JPH0376306B2

JPH0376306B2 -

Info

Publication number: JPH0376306B2
Application number: JP60293343A
Authority: JP
Inventors: Haibuhai Naiku Arundefu; Shuryuutaa Geruharuto; Fueege Heruberuto; Gurooe Kurausu
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1985-01-05
Filing date: 1985-12-27
Publication date: 1991-12-05
Also published as: JPS61180771A; DD253569A5; ZA8614B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は適当ならば濃厚物の形態におけるキノ
ロンカルボン酸の水性塩基性調製物、及び注射、
注入（infusion）または経口投与に適する薬剤を
製造する際のその用途に関する。キノロンカルボン酸及びその同族体は公知であ
る。これらのものは良好な殺バクテリア作用
（bactericidal action）を有している〔EP−OS
（ヨーロツパ特許出願公開明細書）第67666号；
DE−OS（ドイツ国特許出願公開明細書）第
2914258号；同第2940810号：同第3142854号；同
第3033157号；EP−OS第47005号及びDE−OS第
3037103号参照〕。しかしながら、該活性化合物は水に不溶性であ
るか、またはわずかのみ可溶性であり、従つて注
射もしくは注入溶液または経口投与溶液に使用で
きないか、または困難を伴つてのみ使用すること
ができる。該活性化合物は酸性及び塩基性基の双
方を含むために、塩の生成が上記の文献にすでに
記載されている。酸による塩は実際に水溶性であ
る。しかしながら、例えば塩酸塩は保存中に沈殿
する傾向がある。加えて、酸塩の溶液は例えば生
理学的溶液の如き電解質溶液で希釈することがで
きず、その理由は、これによつてまた活性化号物
の沈殿が起こるためである。また、酸によるキノロンカルボン酸の塩の水溶
液は保存した際に変色し、これはこの塩が光安定
性に乏しいことを示している。本発明は、一般式または式中、ＸはＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを表わし、ＺはＯまたはCH₂を表わし、 R₁は水素、メチル、エチルまたはβ−ヒドロ
キシエチルを表わし、 R₂はシクロプロピル、２−フルオロエチルま
たはエチルを表わし、 R₃は水素またはメチルを表わし、そして R₄は水素またはメチルを表わす、のキノロンカルボン酸を適当ならば過剰量の塩基
の存在下において且つ適当ならば更に補助剤の存
在下において、塩基との塩の形態で含有すること
を特徴とする該式またはのキノロンカルボン
酸の水性塩基性調製物に関する。本発明による水性塩基性調製物は注射及び注入
溶液として適当であるが、しかしまた注射または
注入前に使用濃度に希釈し得る濃厚物としても適
当である。また該調製物は経口投与のために直
接、または希釈して使用するためにも適当であ
る。経口投与には飲料水を介しての投与が含まれ
る。本調製物はバクテリア感染を防除するために
医薬及び獣医薬の双方において用いることができ
る。酸調製物と対比して、本発明における塩基性調
製物においては該調製物の保存中に変色または沈
殿を起こさぬことは驚くべきことである。また本発明による塩基性調製物は酸による式
の化合物の塩から調製した調製物として注射及び
注入に対してまさに適することがわかつた。EP
−OS第67666号、14頁、16〜17行における情報に
よれば、このことは予期されていなかつた。この
文献には、そのPH値のために、キノロンカルボン
酸のナトリウム及びコリン塩は非経口投与に対し
て不適当であることが述べられている。ガラクト
ウロン酸、アスパラギン酸、グルコン酸またはグ
ルタミン酸によるキノロンカルボン酸の塩が問題
の溶液として示されている。非経口用調製物の製
造に対する塩基性塩の特定の適合性は認められて
いない。好ましくは使用される式またはの化合物
は、ＸがＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを表わし、Ｚが酸素を表わし、 R₁が水素、メチルまたはエチルを表わし、 R₂がエチル、クロロプロピルまたは２−フル
オロエチルを表わし、 R₃が水素またはメチルを表わし、そして R₄が水素またはメチルを表わす化合物である。殊に好ましい式またはの化合物は、ＸがＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを表わし、Ｚが酸素を表わし、 R₁が水素、メチルまたはエチルを表わし、 R₂がシクロプロピルを表わし、 R₃がメチルを表わし、そして R₄が水素及び／またはメチルを表わす化合物である。殊に挙げ得る化合物は次のものである：１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピプラジニルまたは４
−エチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−
カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリデン
−３−カルボン酸及び９−フルオロ−３−メチル
−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７，４−ピリド〔１、
２、３−de〕−１，４−ベンズオキサジン−６−
カルボン酸。すでに述べた如く、式またはの化合物が塩
基によるその塩の形態で本発明による調製物中に
存在する。塩基には使用濃度において生理学的に
許容し得る塩を生成する無機及び有機塩基が含ま
れる。挙げ得る塩基は無機塩基NaOH、KOH、
Ca（OH）₂及びアンモニアである。挙げ得る有機
塩基はアミン類、例えばモノ−、ジ−及びトリア
ルキルアミン、置換されたアミン類、例えばエタ
ノールアミン、環式アミン類、例えばモルホリン
及びピペラジン、並びに塩基性アミノ酸、例えば
アルギニン、リジン、コリン及びＮ−メチル−グ
ルカミンである。次の塩基が好ましい：NoOH、KOH、エタノ
ールアミン、リジン、Ｎ−メチルグルカミン及び
アルギニン。次の塩基が殊に好ましい：NaOH、KOH及び
アルギニン。本発明による調製物に対する溶媒として水を用
いることができる。また適当ならば水と他の溶媒
との混合物を用いることができる。溶媒には次の
ものが含まれる：アルコール類、例えば１価また
は多価の第一、第二または第三アルカノール、例
えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコー
ル、グリコール、グリセリン及びプロピレングリ
コール、並びにＮ−メチルピロリドン。次のアルコールが好ましい：エタノール、ブタ
ノール及びグリセリン。次のアルコールが殊に好ましい：ブタノール及
びベンジルアルコール。本発明による調製物における溶媒の濃度は１〜
30％、好ましくは１乃至10％間、そして特に好ま
しくは１乃至３％間である。本発明による調製物に普通の補助剤を加えるこ
とができる。使用可能な補助剤は無毒性の製薬学
的物質、例えば希釈剤、吸収促進剤、吸収抑制
剤、結晶化遅延剤、錯化剤、酸化防止剤、保存剤
及びプロトン化剤である。殊に好ましいものとして挙げ得る補助剤は次の
ものである：保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息
香酸エステルまたはフエノール類、酸化防止剤、
例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナト
リウム、錯化剤、例えばエチレンジアミンテトラ
酢酸のナトリウム塩、及び結晶化遅延剤、例えば
ポリビニルピロリドン。本発明による調製物における補助剤の濃度は
0.1〜10％、好ましくは１〜２％である。式の化合物の塩基性塩は本発明による調製物
中に0.1〜30％、好ましくは適用の特質に応じて、
0.5乃至10％間、0.2乃至２％間、または10乃至30
％間の濃度で存在する。0.5〜10％を含有する溶
液が殊に好ましい。塩に加えて、本発明による調製物には等モル量
以上の塩基を含ませることができる。この場合、
塩を生成させるために用いる塩基が好ましい。過
剰量の塩基は0.01乃至100me／間、好ましくは
0.1乃至50me／間、そして殊に好ましくは0.5乃
至30me／間（me＝ｇ／におけるミリ当量）
である。本発明による調製物のPH値は８乃至12.5間、好
ましくは９乃至11間である。本発明による調製物を製造するために、式ま
たはの化合物の塩或いはその水和物を出発物質
として用いることができる。塩の所望量を水に溶
解し、そして適当ならば更に塩基を加える。しかしながら、また塩を溶液中で直接、殊に式
またはの化合物に塩を生成させるために必要
な塩基の量を加えることによつて製造することも
できる。好ましくは、式またはのカルボン酸の水性
塩基性調製物は次の方法によつて製造される： (a) 活性化合物を適当ならば調製物補助剤と共に
水中に導入し、無機または有機塩基をPH値が８
〜12.5に達するまで徐々に撹拌しながら加え、
そして活性化合物が溶解した後、適当ならば所
望の濃度に到達するまで、更に水を加えるか、 (b) 活性化合物及び適当ならば調製物補助剤を水
に懸濁させ、撹拌しながら無機または有機塩基
を活性化合物が溶解するまで加え、塊のない透
明なゲルを生ずるまで撹拌を続け、そして適当
ならば、次に該ゲルを水で希釈して所望の濃度
にするか、或いは (c) 式またはの化合物を塩基によるその塩の
形態で水に溶解し、そして適当ならば過剰量の
塩基によつてPH値を８〜12.5にする。適当な容器、例えばアンプルまたは注射もしく
は注入びんに詰められた活性物質の調製剤溶液及
びまたかかる溶液を調製するために適する前駆物
質、例えば濃厚物または乾燥アンプルの双方を上
記方法で製造することができる。本発明による溶液並びにこれに基づく式また
はの化合物は、医学及び獣医学の分野において
バクテリア感染を防除するための薬剤としての用
途を意図するものである。可能な用途は注射及び
注入並びに経口用溶液または乳腺炎点滴注入
（mastitis instillates）である。投薬量は式の
公知の化合物に対して公知の量である。実施例一般的手法：以下の実施例において活性物質として、１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−キノリン−３−カルボン酸（）及び１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キ
ノリンカルボン酸（）を用いた。活性化合物を水の上記量の一部及び補助剤に加
え、そして上記PH値に達するまで（ガラス電極で
チエツク）、塩基を撹拌しながら徐々に加えた。
塩基の添加中に活性化合物が溶解した。活性化合
物が溶解した後、水の残りを加え、この溶液を滅
菌過に付した。実施例１活性化号物（） 0.5ｇベンジルアルコール 1.5ｇ水酸化カリウム、PH値11にするため 0.082ｇ注射用の水、100mlにするよめ十分な量実施例２活性化合物（） 30.00ｇ水酸化カリウム、PH値約11にするため 4.50ｇベンジルアルコール 1.5ｇ注射用の水、100mlにするため十分な量実施例３活性化合物（） 10.00ｇ 1N水酸化ナトリウム溶液、PH値約11にするため
29.00ｇｎ−ブタノール 3.00ｇ注射用の水、100mlにするため十分な量実施例４活性化合物（） 5.00ｇｎ−ブタノール 3.00ｇポリビニルピロリドン25 10.00ｇ水酸化カリウム、PH値約11にするため 0.79ｇ注射用の水、100mlにするため十分な量実施例５活性化合物（） 5.00ｇＮ−メチルグルカミン 6.50ｇ注射用の水、100mlにするため十分な量溶液のPH値：10.5。実施例６活性化合物（） 20.00ｇベンジルアルコール 1.00ｇ 10％水酸化カリウム溶液 30.56ｇヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
2.00ｇ脱無機質した水 53.94ｇ 100ml△＝107.50ｇ一般的手法：活性化合物及び補助剤を最大量の水に懸濁させ
た。撹拌しながら、活性化合物が溶解するまで、
アルカリを注意して加えた。塊のない透明な流動
性のあるゲルを生ずるまで、撹拌を続けた。実施例７活性化合物（） 2.500ｇベンジルアルコール 1.400ｇメチル−ヒドロキシプロピルセルロース 3.500ｇ水酸化カリウム、PH値約11にするため 0.397ｇ脱無機質した水 93.703ｇ 100ml＝101.500ｇ実施例８活性化合物（） 2.00ｇポリアクリル酸のNa塩 0.62ｇ 1N水酸化ナトリウム溶液 5.80ｇベンジルアルコール 1.00ｇ脱無機質した水 9.128ｇ 100ml△＝100.70ｇ本発明により提供される調製物の特性を以下の
試験例によつて明らかにする。許容性下記の調製物をつくつた：

【表】試験はウサギに筋肉注射することにより行な
つた。刺激原率又はスコアは０〜５のスケール
で測定する。０は刺激原性がないことを意味
し、５は強力な刺激原性があることを意味す
る。光に対する感受性下記の調製物をつくつた：

【表】

【表】調製物を透明なガラスびんに入れ窓ぎわに置
いて日光に曝した。調製物A3の色の変化は１
日以内に認められる。３週間後に暗褐色に変色
したが、塩基性調製物B3は認めうる程の変色
は生じなかつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中、ＹはＮ、Ｃ−R₅またはＣ−Ｆを表わし、ここ
でR₅は水素を表わすか、またはR₂と一緒になつ
て式【式】の基を表わし、ＺはＯまたはCH₂を表わし、 R₁は水素、メチル、エチルまたはβ−ヒドロ
キシエチルを表わし、 R₂はまたシクロプロピル、２−フルオロエチ
ルまたはエチルを表わし、 R₃は水素またはメチルを表わし、そしてR₄は
水素またはメチルを表わす、で示される化合物を、NaOH、KOH、有機アミ
ン及び塩基性アミノ酸からなる群より選ばれる塩
基との塩の形態で含有し、さらに該塩基が溶液の
PH値が８〜12.5の範囲内となるような量で存在す
ることを特徴とする安定な抗バクテリア剤水溶
液。２式(A)の化合物が式式中、 R₁、R₂及びR₄は特許請求の範囲第１項に記載
した意味を有する、で示されるものである特許請求の範囲第１項記載
の水溶液。３式(A)の化合物が式式中、Ｚ、R₁、R₃及びR₄は特許請求の範囲第１項に
記載の意味を有する、で示されるものである特許請求の範囲第１項記載
の水溶液。４式(A)の化合物が、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸ま
たは１−シクロプロピル−７−（４−エチル−１
−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−３−キノリンカルボン酸
である特許請求の範囲第１項記載の水溶液。５式(A)の化合物の塩基との塩を0.1〜30％の濃
度で含有する特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
かに記載の水溶液。６式(A)の化合物の塩基との塩を0.5〜10％の濃
度で含有する特許請求の範囲第１〜５項のいずれ
かに記載の水溶液。７注射溶液、注入溶液、経口投与製剤または濃
厚物の形態にある特許請求の範囲第１〜６項のい
ずれかに記載の水溶液。８一般式式中、ＹはＮ、Ｃ−R₅またはＣ−Ｆを表わし、ここ
でR₅は水素を表わすか、またはR₂と一緒になつ
て式【式】の基を表わし、ＺはＯまたはCH₂を表わし、 R₁は水素、メチル、エチルまたはβ−ヒドロ
キシエチルを表わし、 R₂はまたシクロプロピル、２−フルオロエチ
ルまたはエチルを表わし、 R₃は水素またはメチルを表わし、そして R₄は水素またはメチルを表わす、で示される化合物を水中に導入し、NaOH、
KOH、有機アミン及び塩基性アミノ酸からなる
群より選ばれる塩基をPH値が８〜12.5の範囲内に
達するまで徐々に撹拌添加し、該化合物が溶解し
た後、必要に応じてさらに水を加えて所望の濃度
にすることを特徴とする前記式(A)の化合物の安定
な抗バクテリア剤水溶液の製造方法。９一般式式中、ＹはＮ、Ｃ−R₅またはＣ−Ｆを表わし、ここ
でR₅は水素を表わすか、またはR₂と一緒になつ
て式【式】の基を表わし、ＺはＯまたはCH₂を表わし、 R₁は水素、メチル、エチルまたはβ−ヒドロ
キシエチルを表わし、 R₂はまたシクロプロピル、２−フルオロエチ
ルまたはエチルを表わし、 R₃は水素またはメチルを表わし、そして R₄は水素またはメチルを表わす、で示される化合物を、NaOH、KOH、有機アミ
ン及び塩基性アミノ酸からなる群より選ばれる塩
基との塩の形態で水に溶解し、さらに該塩基によ
つてPH値を８〜12.5の範囲内にすることを特徴と
する前記式(A)の化合物の安定な抗バクテリア剤水
溶液の製造方法。