DE1617438A1

DE1617438A1 - Verfahren zur Herstellung von Loesungen basisch-reagierender Arzneistoffe

Info

Publication number: DE1617438A1
Application number: DE1967D0052519
Authority: DE
Inventors: Herward Dr Schindler; Wilhelm Dr Schmidt
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1966-06-01
Filing date: 1967-03-15
Publication date: 1971-03-25
Also published as: AT275736B; DE1617438C3; BE699315A; GB1132933A; NL6707558A; DE1617439A1; CH567419A5; DE1617427C3; DE1617438B2; CH539436A; SE365943B; DE1617427B2; DE1617427A1

Description

DEUTSCHE GOLD-UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Frankfurt a.M., Veissfrauenstrasse 9

Verfahren zur Herstellung von Lösungen basisch-reagierender Arzneistoffe,

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lösungen von Arzneistoffen.

Die Applikation in Form von Injektionen und Aerosolen ist für Arzneimittel von grosser Bedeutung. Besonders die Anwendung von Arzneimitteln als Aerosole, das heisst durch Inhalation oder zur lokalen Anwendung, findet zunehmend stärkere Beachtung. Diese Anwendungsformen fordern axe Lösung der Arzneimittel. Eine gute Löslichkeit bz\t. entsprechende Lösungsvermittler sind daher Voraus setzung für eine optimale medizinische Verwendung.

Bei vielen Arzneimitteln sind die Löslichkeitseigenschaften jedoch nicht ausreichend. Häufig ist die Löslichkeit in Form der üblicher weise verwendeten Hydrochloride nur gerade ausreichend für die Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Lösungen in Wasser oder Alkohol. Bei zahlreichen Arzneimitteln, beispielsweise dem L-3-Methoxy- .\, -(l-hydroxy-l-phenyl-isopropyl-amino)-propiophenon oder dem N-{3- r^-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazino j -propyl)-2-Cnlorthiophenylpyridylamin, dem Aureomycin, Papaverin oder dem D.L-7- < 3- .' 2-(3»^-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino J -propyl'; — theophyllin ist die Löslichkeit der Hydrochloride bereits in Alkohol viel zu gering. Als völlig unzulänglich erweisen sich die Löslichkeiten vieler Arzneimittel jedoch, wenn solchen wässrigen oder alkoholischen Lösungen weitere organische Lösungsmittel oder organische Stoffe zugesetzt werden, da nun eine Abscheidung der Arzneiwirkstoffe erfolgt.

So stellte es sich heraus, dass sich die salzsauren Wirkstoffe entweder sofort oder nach Ablauf weniger Minuten kristallin

109)313/1587 " ² "

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abscheiden, wenn zum Beispiel die Äthanolwirkstofflösungen zusammen mit Treibgasgemischen für Aerosole, die zum Beispiel aus Mono· f luortriclilormethan und Difluordi chlorine than oder Difluordichlor— methan und Tetrafluordichioräthan bestehen, abgefüllt werden.

Eine Untersuchung der Löslichlceitseigenschaf ten anderer Salze, beispielsweise der Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Stearate, Palmitate, Glykolate, Tartrate, Citrate, Lactate, Adipate, Maleate, Fumarate, Ascorbate, Benzoate und Gentisinate ergab gegenüber den Hydrochloriden keine Verbesserung.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass ganz allgemein die Löslichkeit von Arzneimitteln, die ein oder mehrere, basisch reagierende Stickstoffatome enthalten, in pharmakologisch brauchbaren Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen ganz erheblich gesteigert werden kann, wenn als Lösungsvermittler gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierte Arylsulfonsäuren, gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierte hydroaromatische Sulfonsäuren, Terpensulfonsäuren, Kampfersulfonsäuren oder Schwefelsäurehalbamide der allgemeinen Formel

N - SO₃H

R₂-

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Phenyl- oder Phenalkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe oder gerade oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppen, die auch zu einem gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthaltenden Ring geschlossen seil können, bedeuten, verwendet werden.

Besonders geeignete Beispiele für die erfindungsgemässen Sulfonsäuren oder Schwefelsäurehalbamide sind Benzolsulfonsäuren, durch niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierte Benzolsulfonsäuren, Kampfersulfonsäuren, Schwefelsäure-mono-(cycloalkylaniide) und ähnliche Verbindungen. Die erfindungsgemässen Lösungsvermittler können einzeln oder im Gemisch verwendet werden.

ORIGINAL - 3 -

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Die lösliciüceitsernöiiende ¥irkung der erfindungsgemässen Sulfonsäuren bzw. Sciivef elsäuroiialbamide tritt bei allen Arzneimitteln ein, sofern diese nur ein oder mehrere basische Stickstoffatome im Molekül enthalten. Die chemische Struktur der Arzneimittel im einzelnen ist dabei ohne 3ed^u.^uiig -^riä kann den verschiedensten chemischen Stofflclasson i:u^eliör"i^ sein. So kann es sich zum Beispiel um Arzneimittel aus der Stoffklasse der β-Aminoalkohole und deren Derivate, insbesondere 3-Aniinoäthanole und ß-Aminopropanole, die gegebenenfalls an der ß-AiUino gruppe durch niedrigmolekulare Alkyl- oder Äralkylreste und in α-Stellung durch einen Phenyl-, Hydroxyphenyl— oder Dihydroxyphenyl-Rest substituiert sind, handeln oder ans der Stoffkiasse der Aminoalkylphenole mit Alkylenresten aus 2 bis h C-Atomen oder aus der Stoffklasse- der Diphenyl alkyl amine mit Allcylenresien aus 2 bis 6 C-Atomen, wobei die Aminogruppe durch niedrig^iolekulare gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Äralkylreste substituiert ist oder aus der Stoffklasse der basisch substituierten Ester und Amide der p-Aminobenzoesäure, wobei beispielsweise auch die Wasserstoffatome der ρ-Aminogruppe gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylreste und die Tiasserstoffatome des Ainidstickstoffes durch Aminoalkylgruppen ersetzt sein können und wobei die Alkoholkomponente sich zum Beispiel von niedri™r_olekularen aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 5 C-Atomen, aliphatischen Aminoalkoholen mit 1 bis 5 C-Atomen oder von Phenolen ableitet oder aus der Stoffklasse" der Alkaloide, der Tetracycline oder aus der Stoffklasse der basisch reagierenden heterocyclischen Verbindungen mit 1 bis 3 Heteroatomen, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, die zum Beispiel aus einem monocyclischen oder kondensierten bi- oder tricyclischen Ringsysteni, mit Einzelringen aus fünf oder sechs Gliedern bestehen, wobei das basische Zentrum entv/eder im Heterocyclus oder in dessen Substituenten enthalten ist und wobei das Ringsystem zum Beispiel auch durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl _r , Amino- oder Aminoalkylgruppen substituiert sein kann oder aus der Stoffklasse der basisch substituierten Xanthinderivate, insbesondere der Theophyllin- bzw. Theobrominderivate der allgemeinen Formel

T - Alk -KH- CH - CH - R₃

ι j

BADO_R!GINAL

-U-

worin T einen Dialkyixanthinylrest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 2-6 C-Atomen, R₁ ein ¥asserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R₂ ein ¥asserstoffatora oder eine Hydroxylgruppe und R₃ einen Phenyl- oder Hydroxyphenylrest bedeutet.

In Tabelle 1 sind die Löslichkeiten soldier basischer Arzneimittel nach Zusatz der erf incungsge'-v-cLs^an Lösungsvermittler den Löslichkeiten der entsprechenden Basen in äthanolischer Chlorwasserstoff-Lösung gegenübergestellt. Es ist deutlich erkennbar, dass mit Hilfe der erfincungsgoiräc3en Lösungsverrnittler wesentlich grössere Mengen der basischen Arzneimittel in Äthanol gelöst werden können als mit Chlorwasserstoff üiiure. Dabei stellen die für die erfindungsgemässen Sulfonsäuren bzw. Schwefelsäurehalbamide angegebenen Löslichkeiten noch keine Maximalwerte dar. Alle Daten der Tabelle 1 sind auf die Base cor jeweiligen Arzneistoffe umgerechnet und daher direkt vergleichbar.

Ein ganz besonderer Vorteil wird durch das erfindungsgemässe Verfahren bei der Herstellung von Aerosol-Zubereitungen erzielt. Während bisher basisch reagierende Arzneistoffe in den Aerosolen oft nur als Suspensionen verwendet werden konnten, ermöglicht es die Verwendung der erfiiidungagsxässen Lösungsvermittler, nun solche Aerosole als klare Lösungen herzustellen. Gegenüber den Suspensionen zeichnen sich die Lösungen voralleni durch eine homogene Verteilung und eine sehr gleichmässige Appliziorbarkeit aus. Sie bieten im Gegensatz zu Suspensionen den weiteren Vorteil, dass ein Sedimentieren oder Aufrahncn der Feststoffe und dadurch gegebenenfalls ein Verstopfen der Düsen und eine ungenaue Dosierung mit Sicherheit ausgeschlossen v/erden kann.

Der löslichkeitsvermittelnde Effekt der erfindungsgemässen Lösungsvermittler beispielsweise bei dem Vermischen der Wirkstofflösungen mit Fluorchlorkohlenwasserstoffen ist in der Tabelle 2 gezeigt: Die in Äthanol gelöston basischen Arzneistoffο, die in der für die Therapie notwendigen Konzentration vorliegen, werden nach Zugabe der jeweils erforderlichen Mengen Fluorchlorwasserstoff nicht ausgefällt. Weiterhin können die οrfindungsgemässen

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Losungen, auch, mehrere der ¹OaSiSCiIeH Arznei st ο ff e enthalten.

Aufgrund der erfindungsgemäss vorgeschlagenen Lösungsvermittler .ist es auch möglich, den Lösungen und sogar den Aerosolen noch weitere pharmazeutische Wirk- und Hilfsstoffe zuzusetzen, beispielsweise andere nicht basisch i-ea^iursncie ArznoistoJTjfo, stabilisierende Hiifsstoffe, wie Ascorbinsäure und deren Ester, 1,2-Propandiol usw. , Gesclimackslcorrigenzien, v/ie Süssstoffe, ätherische Öle, Essenzen usw., Stoffe, die auf der Haut oder Schleimhaut einen Film bilden, wie Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate usw., Lokalanästhetica oder Antihistaminica usw.

Beispiel 1

600 mg 2-Methylamino-l—phenyl-propanol-(l) und 9O6 mg D₁L-Kampfersulfonsäure werden unter schwachem Erwärmen in Aethylalkohol zu einem Gesamtvolumen von 6 ml gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter Verwendung von 10 g eines Gemisches aus Difluordichlomethan und Tetrafluordichloräthan 4o6o in einem Aerosol-Druckbehälter mit Sprühventil abgefüllt. Man erhält eine klare Lösung, die sich einwandfrei versprühen lässt.

In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden die in Tabelle 2 angegebenen Stoffe gegebenenfalls unter schwachem Erwärmen und Rühren gelöst und dann unter Zusatz der Fluorchlorkohlenwasserstoffe zu klaren und einwandfrei versprühbaren Lösungen verarbeitet. Das Volumen der alkoholischen Wirkstofflösung beträgt in Beispiel h = 6,5 ml, in Beispiel 20 8,5 ml, in allen anderen Beispielen 6 ml.

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Tabelle

Gelöste Menge von basischem Arzneistoff (mg) in 6 ml Aethylallcohol (96$ig)

Lösungsvermittler

	Basisch reagierender Arzneistoff	Chlorwasser- stoffsäure	Benzol sulf on- säure	p-Toluol- sulfon- säure	D,L-Kampfer- sulfonsäure	Cyclohexyl- araido- schwefelsäure	•	Λ
O CO	2-Methylamino-l-phenyl- propan-1-ol	<£ 300 mg			600 mg			T. —\
8 1 3>	j-3-Methoxy-ic7- (1-hydroxy-I-phenyl- isopropyl-amino)-propiophenon	< 30 mg	850 mg	300 mg	900 mg	900 mg
in 09	Ij- {n- jjJ-Phenyl-S-hydroxypropyl- (2 )J -aminoäthylj -napthyl-keton	< kO mg			600 mg
	2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamin	<200 mg			600 mg
	N-(3>3-Diphenylpropyl)-ct-methyl- phenäthylamin	< 270 mg			540 mg
	p-Aminobenzoesäure-ß- diaethylaminoäthylester	K 150 mg		500 mg	600 mg	■
—	papaverin	< 30 mg			90 mg
	Aureonycin	Io mg	200 mg		400 mg	400 mg
	D.L-N-Methylhexahydropicolin- eäure-2,6-dimethylanilid	<600 mg	1500 mg	1500 mg

Tabelle 1 (Fortsetzung)

	2-(Morpholinoäthylmercapto-6- ohlorpyridin	< 6OO mg	700 mg	30,4 mg	> faOO mg	> 600 mg
	2-(Morpholinoöthylsulfoxyl)-6- chlor-pyridin	95 mg		273,2 rag	600 mg
	N-Dimethylaraino-isopropyl- thiophenyl-pyridylamin	400 mg	600 mg	271,2 mg		600 mg
Ö te	N-(3-Dlmethylamino-propyl) thiopenylpyridylamin	< 20 mg		600 mg
—j CC	N-(3-£ⁱ*-(2-Hyaroxy--äthyl)- piperazinoJ-propylJ-2-Cl- thiophenyipyridyiamin	10 mg		600 rag
CS	D,L-7-{3-[2-(3,4-dihydroxy- phenyl J-2-hydroxyäthylaniino7- propyl^-theophyllin	< 5,4 mg		274,2 mg
	7-[2-I2-Hydroxy-2-(3.4-dihydro- xyphenyl)-äthylaminoj-äthyll- theophyllin ^J	68,4 mg		273,2 mg
	7-J2-(l-Methyl-2-phenyl- äthylaminoj-äthyli-theophyllin	135,6 mg		271,2 mg

Tabelle

Bei
spiel
Nr.

Basischer
Arzneistoff

mg

Lösungs
vermittler

mg

235

iobo

Weiterer
Zusatz

mg

50
50

Treibgasmischung

g

2

L-3-Methoxy-ft/⁷- (1-hydroxy-
1-phenyl-isopropyl-araino)
-propiophenon

75o

Cyclohexyl-
araido-
sohwefalaHure

432

Cyclohexylamido-
schwefelsäure I30
Benzolsulfon-
säure 115

AiO

Saccharin
Bananen-
eaeenz,
kstl.

Io
15

Dif luordi chlorine than
u. Tetrafluordichlor-
äthan 4ä6o

Ιό

3

L-3-Me t hoxy-n7-(1-hydroxy-
1-phenyl-isopropyl-amino)
—propiophenon

900

D,L-Kampfersulfon-
säure
720

D,L-Kampfersulfon
säure 450

—

η it

Io

*

4

L-3-Me thoxy-d?- ( 1-hydroxy-
1-phenyl-isopropyl-amino)
-propiophenon

450

Benzolsulfon-
säure

It

Saccharin Io
1,2-Propan-
diol 450
Caramel-Essenz
kstl. 15

n η
•

Q ζ
τ

109

5

L-3-Me thoxy-it/- (i-hydroxy-
i-phenyl-isopropyl-amino)
-propiophenon

450

η

01.Anisi
[Ol.Caryo-
phylli

It Il

10

813/1

6

L-{n-ß-Phenyl-3-hydroxy-
propyl-(2 )J -aminoäthylj -
napthyl-keton

600

-

Monofluortrichlor-
inethan u. Dif luor
di chlorine than 5050

10

tr»
co
«α

7

2-(p-Hydroxyphenyl)-
äthylarain

600

—

Il

10

8

N-(3»3-Diphenylpropyl)-
oCmethyl-phenäthylamin

540

-

η

10

Tabelle 2 (Fortsetzung)

	(D m US	ei- piel r.	Basischer Arzneistoff mg	Lösungs vermittler mg	Weiterer Zusatz mg	Treibgasmischung g
	*"■	9	p-Aminobenzoesäure-ß-di- äthylaminoäthylester 300	Il 31b	-	Difluordichlormethan u. Tetrafluordichlor- aethan 4o6o 10
	10	Papaverin-Base 90	« 66	-	« 10
ORIGINAL Ii	11	D,L-N-Methylhexahydro- picolinsäure-2,6-dimethyl- anilid 600	p-Toluolsulfon— säure 462	-	» 10
3	12	2-(Morpholinoäthylmercapto)- --6-chlorpyridin 600	Cyclohexylamido- schwefelsäure 414	Ascorbyl- paimitat 30	» 10
D	13	2-(Morpholinoäthylsul- foxyl)-6-chlorpyridin 600	D,L-Kampfersul— fonsäure 546	—	» 10
14	N-Dimethylamino-isopro- pyl-thiophenyl-pyridyl- amin 600	Cyclohexylamido- schwefelsäure 37Ö	—	» 10
15	N-Dimethylamino-isopro- pyl-thiophenyl-pyridyl- arain 150 D,L-N-Methylhexahydro- picolinsäure-2,6-dime- thylanilid 150	p-Toluolsulfon- säure 215	Po 1 yv iny 1 py r io- lidcn 500	Dxfluordichiormethan . 3
16	N-(3-Dimethylamino- propyl )-tliiophenyl- pyridylamin 600	T), L-Kampf ersul f on- säure 49ö		Difluordichlormethan u. Tetrafluordichlox"- äthan 4060 10

Tabelle 2 (Fortsetzung)

N—p- [4- (2-Hydroxy-äthyl)
-piperazinoj-propyl^-2-Clthiophenyl-pyridylarain 600

^! 1,2-Propandiol

450

2,4-Dimethyl-6-sulfanilamido-pyrimidin 180

Monofluortrichlormethan u. Difluordichlormethan

5050 10

2.6-Bis-[di-(ß-hydroxyäthyl )-amino] -k. 8-dipiperidino-pyrimido-(5.4-d)-pyrimidin . 1200

7-{2-[2-Hydroxy-2-(3,hdihydroxyphenyl)-äthylaminoj-äthylj-theophyllin 91

p-Toluolsulfonsäure 1,2-Propandiol 400

Monofluortrichlormethan u. Difluordichlromethan 5050

D.L-7- C2-(1-Methyl-2-hydroxy-2-phenyl-äthylamino)-äthyl] -theophyllin 272

D,L-Kampfersulfonsäure I90 Difluordichlormethan u. Tetrafluordichloräthan

,3[(3»y
phenylJ-2-hydroxy-äthylamino]-propyll theophyllin ^J 30

D₁L-Kampfersulfonsäure 20 1,2-Prοpandiol, 500
Ascorbylpalmitat 30

Difluordichlormethan u. Tetrafluordichloräthan

7-f2-(l-Methyl-2-phenyläthylamino)-äthylj theophyllin 67,0

p-Toluolsulfon-' säure 37,ö Difluordichlormethan u. Tetrafluordichloräthan

Tabelle 2 (Fortsetzung)

hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylarainol -prOpylIftheophyllin ^J 27 N-Diraethylamino-isopropyl-4-azaphenthiazin 18

D,L-Kampfersulfonsäure i,2-propandiol, 500
Ascorbinsäure 30

Difluordichlormethan u. Tetrafluordichlorathan

D,L-7-f3-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylaminoj-propyiytheophyllin ^J 30

Schwefelsäuremono-(N-cyclohexyl-amid) 1,2-Propandio-1, 500 Ascorbylpalmitat 30

Monofluortrichlormethan u. Difluordichlormethan

5050 10

7-jj2-(i-Methyl-2-phenyl-äthylaraino)-äthyll -theophyllin 67,8

Schwefelsäuremono-(N-Oyclohe- xyl-amid) 35,6 Difluordichlormethan u. Tetrafluordichlor äthan 4θ6θ 10

7- [2-(l-Methyl2phe nyl-äthylaraino)-äthyljtheophyllin 67,

Schwefelsäuremono-morpholid

Monofluortrichlormethan u. Difluordichloräthan

5050 10

1-Pyrrolidino-4,4-diphenyl-butin-(2)-ol—

600

p-Toluolsulfonsa'ure Difluordichlormethan u. Tetrafluordichloräthan 4060 10

Aureomycin

150

D,L-Kampfersulfonsäure Monofluortrichlormethan u. Difluordichlormethan 5050 iO

Ca: OO

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Auflösung von 1 oder mehrere basisch reagierende Stickstoffatome enthaltenden Arzneistoffen - ausgenommen IsTeomycin in pharmakοlogisch brauchbaren Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsvermittler gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierte Arylsulfonsäuren, gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierte hydroarornatische Sulfonsäuren, Terpensulfonsäuren, Kampfersulfonsäuren oder Schwefelsäurehalbamide der allgemeinen Formel

N - SO₃H

R₂"

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Phenyl- oder Phenalkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe oder gerade oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppen, die auch zu einem gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffoder Stickstoffatom enthaltenden Ring geschlossen sein können, bedeuten, verwendet werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die

Lösungen mit als Treibmittel für Aerosole gebräuchlichen Fluorchlorkohlenwasserstoffen in üblicher Weise unter Druck in geeignete Behälter abgefüllt werden.

3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass den Lösungen weitere Wirk- oder Hilfsstoffe zugesetzt werden.

Dr.Stm/Pr
2.3.1967

10 y813/1b37