EP0187315B1 - Basische Zubereitungen von Chinoloncarbonsäuren - Google Patents

Basische Zubereitungen von Chinoloncarbonsäuren Download PDF

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EP0187315B1
EP0187315B1 EP85116001A EP85116001A EP0187315B1 EP 0187315 B1 EP0187315 B1 EP 0187315B1 EP 85116001 A EP85116001 A EP 85116001A EP 85116001 A EP85116001 A EP 85116001A EP 0187315 B1 EP0187315 B1 EP 0187315B1
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EP
European Patent Office
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methyl
denotes
ethyl
salts
cyclopropyl
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EP0187315A3 (en
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Arundev Haribhai Naik
Gerhard Prof. Dr. Schlüter
Herbert Dr. Voege
Klaus Dr. Grohe
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Bayer AG
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to aqueous basic preparations of quinolonecarboxylic acids, optionally in the form of concentrates, and their use for the production of medicaments which are suitable for injection, infusion or oral administration.
  • Quinolonecarboxylic acids and their analogs are known. They have good bactericidal activity (cf. EP-OS 67 666, DE-OS 2 914 258; DE-OS 3 142 854; 3 033 157; EP-OS 47 005; DE-OS 3 037 103).
  • the active ingredients are not or only sparingly water-soluble and can therefore not or only with difficulty be used in injection or infusion solutions or solutions for oral administration. Since the active ingredients contain both basic and acidic groups, the formation of salts has already been described in the references mentioned above. Salts with acids are water-soluble. However, hydrochlorides, for example, tend to precipitate when stored. In addition, solutions of acidic salts cannot be mixed with electrolytic solutions such as phy Siological saline can be diluted, as it also precipitates the active ingredients.
  • aqueous solutions of salts of quinolonecarboxylic acids with acids show discoloration when stored, which indicate a low photostability of these salts.
  • Aqueous basic preparations according to the present invention are suitable as injection and infusion solutions.
  • the basic preparations according to the invention do not cause discoloration and precipitation when the preparations are stored.
  • the basic preparations according to the invention also prove to be just as suitable for injection and infusion as the preparations which have been prepared from salts of the compounds of the formula I with acids. According to the statement in EP-OS 67 666, page 14, lines 16-17, this could not be expected.
  • the sodium and choline salts of quinolonecarboxylic acids are not suitable for parenteral preparations because of their pH are. Salts of quinolonecarboxylic acids with galacturonic, aspartic, gluconic or glutamic acid are then given as a solution to the problem.
  • the special suitability of basic salts for the production of parenteral preparations was not recognized.
  • the compounds of the formula I or II are present in the preparations according to the invention in the form of their salts with bases.
  • the bases include inorganic and organic bases which form physiologically acceptable salts in the use concentrations. Mention should be made of the inorganic bases NaOH, KOH, Ca (OH) 2, ammonia. Mention should be made of the organic bases amines such as mono-, di-, trialkylamines, substituted amines such as ethanolamine, cyclic amines such as morpholine, piperazine, basic amino acids such as arginine, lysine, choline, N-methylglucamine.
  • the following bases are preferred: NaOH, KOH, ethanolamine, lysine, N-methylglucamine, arginine.
  • the following bases are particularly preferred: NaOH, KOH, arginine.
  • Solvents include: alcohols such as mono- or polyvalent primary, secondary or tertiary alkanols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycol, glycerin, propylene glycol, and N-methylpyrrolidone.
  • the following alcohols are particularly preferred: Butanol, benzyl alcohol.
  • the concentration of the solvents in the preparations according to the invention is 1-30% by weight, preferably between 1-10% by weight, very particularly preferably between 1-3% by weight.
  • the preparations according to the invention can be mixed with customary auxiliaries.
  • non-toxic pharmaceutical substances such as diluents, absorption accelerators, absorption inhibitors, crystallization retardants, complexing agents, antioxidants, preservatives and protonating agents are suitable.
  • Preservatives such as p-hydroxy-benzoic acid esters or phenols, antioxidants such as sodium meta-bisulfite or sodium sulfite, complexing agents such as sodium salts of ethylenediaminetetraacetic acid and crystallization retardants such as polyvinylpyrrolidone.
  • the concentration of the auxiliaries in the preparations according to the invention is generally 0.1-10% by weight, preferably 1-2% by weight.
  • the basic salts of the compounds of the formula I in the preparations according to the invention are generally in concentrations of 0.1-30% by weight, preferably between 0.5-10% by weight or 0.2-2% by weight, depending on the type of application. % or 10-30% by weight. Solutions with 0.5-10% by weight are particularly preferred.
  • the bases which are also used to form the salts are preferred.
  • the pH of the preparation according to the invention is between 8-12.5, preferably between 9-11.
  • the preparations of the invention can be prepared from the salts of the compounds of the formula I or II or from their hydrates.
  • the salts are dissolved in water in the desired amount and, if necessary, further base is added.
  • salts can also be prepared directly in the solution by adding the amounts of base required for salt formation to the compounds of the formula I or II.
  • the solutions according to the invention are to be used as medicaments for combating bacterial infections in the human or veterinary field. Injections and infusions can be used.
  • the dosages correspond to those which are known for the known compounds of the formula I.
  • the active ingredient is added to part of the stated amount of water and the auxiliary substances, the base is slowly stirred in until the stated pH has been reached (controlled with a glass electrode). The active ingredient dissolves during the addition of the base. After the active ingredient has dissolved, the rest of the water is added and the solution is sterile filtered.

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Description

  • Die Erfindung betrifft wäßrige basische Zubereitungen von Chinoloncarbonsäuren, gegebenenfalls in Form von Konzentraten, und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Injektion, Infusion oder oralen Applikation geeignet sind.
  • Chinoloncarbonsäuren und ihre Analoga sind bekannt. Sie besitzen gute bakterizide Wirkung (vgl.EP-OS 67 666, DE-OS 2 914 258; DE-OS 3 142 854; 3 033 157; EP-OS 47 005; DE-OS 3 037 103).
  • Die Wirkstoffe sind jedoch nicht oder nur schwer wasserlöslich und lassen sich daher nicht oder nur schwer in Injektions- oder Infusionslösungen oder Lösungen zur oralen Applikation einsetzen. Da die Wirkstoffe sowohl basische als auch sauer reagierende Gruppen enthalten, ist bereits die Bildung von Salzen in den oben erwähnten Literaturstellen beschrieben. Salze mit Säuren sind zwar wasserlöslich. Doch neigen z.B. Hydrochloride beim Lagern zu Ausfällungen. Außerdem können Lösungen saurer Salze nicht mit elektrolytischen Lösungen wie z.B. phy siologischer Kochsalzlösung verdünnt werden, da es dabei ebenfalls zur Ausfällung der Wirkstoffe kommt.
  • Außerdem zeigen wäßrige Lösungen von Salzen der Chinoloncarbonsäuren mit Säuren beim Lagern Verfärbungen die auf eine geringe Photostabilität dieser Salze hinweisen.
  • Die Erfindung betrifft Infusions- und Injektionslösungen von Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel I oder II
    Figure imgb0001
    in denen
    • X
    N, C-H, C-F,
    Z
    O oder CH₂,
    R₁
    Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder β-Hydroxyethyl,
    R₂
    Cyclopropyl, 2-Fluorethyl oder Ethyl,
    R₃
    Wasserstoff oder Methyl und
    R₄
    H oder Methyl bedeutet,
    die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie die Verbindungen der Formel I oder II in Form ihrer Salze mit Basen in Gegenwart eines Überschusses an Base von 0,01 bis 100 ml/l, sowie gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Hilfsstoffe enthalten und der pH der Zubereitungen zwischen 8 und 12,5 liegt.
  • Wäßrige basische Zubereitungen gemäß vorliegender Erfindung eignen sich als Injektions-, und Infusionslösungen.
  • Es war Überraschend, daß es bei den erfindungsgemäßen basischen Zubereitungen im Gegensatz zu den sauren Zubereitungen nicht zu Verfärbungen und Ausfällungen beim Lagern der Zubereitungen kommt.
  • Auch erweisen sich die erfindungsgemäßen basischen Zubereitungen als genauso geeignet zu Injektion und Infusion wie die Zubereitungen die aus Salzen der Verbindungen der Formel I mit Säuren hergestellt worden sind. Dies konnte nach der Aussage in EP-OS 67 666 Seite 14 Zeile 16-17 nicht erwartet werden. In dieser Literaturstelle wird ausgeführt, daß die Natrium- und Cholin-Salze von Chinoloncarbonsäuren wegen ihres pH-Wertes nicht für parenterale Zubereitungen geeignet sind. Als Lösung des Problems werden dann Salze von Chinoloncarbonsäuren mit Galacturon-, Asparagin-, Glucon- oder Glutaminsäure angegeben. Die besondere Eignung basischer Salze für die Herstellung parenteraler Zubereitungen wurde nicht erkannt.
  • Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I oder II verwendet in denen
    • X
    für N, C-H oder C-F steht,
    Z
    Sauerstoff bedeutet,
    R₁
    für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    R₂
    Ethyl, Cyclopropyl, oder 2-Fluorethyl bedeutet,
    R3
    für Wasserstoff oder Methyl steht und
    R₄
    für Wasserstoff oder Methyl steht.
  • Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I oder II verwendet
    in denen
    • X
    für N, C-H oder C-F steht,
    Z
    Sauerstoff bedeutet,
    R₁
    Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
    R₂
    Cyclopropyl,
    R₃
    Methyl,
    R₄
    Wasserstoff und/oder Methyl bedeuten.
  • Insbesondere seien genannt:
    1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl-3-chinolincarbonsäure,
    1-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1,y-dihydroxy-y-oxo-3-chinolincarbonsäure 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
    1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
    9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7,4-pyrido[1,2,3-de]1,4-benzoxazin-6-carbonsäure.
  • Wie bereits erwähnt liegen die Verbindungen der Formel I oder II in den erfindungsgemäßen Zubereitungen in Form ihrer Salze mit Basen vor. Zu den Basen zählen anorganische und organische Basen die in den Anwendungskonzentrationen physiologisch verträgliche Salze bilden. Es seien genannt die anorganischen Basen NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Ammoniak. Es seien genannt die organischen Basen Amine wie Mono-, Di-, Trialkylamine, substituierte Amine wie Ethanolamin, cyclische Amine wie Morpholin, Piperazin, basische Aminosäuren wie Arginin, Lysin, Cholin, N-Methylglucamin.
  • Bevorzugt sind die folgenden Basen:
    NaOH, KOH, Ethanolamin, Lysin, N-Methylglucamin, Arginin.
  • Besonders bevorzugt sind die folgenden Basen:
    NaOH, KOH, Arginin.
  • Als Lösungsmittel für die erfindungsgemäßen Zubereitungen dient Wasser. Gegebenenfalls können auch Gemische von Wasser mit anderen Lösungsmitteln zum Einsatz kommen. Zu den Lösungsmitteln zählen: Alkohole wie ein- oder mehrwertige primäre, sekundäre oder tertiäre Alkanole wie z.B. Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykol, Glycerin, Propylenglykol, sowie N-Methylpyrrolidon.
  • Bevorzugt sind die folgenden Alkohole:
    Ethanol, Butanol, Glycerin.
  • Besonders bevorzugt sind die folgenden Alkohole:
    Butanol, Benzylalkohol.
  • Die Konzentration der Lösungsmittel in den erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt bei 1-30 Gew.%, bevorzugt zwischen 1-10 Gew.% ganz besonders bevorzugt zwischen 1-3 Gew.%.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können mit Üblichen Hilfsstoffen versetzt sein. Als solche kommen nicht-toxische pharmazeutische Stoffe wie Verdünnungsmittel, Resorptionsbeschleuniger, Resorptionshemmer, Kristallisationsverzögerer, Komplexiermittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel und Protonisierungsmittel in Frage.
  • Besonders bevorzugt seien genannt:
    Konservierungsmittel z.B. p-Hydroxy-benzoesäurester oder Phenole, Antioxidantien z.B. Natrium-meta-bi-sulfit oder Natriumsulfit, Komplexiermittel wie Natriumsalze der Aethylendiamintetraessigsäure und Kristallisationsverzögerer wie Polyvinylpyrrolidon.
  • Die Konzentration der Hilfsstoffe in den erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt im allgemeinen 0,1 - 10 Gew.%, bevorzugt bei 1-2 Gew.%.
  • Die basischen Salze der Verbindungen der Formel I liegen in den erfindungsgemäßen Zubereitungen im allgemeinen in Konzentrationen von 0,1-30 Gew.%, bevorzugt je nach Art der Anwendung zwischen 0,5-10 Gew.% oder 0,2-2 Gew.% oder 10-30 Gew.%. Besonders bevorzugt sind Lösungen mit 0,5-10 Gew.%.
  • Neben den Salzen liegen Überäquimolare Mengen an Basen in den erfindungsgemäßen Zubereitungen vor. Bevorzugt sind dabei die Basen die auch zur Bildung der Salze eingesetzt werden. Der Überschuß an Base liegt dabei zwischen 0,01 - 100 me/l, bevorzugt zwischen 0,1 - 50 me/l, besonders bevorzugt zwischen 0,5-30 me/l (me = Milliäquivalent in Gramm/liter)`
  • Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Zubereitung liegt zwischen 8 - 12,5, bevorzugt zwischen 9 - 11.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann man von den Salzen der Verbindungen der Formel I oder II oder deren Hydraten ausgehen. Die Salze werden in der gewünschten Menge in Wasser gelöst und gegebenenfalls mit weiterer Base versetzt.
  • Man kann aber auch die Salze direkt in der Lösung herstellen, und zwar durch Zugabe der zur Salzbildung erforderlichen Mengen Base zu den Verbindungen der Formel I oder II.
  • Bevorzugt wurden die wäßrigen basischen Zubereitungen der Carbonsäuren der Formel I oder II derart hergestellt, daß man
    • a) den Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit einem Formulierungshilfsmittel in Wasser eingibt, eine anorganische oder organische Base langsam dazu rührt, bis sich ein pH-Wert von 8 bis 12,5 eingestellt hat und nach Auflösen des Wirkstoffs gegebenenfalls eine weitere Menge Wasser zugibt, bis die gewünschte Konzentration erreicht ist,
      oder
    • b) den Wirkstoff und gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel in Wasser suspendiert, unter Rühren eine anorganische oder organische Base hinzufügt, bis der Wirkstoff in Lösung gegangen ist und solange weiterrührt, bis ein klares, klumpenfreies Gel entstanden ist und anschließend gegebenenfalls auf die gewünschte Konzentration mit Wasser verdünnt,
      oder
    • c) die Verbindungen der Formel I oder II in Form ihrer Salze mit Basen in Wasser auflöst und gegebenenfalls mit einem Überschuß einer Base den pH-Wert auf 8 bis 12,5 einstellt.
  • In dieser Weise kann man sowohl gebrauchsfertige Lösungen der aktiven Substanz, abgefüllt in geeignete Behälter, zum Beispiel in Ampullen, Injektions- oder Infusionsflaschen.
  • Die erfindungsgemäßen Lösungen sollen ebenso wie die ihnen zugrunde liegenden Verbindungen der Formel I oder II als Arzneimittel zur Bekämpfung bakterieller Infektionen im Human- oder Veterinärbereich verwendet werden. Als Anwendung kommen Injektionen und Infusionen in Frage. Die Dosierungen entsprechen denjenigen, die für die bekannten Verbindungen der Formel I bekannt sind.
    • Beispiele Allgemeine Vorschrift I:
  • In den folgenden Beispielen werden als Wirkstoffe 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-1-piperazinyl-)chinolin-3-carbonsäure (I) und 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) chinolin-3-carbonsäure (II) eingesetzt.
  • Der Wirkstoff wird zu einem Teil der angegebenen Menge Wasser und den Hilfsstoffen gegeben, die Base langsam dazugerührt bis sich der angegebene pH-Wert eingestellt hat (kontrolliert mit Glaselektrode). Während der Zugabe der Base löst sich der Wirkstoff. Nach Auflösen des Wirkstoffes wird der Rest des Wassers zugegeben und die Lösung steril filtriert.
    Figure imgb0002
    Figure imgb0003

Claims (5)

  1. Infusions- und Injektionslösungen von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I oder II
    Figure imgb0004
     in denen
    X    N, C-H, C-F,
    Z    O oder CH₂
    R₁    Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder β-Hydroxyethyl,
    R₂    Cyclopropyl, 2-Fluorethyl oder Ethyl
    R₃    Wasserstoff oder Methyl und
    R₄    H oder Methyl bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel I oder II in Form ihrer Salze mit Basen in Gegenwart eines Überschusses an Base von 0,01 bis 100 me/l, sowie gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Hilfsstoffe enthalten und der pH der Zubereitungen zwischen 8 und 12,5 liegt.
  2. Zubereitungen gemäß Anspruch 1, die Salze von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure oder 1-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure enthalten.
  3. Zubereitungen gemäß Anspruch 1, die die basischen Salze der Verbindungen der Formel I oder II in Konzentrationen von 0,1 - 30 Gew.% enthalten.
  4. Zubereitungen gemäß Anspruch 1, die die basischen Salze der Verbindungen der Formel I oder II in Konzentrationen von 0,5 - 10 Gew.% enthalten.
  5. Verfahren zur Herstellung von Infusions- und Injektionslösungen von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I oder II
    Figure imgb0005
    Figure imgb0006
     in denen
    X    N, C-H, C-F,
    Z    O oder CH₂,
    R₁    Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder β-Hydroxyethyl,
    R₂    Cyclopropyl, 2-Fluorethyl oder Ethyl,
    R₃    Wasserstoff oder Methyl und
    R₄    H oder Methyl bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit einem Formulierungshilfsmittel in Wasser eingibt, eine anorganische oder organische Base im Überschuß von 0,01 bis 100 me/l langsam dazurührt, bis sich ein pH-Wert von 8 bis 12,5 eingestellt hat und nach Auflösen des Wirkstoffs gegebenenfalls eine weitere Menge Wasser zugibt, bis die gewünschte Konzentration erreicht ist.
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