipon 100® = 99,5/0,5 50 g 15 30.
Aktivt stof B 10 g
Miglyol 812®/phospholipon 100® = 99,5/0,5 50 g 20 31.
Aktivt stof A 15 g
Miglyol 812®/phospholipon 100® = 99,5/0,5 50 g 25 32.
Aktivt stof C 30 g
Ethyloleat 50 g 33.
30 Aktivt stof A 10 g
Miglyol 812® 50 g 34.
Aktivt stof B 2,5 g 35 Jordnøddeolie 50 g DK 169772 B1 20 35.
Aktivt stof B 30 g
Ethyloleat 50 g
Ascorbylpalmitat 0,1 g 5 Lecithin (Phospholipon 100®) 0,5 g 36.
Aktivt stof C 25 g
Miglyol 812® 50 g 10 Ascorbylpalmitat 0,1 g
Lecithin (Phospholipon 100®) 0,5 g 37.
Aktivt stof B 30 g 15 Ethyloleat 50 g
Ascorbylpalmitat 0,1 g
Lecithin (Phospholipon 100®) 0,5 g
Benzylalkohol 3 g 20 38.
Aktivt stof C 25 g
Miglyol 812® 50 g
Benzylalkohol 3 g
Lecithin (Phospholipon 100®) 0,5 g 25 Ascorbylpalmitat 0,1 g 39.
Ciprofloxacin-HCl 5,8 g
Benzylalkohol 2,0 g 30 Renset sojalecithin 0,5 g
Triglycerider DAB9 med middellange kæder ad 100,0 ml 35 21 DK 169772 B1 40.
Ciprofloxacin-HCl 11,6 g
Benzylalkohol 2,0 g
Renset æggelecithin 0,5 g 5 Triglycerider DAB9 med middellange kæder ad 100,0 ml 41.
Ciprofloxacin-HCl 11,6 g 10 Benzylalkohol 2,0 g
Renset sojalecithin 5,0 g
Miglyol 812® ad 100,0 ml 42.
15 Ciprofloxacin-HCl 11,6 g
Absolut ethanol 5,0 g
Renset æggelecithin 5,0 g
Triglycerider DA89 med middellange kæder ad 100,0 ml 20 __ - 43.
Ciprofloxacin-HCl 11,6 g
Absolut ethanol 5,0 g
Renset sojalecithin 5,0 g 25 Koncentreret mælkesyre 0,05-1,0 g
Miglyol 812® ad 100,0 ml 44.
Ciprofloxacin-lactat 12,7 g 30 Benzylalkohol 2,0 g
Renset sojalecithin 5,0 g
Triglycerider med middellange kæder ad 100,0 ml 35 DK 169772 B1 22 45.
Ciprofloxacin-Mesylat 13,42 g
Ethanol 10,0 g
Renset æggelecithin 10,0 g 5 Ethyloleat ad 100,0 ml 46.
Ciprofloxacin-laktat 12,7 g
Ethanol 5,0 g 10 Renset sojalecithin 5,0 g
Koncentreret mælkesyre 0,05-1,0 g
Miglyol 812® ad 100,0 ml 47.
15 Ciprofloxacin-HCl 11,6 g
Ethanol 10,0 g
Renset sojalecithin 5,0 g
Methansulfonsyre 0,05 - 1,0 g
Miglyol 812® ad 100,0 ml 20 _ 48.
Ciprofloxacin-HCl 11,6 g
Ethanol 5,0 g
Renset sojalecithin 5,0 g 25 Mikroniseret vandfri citronsyre 0,05-1,0 g
Miglyol 812® ad 100,0 ml

Claims (12)

1. Intramuskulære injektionsformuleringer af gyrasein-hibitorer, kendetegnet ved, at de indeholder 0,05-70 vægt-% af en gyraseinhibitor med den almene formel 5 O *YYYcoor2 (i), 1° hvori R1 er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, vinyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluorethyl, methoxy, amino, methylamino, 15 dimethylamino, ethylamino, phenyl, 4-fluorphenyl eller 2,4-difluorphenyl, R2 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller (5-methyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)-methyl, R3 er methyl eller en cyclisk aminogruppe, såsom 20 7 6 R7 R*_ L>> O'* «^0N-* r4'n^n·’ R8 R5 25 o[ V, s' V, r4-n^n-, r4-/Q- ,
30. UJ eller Lj , hvor R4 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, 2-hydroxyethyl, allyl, propargyl, 2-oxopropyl, 3-oxobutyl, phenacyl, formyl,
35 CFC12-S-, CFCl2-S02-, CH3O-CO-S-, benzyl, 4-aminobenzyl eller DK 169772 B1 24 ch3 θΛγΌΗ2-» 5 —o R5 er hydrogen eller methyl, R6 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, phenyl eller benz-10 yloxymethyl, R7 er hydrogen, amino, methylamino, ethylamino, aminomethyl, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, dimethylaminomethyl, hydroxy eller hydroxymethyl, R8 er hydrogen, methyl, ethyl eller chlor, 15. er fluor, chlor eller nitro, og A er N eller C-R6, hvor R6 er hydrogen, halogen, såsom fluor eller chlor, methyl eller nitro, eller også sammen med R1 kan danne en bro med strukturen 20 -0-CH2-CH-CH3, -S-CH2-CH-CH3 eller -CH2-CH2-CH-CH3 eventuelt som salt med en syre eller base, i olieagtig suspension.
2. Intramuskulære injektionsformuleringer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at partikelstørrelsen 3. af gyraseinhibitorerne er fra 0,5 til 150 μια, fortrinsvis fra 4 til 40 μπι.
3. Intramuskulære injektionsformuleringer ifølge kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at de indeholder fra 2,5 til 50 vægt-% gyraseinhibitor.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af intramuskulære injektionsformuleringer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man indarbejder de aktive stoffer med den almene formel I ifølge krav 1 i mikroniseret form i en olie, DK 169772 B1 25 som eventuelt allerede indeholder antioxidanter, stabilisatorer og overfladeaktive stoffer, eventuelt under begasning med nitrogen, og eventuelt efterhomogeniserer denne formulering ved kendte fremgangsmåder.
5. In tramuskulære injektionsformuleringer ifølge krav 1 på oliebasis, som indeholder det aktive stof i vandopløselig, krystallinsk eller amorf form i form af hydro-chloridet, lactatet, mesylatet, p-tolylsulfonatet og salte af andre fysiologisk acceptable syrer.
6. Intramuskulære injektionsformuleringer ifølge krav 1 på oliebasis, som indeholder grænsefladeaktive stoffer, såsom lecithin i form af soja-, ægge-, cerebral- eller raps-lecithin eller andre fysiologisk acceptable tensider i koncentrationer fra 0,1 til 30 vægt/volumenprocent.
7. Intramuskulære injektionsformuleringer ifølge krav 6 på oliebasis, som indeholder grænsefladeaktive stoffer, såsom lecithin i form af soja-, ægge-, cerebral- eller raps-lecithin eller andre fysiologisk acceptable tensider i koncentrationer fra 0,2 til 10 vægt/volumenprocent.
8. Intramuskulære injektionsformuleringer ifølge krav 6 på oliebasis, som indeholder grænsefladeaktive stoffer, såsom lecithin i form af soja-, ægge-, cerebral- eller raps-lecithin eller andre fysiologisk acceptable tensider i koncentrationer fra 0,5 til 5 vægt/volumenprocent.
9. Intramuskulære injektionsformuleringer ifølge krav 1 på oliebasis, som foruden de vandopløselige, i form af deres salte anvendte aktive stoffer indeholder et overskud af fysiologisk acceptabel syre i et interval fra 1 til 300 mmol pr. liter.
10. Intramuskulære injektionsformuleringer ifølge krav 9 på oliebasis, som foruden de vandopløselige, i form af deres salte anvendte aktive stoffer indeholder et overskud af fysiologisk acceptabel syre i området fra 5 til 50 mmol pr. liter.
11. Intramuskulære injektionsformuleringer ifølge krav 9 på oliebasis, som foruden de vandopløselige, i form DK 169772 B1 26 af deres salte anvendte aktive stoffer indeholder et overskud af fysiologisk acceptabel syre i området fra 10 til 30 mmol pr. liter.
12. Intramuskulære injektionsformuleringer ifølge 5 krav 9, 10 og 11, kendetegnet ved, at syren er mælkesyre eller citronsyre.
DK181389A 1988-04-15 1989-04-14 Intramuskulære injektionsformuleringer af gyraseinhibitorer og deres fremstilling DK169772B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3812508 1988-04-15
DE3812508 1988-04-15
DE3902079 1989-01-25
DE3902079A DE3902079A1 (de) 1988-04-15 1989-01-25 I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK181389D0 DK181389D0 (da) 1989-04-14
DK181389A DK181389A (da) 1989-10-31
DK169772B1 true DK169772B1 (da) 1995-02-27

Family

ID=25866993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK181389A DK169772B1 (da) 1988-04-15 1989-04-14 Intramuskulære injektionsformuleringer af gyraseinhibitorer og deres fremstilling

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5023257A (da)
EP (1) EP0337231B1 (da)
JP (1) JPH01316321A (da)
KR (1) KR900015736A (da)
CN (1) CN1037272A (da)
AU (1) AU610380B2 (da)
CA (1) CA1336822C (da)
DE (2) DE3902079A1 (da)
DK (1) DK169772B1 (da)
ES (1) ES2038359T3 (da)
GR (1) GR3005415T3 (da)
HU (1) HUT54048A (da)
IE (1) IE60407B1 (da)
IL (1) IL89928A (da)
NZ (1) NZ228708A (da)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2655545B1 (fr) * 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
FR2665635A1 (fr) * 1990-08-10 1992-02-14 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique fluide a base d'un complexe metallique et son procede de preparation.
US5420124A (en) * 1994-01-12 1995-05-30 Kim; Young S. Stable, painless piroxicam potassium injectable composition
NZ309624A (en) * 1995-06-06 1999-04-29 Bayer Ag Non-irritating, non-sensitizing, non-ototoxic (harmful to the ears) antibacterial compositions
US5843930A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Bayer Corporation Method of treating otitis with ciprofloxacin-hydrocortisone suspension
IL124454A (en) * 1995-12-21 2003-10-31 Pfizer Injectable danofloxacin formulations
IN186245B (da) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
ID21415A (id) 1997-12-05 1999-06-10 Upjohn Co Senyawa-senyawa antibiotik magnesium quinolon
WO2001052846A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US20030170858A1 (en) * 2001-01-16 2003-09-11 Paul Charifson Gyrase inhibitors and uses thereof
CN100337630C (zh) * 2002-03-12 2007-09-19 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 可口的口服悬浮液及其制备方法
WO2005026147A1 (ja) 2003-09-10 2005-03-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
CN102716072B (zh) * 2012-06-13 2014-06-18 广州南新制药有限公司 一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法
KR102053487B1 (ko) * 2013-03-15 2019-12-06 아이리스 인터내셔널 인크. 혈액 샘플에서의 입자 분석을 위한 시스 유체 시스템 및 방법
US10705008B2 (en) 2013-03-15 2020-07-07 Iris International, Inc. Autofocus systems and methods for particle analysis in blood samples
US9393243B1 (en) 2015-07-14 2016-07-19 Nilesh Parikh Topical Ciprofloxacin compositions
ITUB20155193A1 (it) * 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE564864A (da) *
US4181721A (en) * 1975-10-27 1980-01-01 Schering Aktiengesellschaft Depot preparations in an oily, unsaturated solution for intramuscular injection
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3324192A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Depot-antiphlogistika
DE3333719A1 (de) * 1983-09-17 1985-04-04 Bayer Ag Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
DE3522406A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
US4816247A (en) * 1985-09-11 1989-03-28 American Cyanamid Company Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
IN166416B (da) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
DE3542972A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Merck Patent Gmbh Pharmakadepot
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE3623757A1 (de) * 1986-07-15 1988-01-21 Bayer Ag Neue 1,8-verbrueckte 4-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel
IL80459A (en) * 1986-10-30 1991-04-15 Abic Ltd Water-soluble adduct of norfloxacin and nicotinic acid
DE3713672A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren
US4933335A (en) * 1987-08-07 1990-06-12 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4803205A (en) * 1987-08-07 1989-02-07 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
DE3902079A1 (de) 1989-10-26
DK181389D0 (da) 1989-04-14
AU3275389A (en) 1989-10-19
DE58901663D1 (de) 1992-07-23
NZ228708A (en) 1992-06-25
AU610380B2 (en) 1991-05-16
EP0337231A3 (en) 1990-01-17
IL89928A0 (en) 1989-12-15
EP0337231A2 (de) 1989-10-18
IE891201L (en) 1989-10-15
CN1037272A (zh) 1989-11-22
IE60407B1 (en) 1994-07-13
IL89928A (en) 1993-05-13
US5023257A (en) 1991-06-11
CA1336822C (en) 1995-08-29
GR3005415T3 (da) 1993-05-24
EP0337231B1 (de) 1992-06-17
DK181389A (da) 1989-10-31
ES2038359T3 (es) 1995-04-01
HUT54048A (en) 1991-01-28
KR900015736A (ko) 1990-11-10
JPH01316321A (ja) 1989-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169772B1 (da) Intramuskulære injektionsformuleringer af gyraseinhibitorer og deres fremstilling
JP5559541B2 (ja) 局所製剤
PT87124B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos quinolono- e naftiridonocarboxilicos 5-substituidos
KR870001958B1 (ko) 피페라지닐 퀴놀론-및 피페라지닐-아자퀴놀론-카르복실산의 락트산염 용액의 제조방법
RU2009121812A (ru) Производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она
WO2001036408A1 (en) Compounds with antibacterial and antiparasitic properties
DK173401B1 (da) Anvendelse af en quinolon- eller naphthyridinforbindelse til fremstilling af et lægemiddel til topisk behandling af øjeninf
US20220324796A1 (en) Antibiotic compounds
KR100506484B1 (ko) 아릴카복실산의안정화방법,그의안정화제및안정화된아릴카복실산을함유한수성액제
FI94524B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3,3-disubstituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi
JPS63188626A (ja) ピリドンカルボン酸の可溶化方法
JP5698991B2 (ja) 抗白癬菌剤組成物
JPH0348680A (ja) 抗菌剤
JPH0784458B2 (ja) ７−（１−ピロリジニル）−キノロンカルボン酸誘導体
JP3424038B2 (ja) 合成抗菌剤水性組成物
JPH06166623A (ja) 抗菌性組成物
JP3346586B2 (ja) ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法
EP1219618A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt
JP2728516B2 (ja) キノロンカルボン酸のｐＨ‐中性水溶液
KR20100089080A (ko) 소수성 규산을 함유하는 유성 현탁물의 안정화
KR930021633A (ko) 항균 활성을 갖는 피리돈카르복시산의 신규한 아제티딘 유도체
KR910700243A (ko) 향균성 퀴놀론 화합물
CN101385728A (zh) 一种巴洛沙星或其盐的滴眼液制剂及其制备方法
HU209300B (en) Method for producing quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds
JPS63135331A (ja) ピリドンカルボン酸製剤

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed